eficacia de montelukast en el tratamiento de las ... · en los dos grupos se utilizaron beta 2...

Eficacia de montelukast en el tratamiento de las

manifestaciones naso-ocularesy pulmonaresJavier García Selles

Hospital Morales Meseguer. Murcia (España)

Mayo 2005 www.alergomurcia.com

ENF. ALERGICA RESPIRATORIASENSIBILIZACION Y EXPRESION FENOTIPICASENSIBILIZACION Y EXPRESION FENOTIPICA

CONJUNTIVITIS ALERGICACONJUNTIVITIS ALERGICA

SENSIBILIZACIONINHALANTES

SENSIBILIZACIONINHALANTES

FACTORESFACTORESAMBIENTALESAMBIENTALES

FACTORESFACTORESGENETICOSGENETICOS

ASMA ALERGICAASMA ALERGICA

AUSENCIASINTOMAS

EXPRESIONFENOTIPICAEXPRESIONFENOTIPICA

COFACTORESCOFACTORES

INFLAMACIONVIA AEREA

INFLAMACIONVIA AEREA

RINITIS ALERGICARINITIS ALERGICA

SENSIB. A ALERGENOS INHALADOSSENSIB. A ALERGENOS INHALADOSABORDAJE PARCELARABORDAJE PARCELAR

DIAGNOSTICO 1TRATAMIENTO 1DIAGNOSTICO 1DIAGNOSTICO 1TRATAMIENTO 1TRATAMIENTO 1



EVITACION ALERGENOS

MODULACION RESP. TH2

ANTAGONISTAS DE ILs

MONOCLONAL ANTI- IgE

ANTAGONISTAS DE LTs

EVITACION ALERGENOS

MODULACION RESP. TH2

ANTAGONISTAS DE ILs

MONOCLONAL ANTI- IgE

ANTAGONISTAS DE LTs

ABORDAJE GLOBALABORDAJE GLOBAL

Cisteinil leucotrienos — Mediadoresimportantes en el asma y la rinitis alérgica

Inhiben los mediadoressensibles a los

corticoides(p. ej., las citocinas)

Montelukast

Cisteinil leucotrienos en el asma: doble vía de inflamación

Montelukast combinado con un corticoideafecta a la doble vía de inflamación

La diapositiva constituye una representación artísticaAdaptado de Diamant Z, Sampson AP Clin Exp Allergy 1999;29:1449–1453; Barnes PJ Am J Respir Crit Care Med 1996;154:S21–S27; Claesson H-E, Dahlén S-E J Intern Med 1999;245:205–227; Price DB y cols. Thorax 2003;58:211–216.

corticoides inhalados

Inhibe loscisteinil

leucotrienos

Cisteinilleucotrienos

Mediadores sensiblesa los corticoides(p. ej., citocinas)

Estudio del uso de esputo inducido para evaluar la producción de eicosanoides en las vías respiratorias en 10 adultos sanos y 26 adultos asmáticos (promedio de edad 40 a 57 años en cada grupo de tratamiento)*p<0,02 frente a individuos normales; **p<0,05 frente a personas normalesAdaptado de Pavord ID y cols. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1905–1909.

14

12

10

8

6

4

2

0

Concentracionesde cisteinil

leucotrienos en el esputo(ng/ml)

Controles(n=10)

6,4

Todos lospacientescon asma

(n=26)

9,4*

Asmapersistente

(n=10)

11,4**

Crisis agudas(n=12)

13*

Cisteinil leucotrienos—Mediadores del asma

Los corticoides inhalados no afectan a la concentración de leucotrienos en el esputoen pacientes con asma

cisteinil leucotrienos—Mediadores del asma

Los cisteinil leucotrienos son mediadoresimportantes de la obstrucción nasal

Estudio realizado para analizar la importancia clínica de LTD4 frente a antígeno e histamina en pacientes adultos(promedio de edad 25,0–26,4 años en cada grupo). Se realizaron provocaciones nasales con dosis seriadas crecientesde LTD4, histamina o antígeno.*p<0,05 frente al momento basalRVRN = resistencia de las vías respiratorias nasalesAdaptado de Okuda M y cols. Ann Allergy 1988;60:537–540.

% de variación

de la RVRN

Provocación

**

Hora

150

125

100

1/2 1 3 5 7 9 11

• LTD4 fue aproximadamente 5.000 veces más potente que histamina en la mediaciónde las respuestas nasales

(n=7)

Cisteinil leucotrienos—Mediadores del asma y de la rinitis alérgica

La provocación con cisteinil leucotrienosaumenta la rinorrea en la rinitis alérgica

Estudio realizado para analizar la importancia clínica de LTD4 frente a antígeno e histamina en pacientes adultos(promedio de de edad 25,0–26,4 años en cada grupo). Se realizaron provocaciones nasales con dosis seriadascrecientes de LTD4, histamina o antígeno.Adaptado de Okuda M y cols. Ann Allergy 1988;60:537–540.

Secreciónnasal

(10-2 g/min)

0 ~5 ~10 ~15 ~20Tiempo (minutos)

1,00

0,75

0,50

0,25

0

(n=8)


Función de los cisteinil leucotrienos en lasfases precoz y tardía de la respuesta alérgica

FAP=factor activador de las plaquetasAdaptado de Togias A J Allergy Clin Immunol 2000;105(6 pt 2):S599–S604; Rachelevsky G J Pediatr 1997;131:348–355; Rouadi P, Naclerio R.SRS-A to Leukotrienes: The Dawning of a New Treatment. S Holgate, S Dahlen, eds. Oxford, England: Blackwell Science, 1997; Creticos PS y cols. N Engl J Med 1984;31:1626–1630.

Puntuaciónde los

síntomasnasales

EstornudosPrurito nasal Congestión

Rinorrea

Provocación con antígeno

1 3–4 8–12

Tiempo desde la provocación (horas)

Fase precozHistamina, cisteinil leucotrienos, prostaglandinas, tromboxanos,heparina, proteasas, FAP

Fase tardíaCisteinil leucotrienos,citocinas (predominante)

24

Cisteinil leucotrienos


Correlación entre la liberación de cisteinilleucotrienos y los síntomas en la rinitis alérgica

Adaptado de Philip G y cols. Curr Med Res Opin 2004;20(10):1549–1558; Bousquet J y cols. J Allergy Clin Immunol 2001;108(suppl 5):S147–S334; Sibbald B, Rink E Thorax 1991;46:895–901; Leynaert B y cols. J Allergy Clin Immunol 1999;104:301–304; Brydon MJ Asthma J 1996:29–32; Vignola AM y cols. Allergy 1998;53:833–839; Meltzer EO Ann Allergy Asthma Immunol 2000;84(2):176–185; Casale TB, Amin BV Clin Rev Allergy Immunol 2001;21(1):27–49; Settipane GA Arch Intern Med 1981;141:328–332; Magnan A et al Eur Respir J 1998;12:1073–1078; Yssel H y cols. ClinExp Allergy 1998;5:104–109, discusión 17–18.

Obstrucción nasal prolongada

EstornudosPrurito nasalRinorreaObstrucción nasal

Síntomas de alergiaasociados con másfrecuencia

Cisteinil leucotrienosCitocinas

Cisteinil leucotrienosHistamina

Tipos de mediadorespredominantes

Fase tardía de la respuestaalérgica

(en un plazo de 4 h o más)

Fase precoz de la respuesta alérgica

(en cuestión de minutos)

Eficacia de montelukast en pacientesasmáticos con rinitis alérgica estacional

RINITIS ALERGICA ESTACIONALMONTELUKAST vs PLACEBO

-15 -10 -5 0 5 10 15

Meltzer 2000

Wilson 2000

Wilson 2001

Nayak 2002

Philip 2002

Pullerits 2002

van Adelsberg 2003

Global

Wilson AM, et al. Wilson AM, et al. AmAm J J MedMed. 116: 338. 2004. 116: 338. 2004

Favorece MK Favorece Placebo

SíntomasSíntomas

Diferencia media, 95% CI

Placebo (n=416)

Placebo

Montelukast* (n=415)

–3 a 5 días 0 2 semanas

Período IPreinclusión simple ciego

Período IITratamiento doble ciego

Estudio clínico de pacientes asmáticos con rinitis alérgica estacional concomitante

Diseño y objetivo del estudio

*10 mg una vez al día al acostarseEn los dos grupos se utilizaron beta2 agonistas de corta acción a demanda.Adaptado de Philip G y cols. Curr Med Res Opin 2004;20(10):1549–1558.

• Evaluar la eficacia de montelukast en el alivio de los síntomas de rinitis alérgica en pacientes con asma y rinitis alérgica activas durantela estación alérgica


Criterios de inclusión: asma activa y síntomas diarios de rinitisAsma• Historia de ≥1 año de duración (disnea, sibilancias, opresión torácica, tos)• ≥1 de 4 criterios de asma activa

– Síntomas de asma ≥ una vez a la semana– Obstrucción reversible de las vías respiratorias– Antecedentes de hiperreactividad a metacolina– Historia de ≥1 año de broncoconstricción inducida por el ejercicio

• Dosis estable de corticoides inhalados y/o uso de beta2 agonistas de acciónprolongada

Rinitis alérgica• Antecedentes clínicos de ≥2 años de duración (empeoramiento de los

síntomas de rinitis durante la estación alérgica)• Síntomas diarios de rinitis leves a moderados como mínimo durante la

preinclusión con placebo• Pruebas cutáneas positivas para ≥3 alergenos durante la estación del estudio

Adaptado de Philip G y cols. Curr Med Res Opin 2004;20(10):1549–1558.

Síntomas nasales diurnos• Congestión• Rinorrea• Prurito• Estornudos

Síntomas nocturnos• Dificultad para conciliar el sueño• Despertares nocturnos• Congestión nasal al despertar

Puntuación combinada de los síntomas diarios de rinitis

Criterios de valoración secundarios/otros• Calidad de vida con rinoconjuntivitis• Evaluaciones globales de la rinitis alérgica realizadas por médicos y

pacientes• Evaluaciones globales del asma realizadas por médicos y pacientes• Uso de beta2 agonistas a demanda

(escala de 0 a 3, leve a intenso)


Criterios de valoración

Adaptado de Philip G y cols. Curr Med Res Opin 2004;20(10):1549–1558.


Características basales de los pacientes

Adaptado de Philip G y cols. Curr Med Res Opin 2004;20(10):1549–1558.1,77±0,421,75±0,42Puntuación de los síntomas diarios de rinitis

84%84%FEV1 (% del teórico)

85%15%

84%16%

Estación estudiada (% de pacientes)PrimaveraOtoño

62,5%57%Síntomas de asma ≤ dos veces a la semana (% de pacientes)

93%90%Síntomas de asma ≤ una vez a la semana (% de pacientes)

43%38%Tratamiento con corticoides inhalados en el momento basal (% de pacientes)

16,5±11,917,5±12,2 Duración del asma (años)19,0±12,219,6±11,9Duración de la rinitis alérgica (años)

35%65%

36%64%

Sexo (% de pacientes)VaronesMujeres

33,6±13,715–80

33,0±13,215–78

Edad (años)Media±DERango

Placebo(n=416)

Montelukast(n=415)


Montelukast redujo significativamente laspuntuaciones de los síntomas diarios de rinitis*

Estudio multicéntrico de los efectos de montelukast 10 mg sobre la rinitis alérgica en pacientes asmáticos de 15 a 85 años con rinitis alérgica durante la estación alérgica*Puntuados en una escala de 4 puntosAdaptado de Philip G y cols. Curr Med Res Opin 2004;20(10):1549–1558.

0

–0,1

–0,2

–0,3

–0,4

–0,5

Variación con respecto al momento

basal(media)

–11%

Síntomas diariosde rinitis

Síntomas nasalesdiurnos

Síntomasnocturnos

–18%–10,5%

–18,7%

–11,8%

–18,2%

Placebo (n=416)Montelukast (n=415)

p≤0,001

p≤0,001

p≤0,001

–0,3

–0,2

–0,1

0

NoSí <80% ≥80% ≥12% <12%≥Dos veces a la sem.

<Dos veces a la sem.

n=335 n=490 n=495 n=330 n=316 n=503 n=427 n=392Tratamiento con

corticoidesinhalados

May

or

efec

to


Montelukast redujo los síntomas diarios de rinitis con independencia de la situación del asma al principio del estudio

Estudio multicéntrico de los efectos de montelukast 10 mg sobre la rinitis alérgica en pacientes asmáticos de 15 a 85 años con rinitis alérgica durante la estación alérgicaAdaptado de Philip G y cols. Curr Med Res Opin 2004;20(10):1549–1558.

Síntomas deasma

Diferenciaentre

tratamientos:montelukast

menosplacebo

(media de MC±EE)

% del FEV1teórico

Reversibilidadcon

beta agonistas


Montelukast mejoró las evaluaciones globalesde la situación clínica y la calidad de vida

• Montelukast mejoró significativamente las puntuaciones de la calidad de vida con rinoconjuntivitis con respecto a placebo (p<0,01)

Estudio multicéntrico de los efectos de montelukast 10 mg sobre la rinitis alérgica en pacientes asmáticos de 15 a 85 años con rinitis alérgica durante la estación alérgica*Puntuada en una escala de 6 puntosAdaptado de Philip G y cols. Curr Med Res Opin 2004;20(10):1549–1558.

5

4

3

2

1

0

Puntuacióndel

tratamiento(media±DE)

MédicosPacientes

2,772,39 2,76 2,41


Evaluaciones globales de la rinitis alérgica*p≤0,001 p≤0,001


Montelukast mejoró el control del asma

Estudio multicéntrico de los efectos de montelukast 10 mg sobre la rinitis alérgica en pacientes asmáticos de 15 a 85 años con rinitis alérgica durante la estación alérgica

*Puntuada en una escala de 6 puntosAdaptado de Philip G y cols. Curr Med Res Opin 2004;20(10):1549–1558.

• Montelukast redujo significativamente el uso de beta2 agonistas(p≤0,005 frente a placebo)

2,8

2,6

2,4

2,20

Puntuacióndel

tratamiento(media)

MédicosPacientes

2,52

2,28

2,52

2,34


Evaluaciones globales del asma*

p<0,01 p<0,05


Conclusiones

ap≤0,001 frente a placebo; bp<0,01 frente a placebo; cp<0,05 frente a placebo; dp≤0,005 frente a placeboAdaptado de Philip G y cols. Curr Med Res Opin 2004;20(10):1549–1558.

En pacientes asmáticos con rinitis alérgica estacional concomitante, montelukast demostró mejorías significativas en

• Rinitis alérgica– Puntuación de los síntomas diarios de rinitis (promedio de

la puntuación de síntomas nasales diurnos y nocturnos)a

– Calidad de vida con rinoconjuntivitisb

– Evaluaciones globales de la rinitis alérgica realizadas pormédicos y pacientesa

• Asma– Evaluaciones globales del asma realizadas por pacientesb y

médicosc

– Uso de beta2d agonistas

Objetivo del estudio COMPACT y de susubanálisis

• Determinar si la adición de montelukast 10 mg a budesonida(800 µg) es más beneficiosa que doblar de la dosis de budesonida (a 1.600 µg) en

– Pacientes adultos con asma (TOTALIDAD del estudio)

– Pacientes con asma y rinitis alérgica(Análisis de SUBGRUPOS)

COMPACT=Clinical Outcomes with Montelukast as a Partner Agent to Corticosteroid Therapy Resultados clínicos obtenidos con montelukastcomo fármaco asociado al tratamiento con corticoidesAdaptado de Price DB y cols. Thorax 2003;58:211–216; Price DB y cols. Presentación en la reunión semestral de la World Allergy Organization, Septiembre de 2003, Vancouver, British Columbia, Canadá.

Diseño del estudio COMPACT

Adaptado de Price DB y cols. Thorax 2003;58:211–216.

Budesonida400 µg

dos veces al día

Montelukast 10 mg una vez al día +

Budesonida 400 µg dos veces al día (n=448)

0 4 16

Período IPreinclusión(4 semanas)Simple ciego

Período IITratamiento activo

(12 semanas)Doble ciego

1 8 12

Budesonida 800 µg dos veces al día +

Placebo de montelukast por vía oral (n=441)

Semanas

• Asma+RAPacientes con asma y rinitis alérgica, definidos por losantecedentes del paciente y el diagnóstico médicoconfirmados

• Asma–RAPacientes con asma pero sin antecedentes nidiagnóstico médico de rinitis alérgica

Subanálisis de los pacientes asmáticos con rinitis alérgica concomitante en el estudio COMPACT

Definición de los grupos de análisis

Adaptado de Price DB y cols. Presentación en la reunión semestral de la World Allergy Organization, Septiembre de 2003, Vancouver, British Columbia, Canadá.


Características basales de los pacientes


1315Duración del asma (años)

5874Sometidos a pruebas cutáneas de alergia(% de pacientes)

360381Mediana del PEF matutino (l/min)

1219Antecedentes de dermatitis atópica (% de pacientes)

8083Antecedentes de asma inducida por el ejercicio (% de pacientes)

3862

4258

Sexo (% de pacientes)VaronesMujeres

4515–75

4315–74

Edad (años)MedianaRango

Asma(n=479)

Asma +Rinitis alérgica

(n=410)


Montelukast produjo mejorías superiores del PEF matutino en pacientes asmáticos con rinitis alérgica concomitante

50

40

30

20

10

0

Variacióncon respectoal valor basal (l/min, media de MC±EEM)

0 4 8 12 0 4 8 12

Montelukast (n=433)* Budesonida (n=425)**

p<0,03

p=0,36

Semanas Semanas

Montelukast (n=216)* Budesonida (n=184)**

*Montelukast 10 mg una vez al día + budesonida 400 µg dos veces al día; **Budesonida 800 µg dos veces al díaAdaptado de Price DB y cols. Presentación en la reunión semestral de la World Allergy Organization, Septiembre de 2003, Vancouver, British Columbia, Canadá.

50

40

30

20

10

0


Conclusión

• En el subgrupo de pacientes asmáticos del estudioCOMPACT que padecían rinitis alérgica concomitante, la adición de montelukast a budesonida proporcionó unamejoría mayor en reducir la obstrucción de las víasrespiratorias que doblar la dosis de budesonida– Las mejorías del PEF matutino fueron similares en

ambos grupos de tratamiento (criterio de valoraciónprincipal)


CONCLUSIONESCONCLUSIONES

1. Los cisteinil-leucotrienos son mediadores involucrados en la inducción de las manifestaciones nasales y pulmonares de la enfermedad alérgica respiratoria.

2. Diferentes estudios han demostrado la eficacia de montelukast en el tratamiento de las manifestaciones naso-oculares y pulmonares inducidas por la sensibilización a alergenos inhalados.

3. Parece que montelukast puede ser una buena opción para tratar conjuntamente todas las manifestaciones clínicas inducidas por la sensibilización a alergenos inhalados.

eficacia de montelukast en el tratamiento de las ... · en los dos grupos se utilizaron beta 2...

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