broncodilatadores: tratamiento básico en la epoc · • glucocorticoides inhalados • inhibidores...

Broncodilatadores: tratamiento básico

en la EPOC

José Antonio Quintano Jiménez.

Lucena (Córdoba)

Madrid 1 de junio 2013

Objetivos del tratamiento de la EPOC

Reducir los síntomas crónicos de la enfermedad

Disminuir la frecuencia y gravedad de las agudizaciones

Mejorar el pronóstico

GesEPOC Arch Bronconeumol 2012

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA EPOC

a) BRONCODILATADORES

b) ANTIINFLAMATORIOS • GLUCOCORTICOIDES INHALADOS

• INHIBIDORES DE LA FOSFDIETERASA 4

c) COMBINACIONES DE GLUCOCORTICOIDES + BRONCODILATADORES

d) OTROS TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS

• BETA-2-AGONISTAS

- De corta duración de acción

- De larga duración de acción

• ANTICOLINÉRGICOS

• COMBINACIONES DE BETA-2-AGONISTAS

Y ANTICOLINÉRGICOS

• METILXANTINAS

Fenotipo

I (Leve)

II (Moderado)

III (Grave)

IV (Muy grave)

Nivel de gravedad

de GesEPOC

Fenotipo mixto

EPOC-Asma

( ± agudizac.)

B

Fenotipo no

agudizador

con enfisema o

bronquitis crónica

A

Fenotipo

agudizador

con enfisema

C

Fenotipo

agudizador

con bronquitis

crónica

D

LAMA o LABA LABA o LAMA LABA + LAMA LABA + LAMA+Teofilinas

SABA o SAMA* LABA+ LAMA

LABA + CI LABA + CI LABA + LAMA + CI LABA + LAMA+ CI

Valorar añadir teofilina

Valorar añadir IFDE4*

LABA + LAMA

LAMA o LABA (LABA o LAMA) + CI LABA + LAMA+Ci LABA + LAMA + CI

Valorar añadir teofilina

LABA o LAMA

LAMA o LABA

LABA + LAMA

(LABA o LAMA) +

(CI o IFDE4)

LABA+LAMA + (CI o IFDE4)

(LABA o LAMA) + CI + Roflumilast

Valorar añadir carbo o NAC**

LABA + LAMA + CI + IFDE4

LABA+LAMA + CI o IFDE4

Valorar añadir carbo o NAC**

Valorar añadir teofilinas

Valorar añadir antibióticos LABA o LAMA

A-I A-II A-III A-IV

B-I B-II B-III B-IV

C-I C-II C-III C-IV

D-I D-II D-III D-IV

Patient RecommendedFirst choice

Alternative choice Other Possible Treatments

A SAMA prn

or SABA prn

LAMA or

LABA or

SABA and SAMA

Theophylline

B LAMA

or LABA

LAMA and LABA SABA and/or SAMA

Theophylline

C

ICS + LABA or

LAMA

LAMA and LABA or LAMA and PDE4-inh. or

LABA and PDE4-inh.

SABA and/or SAMA Theophylline

D

ICS + LABA and/or

LAMA

ICS + LABA and LAMA or ICS+LABA and PDE4-inh. or

LAMA and LABA or LAMA and PDE4-inh.

Carbocysteine SABA and/or SAMA

Theophylline

Base del tratamiento: broncodilatadores de larga duración (BDLD).

Los fármacos que se deben añadir a BDLD dependerán del fenotipo del paciente.

Fenotipo no agudizador, sea enfisema o bronquitis crónica: BDLD solos o en combinación.

Fenotipo mixto: BDLD combinados con corticosteroides inhalados (CI).

Fenotipo agudizador con enfisema: BDLD + CI (+ teofilina según gravedad)

Fenotipo agudizador con bronquitis crónica: BDLD + CI, inhibidores de la fosfodiesterasa IV o mucolíticos (según gravedad) o antibióticos de forma preventiva.

Miravitlles M, et al. Guía Española de la EPOC (GesEPOC). Tratamiento farmacológico de la EPOC estable. Arch

Bronconeumol. 2012.

Tratamiento de la EPOC estable

Broncodilatadores Accion corta

Beta 2 adrenergicos. Short-acting β-agonists (SABA) Salbutamol Terbutalina

Anticolinergicos: Short-acting muscarinic antagonist (SAMA) Ipratropio

Accion Prolongada (BDLD)

Beta 2 adrenergicos: long-acting β-agonists (LABA) Salmeterol Formoterol Indacaterol

Anticolinergicos: long-acting muscarinic antagonist (LAMA) Tiotropio, Aclidinio Glicopirronio

Teofilinas !! Roflumilast !!

Salmeterol 25 mcg susp inhalacion

50 mcg povo seco

Dosis: 50mg/12h BEGLAN BETAMICAN

INASPIR SEREVENT

Formoterol Susp inh 12mcg

Polv caps 12 mcg

Polv TBH: 9, 4.5

12/12h

9/12h

Foradil .. Aerolizer ( Foradil

Broncoral Neblik) Foradil neo

Broncoral neo .Oxis TBH 4,5 . 9

mcg. Formatris novovolizer.

Formoterol AldoUnion

polvo.Formoterol Stada polvo

Tiotropio Polv caps 18

Sol inh Respimat 2.5

1/ 24h

5/24h

Spiriva

Spiriva respimat

Aclidinio Polvo caps 322mcg 1/12h EkliraGenuar. BretarisGenuair

Glicopirronio Polvo caps 44 mcg 1/24 Seebre Breezhaler

Indacaterol Sol inha150/300 Ombrez, Hirobriz, Oslif

Salmeterol fluticasona Susp inhalación 25/100; 25/250

Polvo seco 50/100, 50/250, 50/500

50/ 250,500/ 12h Seretide Plusvent Inaladuo

Anasma Brisair

Budesonida/Formoterol Polv seco Turbualer 320/9;

160/4.5;80/4.5

320/9/12h Rilast Simbicort

Broncodilatadores, BDLD,y combinaciones en EPOC

Broncodilatadores de accion larga

Beta 2 adrenergicos: Salmeterol Formoterol Indacaterol

Son de elección en pacientes con síntomas persistentes

El salmeterol y el formoterol son comparables en cuanto a eficacia y efectos adversos

Broncodilatadores de accion larga

Mejoran Función pulmonar Disnea Calidad de vida Capacida de ejercicio Cumplimentacion Stockley RA 2006 Barr RG 2006

Disminuyen agudizaciones

( Evidencia A)

( Evidencia A)

Eur Respir J 2002; 19:209-216

Día de ensayo

Δ F

EV

1 (

ml)

Tiotropio (n=329)

Ipratropio

(n=161)

p<0,0001

150ml

Valor basal

8 50 92 182 273 364 -80

-40

0

40

80

120

160

Tiotropìo vs Ipratropio

Tiotropio superior a ipratropio mejoría de función pulmonar, síntomas, calidad de vida y reducción de agudizaciones Vincken W, et al Eur Respir J 2002

Eficacia de Titropio

5.993 pacientes. 4 años.

Mejoraba Síntomas Función pulmonar, Agudizaciones Calidad de vida Mortalidad Buen perfil de seguridad. Efecto beneficioso sobre la comorbilidad vascular

Tashkin DP, et al. UPLIFT. N Engl J Med 2008; 359

*P<0.0001 vs. control. Repeated measure ANOVA was used to estimate means. Estimated means are adjusted for baseline

measurements. Month 0 values are observed means. Patients with ≥3 acceptable PFTs after day 30 were included in the analysis.

Tiotropium: Month 0 n = 1196, Month 48 n = 923; Control: Month 0 n = 1140, Month 48 n = 853

Subanálisis UPLIFT: GOLD II FEV1

Post-bronc FEV1

= 52 – 82 mL

Pre-bronc FEV1

= 100 – 119 mL

1,80

*

Day 30

(steady state)

* * *

* * *

* *

0

6 12 18 24 30 36 42 48 0 1

Meses

* * * * * * * *

*

Tasa de caída del FEV1 Post-bronc

= 6 mL/año, p=0.02

1,20

1,40

1,60

FE

V 1 (L

)

Tiotropio Control

Decramer M et al. Lancet 2009; 374:1171-78.

Tiotropio vs salmeterol

Metaanálisis sobre ensayos clínicos que comparan salmeterol y tiotropio

Ambos fármacos son similares en efectos sobre agudizaciones disnea calidad de vida, Aunque el beneficio en FEV1 es significativamente

mayor para tiotropio (Barr RG, Thorax 2006)

ECA reciente: tiotropio más eficaz que salmeterol en la prevención de agudizaciones

Vogelmeier C, et al. N Engl J Med.2011

Indacaterol

Un nuevo agonista β2 de larga duración (año 2010):

Eficacia broncodilatadora mantenida durante 24 horas

Indacaterol 150 0 300 µg o.d.

Inhalador de dosis única de polvo seco

Indacaterol proporciona una mejora en el FEV1 valle

frente a salmeterol

***p<0.001 vs placebo; †††p<0.001 vs salmeterol Los datos son las medias de mínimos cuadrados ± EE

24h después de la primera dosis

Semana 12 Día 2

Semana 26

FE

V1 v

all

e

(l)

Kornmann O et al.. Once-daily indacaterol vs twice-daily salmeterol for COPD: a placebo-controlled comparison. Eur Respir J 2010; 37(2):273-9.

Indacaterol proporciona mejoras significativas en el FEV1 valle durante 52 semanas, superior a formoterol

*p<0,05, ***p<0,001 vs placebo; +p<0,05, +++p<0,001 vs formoterol Los datos son las medias de mínimos cuadrados

1.38

***

1,43 *** +

1,45

1,31

*** +++

1,43

*

1,32

1,28

*** +++

1,48

1,31

***

1,38

1,15

1,20

1,25

1,30

1,35

1,40

1,45

1,50

1,55

Día 2 Semana 12 Semana 52

FEV

1 v

alle

(l)

Placebo (n=399) Formoterol 12 µg dos veces al día (n=400)

Indacaterol 300 µg una vez al día (n=405)

Dahl R. et al. Efficacy of a new once-daily long-acting inhaled b2-agonist indacaterol versus twice-daily formoterol in COPD Thorax 2010;65:473-479.

Los datos son medias de los mínimos cuadrados

Diferencias entre los tratamientos: ***p<0,001 frente a placebo; †p<0,05, ††p<0,01, †††p<0,001 frente a tiotropio

1,34

1,281,26

1,42 1,421,4

1,441,46

1,41

1,481,46

1,44

1,15

1,20

1,25

1,30

1,35

1,40

1,45

1,50

VE

M1 m

ínim

o (

l)

Placebo Tiotropio 18 µg una vez al día

Indacaterol 150 µg una vez al día Indacaterol 300 µg una vez al día

***

***

*** *** ***

***

Indacaterol: mejora significativa en el FEV1 valle durante 26 semanas frente a placebo y tiotropio

† *** †† *** †† †††

***

n = 400 396 395 391 376 393 389 389 349 361 356 317

Después de 1 día Semana 12 Semana 26

Donohue JF et al. Once-daily Bronchodilators for Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Indacaterol versus Tiotropium.

Am J Respir Crit Care Med. 2010 Jul 15;182(2):155-162.

Indacaterol: rápido inicio de la broncodilatación frente a tiotropio

**p<0.01, ***p<0.001 vs placebo; †††p<0.05 vs tiotropio DMCI (Diferencia mínima clínicamente importante); 120ml vs. placebo

200

180

160

140

120

100

80

60

40

20

0

Tiempo post-dosis (minutos)

*** ***

**

††† †††

Dif

eren

cia

de

FEV

1 v

s p

lace

bo

(m

L)

5

DMCI

60

120 120

Tiotropio 18 µg o.d. Indacaterol 150 µg o.d. Indacaterol 300 µg o.d.

Donohue JF et al. Am J Respir Crit Care Med. 2010 .

Indacaterol mejora significativamente la disnea en comparación con tiotropio a las 12 semanas

Diferencia 0.58 (p<0.001)

ITD= Índice de Transición de Disnea

1.43

2.01

50.1%

57.9%

Odds ratio 1.49 (p<0.001)

Indacaterol 150 µg o.d. Tiotropio 18 µg o.d.

Puntuación ITD total Pacientes (%) con cambios clínicamente importantes (≥ 1 punto) en la puntuación

total ITD

Mej

orí

a

Buhl R, et al. Blinded 12-week comparison of once-daily indacaterol and tiotropium in COPD. Eur Respir J 2011 . 38: 797–803

DMCI

Diferencia absoluta -2.1 (p<0.001)

SGRQ = Cuestionario Respiratorio de St George; DMCI (Diferenica mínima clínicamente importante); ≥4 unidades desde la basal en el SGRQ

Mej

orí

a

Cambios en SGQR desde la basal

42.5%

50.5%

Odds ratio 1.43 (p<0.001)

Pacientes (%) con cambios clínicamente importantes (≥ 4 unidades) en la

puntuación SGRQ

Indacaterol 150 µg o.d.

Tiotropio 18 µg o.d.

Indacaterol: mejoras significativas de la calidad de vida en comparación con tiotropio

Buhl R, et al. Blinded 12-week comparison of once-daily indacaterol and tiotropium in COPD. Eur Respir J 2011 . 38: 797–803

Tratamiento EPOC estable Indacaterol o tiotropio

Ausencia de de evidencia

En cuanto a la selección de indacaterol o

tiotropio como broncodilatador de acción

mantenida en monoterapia en pacientes con

EPOC no se dispone de suficiente evidencia

como para poder recomendar uno frente a

otro

GesEPOC Arch Bronconeumol 2012

Asociacion dos broncodilatadores de larga duracion LABA+ LAMA

Mejoría función pulmonar

Mejoría de los síntomas

Mejoría de la calidad de vida

Disminución de medicación de rescate

LABA + LAMA mejora la función pulmonar durante 12 semanas versus LAMA

Tashkin et al. COPD 2009

250

200

150

100

50

0

Change f

rom

baselin

e

in tro

ugh F

EV

1 (

mL)

Week 4 Week 8 Week 12 Last visit

Formoterol + tiotropium

Tiotropium n=118

n=127

**

n=106 n=121

n=121

n=121 n=129

* n=108

* *

*p<0.01; **p<0.001 compared with tiotropium

Improvements by treatment visit in trough values for FEV1, as averages of values

obtained 30 and 10 minutes predose

LAMA = long-acting muscarinic antagonist

Indacaterol+ Tiotropio vs Tiotropio solo INTRUST 1/2: indacaterol más tiotropio mejora significativamente la broncodilatación vs tiotropio solo

***p<0.001 para indacaterol más tiotropio vs tiotropio solo

FEV1 valle (semana 12)

Maller D et al. Concurrent use of indacaterol plus tiotropium in patients with COPD provides superior bronchodilation compared with tiotropium alone: a randomised, double-

blind comparison. Thorax (2012). doi:10.1136/thoraxjnl-2011-201140

All differences for indacaterol plus tiotropium versus tiotropium alone significant at p<0.05

INTRUST 1/2: indacaterol más tiotropio mejora

significativamente la capacidad inspiratoría vs tiotropio solo

Capacidad inspiratoria (IC) a diferentes puntos post-dosis a la semana 12

Maller D et al. Concurrent use of indacaterol plus tiotropium in patients with COPD provides superior bronchodilation compared with tiotropium alone: a randomised, double-

blind comparison. Thorax (2012). doi:10.1136/thoraxjnl-2011-201140

Triple terapia LABA+ LMA+ CI

Mejoría de la función pulmonar Disminución de las agudizaciones Disminución de las hospitalizaciones en

pacientes graves Karner, Cochrane 2011

Debe utilizarse en pacientes con EPOC grave o muy grave con mal control de los síntomas (evidenciamoderada, recomendación fuerte a favor).

SEPAR-SemFyc 2010

TIO + BUD/FORM mejora la función pulmonar comparado con TIO solo

* Cambio expresado como ratio entre las medias durante el periodo de tratamiento y el valor en la visita 3 (Multiplicative

ANOVA)

BUD/FORM = budesonida/formoterol; TIO = tiotropio

P < 0,001

P < 0,001

P < 0,001

P = 0,020

P < 0,001

N/A

Po

rcen

taje

de m

ejo

ría c

on

TIO

+ B

UD

/FO

RM

vs.

TIO

+ p

lace

bo

0

2

4

6

8

10

12

FEV1 IC

Pre-dosis

5 min post-dosis

60 min post-dosis

6

11 11

3

5

Am J Respir Crit Care Med 2009; 179:A6192

TIO + BUD/FORM reduce las exacerbaciones graves comparado con TIO solo

90

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Exa

cerb

ac

ion

es/p

acie

ne

Días desde la aleatorización

0 15 30 45 60 75

Reducción de la tasa de exacerbaciones en un 62% con

TIO + BUD/FORM

Ratio: 0,38 (95% CI: 0,25–0,57)

P < 0.001

TIO + BUD/FORM

TIO + placebo

Am J Respir Crit Care Med 2009; 179:A6188

Anticolinérgicos

Nervio preganglionar

Ganglio parasimpático

Nervio preganglionar

M3

Músculo liso de las vías aéreas

Ach

Acl

Ach

Aclidinio: antagonismo selectivo por el receptor M3

M2

Aclidinio

Aclidinio

Ach

Ach

1Belmonte, Proc Am Thorac Soc 2005 . 2Gavaldà et al, J Pharmacol Exp Ther 2009

Reproduced with permission of the American Thoracic Society. Copyright © 2012 American Thoracic society. Belmonte Proc Am Thorac Soc 2005; 2: 297-304.

Glicopirronio: selectividad sobre receptores M3 (y M1) vs M2

Glicopirronio inhibe el efecto brococonstrictor del neurotransmisor acetilcolina a nivel de los receptores muscarínicos M3

localizados en el músculo liso de la vía aérea

60 48 36 24 12

ACLIDINIO: Metabolismo y eliminación %

rest

ante

de c

om

puest

o

Tiempo (minutos)

0

20

40

60

80

100

120

0

Aclidinio

Ipratropio

Tiotropio

Semivida de aclidinio 2,4 minutos

Sentellas et al, Eur J Pharm Sci 2010

ACLIDINIO: FEV1 predosis matutino (valle)

Semana de tratamiento

Placebo B. Aclidinio 400 µg (dosis medida) 2x/d

***

***

***

***

***

***

150

100

50

0

-50

-100

4 24 12 16 20 8 0

Cam

bio

resp

ect

o a

l m

om

ento

basa

l en e

l FEV

1 v

alle

(m

l)

***p0,001 en comparación con placebo

Jones et al, Eur Respir J 2012 Reproduced with permission of the European Respiratory Society. Eur Respir J 2012; 40 (4): 830-836; published ahead of print March 22, 2012, doi:10.1183/09031936.00225511

128 ml

Las mejoras en FEV1 fueron estadísticamente superiores y clínicamente relevantes respecto a placebo en todas las evaluaciones (semana 26).

Glicopirronio FEV1 vs placebo durante 24 horas tras la dosis (semana 26)

Todas las evaluaciones estadísticamente significativas (p < 0,01)

FE

V1 (

L)

Tiempo postdosis (horas)

1,10

1,15

1,20

1,25

1,30

1,35

1,40

1,45

1,50

1,55

1,60

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

NVA237 (n=169)

Placebo (n=83)

D’Urzo et al. Resp res 2011;7:156

Glicopirronio (n=169)

ACLIDINIO: Disnea

**p<0,01, ***p<0,001 en comparación con placebo

Placebo B. Aclidinio 400 µg dos veces al día 2,5

1,5

1,0

0,5

0,0


0

Cam

bio

medio

resp

ect

o a

l m

om

ento

basa

l en la p

untu

aci

ón foca

l de T

DI

2,0

MCID

4 24 12 16 20 8

**

***

***

Jones et al, presented at ERS 2012

1 unidad

diferencia clínicamente

relevante

Reproduced with permission of the European Respiratory Society. Eur Respir J 2012; 40 (4): 830-

836; published ahead of print March 22, 2012, doi:10.1183/09031936.00225511

1,84

0,8

0

0,5

1

1,5

2

2,5

NVA237 50 µg (n = 493) Placebo (n = 240)

Glicopirronio Mejora significativa de la disnea (semana 26)

Diferencia promedio en la escala focal TDI de 1,04 fue significativa(p < 0,0001) y superó el MCID (1 punto).

MCID= Diferencia mínima de relevancia clínica

∆ = 1,04

Aum

ento

de la m

edia

MC

(E

E)

en la e

scala

focal T

DI re

spe

cto

al

valo

r basa

l

Van Noord, et al. ERS Annual Congress 2011

1,84

0,8

Glicopirronio Placebo

ACLIDINIO: FEV1 24 h (día 15)

-100

-50

0

50

100

150

200

250

300

350

400

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

Change fro

m b

ase

line F

EV

1

on D

ay 1

5, m

L

Time (hours)

Evening dose

†

Aclidinium 400 µg BID

Placebo

Tiotropium 18 µg QD

p<0.01 for aclidinium vs placebo at all time points p<0.01 for tiotropium vs placebo at all time points except 22 h †p<0.05 vs tiotropium

Fuhr et al, 2011

FEV1 AUC(0-12) on Day 15 was significantly greater for aclidinium compared with placebo (236 vs 15 mL, respectively; p<0.001)

Difference in FEV1 AUC(12-24) was 78 mL for aclidinium and tiotropium on Day 15

8391

83

9784

134

89

108

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

Kerwin E, et al.. Eur Respir J 2012;40: 1106–1114

Mejo

ría d

el F

EV

1

valle f

ren

te a

pla

ce

bo

(m

L)

Día 2 Semana 12

Objetivo primario

Semana 26 Semana 52

Glicopirronio 50 µg 1 v/d

Tiotropio 18 µg 1v/d

*** ***

***

***

***

***†

***

***

Glicopirronio mejoró significativamente el FEV1 valle versus placebo, comparable con

tiotropio abierto.

*** p < 0,001 vs placebo; †p = 0,007 vs tiotropio.

Datos de LSM ± IC 95 %

GLOW 2: FEV1 valle en el día 2 y en las semanas 12 , 26 y 52

Glicopirronio


Las mejoras del FEV1 fueron estadística y clínicamente significativas respecto a placebo

en todas las evaluaciones de la semana 52*.

1,10

1,20

1,30

1,40

1,50

1,60

1,70

1,80

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

NVA237 (n=144)

Placebo (n=79)

Tiotropium (n = 76)

Tiempo postdosis (horas)

FE

V1 (

L)

* Todos estadísticamente significativos (p < 0,001)

GLOW 2: mejora significativa del FEV1 versus placebo durante 24 h tras la dosis (semana 52)

Glicopirronio (n=144)

Tiotropio (n=76)

Glicopirronio

ACLIDINIO: Estado de salud

**p<0,01, ***p<0,001 en comparación con placebo


0

-2

-4

-6

-8

0

Cam

bio

resp

ect

o a

l m

om

ento

basa

l

en la p

untu

aci

ón t

ota

l de S

GRQ

24 12

MCID

**

***

***

20 8 16 4

Placebo B. Aclidinio 400 µg dos veces al día

Jones et al, Eur Respir J 2012

diferencia clínicamente

relevante

4,6

unidades

Reproduced with permission of the European Respiratory Society. Eur Respir J 2012; 40 (4): 830-836; published ahead of

print March 22, 2012, doi:10.1183/09031936.00225511

-2,84-3,17

-2,52

-3,38

-2,84

-3,32

-6,0

-5,0

-4,0

-3,0

-2,0

-1,0

0,0


Mejo

ría e

n l

a e

scala

SG

RQ

vers

us p

laceb

o (

mL

)

Semana 12 Semana 26 Semana 52

Objetivo secundario clave

Glicopirronio 50 µg o.d.

Tiotropium 18 µg o.d.

***

*

***

*

***

ME

JO

RA

**

Glicopirronio mejoró significativamente el estado de salud (escala total SGRQ)

versus placebo, comparable con tiotropio abierto.

*p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001 versus placebo Los datos son LSMs ± IC 95 %

Mejora en el estado de salud versus placebo en las semanas 12, 26 y 52 (objetivo secundario clave)

Tiotropio

Glicopirronio

Espinosa de los Monteros MJ, et al. Arch Bronconeumol 2012.

Variabilidad de los síntomas

Agustí A, et al. Eur Respir Rev 2011.

Variabilidad de los síntomas

Aclidinio: Síntomas diarios EPOC

Cam

bio

medio

en la p

untu

aci

ón

de los

sínto

mas

resp

ect

o a

l m

om

ento

basa

l

Disnea Síntomas torácicos

Tos y esputo

Total

Placebo Aclidinio 400 µg dos veces al día

0,0

-1,0

-2,0

-3,0

***

*** ***

***

***p<0,001 en comparación con placebo

Agusti et al, ERS 2011

24 semanas

Aclidinio: Síntomas nocturnos y matutinos

Pro

medio

de d

ías

con s

ínto

mas

de

EPO

C (

%)


Durante la noche Por la mañana temprano

100

80

60

***

40

20

***

0



24 semanas

Aclidinio: Tasa de exacerbaciones

Criterios de utilización de recursos sanitarios

Criterios EXACT

0,4

0,8

1,2

1,6

0,0

0,60

0,40*

1,39

0,98*

Exace

rbaci

ones

de la E

PO

C

(/pac/

año)


29%

33%

*p<0,05 en comparación con placebo Jones et al, CHEST 2011 24 semanas

Reproduced with permission

Aclidinio: Medicación de rescate

Placebo dos veces al día

Aclidinio 400 µg dos veces al día

0,0

-1,2

-0,8

-0,4

-1,6

-0,25 inhalaciones

Reducción del 34%

***

-1,20 inhalaciones

Reducción del 7%


Cam

bio

resp

ect

o a

l m

om

ento

basa

l en e

l uso

tota

l de m

edic

aci

ón d

e

resc

ate

(in

hala

ciones/

día

)


24 semanas

Glicopirronio prolongó significativamente el tiempo hasta la primera exacerbación moderada/grave de la EPOC (HR 0,66, p = 0,001 versus placebo) comparable con tiotropio 18 µg 1 v/d (HR 0,61, p = 0,001 versus placebo).


100

90

80

70

60

50

40

Pacie

nte

s l

ibre

s d

e e

xacerb

ació

n (

%)

Número en riesgo

Glicopirronio 495 451 426 394 370 360 341 335 318 310 296 282 239

Placebo 229 202 188 168 159 153 142 137 129 129 122 116 98

Tiotropio 245 222 209 200 190 184 176 169 166 163 157 155 129

Glicopirronio 50 μg 1 vez/día

Placebo

Tiotropio 18 μg 1 vez/día

Tiempo hasta primera exacerbación (semanas) 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

HR = hazard ratio

GLOW 2: exacerbación de moderada a grave

Glicopirronio: GLOW 3 mejora de la tolerancia al ejercicio

Capacidad Inspiratoria en isotiempo (días 1 y 21)

Beeh KM, et al. Int J of COPD 2012:7 503–513

*

IC m

edia

en isotiem

po (

L)

*p < 0,001

*

Los valores son LSM, IC 95 %

Aumento significativo en la capacidad inspiratoria medida en isotiempo: 230 mL el día 1 y 200mL el día 21 versus placebo (ambas p < 0,001).

Glicopirronio

Perfil de acontecimientos adversos de indacaterol:

Estudio de seguridad de 52 semanas

Indacaterol

150 μg o.d.

(n=144)

Indacaterol

300 µg o.d.

(n=146) Placebo (n=124)

Cualquier AA 111 (77,1) 112 (76,7) 85 (68,5)

Empeoramiento de la EPOC 35 (24,3) 39 (26,7) 35 (28,2)

Nasofaringitis 25 (17,4) 26 (17,8) 21 (16,9)

Tos 18 (12,5) 16 (11,0) 8 (6,5)

Retirada por AA 4 (2,8) 2 (1,4) 7 (5,6)

Cualquier AAG 15 (10,4) 19 (13,0) 13 (10,5)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

4 (2,8)

7 (4,8)

3 (2,4)

Infecciones e infestaciones 4 (2,8) 2 (1,4) 2 (1,6)

Trastornos cardíacos* 1 (0,7) 4 (2,7) 4 (3,2)

*Incluidas dos muertes, una en el grupo de indacaterol 300 µg y una en el grupo de placebo, ambas debidas a

un infarto de miocardio. La tabla muestra los AA más frecuentes por término preferido y los AAG por clase de

sistema orgánico principal

Rennard SI et al Once-daily indacaterol provides effective bronchodilation over 1 year of treatment in patients with COPD. Presentado en ACCP 2009 31 Octubre al 5 de Noviembre, 2009, San Diego,

CA, USA

Indacaterol ha demostrado un perfil de fisiología cardiovascular similar a placebo en un estudio de

seguridad de 52 semanas

Indacaterol

150 μg o.d.

(n=144)

Indacaterol

300 µg o.d. (n=146)

Placebo (n=124)

Frecuencia del pulso elevadaa 0 1 (0,7) 0

Presión arterial sistólica elevadab 1 (0,7) 2 (1,4) 2 (1,6)

Presión arterial diastólica elevadac 1 (0,7) 0 2 (1,6)

QTc >450/470 ms (varones/mujeres)d 10 (6,9) 9 (6,2) 11 (8,9)

Incremento 30–60 ms 28 (19,4) 30 (20,5) 30 (24,4)

Incremento >60 ms 1 (0,7) 1 (0,7) 1 (0,8)

a>130 lpm, o ≥120 lpm e incremento ≥15 lpm; d>200 mmHg, o ≥180 mmHg e

incremento ≥20 mmHg ; c>115 mmHg, o ≥105 mmHg e incremento ≥15 mmHg dNingún paciente presentó un valor >500 ms

Rennard SI et al Once-daily indacaterol provides effective bronchodilation over 1 year of treatment in patients with COPD. Presentado en ACCP 2009 31 Octubre al 5 de Noviembre, 2009, San Diego,

CA, USA

Aclidinio: Acontecimientos adversos

Término Preferido

Placebo

(n=641)

Aclidinio 400 µg

dos veces al día

(n=636)

AA producidos en ≥2 % de los pacientes

Exacerbación EPOC 100 (15,6) 75 (11,8)

Cefalea 32 (5,0) 42 (6,6)

Rinofaringitis 25 (3,9) 35 (5,5)

Tos 14 (2,2) 19 (3,0)

Diarrea 9 (1,4) 17 (2,7)

Hipertensión arterial 16 (2,5) 10 (1,6)

Dolor de espalda 12 (1,9) 8 (1,3)

Bronquitis 13 (2,0) 7 (1,1)

Datos notificados como n (%) de los pacientes Población seguridad estudios fundamentales

EPAR aclidinio. 2012

Aclidinio: Acont. adversos anticolinérgicos

Jones et al, Eur RespIR J 2012; Kerwin et al, COPD 2012 Almirall. Summary of clinical safety, 2011

Aclidinio: Seguridad cardiovascular

20

0

-5

QTcI

(m

s)

Aclidinio 800 µg día 1



5

10

15

Tiempo (horas)

0 24 22 20 18 16 14 10 8 6 4 2 12


Moxifloxacino 400 µg día 1

Moxifloxacino 400 µg día 3

Umbral de 5 ms

Lasseter et al, J Clin Pharmacol 2011

Lasseter et al, J Clin Pharmacol 2011; 51: 923-932, copyright © 2011 by Sage

Publications Reproduced with permission of SAGE Publications

Función renal normal

Insuficiencia renal leve

Insuficiencia renal moderada

Insuficiencia renal grave

Aclidinio: Insuficiencia renal

150

50

0

Conce

ntr

aci

ón p

lasm

ática

(p

g/m

l) 100

Tiempo (horas)

0 48 36 24 12 4,0 3,0 2,0 1,0

Schmid et al, ClinTher 2010

Reproduced with permission of Elsevier, 7567

La incidencia de acontecimientos adversos (AAs) fue similar en los 3 grupos AAs (n, %) que fueron ≥5%

en cualquier grupo

Glicopirroni

o

50 µg o.d.

N =

525 (%)

Placebo

N =

268 (%)

Tiotropio

18 µg o.d.

N =

267 (%)

Cualquier acontecimiento adverso 402 (76,6) 205 (76,5) 198 (74,2)

EPOC 191 (36,4) 116 (43,3) 90 (33,7)

Infección respiratoria alta 57 (10,9) 33 (12,3) 30 (11,2)

Nasofaringitis 47 (9,0) 15 (5,6) 21 (7,9)

Sinusitis 28 (5,3) 14 (5,2) 10 (3,7)

Infección respiratoria alta

bacteriana

28 (5,3) 28 (10,4) 21 (7,9)

Cefalea 25 (4,8) 14 (5,2) 12 (4,5)

Hipertensión 21 (4,0) 12 (4,5) 14 (5,2)

Infección de orina 14 (2,7) 8 (3,0) 16 (6,0)

GLOW 2: Glicopirronio seguridad y tolerabilidad

Intervalo QTc (Fridericia): pacientes con valores notables (n/N, %) similar en los 3 grupos de tratamiento


Glicopirronio

50 µg 1 v/d

N = 525 (%)

Placebo

N = 268 (%)

Tiotropio

18 µg 1 v/d

N = 267 (%)

Varones: QTc > 450 ms 19/339 (5,6) 16 /172 (9,3) 10 /167 (6,0)

Mujeres: QTc > 470 ms 4/186 (2,2) 0 /95 4 / 98 (4,1)

Total destacado 23/525 (4,4) 16 /267 (6,0) 14 /265 (5,3)

QTc > 500 ms 2/525 (0,4) 2 /267 (0,7) 0 /265

Cambio respecto al periodo

basal

30-60 ms 83 /525 (15,8) 39/267 (14,6) 43/265 (16,2)

> 60 ms 1 /525 (0,2) 1/267 (0,4) 0/265

Cambio total destacado

respecto al periodo basal

84 /525 (16,0) 40 /267 (15,0) 43/265 (16,2)

GLOW 2: Glicopirronio seguridad cardiológica

Cumplimiento en EPOC: 1 -2 vez al día

Modelo esquemático de los efectos de dilatadores de efecto sostenido (una o dos veces al día) comparado con

los de efecto de corta duración (cuatro veces al día) en el tono de las vías respiratorias durante 24 h. Con la

prolongación de la duración de la broncodilatación, el área bajo la curva de tiempo/flujo aéreo aumenta, y el

efecto broncorrelajante persistente de los broncodilatadores de 1 y 2 v/d incrementan el FEV1 valle.

Beeh KM, Beier J. The short, the long and the “ultra-long”: why duration of bronchodilator action matters in chronic obstructive pulmonary disease. Adv Ther 2010;27:150–159.

Sitemas de inhalación

MDI Turbuhaler Accuhaler Handihaler Aerolizer NovoLizer Handihaler Respimat Breezhaler

Genuair®: Características

Inhalador de polvo seco multidosis

Suministro para 1 mes

Indicador de dosis

Prevención inhalación vacío sobredosis

Fácil de manejar

Tapa protectora

Indicador de dosis

Botón

Ventanilla de control de color

Boquilla

Chrystyn and Niederlaender, Int J Clin Pract 2012

Genuair®: Resistencia al flujo inspiratorio

120

100

80

0

El PIF

más

ele

vado (

l/m

in)

Todos los pacientes

EPOC moderada

EPOC grave

** **

**

Inhalador Genuair®

HandiHaler® (inhalación lenta y profunda)

HandiHaler® (inhalación rápida y forzada)

60

40

20

**p<0,001 en comparación con Handihaler®

Magnussen et al, Respir Med 2009

Genuair®: Grado satisfacción inhalador Cla

sifica

ción m

edia

*

0

1

2

3

4

5

Medidas de satisfacción general

4,03

3,44

2,44

3,81

Genuair® HandiHaler® Respimat® Diskus®

Hass et al, presented at CHEST 2010

Seebri® Breezhaler ® es un inhalador de polvo seco de dosis única y baja resistencia al flujo.

Su diseño tiene como objetivo proporcionar fiabilidad y comodidad de uso.

Otros inhaladores de polvo seco disponibles presentan resistencia media-alta al flujo del aire

y tienden a necesitar un alto flujo de aire para activar el proceso de inhalación.

Esto puede representar un problema en los pacientes con EPOC y broncoconstricción, que

suelen tener dificultades para generar el flujo requerido con un dispositivo de alta resistencia.

Dispositivo Breezhaler®

Ficha técnica de Seebri® Breezhaler®, septiembre de 2012

Dispositivo Breezhaler® Envase de blíster Base inhaladora

Dispositivo Breezhaler®: baja resistencia al flujo aéreo

1. Chapman KR, Fogarty CM, Peckitt C, et al. Delivery characteristics and patients’ handling of two single-dose dry-powder inhalers used in COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2011;6:353-63. 2. Colthorpe P, Voshaar T, Kieckbusch T, et al. Delivery characteristics of a low-resistance dry-powder inhaler used to deliver the longacting muscarinic antagonist glycopyrronium. Journal of Drug Assessment. 2013;2:11–16

El dispositivo Breezhaler® es un inhalador con resistencia baja al flujo aéreo, adecuado para todos los pacientes con EPOC, incluidos los más graves 2.

Adaptado de Chapman KR, et al 1.

Broncodiltadaores de acción prolongada en desarrollo Beta 2 acción ultra Antimuscarínicos

Carmaterol

Olodaterol

Vilanterol

Milveterol

GSK-642444

BI-1744

LAS-100977

Saligenina

GSK-573719

QAT-3070

CHF-5407

Darotropium

TD-4208

Dexpirronium

Nuevas Combinaciones

LABA/LAMA

Indacaterol /Glycopyrronium

Olodaterol /Tiotropium

Vilanterol /GSK573719

Formoterol /Aclidinium

Formoterol/Gl ycopirronum

LABA/CI

Vilanterol Fluticasona

Indacaterol Mometasona

Formoterol mometasona

Formoterol clclesonida

La base del tratamiento de la EPOC estable son los broncodilatadores de larga

Los BDLD deben utilizarse en pacientes con EPOC y síntomas permanentes (evidencia alta, recomendación fuertea favor).

Las combinaciones de LABA+LAMA deben utilizarse en los pacientes conEPOC que persisten sintomáticos a pesar de la monoterapia (evidencia alta, recomendación fuerte a favor).

LABA+ CI deben utilizarse en pacientes on EPOC grave, síntomas permanentes y exacerbaciones frecuentes (evidencia alta, comendación fuerte a favor).

La triple terapia (LABA+LAMA+CI) debe utilizarse en pacientes con EPOC grave o muy grave con mal control de los síntomas (evidencia moderada, recomendación fuerte a favor

Conclusiones

Tiotropio ha demostrado ser superior a ipratropio

No hay estudios que demuestren diferencias entre los (LABA) salmeterol y formoterol.

Salmeterol y Tiotropio: ambos fármacos son similares en sus efectos sobre disnea y calidad de vida, aunque el beneficio en FEV1 es significativamente mayor para tiotropio y previene mas exacerbaciones

Indacaterol - Eficacia broncodilatadora durante 24 horas

- Mejoras en FEV1 frente a salmeterol, formoterol tiotropio,

- Rápido inicio de acción

Conclusiones

Nuevos antimuscarínicos Aclidinio cada 12 horas

Glicopirronio cada 24 horas

Mejoria significativa y mantenida de la función pulmonar

Eficacia equipotente a Tiotropio

Glicopirronio el mas rápido

Aclidinio mas rápido que Tiotropio

Mejoran: disnea,

estado de salud

exacerbaciones,

uso de medicación de rescate,

tolerancia al ejercicio,

capacidad inspiratoria,

Nuevos antimuscarínicos

Efectos adversos similares a placebo

Efectos cardiovasculares similares a placebo.

Efectos anticolinérgicos leves

Presentación en polvo seco

Dispositivos con menos resistencia inspiratoria

broncodilatadores: tratamiento básico en la epoc · • glucocorticoides inhalados • inhibidores...

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