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Dr. med. José Alfonso OntiverosDepartamento de Psiquiatría
Hospital UniversitarioDr. José E. González U.A.N.L.
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BenzodiacepinasFARMACOCINETICA
CONCENTRACION ABSOLUTA EN PLASMA OCUPACION DEL RECEPTOR
CONCENTRACIONES EN SNCDEPENDIENTES DE LA DISTRIBUCION, ELIMINACION Y
DEPURACION
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BenzodiacepinasBIOTRANSFORMACION
Con metabolitos activos Clorodiacepoxico Desmetilclorodiacepoxido Demoxepam
Desmetildiacepam OxacepamSin metabolitos activos
Lorazepam Oxaxepam Temazepam
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Benzodiacepinas clasificaciónEliminación
Vida media cortaVida media intermediaVida media larga
PotenciaAltaBaja
Inicio y duración de la acciónLiposolubilidadAbsorción
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BenzodiacepinasCategoría Dosis diaria (mg)1. Vida media larga, potencia terapéutica alta
Clonazepam 0.5-4.02. Vida media larga, baja potencia terapéutica
Clorodiacepoxido 15-40 Diacepam 5-40 Halazepam 60-160 Prazepam 20-60 Clorazepato 15-60 Flurazepam 15-30
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BenzodiacepinasCategoría Dosis diaria (mg)3. Vida media corta, potencia terapéutica alta
Lorazepam 1-6 Alprazolam 1-4; 4-6 Triazolam 0.125-0.25
4. Vida media corta, potencia terapéutica baja Oxacepam 10-120 Temazepam 15-30
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Benzodiacepinas solubilidad relativa en lipidos
FARMACOMidazolamDiacepamDesmetildiacepamTriazolamDesalkylflurazepamAlprazolamLorazepamOxacepamEstazolamFlunitrazepamNitrazepamClonazepamBromacepamHidroxietilflurazepam
INDICE DE RETENCION HPLC1.541.000.790.640.560.540.480.450.390.310.290.280.240.20
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Solubilidad en lípidos de las benzodiacepinas
0 0.5 1 1.5 2
Midazolam
Quazepam
Triazolam
Desalkylflurazepam
Temazepam
Estazolam
Flurazepam Aldehido
Solubilidad
relativaal diacepam
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Cinética de las benzodiazepinasFARMACO SUBSTANCIA ACTIVA
Triazolam Triazolam Temazepam TemazepamEstazolam EstazolamFlurazepam Flurazepam Flurazepam aldehido Hidrozietil-flurazepam DesalkilflurazepamQuazepam Quazepam Oxoquazepam Desalkilflurazepam
VIDA MEDIA DE ELIMINACION(Horas)
2-68-208-24
0.5-3.02-81-4
48-12020-4020-40
48-120
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Prescripción de ansióliticos e hipnóticos en E.U.Médicos de Primer contacto75% de prescripciones80% por problemas no psiquiátricos
Circulatorios 19%Musculoesqueléticos 9%Gastrointestinales 5%
Hollister et al. J Clin Psychopharmacol 1983
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BenzodiacepinaspropiedadesAnsiolíticasHipnótico-sedantesMiorelajantesAnticonvulsivas
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BZD Indicaciones primarias Ansiedad Generalizada
Tratamiento agudo y corto Alcoholismo
Síndrome de abstinencia Inducción y/o mantenimiento del sueño
Aumento de la fase 2 Trastorno de Pánico Ansiedad Anticipatoria
Agorafobia Fobia Social
Reacción Aguda al estrés Delirium
Pueden causar agitación paradójica Agitación de cualquier naturaleza
Manía Psicosis
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Benzodiacepinasefectos adversosLaxitud muscularDisminución de la agudeza mental y habilidades motorasAgitación paradójicaSedación, somnolenciaPotencia efectos de alcohol y barbitúricosAtaxiaTeratógenesis-paladar hendidoAmnesia anterógrada (memoria episódica)Adicción = BZD vida t ½ corta / t ½ larga 57% VS 27%
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BenzodiacepinasInteracciones farmacológicasAnticonvulsivantes (CYP3A4)
Carbamacepina aumenta el metabolismoÁcido valproico disminuye el metabolismo
Antidepresivos tricíclicos e ISRS (CYP3A4 y 2C19)Antibióticos macrólidos, ketoconazol (CYP3A4)Beta-bloqueadoresAlcohol = potenciación de efectos depresores en el
SNC
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BenzodiacepinasDependenciaAbstinencia
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BenzodiacepinasSíndromes de discontinuación
Síndrome Síntomas Severidad Curso
Rebote Similar Mayor Inicio rápido a originales duración
limitada
Recurrencia Similares Igual Inicio gradualNo desaparece
Abstinencia Nuevos Variable Inicio tardío o tempranoDuración 2 a 4 semanas
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SINTOMAS DE ABSTINENCIAFrecuentes
AnsiedadInsomnioInquietudAgitaciónIrritabilidadTensión muscular
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SINTOMAS DE ABSTINENCIAComunes
NauseaCorizaDiaforesisLetargiaHiperacusiaMialgiasVisión borrosa
DepresiónPesadillasHiperreflexiaAtaxia
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SINTOMAS DE ABSTINENCIAInfrecuentes
PsicosisConvulsionesTinitus persistenteConfusiónDelirios paranoidesAlucinaciones
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Mecanismo de acción
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22
SinapsisGabaérgica
Glutamato
GABA
GABA
Bicuculina
Autoreceptor
Ciclo de Krebs
Succinato
Sitio de recaptura
GABA-B
Baclofen
GABA-A
GABA
Cl-
Sitio de recapturaGlia
GABA-T
GABA-T
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Receptor Gaba-Benzodiacepínico Ionóforo del Cloro
Acción del GABA en el receptorUnión del GABA al
receptorEntrada de Cl-
Hiperpolarización neuronal
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Mecanismo de Acción de las Benzodiacepinas
Acción de las Benzodiacepinas en el receptorSe requiere la
presencia de GABAMayor frecuencia de la
apertura del canal de Cl-
Hiperpolarización neuronal
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Corteza - amígdala – tálamo – cerebelo y médula - hipocampo
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Sitio de unión GABA Sitio de unión para benzodiacepinas
Sitio de unión para esteroides
Sitio de unión para picrotoxina
Sitio de unión para barbitúricos (¿etanol?)
Complejo receptor GABA-benzodiacepínico ionóforo del cloro
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Sistema GABARECEPTORES GABAA
IONOTROPICOS CL-RECEPTORES GABAB
METABOTROPICOS LIGADOS A PROTEINAS G
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Receptores GABATipo GABAA-los más comunes en mamíferos
Activa Ionóforo del Cloro con hiperpolarizaciónTres sitios de unión importantes
1. Sitio GABA 2. Sitio a Benzodiacepinas 3. Sitio a Barbitúricos
Sedación, ansiólisis, hipnosis, memoria, anticonvulsivo, relajación muscular
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Receptores GABATipo GABAB – ligados a proteínas G
Altas concentraciones en nucle interpenducular y cerebelum
InhibitorioRelajación muscularEfecto antiespasmódico
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Prescripción de benzodiacepinas
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Prescripción de benzodiacepinasSecretaría de Salud
Grupo I de Medicamentos La receta será retenida
Receta Médica Nombre completa del Médico Dirección completa No. en el registro de profesiones
Medicamento Escrito a mano y firmado Nombre comercial Sustancia activa Dosis y toma por día Una caja con No. de unidades
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Prescripción de benzodiacepinasBenzodiacepinas propiedades
AnsiolíticasHipnótico-sedantesMiorelajantesAnticonvulsivas
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Prescripción de benzodiapinasPropiedades
AnsiolíticasHipnótico-sedantesMiorelajantesAnticonvulsivas
Vida Media ideal
LargaCortaLargaLarga
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Prescripción de benzodiapinasPropiedades
AnsiolíticasHipnótico-sedantesMiorelajantesAnticonvulsivas
Potencia terapéutica
Alto o mediaAltaMediaAlta
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Prescripción de benzodiapinasPropiedades
AnsiolíticasHipnótico-sedantesMiorelajantesAnticonvulsivas
Metabolitos activos
FactiblesNingunoFactiblesFactibles
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Prescripción de BenzodiacepinasEjemplosClonazepam Dosis (mg)
(Rivotril, Kriadex) 0.5-4.0 Propiedades
Vida media larga Potencia terapéutica alta Sin metabolitos Activos
Empleo Anticonvulsivo Antipánico Antifóbico Ansiolítico
Efectos adversos Somnolencia diurna Amnesia Ataxia Depresión
Dosis qhs
Iniciar con 0.5 mg
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Prescripción de BenzodiacepinasEjemplos Cloracepato Dosis (mg)
(Tranxene) 15-60
Loflacepato 1-2(Victan)
Propiedades Vida media larga Potencia terapéutica baja
Empleo Ansiolítico
Efectos adversos Somnolencia diurna Amnesia
Dosis qhs o bid
Iniciar con 5-10 mg
Dosis bid
Iniciar con 1 mg
qhs o bid
En ancianos:
No emplear o
50% de la dosis
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Prescripción de BenzodiacepinasEjemplos Diacepam 5-40
(Valium, Alboral)
Propiedades Vida media larga Potencia terapéutica baja Metabolitos Activos
Empleo Ansiolítico Abstinencia al alcohol Estatus epiléptico (diacepam)
Efectos adversos Efecto acumulativo Somnolencia diurna Amnesia Ataxia Depresión
Iniciar con 2.5 o 5 mg
En ancianos:
No emplear o
50% de la dosis
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Prescripción de BenzodiacepinasEjemplosAlprazolam Dosis (mg)
(Tafil) 1-4
Propiedades Vida media corta (6 hrs) Potencia terapéutica alta Sin metabolitos activos
Empleo Ansiolítico Antipánico 4-6
Efectos adversos Amnesia Depresión
Dosis tid
Iniciar con 0.25 o 0.5 mg
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Prescripción de BenzodiacepinasEjemplosTriazolam Dosis (mg)
(Halcion) 0.125-0.25
PropiedadesVida media ultracorta (3 hrs)Potencia terapéutica altaSin metabolitos activos
Empleo Hipnótico
Efectos adversosAmnesiaInsomnio medial de rebote
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Prescripción de BenzodiacepinasEjemplosBromacepam Dosis (mg)
(Lexotan) 3-12
Propiedades Vida media corta (6 hrs) Potencia terapéutica alta Sin metabolitos activos
Empleo Hipnótico Ansiolítico
Efectos adversos Somnolencia diurna Amnesia Depresión Ataxia
Hipnósis: qhsAnsiólísis: 50% de dosisNocturna qam o bid
En ancianos: 50% de la dosis
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Otros hipnóticos no benzodiacepínicosFármaco Dosis (mg)
Zopiclona (Imovane) 5-7.5
Zolpidem (Stilnox, Nocte) 5-10
Zaleplon (Zaleplon) 5
Eszipiclona (Lunesta) 1-3
Rozerem (Ramelton) 8
qhs
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Prescripción de benzodiacepinas
PRESCRIPCION DE BENZODIAZEPINAS
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PRESCRIPCIONES DE ANSIOLITICOS E HIPNOTICOS EN E.U.
Médicos de Primer contacto75% de prescripciones80% por problemas no psiquiátricos
Circulatorios 19%Musculoesqueleticos 9%Gastrointestinales 5%
Hollister et al. J Clin Psychopharmacol 1983
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BENZODIACEPINASPROPIEDADES
ANSIOLITICASHIPNOTICO-SEDANTESMIORELAJANTESANTICONVULSIVAS
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TRASTORNO DE ANSIEDAD Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULARTrastorno de pánico
Riesgo aumentado de mortalidad por enfermedad isquemica
Miocarditis y cardiomiopatias 83% con antecedentes de crisis
Personalidad tipo AFatalidad y riesgo coronario aumentados
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BENZODIACEPINAS EN ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES
Los estudios controlados contra placebo demuestran Efectos ansioliticosAlivio del dolorDisminución de arritmias en
pacientes con infarto
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EFECTO DE LAS BENZODIACEPINAS EN ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES
INFARTO AGUDO AL MIOCARDIOMenores dosis de analgésicosMenor incidencia de arritmias malignas
Taquicardia ventricular, bloqueo de tercer grado, fibrilación ventricular
Niveles mas bajos de catecolaminas en plasma
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EFECTO DE LAS BENZODIACEPINAS EN ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES
ENFERMEDAD CORONARIAReducción de agregación y viscosidad plaquetariasReducción de episodios de isquemia silenciosa
POSTCIRUGIA CARDIACAHIPERTENSION
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BENZODIACEPINAS EN ENFERMEDADES GASTROINTESTINALESLos estudios controlados contra placebo
demuestranAlivio de la ansiedadAlivio de síntomas somáticos
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ANSIEDAD ASOCIADA A ENFERMEDADES GASTROINTESTINALES
Ulcera pépticaSíndrome de colon irritableEnfermedad inflamatoria intestinalEnfermedades funcionalesTrastornos de la movilidad esofagica
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ENFERMEDAD GASTROINTESTINAL Y TRASTORNOS PSIQUIATRICOS
Dispepsia de etiología desconocida 87%Trastornos de ansiedad 70%
Magni et al 1987
Trastorno de la motilidad esofagica 58%Depresión mayor 55%Trastornos de Ansiedad 45%
Clouse y Lustman 1983
Colon Irritable 70% Tollefson et al 1991
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ESTRÉS EFECTOS NEUROENDOCRINOSRESPUESTA AL ESTRÉS
Estimulación del eje Hipotálamo-Hipofisis-SuprarrenalAumento de la secreción de CRF, ACTH y glucocorticoides
BenzodiacepinasInhibición GABA de la secreción de CRF y ACTH