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Dr Jorge Osvaldo Cáneva
Inhibición en la vía del ON: IPDE5
Jefe del Servicio de Neumonología
Hospital Universitario. Fundación Favaloro
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Humbert, Humbert, N Eng J Med, Set 2004N Eng J Med, Set 2004
Hipertensión Arterial PulmonarVías patogénicas
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Inhibidores de la PDE5
3
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Sildenafil en HAP
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• Sildenafil Use in Pulmonary Arterial Hypertension (Galie y cols. N Engl J Med 2005; 353:2148-57)
• Fase III. Randomizado. Doble ciego. Contra placebo.
SUPER 1
12 semanas
Endpoint 1°: ∆6MWD
Estrategia:
Monoterapia
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SUPER 1Características basales
CF II: 35-45 %CF III: 50-65 %
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SUPER 1Eficacia
∆6MWD
Sildenafil 20 mg: +45 mts
Sildenafil 40 mg: +46 mts
Sildenafil 80 mg: +50 mtsSin evidencia de relación dosis
respuesta
Endpoints Secundarios
Resultados
Parámetros hemodinámicos(PAPm; IC; PVR; PAD)
Clase Funcional
Eventos de Deterioro Clínico
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SUPER 1Eficacia
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SUPER 2Eficacia
Chest 2011
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NCT00323297Adición de sildenafil a bosentán
10
Endpoint 1°: ∆6MWD
Estrategia:
Combinación
secuencial
12 semanas
Placebo Sildenafil
∆6MWD mean ± SD 17.4 ±57 14.08±63
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• Primer estudio randomizado conducido por eventos en HAP
• Inicio: 2006
• n=350
COMPASS 2Adición de bosentán a pacientes en tratamiento con sildenafil
11
Endpoint 1° Efecto del tratamiento
Tiempo al 1° evento de morbilidad/mortalidad
HR=0.831 (0.582-1.187) p=0.25
Endpoints 2° Efecto del tratamiento
∆6MWD (sem 16) +21 mts
Cambio en Clase Funcional
No
Mortalidad No
Endpoint 1°: Tiempo al
1° evento de MM
Estrategia:
Combinación
secuencial
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SERAPHIN 302Macitentán
12
Conducidos por eventosMediana tto: 115 semanas
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SERPAHINAdición de macitentán a pacientes en tratamiento con sildenafil
13
Retraso del deterioro clínico (Other worsening of
PAH)
HR 0.62 (IC 0.43-0.89, p 0.009)
Endpoint Resultado
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• Evidencia en monoterapia
• En tratamiento combinado
• Bosentán+sildenafil?? Sildenafil+bosentán??
• Evidencia en tratamiento combinado secuencial (+Macitentán)
CONCLUSIONESSILDENAFIL EN HAP
Aun por mejorar
25 % de los pacientes en
combinación tienen eventos de
deterioro clínico a 2 años
40% de los pacientes en
monoterapia con sildenafil tienen
eventos de deterioro clínico a 2 años
1 de cada 2 pacientes en
monoterapia con sildenafil tienen
eventos de deterioro clínico a 3
años
1 de cada 3 pacientes en
combinación tienen eventos de
deterioro clínico a 3 años
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Tadalafil en HAP
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• Tadalafil Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension (Galie. Circulation. 2009;119:2894-2903)
• Fase III. Randomizado. Doble ciego. Contra placebo.
PHIRST
12 semanas
Endpoint 1°: ∆6MWD
Estrategia:
Monoterapia + Tto
combinado
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PHIRST
17
~50 % tratamiento bosentán
CF II 30-35 % CF III 65-70 %
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PHIRSTEficacia
18
40 mg: Monoterapia: +44 mts
(p<0.001)+Bosentán: +23 mts
(NS)
Endpoints Secundarios
Resultados
40 mg Naive
+Bosentán
Parámetros hemodinámicos (PAPm; IC; PVR; PAD)
Clase Funcional
Eventos de Deterioro Clínico Sin análisis
de subgrupo
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PHIRSTEficacia
19
Variable Placebo (n = 16)
Tadalafil(n = 93)
2.5 mg (n = 24)
10 mg (n = 18)
20 mg (n = 17)
40 mg (n = 18)
Heart ratebpm
–2.14 –1.19 –3.67* –4.93* 26
mPAPmmHg
–2.21 –3.29* –3.67 –8.47‡ –4.27*
PVRdyn/sec/cm5
11.0 –65.30 –140.30 –254.20† –209.20*
mRAP mmHg
– 0.79 –0.24 –0.60 –0.87 –1.20
CIl/min/m2
–0.01 0.14 0.21 0.20 0.36*
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AMBITIONCombinación de inicio
20
Conducidos por eventosPromedio exposición a la droga: ~580 días
Time to first clinical failure
Muerte
Hospitalización por deterioro de
HAP
Progresión de la enfermedad
Respuesta clínica no
satisfactoria a largo plazo
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• Evidencia en monoterapia
• En tratamiento combinado
• Bosentán+Tadalafil??
• Evidencia en tratamiento combinado de inicio + ambrisentán vs monoterapia ambrisentán o tadalafil
CONCLUSIONESTADALAFIL en HAP
Aun por mejorar
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