disolventes para cg-headspace disolventes gc-headspace

Disolventes para CG-Headspace

scharlab.com · [email protected] Scharlab The Lab Sourcing Group

Disolventes GC-Headspace

WHITE PAPER

La industria farmacéutica utiliza disolventes en la síntesis o recristalización de sus productos que deben eliminarse posteriormente debido a su toxicidad y a sus efectos indeseables en los consumidores.

Los disolventes residuales son impurezas orgánicas volátiles que provienen de los procesos de fabricación o purificación del producto final. Tanto la guía para el control de disolventes residuales Q3C del ICH (Comité Internacional sobre armonización) como las Farmacopeas Americana (USP) y Europea (Ph Eur) (métodos en la USP capítulo <467> y en la Ph Eur capítulo 2.4.24) han establecido los límites máximos permitidos de disolventes residuales.

La cromatografía de gases de espacio de cabeza (HeadSpace) es el método de análisis más adecuado para analizar y cuantificar disolventes orgánicos volátiles en una amplia variedad de muestras. La técnica consiste en concentrar los compuestos volátiles de interés en la fase gaseosa de un vial de muestra y en analizar del gas muestreado por GC. Esto permite reducir los límites de detección a valores inferiores a 1 ppm.

Disolvente Cuidado Concentración límite (ppm)Benceno Cancerígeno 2

Tetracloruro de carbono Tóxico y nocivo para el medioambiente 4

1,2-Dicloroetano Tóxico 51,1-Dicloroeteno Tóxico 8

1,1,1-Tricloroetano Nocivo para el medioambiente 1.500

Límites máximos aceptados en la guía ICH

Tabla 1. Disolventes Clase 1: deben ser evitados en los productos farmacéuticos

Tabla 3. Disolventes Clase 3: con bajo riesgo para la salud humana

Tabla 2. Disolventes Clase 2: deben ser limitados en los productos farmacéuticos

Clasificación según toxicidad

Los disolventes residuales se clasifican en cuatro clases según su toxicidad. Los disolventes en la Clase 1 se consideran muy tóxicos y deben evitarse en la fabricación de productos farmacéuticos. La Clase 2 es menos tóxica pero sus niveles son limitados, y la Clase 3 es un riesgo menor para la salud humana, pero de ninguna manera pueden ser ignorados. Los disolventes de clase 4 son aquellos que deberían ser analizados, pero de los que no se conoce su toxidad real en seres humanos.

Los disolventes utilizados para analizar estos compuestos volátiles deben tener un punto de ebullición mucho mayor que el compuesto. Estos disolventes serán la matriz donde se disolverá la muestra para poder analizar las impurezas de disolventes volátiles. En los disolventes de clase 3, cuando la pérdida por secado es superior a 0,5% deben ser identificados y autentificados. Si la pérdida por secado es inferior al 0,5% se considera dentro de los niveles aceptados y no es necesario cuantificarlos.


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Varian 3900 GC

• Column: 30m x 0,53mm , 3µm Select-624

• Oven program: 40ºC (20min), rate 5ºC/min to 160ºC

• Injection port: 200°C

• Split ratio: 50:1

• Carrier gas: Helium

• Column flow: 4.0mL/min

• Detector: 300ºC FID

• H2O flow: 300 mL/min

• Air flow: 300 mL/min

• Make-up flow: 26 mL/min

DMF, calidad para análisis

Análisis de compuestos orgánicos volátiles por Headspace

El cromatograma 1 adjunto muestra los disolventes más comunes analizados en la técnica del espacio de cabeza, disueltos en DMSO. Las condiciones de análisis se dan en la Tabla 1:

Los procedimientos descritos en Ph Eur o USP, muestran varias alternativas para la determinación de compuestos orgánicos volátiles en APIs o productos finales, distinguiendo varios métodos dependiendo de si la muestra es soluble en agua o no. En caso de que la muestra no sea soluble en agua, pueden usarse como solventes alternativos DMSO, DMF, DMA, DMI, NMP y alcohol bencílico.

Cromatograma 1.

Tabla 1.

¿Qué deberíamos saber sobre la técnica Headspace?

Se han desarrollado varias técnicas de espacio de cabeza: el HS dinámico o de purga y trampa y la de HS estático.

Headspace dinámico o de purga y trampaEn el HeadSpace dinámico o purga y trampa, la muestra es alojada en un vial abierto, generalmente de 20ml. Se realiza una extracción al hacer pasar un gas inerte por el vial donde está la muestra. Los analitos quedan atrapados en una trampa con un adsorbente en fase sólida, donde después de una desorción térmica son transportados por el gas portador al cromatógrafo de gases.

En esta técnica no es necesario calentar ya que se utiliza la fuerza del gas, lo que permite utilizar disolventes de bajo punto de ebullición. Es posible realizar una purga constante de los compuestos volátiles, hasta que los disolventes residuales son extraídos totalmente. Esto permite hacer una extracción completa y posterior análisis de los disolventes presentes. Combinando adecuadamente la naturaleza y el absorbente de la trampa, se consigue la concentración de analitos a nivel de trazas de un amplio rango de volatilidad.

Headspace estáticoEn la técnica de HeadSpace estático la muestra es alojada en un vial sellado herméticamente con una cápsula provista de septum. El vial puede ser de 6, 10 o 20 mL y es llenado hasta la mitad de su capacidad aproximadamente. El vial con la muestra es calentado en el horno para que parte de los compuestos orgánicos volátiles pasen a fase gas. La zona donde se aloja la fase gaseosa en el vial es lo que se denomina espacio de cabeza.

Controlando la temperatura y tiempo de incubación en el horno, se alcanza el equilibrio entre la fase líquida y la fase gaseosa. Una vez alcanzado este equilibrio, se toma una alícuota de la fase gas y se transfiere al cromatógrafo para su análisis.

OHSS-4.0 headspace

sampler

• Loop size: 1 mL

• Equilibration time: 50 min

• Schaker: Yes

• Volume vial: 1 mL

• Volumen vial: 20 mL

DMSO, DMA

• Headspace oven: 120ºC

• Loop temperatura: 140ºC

• Transfer line temperatura: 140ºC

DMSO, DMA

• Headspace oven: 80ºC

• Loop temperatura: 90ºC

• Transfer line temperatura: 90ºC



Comparación del grado HeadSpace con el grado analítico ACS

En este experimento evaluamos la idoneidad para el análisis de disolventes residuales con una DMF de grado HS-GC en comparación con una DMF de grado analítico, ambos marca Scharlau. El rendimiento de las dos DMF en las condiciones mencionadas a continuación, se comparó con el cromatograma obtenido para una mezcla estándar de los disolventes residuales. Se analizaron 10 ml de muestra.

La mezcla estándar estaba compuesta por una amplia variedad de disolventes residuales establecidos en ICH. La siguiente tabla muestra la composición de la mezcla estándar.

Varian 3900 GC Concentración (mg/L)

Diclorometano 1,06

tBME 2,07

Acetona 2,53

Metanol 2,53

THF 1,42

n-Hexano 0,53

Acetato de Etilo 2,16

Etanol 1,9

Benceno 1,06

Ciclohexano 1,87

Acetonitrilo 2,52

2-Propanol 2,18

Varian 3900 GC Concentración (mg/L)

Isopropil acetato 2,1

n-Propanol 1,92

n-Heptano 1,9

Metilciclohexano 2,16

1,4-Dioxano 2,47

Tolueno 1,74

Piridina 1,96

Butyl acetato 2,11

Etilbenceno 2,09

p-Xileno 2,06

m-xileno 2,06

o-xileno 2,11

En cualquier caso, para el análisis de Headspace es esencial que disolvente esté libre de compuestos de interés, para evitar resultados falsos, interferencias o contaminantes.

Scharlab dispone de una línea completa de disolventes de alto punto de ebullición específicos para el análisis de solventes residuales por HeadSpace. Las principales características de los solventes de grado HS-GC son:

• Libres de impurezas de disolventes residuales

• Alta pureza

• Especificaciones muy estrictas y detalladas

• Control de calidad específico mediante headspace GC

• Línea base muy estable con buena linealidad en el rango de elución de la mayoría de los disolventes residuales.



El cromatograma de la DMF grado analítico muestra más ruido de fondo y la presencia de picos interferentes en la zona de interés. Para evitar una incorrecta identificación y cuantificación de las impurezas volátiles presentes en la muestra el producto HS es más adecuado.

Aunque algunos picos no interfiere directamente en el análisis porque nuestra muestra no puede contener esa impureza, a menudo la baja resolución de los picos dificulta el análisis. Por ejemplo, el tiempo de retención de la acetona es muy similar al del 2-propanol en las mismas condiciones lo que llevaría a un posible error de identificación.

Este análisis de prueba es bastante exigente, no solo por la cantidad de muestra analizada (10.0mL) para disminuir el límite de detección <1 ppm, sino también porque las condiciones de análisis requieren termostatizar las muestras a 80 ºC durante 50 min.

Condiciones cromatográficas

• Columna: 30m x 0,53mm x 3μm, sílice (6% cianopropil-fenil)

• Programa de temperatura: 40°C (20 min), incremento de 5°C/min hasta 160°C

• Inyector: 200°C

• Detector: 300°C, FID

• Carrier gas: Helio

• Flujo columna constante: 4,0ml/min

• Split ratio: 50

• Flujo hidrógeno: 30ml/min

• Flujo aire: 300ml/min

• Flujo make up: 26ml/min

Condiciones Headspace

• Temp. horno: 80°C

• Temp. loop: 90°C

• Temp. línea transferencia: 90°C

• Tiempo de incubación del vial con agitación: 50 min

• Tiempo de inyección: 1 min

• Volumen vial: 10,0ml

• Volumen de inyección: 1ml

DMF, calidad CG-Headspace

DMF, calidad para análisis

La alta calidad de la DMF HS, cuyo cromatograma no tiene picos interferentes en el rango de interés, la hace especialmente idónea para el análisis de compuestos volátiles mediante la técnica Headspace.



Comparación de dos solventes de HeadSpace

Se comparan diferentes 1-Metil-2-pirrolidona (NMP) de calidad HeadSpace, una de ellas marca Scharlau y tres de marcas existentes en el mercado.

El cromatograma de NMP Scharlau es limpio sin picos interferentes, mientras que los productos de la competencia presentan picos en el área de interés que pueden interferir con las impurezas de la muestra.

NMP Scharlau

NMP Competencia 2 NMP Competencia 3

NMP Competencia 1

Además de los óptimos resultados obtenidos en la comparativa, mientras otras marcas de la competencia tan solo aseguran niveles de disolventes residuales por debajo de lo que marca la guía ICH Q3C, los disolventes para Headspace Scharlau garantizan los niveles más bajos en dichos disolventes en todos los lotes de fabricación.

Productos de GC Headspace Scharlau

Scharlab fabrica una amplia gama de disolventes para el espacio de cabeza del GC. Se utilizan procesos de purificación muy estrictos a la hora de eliminar las impurezas volátiles. El procedimiento de embotellado también es crítico para evitar que los productos ya purificados se contaminen con trazas de disolventes residuales presentes en la atmósfera, por lo que Scharlab ha diseñado unos procesos de embotellado específicos para estos disolventes. Cada lote se analiza en nuestro laboratorio de control de calidad por medio de GC-HS para asegurar su idoneidad para el análisis de disolventes residuales y los valores de las trazas de impurezas se indican en el certificado de análisis.

Los productos para GC-HS Scharlau no solo cumplen con lo que indica la guía ICH Q3C sino que además establecen valores muy inferiores a los límites marcados.

Los límites máximos contenidos en los disolventes para GC-Headsapce son los que se indican en la siguiente tabla:

Varian 3900 GC Límite calidad GC-HS Scharlau (mg/L)

Diclorometano 0,6

tBME 1

Acetona 1

Metanol 1

THF 0,7

n-Hexano 0,3

Acetato de Etilo 1

Etanol 1

Benceno 0

Ciclohexano 1

Acetonitrilo 0,4

2-Propanol 1

Varian 3900 GC Límite calidad GC-HS Scharlau (mg/L)

Isopropil acetato 1

n-Propanol 1

n-Heptano 1

Metilciclohexano 1

1,4-Dioxano 0,4

Tolueno 0,9

Piridina 1

Butyl acetato 1

Etilbenceno 1

p-Xileno 1

m-xileno 1

o-xileno 1

Scharlab S.L.Gato Pérez, 33. Pol. Ind. Mas d’en Cisa.08181 Sentmenat, Barcelona, SpainTel.: +34 93 745 64 00 - Fax: +34 93 715 27 65E-mail: [email protected]

Scharlab Italia S.r.l.Via Alcide De Gasperi 56.20070 Riozzo Di Cerro al Lambro (Mi), ItalyTel.: +39 02 9823 0679 / +39 02 9823 6266Fax: +39 02 9823 0211E-mail: [email protected]

www.scharlab.com

Scharlab Philippines, Inc.18G Miller Compound, Barangay Bungad,San Francisco Del Monte, Quezon City1105 PhilippinesTel.: +63 2 3514972 - Fax: +63 2 3514972E-mail: [email protected]

Scharlab Brasil SAEstrada do Campo Limpo, 780São PauloTel.: (11) 5512 5744 - Fax: (11) 5511 9366E-mail: [email protected]

Product Water, GC head space grade

AG0014

Batch 18828806

Quality release date 11/04/2018

Expiry date 01/2019

Analysis Batch value Specifications

Conductivity (25ºC) 0,7 µS/cm ≤ 1

Class 1 solvents excluded by production process

Benzene absence absence

Class 2 and 3 solvents likely to be present below following limits

tert-Butyl methyl ether 1 mg/l 1 mg/l

Acetone 1 mg/l 1 mg/l

Methanol 1 mg/l 1 mg/l

Tetrahydrofuran 0,7 mg/l 0,7 mg/l

Ethanol 1 mg/l 1 mg/l

Acetonitrile 0,4 mg/l 0,4 mg/l

2-Propanol 1 mg/l 1 mg/l

n-Propanol 1 mg/l 1 mg/l

1,4-Dioxane 0,4 mg/l 0,4 mg/l

Pyridine 1 mg/l 1 mg/l

Suitable for residual solvent analysisResidual solvents are analysed according to the guideline CPMP/ICH/283/95.

Scharlab S.L.Gato Pérez, 33. Pol. Ind. Mas d'en Cisa

08181 Sentmenat

+34937456400

[email protected]

CERTIFICATE OF ANALYSIS

This certificate does not exempt the user from checking the results upon receipt of the goods.Any copy of our CoA may be obtained from our website at www.scharlab.com

M. CanetLaboratory Manager

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Nuevos Productos

Respondiendo a las necesidades de los usuarios, agregamos nuevos productos de calidad de HS a nuestra gama de productos. Agradecemos las sugerencias de nuestros clientes para desarrollar nuevos productos.

Scharlau tiene además una línea de patrones de GC para la identificación y cuantificación

de los disolventes residuales contenidos en la guía ICH Q3C.



WP

GC

HS

18E

S

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