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Rev Esp Cardiol Supl. 2006;6:21A-30A 21A

La definicin de nuevos abordajes para la prevencin y el tratamiento de la arteriosclerosis y sus sndromesasociados es un alta necesidad y prioridad debido al im-pacto en la morbimortalidad y la salud pblica de estasenfermedades. Recientemente, se ha demostrado que laevaluacin de la disfuncin endotelial, en su vertiente devasorreactividad, es una herramienta de utilidad para va-lorar la arteriosclerosis. Los factores de riesgos clsicos yemergentes estn demostrando su asociacin con la dis-funcin endotelial y la clnica en la enfermedad cardio-vascular se relaciona, en parte, con la prdida de unafuncin endotelial reguladora de la homeostasis vascular.En estudios recientes se indica que la severidad de ladisfuncin endotelial se asocia con el riesgo cardiovascu-lar, y finalmente, muchas intervenciones farmacolgicas ydietticas que reducen el riesgo cardiovascular han de-mostrado mejorar la funcin endotelial. El endotelio y sufuncin han entrado plenamente en la prctica clnica y elcontrol de la funcin endotelial est emergiendo como lallave de terapias que pueden interferir en el desarrollo dela arteriosclerosis y sus complicaciones clnicas.

Palabras clave: Endotelio. Cardiovascular. Aterosclero-sis. xido ntrico.

los vasos sanguneos, regula la interaccin de las clu-las y las protenas circulantes con las clulas residen-tes en la pared vascular, ejerciendo un papel centralcomo sensor y transmisor de seales. El endotelio pro-tege la pared arterial frente al desarrollo de lesiones ycontribuye a la homeostasis vascular a travs de esecontrol continuo de los estmulos que recibe y la adap-tacin de su estado funcional (fig. 1). Las clulas en-doteliales (CE), mediante un programa de expresingnica y una sntesis y procesamiento de protenas al-tamente regulable, son capaces de detectar los cambiostanto fsicos (estrs mecnico hemodinmico) comoqumicos (liberacin de molculas en su entorno) ytransformarlos en respuestas funcionales adaptativas.Esta capacidad de adaptacin le confiere un papel cla-ve en la regulacin de la homeostasis vascular. El en-

AC T UA L I Z AC I N Y F U T U RO D E L X I D O N T R I C OE N E L T R ATA M I E N TO D E L A E N F E R M E DA D C A R D I OVA S C U L A R

Disfuncin endotelialLina Badimn y Jos Martnez-Gonzlez

Centro de Investigacin Cardiovascular, CSIC-ICCC. Hospital de la Santa Creu y Sant Pau. Barcelona.Espaa.

Este trabajo ha sido financiado por FIS C-03/01 RED Recava, FISPI020361, PN SAF2003-03187, Fondos de Investigacin no restringidosde MSD, Programa Freedom to Discover BMS y Fundacin deInvestigacin Cardiovascular Catalana-Occidente.

Correspondencia: Dra. L. Badimn.Centro de Investigacin Cardiovascular. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.Avda. San Antoni M. Claret, 167. 08025 Barcelona. EspaaCorreo electrnico: [email protected]

Endothelial Dysfunction

The development of new approaches to the preventionand treatment of atherosclerosis and its clinical manifes-tations is a priority because of the impact these diseaseshave on morbidity, mortality and public health. Recently, ithas been demonstrated that assessment of endothelialdysfunction can be useful in the evaluation of vascular di-sease. Both classical and newly identified risk factorshave been shown to be associated with endothelial dys-function. Indeed, loss of the endotheliums homeostaticregulatory function has been linked to the clinical mani-festation of cardiovascular disease. Moreover, recent re-ports indicate that there is a correlation between the se-verity of endothelial dysfunction and cardiovascular risk.Finally, both dietary and pharmacological interventions ai-med at reducing cardiovascular risk have been shown toimprove endothelial function. Consequently, the endothe-lium and its function have now become important in clini-cal practice and the control of endothelial function isemerging as a key element of therapies designed to pre-vent the development of atherosclerosis and its clinicalcomplications.

Key words: Endothelium. Cardiovascular disease. At-herosclerosis. Nitric oxide.

INTRODUCCINLa disfuncin endotelial se considera en la actuali-

dad una de las primeras manifestaciones de la enfer-medad vascular y la arteriosclerosis. El endotelio, unamonocapa de clulas que recubre la pared luminal de

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dotelio tiene funciones antitrombticas (inhibe la ad-hesin plaquetaria y la coagulacin, y regula el siste-ma fibrinoltico), controla la actividad de las clulasmusculares lisas (CML) de la capa media (tono vascu-lar/proliferacin) y modula el trnsito de macromol-culas, como las lipoprotenas, y la adhesin de leuco-citos (monocitos/linfocitos T) a la pared arterial.

Diversos factores pueden modificar las funcionesdel endotelio y provocar lo que se conoce como dis-funcin endotelial (fig. 2). La disfuncin endotelialpuede definirse como un desequilibrio en la biodispo-nibilidad de sustancias activas de origen endotelial quepredispone a la inflamacin, la vasoconstriccin y elincremento de la permeabilidad vascular, y que puede

facilitar el desarrollo de arteriosclerosis, agregacinplaquetaria y trombosis1-4. En las ltimas dcadas seha demostrado que factores de riesgo coronario bienconocidos (el colesterol unido a lipoprotenas de bajadensidad [cLDL], el tabaquismo, la diabetes, la hiper-tensin, etc.) y otros factores emergentes (radicales li-bres de oxgeno, homocistena, infecciones, dficit es-trognico, etc.) producen disfuncin endotelial3,4.

MODIFICACIONES DE LA PERMEABILIDADVASCULAR EN LA DISFUNCIN ENDOTELIAL

El endotelio de las arterias es una monocapa celu-lar conectada por uniones intercelulares que restrin-gen el trfico de macromolculas entre la sangre y lapared vascular. Dicho proceso se realiza mediante uncomplejo sistema microvesicular compuesto por ca-veolas y un glucoclix en su superficie apical rico englucosaminoglicanos sulfatados, que permiten la ab-sorcin selectiva de diversas macromolculas. Laprdida paulatina de la capacidad del endotelio paracontrolar el trfico de macromolculas hacia el inte-rior de la pared permite un mayor depsito de mol-culas circulantes, como el fibringeno y las lipopro-tenas de baja densidad (LDL), iniciando el procesode disfuncin endotelial. Las uniones ms comunesentre las CE son las uniones adherentes (adherensjunctions), que estn formadas por protenas de adhe-sin transmembrana pertenecientes a la familia de lascaderinas. Estas protenas se organizan en clusters enlos contactos entre clulas y, mediante su dominio ci-toplasmtico, se conectan con el entramado de prote-

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Badimn L et al. Disfuncin endotelial

ABREVIATURAS

ADMA: dimetilarginina asimtrica.ADP: adenosn difosfato.bFGF: factor de crecimiento de fibroblastos bsico.CAM: molculas de adhesin.CE: clulas endoteliales.CML: clulas musculares lisas.eNOS: xido ntrico sintasa endotelial.GMP: guanadil monofosfato.HDL: lipoprotenas de alta densidad.HMG-CoA: hidroximetilglutaril CoA.ICAM-I: molcula de adhesin intercelular 1.IL: interleucina.LDL: lipoprotenas de baja densidad.LDLox: LDL oxidadas.MCP-1: protena quimiotctica de monocitos.NF-: factor nuclear kappa .NO: xido ntrico.NOS: xido ntrico sintasa.PAF: activador de plaquetas.PAI-I: inhibidor del activador del plasmingeno tipo I.PDGF: factor de crecimiento derivado de lasplaquetas.PECAM 1: molcula de adhesin de plaquetas yendotelio.PGI2: prostaciclina.PPAR: receptor gamma activado por proliferadoresperoxismicos.SREBP: protenas de unin a elementos deregulacin por esteroles.SSRE: elementos de respuesta a flujo.TNF: factor de necrosis tumoral alfa.t-PA: plasmingeno tisular.TXA2: tromboxano A2.VCAM: molcula de adhesin vascular.VLDL: lipoprotenas de muy baja densidad.vWF: factor de Von Willebrand.

Fig. 1. Imagen del endotelio vascular mediante microscopia electrni-ca de barrido (SEM) y de transmisin (TEM). El endotelio se apoya enla membrana basal y en la lmina elstica interna (IEL) y se alinea conla direccin del flujo sanguneo. Las clulas endoteliales forman unamonocapa de clulas conectada por uniones intercelulares especficas.

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FranciscoUnderlineDefinicin de disfuncin CE

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nas del citosqueleto que componen el soporte estruc-tural del endotelio5. El incremento de la permeabili-dad endotelial parece vinculado con un proceso decontraccin celular mediado por el calcio y con unadesorganizacin del citosqueleto celular. Diversos estmulos protrombticos, inflamatorios o lipdicos(como la trombina, el lipopolisacrido o las lipopro-tenas) producen cambios significativos en la permea-bilidad endotelial (fig. 3).

El flujo de LDL a travs del endotelio se produce afavor del gradiente de concentracin mediante un pro-ceso de transcitosis que no est mediado por el recep-tor, potenciado por ciertos factores de riesgo como lahipercolesterolemia (que aumenta el gradiente de con-centracin) o la hipertensin (que incrementa la per-meabilidad endotelial). En modelos animales, lasregiones ms propensas a desarrollar lesiones ateros-clerticas presentan una mayor permeabilidad a lasLDL y las lipoprotenas de muy baja densidad(VLDL)6. Este efecto de las lipoprotenas parece vin-culado con la desorganizacin que producen sobre laf-actina7 y con la inhibicin de la fosfatasa de la cade-na ligera de la miosina, proceso que involucra la acti-vacin de la cinasa Rho/Rho8. Concentraciones atero-gnicas de LDL y LDL oxidadas (LDLox) tambinregulan negativamente la sntesis e incrementan la de-gradacin de proteoglicanos del heparn sulfato quecompone la matriz extracelular del espacio subendote-lial, a travs de una induccin de la secrecin endote-lial de heparinasa, lo que favorece la permeabilidadvascular9.

Recientemente hemos descrito por vez primera en laliteratura cientfica que las LDL regulan a la baja losvalores de expresin de lisil-oxidasa-endotelial, una en-zima que regula la maduracin de la matriz extracelular

y la permeabilidad endotelial y, por tanto, favorece latransformacin patolgica de la matriz subendotelial10.

INFLAMACIN EN LA DISFUNCINENDOTELIAL

La activacin del endotelio conlleva la expresin/se-crecin de citocinas, como la interleucina 1 (IL-1), losfactores de crecimiento derivados de las plaquetas(PDGF), el fibroblasto bsico (bFGF) y los factoresquimiotcticos (protena 1 quimiotctica para monoci-tos [MCP-1]), y la exposicin protenas de superficieque actan como molculas de adhesin (CAM) parareceptores especficos de leucocitos circulantes11,12. Ac-tualmente se conocen diversas CAM, que se agrupanfundamentalmente en dos familias: la familia de las se-lectinas, como la E y la P, denominadas as por su simi-litud estructural con las lectinas, y las protenas perte-necientes a la superfamilia de las inmunoglobulinas,como las molculas de adhesin vascular (VCAM-1) ylas molculas 1, 2 y 3 de adhesin intercelular (ICAM-1, 2 y 3). Las CAM actan como ligandos de las inte-grinas presentes en las membranas de los leucocitos(tabla 1). En cultivos celulares se ha observado que lasconcentraciones aterognicas de LDL (> 160 mg/dl) in-crementan la expresin de molculas de adhesin perse13 y la inducida por citocinas14, e incrementan la ad-hesin de monocitos15 (fig. 3).

El proceso de adhesin comienza con el desliza-miento de los leucocitos sobre la superficie endotelial,la posterior adhesin y finalmente su transmigracin.La fase de rodamiento y adhesin resulta de la interac-cin especfica entre los leucocitos y las molculas deadhesin expresadas por el endotelio. El rodamientorepresenta la interaccin entre los leucocitos y las se-



Fig. 2. Diagrama simplificado de losefectos de las lipoprotenas de bajadensidad en el endotelio vascular.NO: xido ntrico; LDL: lipoprotenas debaja densidad; LDLox: lipoprotenas debaja densidad oxidadas; CML: clulasmusculares lisas.

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lectinas, con la consiguiente adhesin en la que parti-cipan otras CAM de la familia de las inmunoglobuli-nas, la como ICAM y la VCAM (fig. 4). Los nivelesde expresin de las CAM en las lesiones aterosclerti-cas son superiores a los de las reas que no presentan

aterosclerosis; esta sobrexpresin de CAM, junto conla induccin de sustancias quimioatrayentes comoMCP-1, facilita la unin y la migracin de los monoci-tos en las reas de lesin. El endotelio activado poragentes proinflamatorios y aterognicos (citocinas,



Molculas vasoactivas

TrombinaMetablitos del AABK, 5HT, ADP

Clulas circulantes

PlaquetasLeucocitos

Fuerzas fsicas

Flujo sanguneoPresin arterialDistensin

Transduccinfuerzas mecnicas

Barrera selectiva

Adhesin leucocitos

Tono vascular Proliferacin CMLV

Agregacinplaquetaria

Fibrinlisis

Coagulacin

Funciones reguladas por el endotelio

TABLA 1. Molculas de adhesinFamilia Molcula/nomenclatura (CD) Clula Ligando

Selectinas Selectina E (ELAM-1, CD62E) Endotelio Sialil-Lewisx y Lewisa

Selectina P (CD62P, PADGEM) Endotelio, plaquetas Sialil-Lewisx y Lewisa

Selectina L (CD62L) Leucocitos Sialil-Lewisx y Lewisa

Inmunoglobulinas ICAM-1 (CD54) Endotelio, lneas leucocitarias LFA-1 y Mac-1ICAM-2 Endotelio, plaquetas LFA-1 y Mac-1ICAM-3 (CD50) LeucocitosVCAM-1 (CD106) Endotelio, CML VLA-4PECAM-1 (CD31) Endotelio, plaquetas, leucocitos

Integrinas VLA-4 (41) Leucocitos (monocitos, linfocitos)LFA-1 (CD11a/CD18) Leucocitos (monocitos, linfocitos) ICAM-1 y -2Mac-1 (CD11b/CD18) Leucocitos (monocitos) ICAM-1 y -2P150, 95 (CD11c/CD18) Leucocitos (monocitos)

CML: clula muscular lisa; ELAM: molcula de adhesin de endotelio-leucocito; ICAM: molcula de adhesin intercelular; VCAM: molcula de adhesin vascular;PECAM: molcula de adhesin de plaquetas y clulas endotelias; LFA: antgeno asociado a funcin de leucocitos; VLA: antgeno de activacin muy tarda.

Fig. 3. Funciones reguladas por el en-dotelio vascular.CMLV: clulas musculares lisas vascu-lares.

Fig. 4. Diagrama simplificado sobremolculas de adhesin y endoteliovascular.

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LDLox, etc.) expresa CAM que no se hallan presentesen el endotelio normal, como VCAM-1, y sobreexpre-sa otras, como ICAM-116.

El dominio extracelular de las CAM puede liberar-se al torrente circulatorio, y parece que los valores deexpresin de las CAM en la superficie celular corre-laciona con los valores de sus formas solubles. Porello, actualmente se evala la validez de los valoresde los fragmentos solubles de estas molculas comomarcadores de evolucin de las lesiones ateroscler-ticas y los procesos patolgicos asociados, como la diabetes, las dislipemias, la hipertensin y la rees-tenosis postangioplastia. En general, estas enferme-dades producen un aumento de los valores de las for-mas solubles de algunas de las CAM mencionadas.Se han encontrado valores elevados de las formas solubles de ICAM y selectina P en pacientes con car-diopata isqumica17,18 y de ICAM y VCAM en pacientes con hipertrigliceridemia19, enfermedad ar-teriosclertica perifrica o cerebral20-21. En el Physi-cians Health Study, el valor de ICAM-1 en el mo-mento de la seleccin de los pacientes predijo eldesarrollo de eventos cardiovasculares a largo plazoy su correlacin con otros marcadores de inflama-cin, como los valores de protena C reactiva22. Nues-tro grupo demostr que el tratamiento con inhibido-res de la HMG-CoA reductasa mejora la funcinendotelial de pacientes con hipercolesterolemia fami-liar heterocigota y reduce significativamente los valo-res circulantes de selectina E23. Por tanto, en estospacientes, la mejora de la respuesta vasodilatadoradependiente de endotelio parece ligada a una dismi-nucin de la activacin/dao endotelial.

DESREGULACIN DEL TONO VASCULAR EN LA DISFUNCIN ENDOTELIAL

El xido ntrico (NO) es una de las molculas sinte-tizadas por el endotelio que regula un mayor nmerode procesos homeostticos locales (tabla 2). El NO sepodra clasificar como una molcula ateroprotectorade origen endotelial: vasodilatador, antiagregante pla-quetario, inhibidor de la proliferacin de las CML, an-tioxidante e inhibidor de la expresin de CAM y de laadhesin de monocitos. Por tanto, a travs de la altera-cin de la produccin de NO endotelial se perturbaprofundamente la homeostasis vascular y se potenciael desarrollo de lesiones aterosclerticas.

La disminucin de la dilatacin dependiente de NOes la manifestacin ms temprana de la disfuncin en-dotelial. Se observa en pacientes con diversos factoresde riesgo, como hipercolesterolemia, diabetes o homo-cisteinuria24. La alteracin de la dilatacin dependientede endotelio por la hipercolesterolemia tambin puededeberse a una disminucin de la biodisponibilidad deNO25. Por el contrario, al disminuir los valores plas-mticos de LDL mediante la dieta o frmacos hipoli-



Fig. 5. Efectos hemostticos y anti-trombticos del endotelio vascular.Ang II: angiotensina II; PGI2: prostaci-clina; t-PA: plasmingeno tisular; PAI-1: inhibidor del activador del plasmin-geno tipo 1; vWF: factor de Von Wille-brand; CAM: mollucas del adhesin;NO: xido ntrico.

Efectos luminales

Antiagregante Ang IIAng IPGI2

NO

Adhesin t-PAvWF PAI-1

CAMECA

Coagulacin-trombosis y fibrinlisis

TFAT-III

Heparnsulfato

PGI2 NO Ang IIvWF

ECM

Efectos parietales

Colgenos IV y VElastinaLamininaFibronectinaTrombospondinaProteoglucanos

Prot

ena

C

Trombomodulina

TABLA 2. Efectos vasoprotectores del xido ntrico

Vasodilatador (va relajacin de las CMLV)Inhibidor de la adhesin y agregacin plaquetariaInhibidor de la proliferacin de las CMLVInhibidor de la interacin leucocito/endotelio ( CAM)Antioxidante (compensa los efectos del anin superxido)

CAM: molculas de adhesin; CMLV: clulas musculares lisas vasculares.

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pemiantes, se ha comprobado una mejora de la fun-cin endotelial23,26,27.

La disminucin de la produccin de NO por lasLDL puede ser el resultado de la accin de las LDL endiferentes mbitos: a) una reduccin neta de la activi-dad de la enzima que regula la produccin de NO, laxido ntrico sintasa endotelial (eNOS), debido a unainhibicin de los valores de ARNm y la protena deesta enzima, como se ha observado in vitro en respues-ta a LDLox28, y valores aterognicos de LDL nati-vas15,29,30; b) un aumento de la fraccin de eNOS unidaa caveolina 1 y, por tanto, insensible a regulacin porcalcio-calmodulina31; c) un incremento en la degrada-cin de NO32, y finalmente, d) un aumento de la inhi-bicin competitiva de la formacin de NO por un inhi-bidor endgeno (dimetilarginina asimtrica [ADMA]),cuyos valores se encuentran elevados en pacientes hi-percolesterolmicos33 y cuyo efecto puede ser supera-do mediante la adicin de L-arginina (el sustrato de lareaccin catalizada por eNOS). La significacin invivo de los diferentes efectos vinculados con una me-nor produccin de NO se ve reforzada por la observa-cin de una menor expresin de la enzima en arteriashumanas con lesiones aterosclerticas34. Adicional-mente, la utilizacin de las propiedades antiplaqueta-rias del NO ha dado origen a nuevas molculas con in-teresantes perspectivas en el rea de la proteccincardiovascular global, antiisqumicas y antitrombti-cas (este punto se revisa en otro captulo de este suple-mento y en otros artculos35-37).

El endotelio produce otras molculas vasoactivas, enparticular la prostaciclina (PGI2) (vasodilatador/anti-trombtico) y el factor activador de plaquetas (PAF)(vasoconstrictor/trombtico), que se sintetiza a partirdel cido araquidnico, y que ejercen efectos antag-nicos. Tambin se ha observado que la hipercolestero-lemia se acompaa de un aumento de los valores plas-mticos de endotelina 1 y del nmero de receptores dela angiotensina II. Adems, con la oxidacin se incre-menta la capacidad de las LDL de inducir la produc-cin de endotelina 1 en CE de aorta humana y, por tan-to, se potencia un estado proconstrictor.

EL ESTADO PROTROMBTICO EN LA DISFUNCIN ENDOTELIAL

El endotelio normal tiene propiedades trombocito-rresistentes, es decir, no induce coagulacin ni activalas plaquetas (fig. 5). Durante muchos aos, dichaincapacidad del endotelio para activar la cascada decoagulacin y fomentar la adhesin de plaquetas seconsider una funcin pasiva de ste, relacionada conciertas carencias ms que con su participacin activaen la hemostasia. Esta convencin fue revisada al des-cubrir que las CE producan PGI2, un potente inhibidorde la agregacin plaquetaria. Posteriormente se descu-bri que el NO producido por el endotelio acta de

manera sinrgica con la PGI2 como antiagregante pla-quetario. El NO inhibe la adhesin, la activacin, lasecrecin y la agregacin plaquetaria, en parte a travsde un mecanismo dependiente del guanidil monofosfa-to (GMP)38. Adems, el NO inhibe el cambio confor-macional dependiente del calcio necesario para que elheterodmero de la glucoprotena IIb-IIIa se una al fi-bringeno39.

Adems de NO y PGI2, las CE producen trombomo-dulina, una molcula con actividad heparina, ADP-asa(hidroliza el adenosn difosfato [ADP]) y componentesdel sistema fibrinoltico, como el activador tisular delplasmingeno (t-PA), la urocinasa y el inhibidor delactivador del plasmingeno tipo 1 (PAI-1). Comoagentes protrombticos en situaciones de disfuncinsecreta PAF, molculas de adhesin para las plaquetas,como el factor de Von Willebrand (vWF), fibronectinay trombospondina, y factores de coagulacin como elfactor V; asimismo, en respuesta a distintos factores fi-siopatolgicos expresa factor tisular. En un endoteliocon una funcin normal predomina la actividad anti-trombtica y anticoagulante, situacin que se altera enun endotelio disfuncional, donde el balance de estasactividades puede inclinarse a favor de un estado pro-trombtico.

HEMODINMICA LOCAL Y DISFUNCINENDOTELIAL

Las regiones vasculares de flujo laminar uniformeparecen estar relativamente protegidas del desarrollo delesiones. Por el contrario, las lesiones aterosclerticashumanas se localizan de manera preferente en las bifur-caciones y curvaturas de las arterias, donde el flujosanguneo es lento u oscilatorio40. Esta localizacin di-ferencial sugiere que el endotelio responde diferencial-mente de acuerdo con las condiciones locales de flujoque soporta. Al someter a las CE a un flujo unidireccio-nal se produce un remodelado dinmico de los sitios decontacto, que va acompaado de cambios en el estadode fosforilacin de protenas del citosqueleto asociadascon estos sitios de unin, y con molculas de adhesin,como la molcula de adhesin de plaquetas y endotelio(PECAM-1), que se localiza en las uniones intercelula-res41,42. Probablemente, estas alteraciones son el resul-tado de un mecanismo de adaptacin al estrs mecni-co que, a travs de un sistema de receptores y de lossistemas de transduccin de seal, permite a las CEmodificar el programa gnico que regula su estado fun-cional y adaptarlo a las condiciones de flujo (fig. 6).

En los ltimos aos se han comenzado a compren-der los mecanismos que subyacen a la modulacin dela funcin endotelial por fuerzas mecnicas. Mediantetcnicas de anlisis diferencial de la expresin gnicase han identificado varios genes que son especfica-mente inducidos por el flujo laminar, como la cicloo-xigenasa 2 y la eNOS42.



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Los mecanismos causantes de la modulacin por elflujo sanguneo de la funcin endotelial son objeto deestudio exhaustivo. Parece que estos efectos se deben,al menos en parte, a la presencia, en el promotor de estos genes, de elementos de respuesta al flujo(SSRE)43. Adems, el flujo modula la activacin demltiples factores de transcripcin (factor nuclear kap-pa [NF-], Egr-1, c-jun, c-fos) implicados en laactivacin/represin de los genes mencionados ante-riormente44.

A medida que las lesiones incrementan su tamao seacentan las perturbaciones locales de flujo, lo quepuede desencadenar la expresin de genes que poten-cien su desarrollo o la inhibicin de los que actuarancomo protectores. Por tanto, cada vez parece ms evi-dente que el patrn caracterstico de distribucin de laslesiones aterosclerticas puede explicarse, al menos enparte, por la modulacin diferencial de la expresingnica que producen las condiciones reolgicas domi-nantes en los diferentes puntos del rbol arterial.

SUPERVIVENCIA/MUERTE CELULAR EN LA DISFUNCIN ENDOTELIAL

En condiciones normales, las CE tienen un ndice derecambio muy bajo, que aumenta significativamenteen las zonas ms vulnerables a la aparicin de la le-sin, donde tambin se observa un mayor nmero declulas en proceso de apoptosis. Esta observacin su-giere que la apoptosis de las CE debe estar relacionadacon el desarrollo de las lesiones aterosclerticas. Dehecho, factores proaterognicos, como las LDLox, lascitocinas inflamatorias, la angiotensina II y las espe-

cies reactivas de oxgeno, inducen apoptosis de lasCE45. Los valores circulantes de LDL modulan profun-damente la fisiologa del endotelio vascular y puedencondicionan la capacidad de respuesta de ste a otrosestmulos proaterognicos vinculados con otros facto-res de riesgo. Por el contrario, factores ateroprotecto-res como el NO, los antioxidantes o los estrgenos in-hiben este proceso.

PRDIDA DE INTEGRIDAD DEL ENDOTELIO Y LESIN VASCULAR

La relevancia del endotelio en la homeostasis de lapared vascular se evidencia de forma dramtica enprocesos invasivos de revascularizacin, como en lasintervenciones intravasculares, que causan una agre-sin a la pared vascular y producen desendotelizacin,o en situaciones de fisura o ulceracin espontnea deuna placa aterosclertica46. La prdida del endotelioactiva la inmediata adhesin/agregacin local de pla-quetas, que liberan localmente factores de crecimientoy sustancias vasoactivas que contribuyen al desarrollode las lesiones47,48 y, en las placas aterosclerticas, laexposicin del componente lipdico dispara la trombo-sis a travs de la va factor tisular-trombina entre otrasvas49-51.

Aunque los mecanismos moleculares implicados enla recuperacin de un endotelio funcional ante un pro-ceso lesivo se activan de forma inmediata, la exposi-cin de la pared desprovista de endotelio puede per-sistir durante varias semanas, lo que activa laadhesin plaquetaria y la liberacin de factores qui-miotcticos y mitognicos, que ponen en marcha la



Fig. 6. Efectos del flujo sanguneo so-bre las clulas endoteliales. A: flujo la-minar uniforme. B: flujo no uniforme.

Expresin gnica diferencialExpresin protenica diferencial

Funcin

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reparacin/remodelado de la pared vascular52. Dichareparacin implica a las CML, que proliferan y secre-tan matriz extracelular53, y a las CE, que a partir delos bordes del endotelio intacto colonizan las reascontiguas desendotelizadas54. Mediante angioplastiaexperimental se ha observado que las CE entran enfase replicativa en las primeras 24 h, actividad quenormalmente cesa 6-10 semanas despus de la dilata-cin, dependiendo de la especie y del grado de desen-dotelizacin del vaso. La informacin sobre reendote-lizacin en pacientes es muy limitada54; se consideraque el proceso no tiene lugar de forma muy activa an-tes de 1 mes y que ste normalmente es completo alcabo de 5 meses. En modelos experimentales se haobservado que las reas que se reendotelizan antespresentan un menor grado de engrosamiento intimal yproliferacin de las CML.

ENDOTELIO Y EXPRESIN GNICALa disfuncin endotelial implica una alteracin pro-

funda de su patrn de expresin gnica, que conllevala induccin de genes que en condiciones fisiolgicasestaran reprimidos, y la inhibicin de otros expresa-dos en condiciones normales. Los diferentes factoresimplicados en la disfuncin endotelial actan a travsde receptores especficos que conducen a la activacinde un reducido nmero de factores de transcripcinimplicados en la induccin/represin de los genes quedeterminan la activacin de las CE. En ltimos aosse han acumulado evidencias que subrayan la relevan-cia del NF- como comn denominador en la expre-sin coordinada de los genes inducidos por procesosinflamatorios en la activacin endotelial55. A diferen-cia de otros factores de transcripcin, la activacin delNF- no requiere la induccin de su expresin. Estefactor se encuentra en forma de heterodmero inactivoen el citoplasma unido a protenas inhibidoras deno-minadas genricamente I. El heterodmero tpicode NF- consiste en una subunidad p50 y otra p65.Cuando la clula es estimulada por alguno de losagentes mencionados anteriormente, I se fosforila yexperimenta ubiquitinacin, lo que sirve de sealpara que la degradacin proteoltica. Entonces, el d-mero p50/p65 se transloca al ncleo, donde activa latranscripcin de genes diana que poseen en su promo-tor elementos de respuesta . Entre los numerososgenes regulados por NF- se encuentran citocinas(factor de necrosis tumoral [TNF] , IL-1, IL-6 e IL-8], factores estimuladores de la formacin de coloniasde granulocitos/macrfagos (G-CSF, M-CSF, GM-CSF), MCP-1, factor tisular, varias molculas de ad-hesin (ICAM-1, VCAM-1) y c-myc56,57. Por tanto, laactivacin de NF- parece ser un punto clave en la activacin de mltiples efectos ligados al procesoaterosclertico en el endotelio y en el resto de clulasimplicadas.

Sin embargo, la disfuncin endotelial puede involu-crar a otros factores de transcripcin. En este sentido,en un reciente estudio realizado en un modelo porcinode hipercolesterolemia, mediante tcnicas de anlisisdiferencial de expresin gnica hemos puesto de mani-fiesto que las LDL, a travs de la regulacin de factoresde transcripcin como las protenas de unin a elemen-tos de regulacin por esteroles (SREBP), modulan laexpresin de enzimas implicadas en la sntesis endge-na de colesterol, tanto en CE en cultivo como en la pa-red vascular in vivo58,59. Dado que el nmero de genesregulados por SREBP es muy amplio e incluye algunosde marcado inters en el desarrollo de lesiones ateros-clerticas, como los receptores de las LDL60 y de las li-poprotenas de alta densidad (HDL)61, la lipoproteinli-pasa62 y el receptor gamma activado por proliferadoresperoxismicos (PPAR)63, las LDL nativas podranafectar a otros muchos genes a travs de la modulacinde la actividad de estos factores de transcripcin.

DISFUNCIN ENDOTELIAL EN LA RESISTENCIA A LA INSULINA Y LA DIABETES

La diabetes tipo 2 es una de las mayores causas demorbimortalidad en este momento debido a un proce-so acelerado de aterosclerosis y su impacto est lle-gando a proporciones pandmicas64. Cerca del un 80%de casos de diabetes tipo 2 presenta resistencia a la in-sulina, y sta se asocia con la disfuncin endotelial. Lainflamacin subclnica parece ser la causa de disfun-cin endotelial en la resistencia a la insulina65. Ade-ms, se ha demostrado que, en el msculo esqueltico,una actividad defectuosa de la enzima que sintetiza alxido ntrico (NOS) desempea un importante papelen la resistencia a la insulina de la diabetes tipo 266. Enlas CE se ha descrito que la insulina estimula la forma-cin de NO, mientras que los valores elevados de glu-cosa inhiben la formacin de NO67,68. En resumen, sepodra considerar que una baja actividad basal de laNOS y una defectuosa induccin de NOS por la insuli-na contribuiran a la aceleracin del proceso ateroscle-rtico, a una defectuosa vasodilatacin dependiente deendotelio, y a la hipertensin en la diabetes tipo 266.

DISFUNCIN ENDOTELIAL Y PRONSTICOPARA LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

La disfuncin endotelial que cursa con disfuncinvasodilatadora parece ser un marcador que integra el riesgo vascular de los pacientes arteriosclerticos;sin embargo, hasta hace poco se desconoca si la fun-cin vasodilatadora era un factor pronstico de la pro-gresin de la enfermedad y de la manifestacin deeventos clnicos en pacientes con sndromes isqumi-cos agudos. De manera reciente se ha demostrado quela vasorreactividad dependiente del endotelio predice



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la recurrencia de inestabilidad y la presentacin deeventos clnicos en pacientes coronarios agudos69.Adems, la recuperacin de una funcin endotelialnormalizada se asocia con una supervivencia libre deeventos69. Por tanto, la medida de la disfuncin endo-telial vasorreactiva mediante mtodos mnimamenteinvasivos proporciona una importante informacinpronstica adicional a la que se obtiene en la evalua-cin tradicional de los factores de riesgo convenciona-les en los pacientes con sndrome coronario agudo.

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