•~deSat«dSeczetaJú4 de Potttl.ca4.¡r¡;~cd.ee 1K4fitat04

A.1t.1?t.A. 7.

D1SPOSICION N° O 3 O g

1.~ENE1015BUENOS AIRES,

VISTO el Expediente NO 1-0047-0000-015773-13-2 del Registro

de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología

Médica; y

CONSIDERANDO:

Que por las presentes actuaciones la firma JANSSEN CILAG

FARMACEUTICA S.R.L., solicita la aprobación de nuevos proyectos de

prospectos para la Especialidad Medicinal denominada TRAMACET /

TRAMADOL CLORHIDRATO - PARACETAMOL, Forma farmacéutica y

concentración: COMPRIMIDOS, TRAMADOL CLORHIDRATO 37,500 mg -

PARACETAMOL 325,000 mg, aprobada por Certificado NO50.710.

Que los proyectos presentados se encuadran dentro de los

alcances de las normativas vigentes, Ley de Medicamentos 16.463,

Decreto 150/92 Y la Disposición N°: 5904/96.

Que los procedimientos para las modificaciones y/o rectificaciones

de los datos característicos correspondientes a un certificado de

Especialidad Medicinal otorgado en los términos de la Disposición ANMAT

NO 5755/96, se encuentran establecidos en la Disposición ANMAT NO

6077/97.

1

•~MSaf«dS~ M 'PottIi.caJ.íI?~dÓ# e 'lH4ti1«t<J4A. n.'JIt.A. 7.

DISPOSICION N° O 3 O.~

Que a fojas 107 obra el informe técnico favorable de la Dirección

de Evaluación y Registro de Medicamentos.

Que se actúa en virtud de las facultades conferidas por los

Decretos Nros.: 1.490/92 y 1886/14.

Por ello:

EL ADMINISTRADOR NACIONAL DE LA ADMINISTRACIÓN NACIONAL DE

MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGÍA MÉDICA

DISPONE:

ARTICULO 10. - Autorízase el cambio de prospectos presentado para la

Especialidad Medicinal denominada TRAMACET / TRAMADOL

CLORHIDRATO - PARACETAMOL, Forma farmacéutica y concentración:

COMPRIMIDOS, TRAMADOL CLORHIDRATO 37,500 mg - PARACETAMOL

325,000 mg, aprobada por Certificado NO 50.710 Y Disposición NO

1383/03, propiedad de la firma JANSSEN CILAG FARMACEUTICA S.R.L.,

cuyos textos constan de fojas 20 a 58.

ARTICULO 20. - Sustitúyase en el Anexo II de la Disposición autorizante

ANMAT NO 1383/03 los prospectos autorizados por las fojas 20 a 32, de

las aprobadas en el artículo 1°, los que integrarán el Anexo de la

presente.

2.,

•~deSat«dSecret4!Ú4de Pot1ticaJ.;¡¿~<dadÓ# e '7ff4tit«toJ

A.1t.1ít. A. 7.DlSPOS/CION N0

0309ARTICULO 30. - Acéptase el texto del Anexo de Autorización de

modificaciones el cual pasa a formar parte integrante de la presente

disposición y el que deberá agregarse al Certificado NO 50.710 en los

términos de la Disposición ANMAT N° 6077/97.

ARTICULO 40. - Regístrese; por Mesa de Entradas notifíquese al

interesado, haciéndole entrega de la copia autenticada de la presente

disposición conjuntamente con los prospectos y Anexos, gírese a la

Dirección de Gestión de información técnica a los fines de confeccionar el

legajo correspondiente, Cumplido, Archívese.

EXPEDIENTE NO 1-0047-0000-015773-13-2

DISPOSICIÓN NO

Jfs0309

3

~

¿:5.>~~/-7

! .

./ Dr. FEDERICO KASKI8ubadmlnlllrador Nacional

A.N.M.A.T.

•~deSai«dSwzeta!Úa de íDo&ica4.;li?etj«tacd.e e 1H4titett04

A. 1t. 11t./l. 7.

ANEXO DE AUTORIZACIÓN DE MODIFICACIONES

El Administrador Nacional de la Administración Nacional de Medicamentos,

Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT), autorizó mediante Disposición

00309N a los efectos de su anexado en el Certificado de

Autorización de Especialidad Medicinal NO 50.710 Y de acuerdo a lo

solicitado por la firma JANSSEN CILAG FARMACEUTICA S.R.L., del

producto inscripto en el registro de Especialidades Medicinales (REM) bajo:

Nombre comercial/Genérico/s: TRAMACET / TRAMADOL CLORHIDRATO -

PARACETAMOL, Forma farmacéutica y concentración: COMPRIMIDOS,

TRAMADOL CLORHIDRATO 37,500 mg - PARACETAMOL 325,000 mg.

Disposición Autorizante de la Especialidad Medicinal NO 1383/03.

Tramitado por expediente N° 1-47-0000-006483-02-0.

DATO A MODIFICAR DATO AUTORIZADO MODIFICACIONHASTA LA FECHA AUTORIZADA

Prospectos. Anexo de Disposición Prospectos de fs. 20 aN° 3138/06. 58, corresponde

desglosar de fs. 20 a 32.

El presente sólo tiene valor probatorio anexado al certificado de

Autorización antes mencionado.

Se extiende el presente Anexo de Autorización de Modificaciones del REM

a la firma JANSSEN CILAG FARMACEUTICA S.R.L., Titular del Certificado

4

I~deSat«dSWteúvÚ4de Potttka4,'R~,ió.e e 1<e4tlt«t04A.'Jt, 'JIt,A. 7.

de Autorización NO 50.710 en la Ciudad de Buenos Aires, a los

• 1 S ENEZ015dlas oo ••••••••••••••••• ,del mes de .

Expediente N° 1-0047-0000-015773-13-2

DISPOSICIÓN NO

Jfs

030@

/

5

PROSPECTO

TRAMACET@

TRAMADOLCLORHIDRATO

PARACETAMOL

Comprimidos

Industria suiza Venta bajo receta archivada

37,500 mg

325,000 mg

26,000 mg

6,500 mg

6,500 mg

26,000 mg

2,500 mg

0,017 mg

11,000 mg

Estearato de magnesio

Cera carnauba

OPADRY@YS-1-6382-G

COMPOSICiÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene:

Tramadol clorhidrato

ParacetamolCelulosa en polvo

Almidón pregelatinizado

Glicolato de almidón sódico

Almidón de maíz

ACCIÓN TERAPÉUTICA

Analgésico opioide.

INPICACIONES y USO

El TRAMACEr" está indicado para el alivio del dolor moderado a severo.

El uso de TRAMACEr" debería estar restringido a aquellos pacientes cuyo dolor

moderado a severo requiera la combinación de tramadol y paracetamol.

Pago 1 de 13

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades Farmacodinámicas

Tramadol es un analgésico opioide que actúa sobre el sistema nervioso central.Tramadol es un agonista no selectivo puro de los receptores opioides ~, ~, y K conuna afinidad más alta por los receptores ~. Otros mecanismos que contribuyen a suefecto analgésico son la inhibición de la recaptación neuronal de noradrenalina yaumento de la liberación de serotonina. Tramadol tiene un efecto antitusivo. Adiferencia de la morfina, un amplio rango de dosis analgésicas de tramadol no tieneun efecto respiratorio depresivo. De manera similar, la motilidad gastrointestinal noes modificada. Los efectos cardiovasculares por lo general son leves. Se consideraque la potencia de tramadol es de un décimo a un sexto de aquella de la morfina. Elpreciso mecanismo de las propiedades analgésicas de paracetamol se desconoce ypuede involucrar efectos centrales y periféricos.

Propiedades Farmacocinéticas

GENERALES

El tramadol se administra como racemato, y tanto las formas [-] como [+] deltramadol y Mi se detectan en la circulación. En la Tabla 1 se muestra lafarmacocinética del tramadol y paracetamol en plasma después de la administraciónoral de un comprimido de TRAMAC~. El tramadol tiene una absorción más lenta yuna vida media más prolongada en comparación con el paracetamol.

Después de una dosis oral única de un comprimido combinado de Tramadol/Paracetamol (37,5 mg/325 mg), las concentraciones plasmáticas máximas de64,3/55,5 ng/ml [( + )-tramadol/( -)-tramadol] y 4,2 ¡.tg/ml (paracetamol) se alcanzandespués de 1,8 h [(+)-tramadol/( -)-tramadol] y 0,9 h (paracetamol),respectivamente. Las vidas medias de eliminación promedio tl/2 son 5,1/4,7 h [( +)-tramadol/(- )-tramadol] y 2,5 h (paracetamol).

Los estudios farmacocinéticos con dosis únicas y múltiples del TRAMAC~ envoluntarios no mostraron interacciones medicamentosas significativas entre eltramadol y el paracetamol.Tabla 1: Resumende losParámetrosFarmacoeinéticosMedios(xSD) de los

Enantiómeros(+)- y (-) delTramadoly M1YParacetamolDespuésdeunaDosisOralÚnicade un ComprimidoCombinadodeTramadol/Paraeetamol(37,5 mg/325mg) en Voluntarios

(+ )-M110,9 (5,7)2,1 (0,7)

Parámetro' (+ )-Tramadol (-)-TramadolCm',(ng(mL) 64,3 (9,3) 55,5 (8,1)tmá,(h) 1,8 (0,6) 1,8 (0,7)Cl./F(ml./min) 588 (226) 736 (244)tu' (h) 5,1 (1,4) 4,7 (1,2) 7,8, Parael paracetamol,Cmá,semidiócomo Ilg/mL.

(3,0)

(-)-M112,8 (4,2)2,2 (0,7)

6,2 (1,6)

Paracetamol4,2 (0,8)0,9 (0,7)365 (84)2,5 (0,6)

ABSORCIÓN

El clorhidrato de tramadol tiene una biodisponibilidadaproximadamente el 75% después de la administración de u

030 QRIGIN ~ ..1P100 mg de tramadol en comprimidos. La concentración plasmática máxima media d "o", ---------,",'"tramadol racémico y M1 luego de la administración de dos comprimidos de i'NTR~\l

TRAMACET" se produce aproximadamente después de dos y tres horas,respectivamente, luego de la dosis en adultos sanos.

La absorción oral del paracetamol después de la administración del TRAMACET" esrápida y casi completa, y ocurre principalmente en el intestino delgado. Lasconcentraciones plasmáticas máximas del paracetamol ocurren dentro de la hora, yno se ven afectadas por la ca-administración con tramado!.

EFECTOS DE LOS ALIMENTOS

La administración oral del TRAMACET" junto con los alimentos no tiene un efectosignificativo sobre las concentraciones plasmáticas máximas ni sobre la extensión dela absorción del tramadol o el paracetamol, de manera que el TRAMACET" se puedetomar independientemente de las comidas.

DISTRIBUCIÓN

El volumen de distribución del tramadol fue de 2,6 y 2,9 L/kg en pacientesmasculinos y femeninos, respectivamente, después de una dosis intravenosa de 100mg. La unión del tramadol a las proteínas plasmáticas humanas es deaproximadamente el 20%.El paracetamol parece distribuirse ampliamente en la mayoría de los tejidoscorporales, con excepción de las grasas. Su volumen aparente de distribución es dealrededor de 0,9 L/kg.Una parte relativamente pequeña (~20%) del paracetamol se une a la proteínaplasmática.

METABOLISMO

Los perfiles de concentración plasmática para el tramadol y su metabolito M1medidos luego de administrar el TRAMACET'Ja voluntarios no mostraron cambiossignificativos en comparación con la administración de tramadol solo.

Aproximadamente el 30% de la dosis es excretada en la orina como drogainalterada, mientras que el 60% de la dosis se excreta como metabolitas. Lasprincipales vías metabólicas parecen ser N- y 0- desmetilación y glucuronidaciónosulfatación en el hígado. El tramadol se metabaliza extensivamente por varias vías,que incluyen CYP2D6.El paracetamol se metabaliza principalmente en el hígado mediante una cinética deprimer orden e incluye tres vías separadas de principios:

a) conjugación con glucurónido;

b) conjugación con sulfato; y

e) oxidación por vía enzimática del citocromo P450.

ELIMINACIÓN

El tramadol y sus metabolitas se eliminan principalmente por el ri-'medias de eliminación plasmática de tramadol y M1 racémicos so a

, J' drea Vio ...

Q~Q~ 0~o:"-'de seis a siet~ ~oras, respectivamente. La vida media de eliminación plasmática del ~ ~tramadol racemlco aumentó de aproximadamente seis a siete horas con la"f ---' '"dosificación múltiple del TRAMACEr'. O¿o FNT~~\l'l-

La vida media del paracetamol es de aproximadamente 2 a 3 horas en adultos. Esun poco más corta en los niños y algo más prolongada en los neonatos y pacientescirróticos. El paracetamol se elimina del cuerpo principalmente mediante laformación de conjugados de glucurónido y sulfato en un modo dependiente de ladosis. Menos del 9% del paracetamol se excreta sin alteraciones en la orina.

Datos de Seguridad Preclínica

COMBINACIÓN DE TRAMADOL/Paracetamol

No se han efectuado estudios en animales ni en laboratorio sobre el productocombinado (tramadol y paracetamol) para evaluar la carcinogénesis, mutagénesis o eldeterioro de la fertilidad.

No se observaron efectos teratogénicos relacionados con la droga en la progenie deratas tratada por vía oral con la combinación de tramadol y paracetamol. Se mostróque el producto combinado de tramadol/paracetamol es embriotóxico y fetotóxico enratas con una dosis tóxica para la madre (50/434 mg/kg tramadol/paracetamol),8,3 veces la dosis máxima humana, pero no fue teratogénica con este nivel de dosis.La toxicidad para el embrión y el feto consistió en un aumento de costillassupernumerarias y disminución del peso fetal. Las dosis tóxicas menores y menosseveras para la madre (10/87 y 25/217 mg/kg tramadol/ paracetamol) noprodujeron toxicidad para el embrión ni para el feto.

CLORHIDRATO DE TRAMADOL

Carcinogenicidadl MutagenicidadSe observó un aumento ligero pero estadísticamente significativo en dos tumoresmurinos comunes -pulmonar y hepático- en un estudio de carcinogenicidad enratones, en particular en ratones de edad avanzada (a los que se les administróhasta 30 mg/kg por vía oral durante aproximadamente dos años, aunque el estudiono se efectuó con la Dosis Máxima Tolerada). No se considera que este hallazgosugiera un riesgo para el ser humano. No se produjo tal hallazgo en un estudio decarcinogenicidad efectuado en ratas.

El tramadol no fue mutagénico en los siguientes ensayos: prueba de Ames deactivación microsómica de Salmonella, ensayo de células mamíferas CHO/HPRT,ensayo en linfoma de ratón (en ausencia de activación metabólica), pruebas demutación letal dominante en ratones, prueba de aberración cromosómica enhámsters chinos y pruebas de micronúcleo de médula ósea en ratones y hámsterschinos.Se obtuvieron resultados débilmente mutagénicos en presencia de activaciónmetabólica en el ensayo de Iinfoma de ratón y prueba de micronúcleo en ratas. Engeneral, el peso de la evidencia de estas pruebas indica que el tramadol no implicaun riesgo genotóxico para los humanos.

Deterioro de la Fertilidad/Efecto sobre la ReproducciónNo se observaron efectos sobre la fertilidad para el tramadol con niveles de dosisorales de hasta 50 mg/kg en ratas machos y 75 mg/kg en ratas hembras.

0309ORIGIN

Se evaluó el tramadol en estudios peri- y post-natales en ratas. La progenie de .~ .1::ratas que recibía niveles de dosis orales (alimentación por sonda) de 50 mg/kg~" 0<, ---", ••.'"superiores presentaron disminuciones en el peso, y la supervivencia de las crías fNT~~

disminuyó en una etapa temprana de la lactancia con 80 mg/kg (6 a 10 veces ladosis máxima humana). No se observó toxicidad para la progenie de ratas querecibían 8, 10, 20, 25 o 40 mg/kg. En este estudio se observó toxicidad materna contodos los niveles de dosis de tramadol, pero los efectos sobre la progenie fueronevidentes sólo con niveles más altos de dosis, en los cuales la toxicidad materna fuemás severa.

DOSIS Y APMINISTRACIÓN

Posología y Modo de Administración

A menos que se indique lo contrario, TRAMAC~ debe administrarse de la siguientemanera:

ADULTOS y NIÑOS DEMÁSDE 16 AÑos

La dosis única máxima de TRAMAC~ es de 1 a 2 comprimidos cada 4 a 6 horassegún se requiera para aliviar el dolor, hasta un máximo de 8 comprimidos por día.

El uso de Tramacet@se debe restringir a pacientes en quienes el dolor moderado asevero se considera que requiere una combinación de tramadol y paracetamol.El intervalo de dosis no debe ser menos de seis horas.La dosis debe ser ajustada en forma individual de acuerdo con la intensidad del dolory la respuesta del paciente.Bajo ninguna circunstacia, se debe administrar Tramacet@durante un período másprolongado que el estrictamente necesario. Si el uso repetido o el tratamiento a largoplazo con Tramacet@es requerido como resultado de la naturaleza y severidad dela enfermedad, entonces se debe realizar un control regular y cuidadoso (coninterrupciones en el tratamiento, cuando fuera posible), a fin de evaluar si esnecesaria la continuación del tratamiento.

El TRAMAC~ puede administrarse independientemente de los alimentos.

Uso PEDIÁTRICO (NIÑOS DE MENOSDE 16 AÑOS)

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del TRAMAC~ en la poblaciónpediátrica.

USO EN PERSONASMAYORES (USO GERIÁTRICO)

No se observaron diferencias generales con respecto a la seguridad ofarmacocinética entre los pacientes de 2:65 años de edad y los pacientes másjóvenes.

Se pueden usar las dosis habituales aunque se debe observar que en voluntarios demás de 75 años de edad, la vida media de eliminación de tramadol aumentó17% después de la administración oral. En pacientes de más de 75 años de edad, serecomienda que el intervalo mínimo entre las dosis no sea menor a 6 horas, ebidola presencia de tramadol.

Uso en Insuficiencia Renal

p.-NI\,¡ ~o :3O>9:UN s l/o <1,,,

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Debido a la presencia de tramadol, no se recomienda el uso de Tramacet 0« fNT~~\)~en pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina <10 ml/min).En casos de insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina entre 10 y 30ml/min), la dosis se debe aumentar cada 12 horas. Como el tramadol es sóloeliminado muy lentamente por hemodiálisis o por hemofiltración, por lo general no serequiere una administración post-diálisis para mantener la analgesia.

Uso en Insuficiencia Hepática

En pacientes con deterioro hepático severo, no se debe usar Tramacet@. En casosmoderados, se debe considerar cuidadosamente la prolongación del intervalo de ladosis.

CONTRAINPICACIONES

El TRAMACrr<IDno debe ser administrado a pacientes que previamente handemostrado hipersensibilidad al tramadol, al paracetamol, a cualquier otrocomponente de este producto o a opioides.

También está contraindicado en casos de intoxicación aguda con alcohol, sustanciashipnóticas, narcóticas, analgésicosde acción central, opioides o drogas psicotrópicas.

TRAMACrr<IDno debería ser administrado a pacientes que estén recibiendo IMAO(inhibidores de la monoaminoxidasa) o dentro de las dos semanas posterior a suretiro.

Deterioro hepático severo.

Epilepsia no controlada por tratamiento.

ADVERTENCIAS

PRECAUCIONES ESPECIALES pE USO

CONVULSIONES

Se han informado casos de convulsiones en pacientes que recibieron tramadol dentrodel rango recomendado de dosis. Los informes espontáneos posteriores a lacomercialización indican que el riesgo de que se produzcan convulsiones aumentacon dosis de tramadol superiores al rango recomendado. El uso concomitante detramadol aumenta el riesgo de convulsiones en pacientes que toman: inhibidoresselectivos de recaptación de serotonina (anorexígenos o antidepresivos ISRS),antidepresivos tricíclicos (TCAs) y otros compuestos tri cíclicos (por ejemplo,ciclobenzaprina, prometazina, etc.) u opioides.

La administración de tramadol puede aumentar el riesgo de convulsiones enpacientes que toman: inhibidores de la MAO, neurolépticos u otras drogas quereducen el umbral de convulsiones.

El riesgo de convulsiones también puede aumentar en pacientes con epileps' , enaquellos con antecedentes de convulsiones o en pacientes con reconocido rie o deconvulsiones (tal como trauma en la cabeza, trastornos metabólicos, abstinen 'a dealcohol y drogas, infecciones en el SNC). En caso de sobredosis de tr do,

(}Sft1administración de naloxona puede aumentar el riesgo de convulsiones.

REACCIONES ANAFILACTOIDES

Los pacientes con antecedentes de reacciones anafilactoides a la codeína y otrosopioides pueden tener mayor riesgo y por lo tanto no deben recibir el TRAMACE"T".

DEPRESIÓN RESPIRATORIA

Administrar el TRAMACE"T"con precaución a pacientes con riesgo de depresiónrespiratoria. Cuando se administran grandes dosis de tramadol junto conmedicamentos anestésicos o alcohol, puede producirse depresión respiratoria. Tratardichos casos de igual manera que una sobredosis. De ser necesario administrarnaloxona, usar con precaución ya que puede precipitar las convulsiones.

USO CON DEPRESORES DELSNC

El TRAMACE"T"debe utilizarse con precaución y en menores dosis cuando se loadministra a pacientes que reciben depresores del SNC, tales como alcohol, opioides,agentes anestésicos, fenotiazinas, tranquilizantes o hipnóticos sedantes.

AUMENTO DE LA PRESIÓN INTRACRANEANA O TRAUMA EN LACABEZA

El TRAMACE"T"debe usarse con precaución en pacientes con aumento de la presiónintracraneana o lesiones en la cabeza.

USO EN PACIENTES OPIODE-DEPENDIENTES

El TRAMACE"T" no debe utilizarse en pacientes opioide-dependientes. Se hademostrado que el tramadol reinicia la dependencia física en algunos pacientes quepreviamente habían sido dependientes de otros opiodes.

USO CON ALCOHOL

Los pacientes alcohólicos crónicos pueden tener un mayor riesgo de hepatotoxicidaddebido al uso excesivo del paracetamol.

ABSTINENCIA

Pueden aparecer síntomas de abstinencia si se discontinúa abruptamente eltratamiento con el TRAMACE"T",similar a aquellos que ocurren con la abstinencia aopioides de la siguiente manera: agitación, ansiedad, nerviosismo, insomnio,hiperkinesia, temblor y síntomas gastrointestinales. También se han informado conmuy poca frecuencia ataques de pánico, ansiedad severa, alucinaciones, parestesia,tinnitus y síntomas inusuales en el SNCcon la discontinuación abrupta del clorhidratode tramadol. La experiencia clínica sugiere que los síntomas de abstinencia puedenrevertirse disminuyendo gradualmente el medicamento.

USO CON INHIBIDORES DE LA MAO E INHIBIDORES DE RECAPTACIÓN DE SEROTONINA

Usar el TRAMACE"T"con gran precaución en pacientes que toman inhibidores de lamonoamina oxidasa. El uso concomitante de tramadol con inhibidores de la MAO oISRS's aumenta el riesgo de eventos adversos, incluyendo convulsiones y síndromede serotonina.

USO EN ENFERMEDADES RENALES

El TRAMACE"T"no se ha estudiado en pacientes con deterioro de la funció renal. ose recomienda el uso de Tramacet@ en pacientes con insufici ren I

(depuración de creatinina <10 ml/min). En pacientes con c1earance de creatininaentre 10 y 30 mLjmin, se recomienda que el intervalo de dosificación delTRAMACE"f'IDse aumente para no exceder los 2 comprimidos cada 12 horas.Como tramadol es sólo eliminado muy lentamente por hemodiálisis o porhemofiltración, por lo general no se requiere una administración post-diálisis paramantener la analgesia.

Raramente se han reportado casos de dependencia y abuso.

USO EN ENFERMEDADES HEPÁTICAS

No se recomienda el uso del TRAMACE"f'IDen pacientes con deterioro severo dela función hepática.

PRECAUCIONES GENERALES

No debe excederse la dosis recomendada de TRAMACE"f'ID.

El TRAMACE"f'IDno debe co-administrarse con otros productos que contengantramadol o paracetamol.

Interacciones con Otros Productos Medicinales y Otras Formas deInteracciónUSO CON INHIBIDORES DE LAMAO E INHIBIDORES DE RECAPTACIÓN DE SEROTONINA

Se informó interacción con inhibidores de la MAO para algunas drogas de accióncentral.

En casos aislados hubo informes de Síndrome de Serotonina en una conexióntemporal con el uso terapéutico de tramadol en combinación con otrosmedicamentos serotoninérgicos tales como inhibidores selectivos de recaptación deserotonina (ISRSs) y triptanos. Los signos de Síndrome de Serotonina pueden ser porejemplo: confusión, agitación, fiebre, sudoración, ataxia, hiperreflexia, mioclono ydiarrea.

USO CON CARBAMACEPINA

La administración concomitante de clorhidrato de tramadol y carbamacepina produceun significativo aumento en el metabolismo del tramadol. Los pacientes que tomancarbamacepina pueden tener un efecto analgésico significativamente menor debidoal componente de tramadol de TRAMACE"f'ID.

USO CON QUINIDINA

El tramadol es metabolizado a M1 por CYP2D6. La administración concomitante dequinidina y tramadol produce un aumento en las concentraciones de tramadol. Sedesconocen las consecuencias clínicas de estos hallazgos.

USO CON COMPUESTOS SIMILARES A LA WARFARlNA

Según sea médicamente adecuado, debe realizarse una evaluación periódica deltiempo de protrombina cuando se administra el TRAMACE"f'IDy estos sconcomitantemente, debido a informes de un aumento de INR en algunos acientes.

~ ,:---o 3O>lUJ IN 7,>'~O:~~/-

USOCONINHIBIDORES DECYP2D6 ~ ~

Estudios de interacción medicamentosa in vitro realizados en microsomas hepático~0'" EN-;;';<;>'l-C,humanos indican que la administración concomitante con inhibidores de CYP2D6,tales como f1uoxetina, paroxetina y amitriptilina, podría causar cierta inhibición delmetabolismo del tramadol.

Uso con Inhibidores de CYP3A4

Tal como ketoconazol y eritromicina, podrían inhibir el metabolismo de tramadol (N-desmetilación), probablemente también el metabolismo del metabolito activo 0-desmetilado. No se ha estudiado la importancia clínica de tal interacción.

USOCONCIMETIDINA

No se ha estudiado la administración concomitante del TRAMACEfl" y cimetidina. Laadministración concomitante de tramadol y cimetidina no produce cambiosclínicamente significativos en la farmacocinética del tramadol.

USOCONALCOHOL

El alcohol aumenta el efecto sedante de los analgésicos opioides.El efecto sobre el estado de alerta puede hacer que la conducción de vehículos y eluso de maquinarias sea peligroso.Evite la ingesta de bebidas alcohólicas y de productos medicinales que contenganalcohol.Uso con Opiodes agonistas-antagonistas (buprenorfina, nalbufina,pentazocina)

Disminución del efecto analgésico por el efecto bloqueador competitivo en losreceptores, con el riesgo de ocurrencia del síndrome de abstinencia.

USO con otros Derivados Opioides

Incluyendo drogas antitusivas y tratamientos sustitutos, benzodiazepinas ybarbituratos, aumentaron el riesgo de depresión respiratoria que puede ser fatal encasos de sobredosis.USOCONOTROSDEPRESORESDELSISTEMANERVIOSOCENTRAL

Tales como otros derivados opioides (incluyendo drogas antitusivas y tratamientossustitutos), barbituratos, benzodiazepinas, otros ansiolíticos, hipnóticos,antidepresivos sedantes, antihistamínicos sedantes, neurolépticos, drogasantihipertensivas de acción central, talidomida y baclofeno.

Estas drogas pueden causar una mayor depresión central. El efecto sobre el estadode alerta puede hacer que la conducción de vehículos y el uso de maquinarias seapeligroso.

Embarazo y Lactancia

Se ha demostrado que el tramadol pasa a través de la placenta.

No se han efectuado estudios adecuados y bien controlados enembarazadas.

()30~ORIGINA

'" ~qNo se ha establecido el uso seguro durante el embarazo. Se recomienda n 'iJ;, ~ .... ------o 'o

administrar el TRAMAC~ a mujeres en período de lactancia debido a que no se ha '" fNT~~\l\'

estudiado su seguridad en lactantes y recién nacidos.

Efectos sobre la Capacidad para Conducir y Utilizar Maquinarias

El TRAMAC~ puede deteriorar las capacidades mentales o físicas que se requierenpara llevar a cabo tareas potencialmente peligrosas, tales como conducir unautomóvil u operar maquinarias.

REACCIONES ADVERSAS

Los eventos que se han informado con mayor frecuencia estuvieron relacionados conel sistema nervioso central y el sistema gastrointestinal.

Los eventos más comunes informados fueron náuseas, mareos y somnolenciaobservados en más del 10% de los pacientes.

Además, frecuentemente se han observado los siguientes efectos, aunque lafrecuencia por lo general es menor:

Cuerpo como Unidad - Astenia, fatiga, sofocos

Sistema Nervioso Central y Periférico - Dolor de cabeza, temblores

Sistema Gastrointestinal - Dolor abdominal, constipación, diarrea, dispepsia,flatulencia, boca seca, vómitos

Trastornos Psiquiátricos - Anorexia, ansiedad, confusión, euforia, insomnio,nerviosismo

Piel y Apéndices - Prurito, rash, aumento de la sudoración

Las experiencias adversas no comunes clínicamente significativas informadas con almenos un posible vínculo causal con el TRAMAC~ incluyen:

Cuerpo en como Unidad - Dolor torácico, rigores, síncope, síndrome deabstinencia

Trastornos Cardiovasculares - Hipertensión, hipertensión agravada, hipotensiónSistema Nervioso Central y Periférico - Ataxia, convulsiones, hipertonia,migraña, migraña agravada, contracciones musculares involuntarias, parestesia,estupor, vértigo

Sistema Gastrointestinal - Disfagia, melena,edema lingualTrastornos Auditivos y Vestibulares - Tinnitus

Trastornos de la Frecuencia y Ritmo cardíacos - Arritmia, palpitaciones,taquicardia

Sistema Hepático y Biliar - Anormalidades en los análisis hepáticos

Trastornos Metabólicos y Nutricionales - Disminución del peso

Trastornos Psiquiátricos - Amnesia, despersonalización, depresión, abdrogas, labilidad emocional, alucinaciones, impotencia, pesadillas, pensaanormal

AndreaCo-Oiree' ora

ApoMat. Nac. NG

de la micción, oliguria, retención de

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Trastornos de GlóbulosRojos- Anemia

Sistema Respiratorio - Disnea

Sistema Urinario - Albuminuria, trastornoorina

Trastornos de la Visión - Visión anormal

Otras experiencias adversas clínicamente significativas informadas conanterioridad en ensayos clínicos o informes posteriores a lacomercializacióncon clorhidrato de tramadol:Otros eventos que se han informado con el uso de productos que contienen tramadolincluyen: hipotensión ortostática, reacciones alérgicas (incluyendo anafilaxia yurticaria, Síndrome de Stevens JohnsonjTENS), disfunciones cognitivas, tendenciasuicida y hepatitis. Las anormalidades de laboratorio informadas incluyeroncreatinina elevada. Se han informado casos de síndrome de serotonina (cuyossíntomas pueden incluir fiebre, excitación, temblores y agitación) al usar tramadol demanera concomitante con otros agentes serotonérgicos, tales como inhibidores de laMAO y ISRSs. Experiencia post-comercialización con el uso de productos quecontengan tramadol incluyen informes poco frecuentes de delirio, miosis,midriasis y trastornos del lenguaje e informes muy raros de desórdenes demovimiento. La vigilancia posterior a la comercialización del tramadol ha reveladoalteraciones poco frecuentes del efecto de la warfarina, incluyendo la elevación delos tiempos de protrombina.

Otras experiencias adversas clínicamente significativas informadas conanterioridad en ensayos clínicos o informes posteriores a lacomercializacióncon paracetamol:Las reacciones alérgicas (principalmente rash dérmico) o los informes dehipersensibilidad secundarios al paracetamol son poco frecuentes y por lo generalse pueden controlar discontinuando la droga y, de ser necesario, administrandotratamiento sintomático. Han habido varios informes que sugieren que elparacetamol puede producir hipoprotrombinemia cuando se lo administra junto concompuestos similares a la warfarina. En otros estudios, el tiempo de protrombina nocambió.

SOBREPOSIEICACIÓNEl TRAMACEr'" es un producto combinado. La presentación clínica de la sobredosispuede incluir signos y síntomas de toxicidad por tramadol, toxicidad porparacetamol o ambas. Los síntomas iniciales de la sobredosis de tramadol puedenincluir depresión respiratoria y/o convulsiones. Los síntomas iniciales observadosdentro de las primeras 24 horas posteriores a una sobredosis de paracetamolpueden incluir: irritabilidad gastrointestinal, anorexia, náuseas, vómitos, malestar,palidez y diaforesis.

EXPERIENCIA EN HUMANOS

TramadolLas potenciales consecuencias serias de una sobredosis del componente de

son depresión respiratoria, letargo, coma, convulsiones, ataque cardíaco y muerte.

ParacetamolUna sobredosis importante de paracetamol puede causar hepatotoxicidad en algunospacientes. Los primeros síntomas después de una sobredosis potencialmentehepatotóxica pueden incluir: irritabilidad gastrointestinal, anorexia, náuseas, vómitos,malestar, palidez y diaforesis. La evidencia clínica y de laboratorio de la hepatotoxicidadpuede no manifestarse hasta 48 a 72 horas despuésde la ingesta.

TRATAMIENTO

Una sobredosis única o múltiple del TRAMACW puede ser una sobredosis porpolidrogas potencialmente letal, por lo que, de ser posible, se recomienda la consultaa los profesionales especializadosque corresponda.

A pesar de que naloxona revertirá algunos -pero no todos- los síntomas causadospor la sobredosis de tramadol, el riesgo de convulsiones también aumenta con laadministración de naloxona. En base a la experiencia con tramadol, no se espera quela hemodiálisis sea útil en caso de sobredosis, ya que remueve menos del 7% de ladosis administrada en un período de diálisis de 4 horas.

Al tratar un caso de sobredosis del TRAMACW, se debe prestar particular atención almantenimiento de una adecuada ventilación junto con un tratamiento de respaldogeneral. Deben tomarse medidas para reducir la absorción de la droga. Debeinducirse el vómito de manera mecánica, o con jarabe de ipecacuana si el pacienteestá consciente (adecuados reflejos faríngeos y laríngeos). Debe suministrarsecarbón activado por vía oral (1 g/kg) después del vaciamiento gástrico. La primeradosis debe estar acompañada por un catártico adecuado. Si se administran dosisrepetidas, el catártico podría incluirse con dosis alternadas, según sea necesario. Lahipotensión por lo general es hipovolémica en etiología y debe responder a loslíquidos. Los vasopresores y demás medidas de respaldo deben emplearse como seindica. Debe insertarse un tubo endotraqueal con manguito antes del lavado gástricodel paciente inconsciente y, si fuera necesario, proporcionar asistencia respiratoria.

En pacientes adultos y pediátricos, cualquier individuo que se presente habiendoingerido una cantidad desconocida de paracetamol, o que informe una hora deingestión cuestionable o no confiable, se le debe medir el nivel de paracetamol enplasma y se lo debe tratar con acetilcisteína. Si no es posible obtener un ensayo y laingestión estimada de paracetamol supera los 7,5 a 10 gramos para adultos yadolescentes o 150 mg/kg para los niños, debe iniciarse una dosificación con N-acetilcisteína y continuarse durante todo el curso de la terapia.

PRESENTACIÓN

TramacetIID comprimidos: Estuche conteniendo 10 y 20 comprimidos.

ALMACENAMIENTO

Almacenar a 25° C, desviaciones permitidas a 15-30° C. Conservar enoriginal.

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOSEspecialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud y Ambiente.

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Director Técnico: Miguel A. Larroca Elaborado

por Cilag Ag, Schaffhausen, Suiza. Importado por

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