caso clÍnico 10 -...

66MANEJO DE LAS

COMPLICACIONESHEMORRÁGICAS DE LOS

ANTICOAGULANTESDr. Alfonso Martín Martínez

CASO CLÍNICO 10CASO CLÍNICO 10

Casos clínicos ficticios

CASO CLÍNICO - Manejo de las complicaciones hemorrágicas de los anticoagulantes

MOTIVO DE CONSULTA

• Mujer de 76 años, acude al Servicio de Urgencias por epístaxis anterior. Sin otros hallazgos

HISTORIA CLÍNICA

Antecedentes personales

• Espondilitis anquilopoyética, HTA, DM tipo II y FA paroxística (último episodio hace 1 año)

• Ecocardiograma (hace 6 meses): FEVI conservada, dilatación moderada AI, hipertrofia con-céntrica moderada VI, válvulas normales

• Tratamiento:

- Enalapril

- Insulina

- Metformina

- Amiodarona

- Acenocumarol

- AINE (ocasionalmente prednisona en brotes)

- Prednisona (ocasionalmente en brotes)

• TA: 150/85 mmHg. Hb: 12,5 gr/l, plaquetas 215000/ml, creatinina: 1,0 mg/dl, INR 4,9

• ECG: ritmo sinusal a 90 lpm, trazado sin alteraciones


MANEJO DE LA PACIENTE

Actitud ante toda complicación hemorrágica en la fase aguda

• Determinar gravedad de la hemorragia

- Localización, cuantía, repercusión clínica y analítica

- Comorbilidad del paciente

• Determinar el estado de la coagulación y sus determinantes

• Corrección de la hemorragia y de la anticoagulación

- Identificar causas del sangrado y reevaluar indicación y pauta de anticoagulación (Balan-ce riesgo / beneficio = Riesgo de Tromboembolia / Hemorragia)

Manejo del sangrado agudo con dicumarínicos

EVALUACIÓN ESTADO COAGULACIÓN: INRHEMOGRAMA Y FUNCIÓN RENAL

Test de coagulación normales

Hemorragia sin relación con dicumarínicos.

Manejo habitual

INR ≥ 2 EVALUAR FUENTE / MAGNITUD DEL SANGRADO Y REPERCUSIÓN HEMODINÁMICA

HEMORRAGIA LEVE HEMORRAGIA MODERADA-GRAVE HEMORRAGIA CON RIESGO VITAL O EN ÓRGANO CRÍTICO (*)

• HEMOSTASIA LOCAL (compresión mecánica, ligadura, sutura, hemostasia química o eléctrica)

• Ác. tranexámico local u oral (25 mg/kg)

• Vitamina K (oral o iv): 10 mg (normaliza INR en 6-8h)

• Remitir al alta a Unidad Tratamiento Anticoagulante

•MEDIDAS GENERALES *Mantener diuresis *Optimizar oxigenación tisular *Identificación punto de sangrado y hemostasia (quirúrgica, endoscópica, Radiología Intervencionista) *Reposición de volumen• Vitamina K: 10 mg iv• TRANSFUSIÓN HEMODERIVADOS *Mantener Hemoglobina adecuada *Plaquetas > 50 x 109/l (SNC:100 x 109/l)• CONSULTA CON HEMATOLOGÍA: AGENTES PROCOAGULANTES Complejo protrombínico: 25-50 U/kg o plasma fresco congelado

• ÁREA DE CUIDADOS CRÍTICOS• SOPORTE HEMODINÁMICO• MEDIDAS DE HEMORRAGIA GRAVE• CONSULTA CON HEMATOLOGÍA: AGENTES PROCOAGULANTES Complejo protrombínico: 50 U/kg

(*) del SNC, pericárdica, intraocular, intraarticular o muscular con síndro-me compartimental


EVOLUCIÓN CLÍNICA

Hay que tener en cuenta varias cuestiones:

• Tras 10 mg de vitamina K y el taponamiento nasal anterior, se atribuye la hemorragia a una sobredosifcación de acenocumarol por la ingesta de AINE

• La paciente ha presentado otros 2 episodios de epistaxis y una rectorragia debida a hemo-rroides externas que precisaron visita al Servicio de Urgencias

• Se reevalúa el riesgo de TE / Hemorragia y se plantea:

- Retirar ACO (alto riesgo de hemorragia)

- Sustituir ACO por antiagregación (protección suficiente en un anciano y con menor ries-go de hemorragia)

- Intensificar controles de INR e incrementar educación al paciente (identificar signos de sangrado, evitar interacciones)

Esquemas de estratificación del riesgo (Tromboembolia / hemorragia)

Riesgo de tromboembolia: Escala CHA2DS2-VAScFactor de riesgo PuntuaciónC (Cardiac failure): Insuficiencia cardiaca/disfunción

ventricular izquierda1

H (hypertension): Hipertensión arterial 1 A (age): Edad ≥ 75 años 2D (diabetes): diabetes mellitus 1S (stroke) ictus o AIT previo 2V (vascular): enfermedad arterial, Infarto de

miocardio, arteriopatia periférica o placa aórtica complicada

1

A (age): edad ≥ 65 años 1Sc sex (category) género (femenino) 1

Alto riesgo de TE ≥ 2

Guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J 2010;31:2369-2429

- CHA2DS2-VASc=5 HAS-BLED=5

- Alto riesgo de TE pero alto riesgo de hemorragia

Riesgo de hemorragia: escala HAS-BLEDFactor de riesgo PuntuaciónH Hipertensión 1A alteración de la función hepática y/o renal

(un punto cada una)1 o 2

S (stroke): Ictus o IAT 1B (bleeding): antecedentes de sangrado 1L INR lábil 1E Edad avanzada (> 65 años) 1D (drugs): fármacos o alcohol (1punto

cada uno) 1 o 2

Alto riesgo de hemorragia > 3


FIGURA 1. BENEFICIOS DE LA ANTICOAGULACIÓN ORAL EN LA FA

Circulation. 2012;125:2298-2307.Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007;146:857-867

Ictus

67% 26%

Muerte1,0 -

0,8 -

0,6 -

0,4 -

0,2 -

0,0 -

1,0 -

0,8 -

0,6 -

0,4 -

0,2 -

0,0 -

1,0 -

0,8 -

0,6 -

0,4 -

0,2 -

0,0 -

1,0 -

0,8 -

0,6 -

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0,2 -

0,0 -

Ris

k fo

r In

trac

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HAS

-BLE

D 0

-2 p

HAS

-BLE

D ≥

3 p

Prop

ortio

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rviv

ing

Prop

ortio

n su

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ing

I4

I0

I1

I2

I3 Years

I4

I0

I1

I2

I3 Years

I4

I0

I1

I2

I3 Years I

4I0

I1

I2

I3 Years

CHA2DS2VASc ≥ 3 pCHA2DS2VASc 0-2 p

p<0,00001(n=1,787)

p<0,00001(n=59,817)

p<0,00001(n=43,395)

p<0,00001(n=53,797)

OAC

No OAC

OAC

No OAC

OAC

No OAC

Risk for embolic stroke

OAC

No OAC

Net clinical benefit of warfarin in patients with atrial fibrillation: a report from the Swedish atrial fibrillation cohort study.

Warfarin Aspirin Warfarin vs aspirin

N Risk per year N Risk per year RR (95% CI) p

Secondary vascular outcomes (fatal and non-fatal)

All strokesAll strokes plus TIA Myocardial infarction

334015

2·5%3·1%1·1%

617015

4·9%5·7%1·2%

0·52 (0·33–0·80)0·55 (0·36–0·82)0·96 (0·44–2·11)

0·0020·002 0·91

Haemorrhage (fatal and non-fatal)

Major extracranial haemorrhageOther hospital admission for haemorrhage All major haemorrhages (including intracranial and haemorrhagic stroke)

182425

1·4%1·8%1·9%

201925

1·6%1·5%2·0%

0·87 (0·43–1·73)1·22 (0·64–2·36)0·96 (0·53–1·75)

0·670·520·90

Composite outcome

Major vascular events (stroke, myocardial infarction, pulmonary embolus,‡ vascular death)

76 5·9% 100 8·1% 0·73 (0·53–0·99) 0·03

Primary events plus major haemorrhage 39 3·0% 64 5·1% 0·59 (0·38–0·89) 0·008

Lancet 2007; 370:493-503

ANTE ESTA SITUACIÓN…

• ¿Vale la pena mantener la ACO?

ACO y alto riesgo de Hemorragia

• El beneficio clínico neto de ACO es tan grande que se mantiene incluso con alto riesgo de hemorragia:

- Puntuación elevada escala Riesgo Hemorrágico no contraindica ACO

- Exige vigilancia estrecha / cambio a ACO + seguros

Eficacia /Seguridad de la antiagregación en la FA


Antiagregación: no indicada como profilaxis del TE en la FA (salvo rechazo de ACO):

• Eficacia claramente insuficiente

• No aporta menor riesgo hemorragia (en especial frente a los nuevos ACO de acción directa)

Profilaxis TE en el paciente anciano

Assessment of Bleeding Risk in Older Persons With Atrial Fibrillation

ConditionContraindication

RegardingWarfarin Sodium Use

Grade ofRecommendation*

Level ofEvidence†

Bleeding diathesisThrombocytopenia (<50x 103/μL)Untreated or poorly controlled hypertension (consistently >160/90 mm Hg)Noncompliance with medication or INR monitoring Significant alcohol use (>60 mL/d)Conventional NSAID use (without cytoprotection)Participation in activities predisposing to traumaPredisposition to fallingPerceived inability to adequately control INR status because of ageConventional NSAID use with misoprostol or proton pump inhibitorCyclooxygenase-2 inhibitor−specific NSAID useRecent, resolved peptic ulcer disease bleeding (with Helicobacter pylori

testing and treatment)Previous stroke

AbsoluteAbsoluteAbsoluteAbsoluteRelativeRelativeRelative

NoNoNoNoNo

No

CCBBCBBBAAAA

A

IIIII-2II-2II-2II-2II-3III

II-3II-2II-3II-3II-2

I

• Los ancianos son el subgrupo de pacientes que más se benefician de la ACO (mismas contraindicaciones y mayor reducción del Riesgo de TE)

• El perfil de riesgo (y no la edad) debe guiar prescripción de ACO

Control del tratamiento anticoagulante con dicumarínicos

• Los controles biológicos (INR) y la educación sanitaria al paciente (interacciones, signos de sangrado, actividades de riesgo, etc.) son los principales determinantes de la calidad y del resultado del tratamiento con dicumarínicos

Arch Intern Med. 2003 Jul 14;163(13):1580-6.

Principales interacciones de los fármacos anti-vitamina K

Fármacos Alimentos Productos naturales/dietéticos

Antibióticos

Antifúngicos AntidepresivosAntiinflamatoriosHipolipemientes

AntiarrítmicosOtros

Macrólidos, fluoroquinolonas, me-tronidazol, cotrimoxazol, rifampicina Fluconazol, miconazol, itraconazol ISRS, citalopram, sertralina Aspirina, celecoxibFibratos, lovastatina, simvastatina, fluvastatinaAmiodaronaAlopurinol, tiroxina, sulfonilureas, carbamacepina, fenitoina

Aguacate, ajo, jengibre, regaliz, verdura de hoja verde (grelos, berros, etc), brócoli, coles de bruse-las, mango, té verde, pro-ductos de soja, frutos del bosque, castaña, anis, apio, manzanilla

Suplementos de acei-te de pescado (con EPA y DHA), hierba de san Juan, vitamina E, vitamina C, vitamina K, Vitamina A, ginko biloba, hiperico, sau-ce, ginseng, coenzima Q10, bayas de goji.


SEGUIMIENTO TRAS EL ALTA. NUEVO BROTE

La paciente es dada de alta con acenocumarol y es remitida para control estricto a la Unidad de Tratamiento Anticoagulante.

Consulta de nuevo 3 meses después tras un nuevo brote de espondilitis que precisó trata-miento con AINE y corticoides. Acude por un intenso dolor lumbar (inicialmente atribuido a la espondilitis) que no cede con altas dosis de AINE y cuadro presincopal con el ortostatismo.

Exploración

• TA: 90/40mmHg, FC: 125 lpm,

• Palidez cutáneo-mucosa, dolor intenso a la percusión lumbar con signo del psoas (+), resto sin hallazgos.

• Peso: 70 kg, talla: 165 cm.

• Hb: 8 g/l, INR 8, Creatinina: 1,1 resto de la analítica sin hallazgos.

• TC abdominal: extenso hematoma retroperitoneal.


• ¿Cuál será el manejo más adecuado en este momento?

Manejo del sangrado agudo con dicumarínicos

EVALUACIÓN ESTADO COAGULACIÓN: INR HEMOGRAMA Y FUNCIÓN RENAL


Hemorragia sin relación con dicumarínicos.

Manejo habitual

INR ≥ 2 EVALUAR FUENTE / MAGNITUD DEL SANGRADO Y REPERCUSIÓN HEMODINÁMICA




• Vitamina K (oral o iv): 10 mg (normaliza INR en 6-8h)

• Remitir al alta a Unidad Tratamiento Anticoagulante

•MEDIDAS GENERALES *Mantener diuresis *Optimizar oxigenación tisular *Identificación punto de sangrado y hemostasia (quirúrgica, endoscópica, Radiología Intervencionista) *Reposición de volumen• Vitamina K: 10 mg iv• TRANSFUSIÓN HEMODERIVADOS *Mantener Hemoglobina adecuada *Plaquetas > 50 x 109/l (SNC:100 x 109/l)• CONSULTA CON HEMATOLOGÍA: AGENTES PROCOAGULANTES Complejo protrombínico: 25-50 U/kg o plasma fresco congelado




• Se realiza soporte hemodinámico, transfusión de hematíes y se administra vitamina K y complejo protrombínico. Tras ello se realiza arteriografía con embolización del punto san-grante.

• La paciente presenta imposibilidad para lograr un control adecuado de INR, que ha motiva-do una complicación hemorrágica grave.

• Dado su alto riesgo de TE se decide cambiar a un anticoagulante oral de acción directa (NACO).


• ¿Qué ventajas tiene el cambiar a un NACO?

• ¿Cómo debe realizarse el cambio?

• ¿Qué precauciones deben tomarse antes del alta y en el seguimiento posterior?

Ventajas de los ACO de acción directa (NACO)

Propiedades Implicación clínicaAdministración oral Facilitar cumplimento terapéutico

Efecto anticoagulante potente Elevada efectividad en la reducción de episodios de tromboem-bolia

Acción rápida Reducir ventana de riesgo sin anticoagulación efectiva sin ne-cesidad de terapias asociadad con heparina

Inhibición de una única diana terapéutica de forma directa (no mediada por la inhibición de sintesis de factores)

Efecto más potente, predecible y homogéneo Actuación tanto frente al factor libre en plasma como al unido al coágulo

Efecto y farmacocinética predecibles a dosis fija

• Evitar necesidad de monitoriazación rutinaria (repercusión calidad de vida)

• Sin ajuste de dosis• Sin variabilidad inter o intraindividual

Semivida de eliminación cortaDe utilidad ante complicaiones hemorrágicas, sobredosifi-cación o realización de intervenciones quirúrgicas o procedi-mientos invasivos

Baja a tasa de unión a proteínas No se unen al factor IV circuldante al trombo: respuesta prede-cible

Adecuado perfil de seguridad

• Bajo riesgo de complicaciones hemorrágicas• Sin efectos adversos que limiten la adherencia al tratamiento• Ventana terapéutica amplia: margen de seguridad grande en un rango de dosis

Baja protección de interaaciones con otros fármacos, productos sanitarios o alimentos

• Facilitar adherencia• Evitar complicaciones hemorrágicas• Evitar deterioro calidad de vida

Existencia de preparados que antagonicen su acción (antidoto) Utilidad en complicaciones hemorrágicas/sobredosificación/cirugia urgente (en fase avanzado de desarrollo)


Nuevos anticoagulantes orales de acción directa (NACO)

Dabigatrán Rivoroxabán Apixabán EdoxabánDiana terapéutica IIa Xa Xa XaProfármaco Sí No No NoAdministración Oral Oral Oral OralPico de acción 2 horas 3 horas 3 horas 1-2 horasVida media 12-17 horas 7-11 horas 9-14 horas 9-11 horas

Posología

150 mg/12h110/12h en:* >80 años* Riesgo de HD* Verapamil* CCr 30-60 ml/min

20 mg/24h15 mg/24h siCCr 30-60 ml/min

5 mg/12h2,5 mg/12h si 2 de los siguientes:* >80 años* Cr >1,5 mg/dl* Peso <60 kg

30 mg/24h60 mg/24h altaexposicón↓ Dosis 50% (CCr 30-50% <60 kg, inhibidores de Gp-P)

Biodisponibilidad 6% 80% 60% >50%Monitorización No No No NoEliminación renal Biliar-Fecal

80%20%

66% (35% activo)33%

25% 70% 35%

Unión a proteínas 3% >90% 87% 54%Dializable Si No No NoTransporte de GpP Sí Si Si SiMetabolismo Cyt P450 3A4 Oral Oral Oral Oral

HD: Hemorragia digestiva. CCr: Aclaramiento de creatinina. GpP: Glicoproteina P. Cyt: citocromo

Eficacia / Seguridad de los NACO

Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrilla-tion: a meta-analysis of randomised trials

Christian T Ruff, Robert P Giugliano, Eugene Braunwald, Elaine B Hoffman, Naveen Deenadayalu, Michael D Ezekowitz, A John Camm, Jeffrey I Weitz, Basil S Lewis, Alexander Parkhomenko, Takeshi Yamashita, Elliott M Antman

NOAC (events) Warfarin (events) RR (95% CI) p

RE-LY5* 134/6076 199/6022 0,66 (0,53-0,82) 0,0001ROCKET AF6† 269/7081 306/7090 0,88 (0,75–1,03) 0,12

ARISTOTLE7‡ 212/9120 265/9081 0,80 (0·67–0,95) 0,012ENGAGE AF–TIMI 488§ 296/7035 337/7036 0,88 (0,75–1,02) 0,10Combined (random) 911/29312 1107/29229 0,81 (0·73–0,91) <0,0001

0,5 1,0 2,0Favours NOAC Favours warfarin

Pooled NOAC (events)

Pooled Warfarin (events) RR (95% CI) p

EfficacyIschaemic stroke 665/29292 306/7090 0,92 (0,83–1,02) 0,10Haemorrhagic stroke 130/29292 265/9081 0,49 (0,38–0,64) <0,0001Myocardial infarction 413/29292 337/7036 0,97 (0,78–1,20) 0,77All-cause mortality 2022/29292 1107/29229 0,90 (0,85–0,95) 0,0003Safety

Intracranial haemorrhage 204/29287 425/29211 0,48 (0,39–0,59) <0,0001Gastrointestinal bleeding 751/29287 591/29211 1,25 (1,01–1,55) 0,043

0,5 1,0 2,0

Favours NOAC Favours warfarin

0,2


REGISTROS PRÁCTICA DIARIA

Surv

ival

Pro

babi

lity

(%)

Ischemic Stroke100,5 -

99,5 -

99,0 -

98,5 -

98.5 -I0

I30

I60

I90

I120

I150

I180

D

W

Observable Days

Surv

ival

Pro

babi

lity

(%)

Intracranial Hemorrahage100,5 -

99,5 -

99,0 -

98,5 -

98.5 -I0

I30

I60

I90

I120

I150

I180

D

W

Observable Days

Surv

ival

Pro

babi

lity

(%)

Major GI Bleeding100,5 -

99,5 -

99,0 -

98,5 -

98.5 -I0

I30

I60

I90

I120

I150

I180

D

W

Observable Days

Surv

ival

Pro

babi

lity

(%)

Mortality100,5 -

99,5 -

99,0 -

98,5 -

98.5 -I0

I30

I60

I90

I120

I150

I180

W

D

Observable Days

Riesgo cardiovascular, de sangrado y de mortalidad en pacientes ancianos de tratados con dabigatrán o warfa-rina para la fibrilación auricular no valvular

Circulation. 2015;131:157-164

N=134314 - ↓Ictus, HIC y Mortalidad. ↑HGI

Eficacia y seguridad de dabigatrán y warfarina en pacientes con fibrilación auricular en situación real. Estudio de Cohorte Prospectivo a Nivel Nacional

Larsen TB, Rasmussen LH, Skjøth F, Due KM, Callréus T, Rosenzweig M, Lip GY.

J Am Coll Cardiol. 2013;61:2264-73

N=4978 (warfarina 8936) - ↓Mortalidad, ↓HIC, TEC & IAM. No ↑Hemorragia

CONCLUSIONES

Los NACO asocian un perfil riesgo / beneficio favorable frente a warfarina:

• Disminución significativa del ictus, hemorragia intracraneal y mortalidad

• Similar tasa de hemorragia mayor ( ↑gastrointestinal)


Adherencia al tratamiento

Persistence among Patients with Non-Valvular Atrial Fibrillation Beginning Dabigatran or Warfarin

Francis et al. Abstract. ASH 2012 Congress

Kaplan-Meier Survival Curves for Newly Diagnosed Naive to Treatment Patients by Treatment Group and by Age

1,00 -

0,75 -

0,50 -

0,25 -

0,00 -

6-moPersistence

1-yearPersistence

MedianPersistence

Dabigatran: CHADS2 >1 65,9% 52,0% N/A

Dabigatran: CHADS2 ≤1 61,1% 47,3% 330 days

Warfarin: CHADS2 >1 43,0% 25,3% 149 days

Warfarin: CHADS2 ≤1 36,9% 20,2% 109 days

I0

I90

I180

I270

I360

I450

I540

Time to Discontinuation (Days)

Dabigatran: CHADS2 >1 (n=2337)Dabigatran: CHADS2 ≤1 (n=1033)

Warfarin: CHADS2 >1 (n=1330)Warfarin: CHADS2 ≤1 (n=445)

Surv

ival

Pro

bs

Caracterización de la hemorragia mayor en pacientes con fibrilación auricular no valvular: estudio de farmacovigilancia de 27 467 pacientes que tomaron rivaroxabán

Tamayo S, Frank Peacock W, Patel M, Sicignano N, Hopf KP, Fields LE, Sarich T, Wu S, Yannicelli D, Yuan Z.

Clin Cardiol. 2015 Feb;38(2):63-8.

N=427447Hemorragia mayor 2,86/100 pacientes-año (similar E. Clínicos). Hemorragia mortal 0,08

Resultados en práctica diaria similares (incluso mejores) a los de los ensayos clínicos.


Real-world comparative effectiveness and safety of rivaroxaban and warfarin in nonvalvular atrial fibrillation patients

Rivaroxaban (3694)

ADHERENCIA AL TRATAMIENTO100

90

80

70

60

HR=0,66 (0,60-0,72); p<0,0001

Prop

orci

ón d

e pa

cien

tes

pers

iste

ntes

con

trat

amie

nto

(%)

Tiempo hasta el acontecimiento (días)

I

0I

30I

60I

90I

120I

0I

180I

180

Warfarina (14616)

Curr Med Res Opin. 2014;30(7):1317-25

Pese a no necesitar controles biológicos es fundamental la educación y seguimiento estricto para conseguir cumplimiento adecuado.

Cambio tratamiento: NACO / AC convencional

Cambio de pauta Dabigatrán Rivoroxabán Apixabán

Heparina a ACODIniciar dabigatrán 2 h antes de la hora prevista siguiente dosis de heparina

Iniciar rivaroxabán en la hora prevista siguiente dosis de heparina

Iniciar apixabán en la hora pre-vista siguiente dosis de heparina

ACOD a Heparina Iniciar heparina 12 h después de última dosis de dabigatrán

Iniciar heparina 24 h tras últi-ma dosis de rivaroxabán

Iniciar heparina 12 h después de última dosis de apixabán

aVK a ACOD Suspender aVK e Iniciar dabiga-trán cuando INR < 2

Suspender aVK e Iniciar riva-roxabán cuando INR ≤3

Suspender aVK e Iniciar apixa-bán cuando INR < 2

ACOD a aVK

CCr>50 ml/min: Iniciar aVK 3 días antes y suspender dabiga-trán cuando INR≥2 Administrar juntos y suspender

rivaroxabán cuando INR≥2

Administrar juntos al menos 2 días, realizar INR y suspender apixabán si INR≥2CCr<50 ml/min: Iniciar aVK 2

días antes y suspender dabiga-trán cuando INR≥2


Cuestiones prácticas para la prescripción de NACO (I)

Consideraciones Actitud práctica

Estratificación del riesgo de embolia (CHA2DS2-VASc) y hemorragia (HAS-BLED)

Antes de la prescripción y en cada visita del paciente (tanto el riesgo de embolia como el de hemorragia pueden incrementarse a lo largo del tiempo).

Precauciones iniciales

Determinar estado de la coagulación y plaquetas antes del tratamiento.Contraindicados en embarazo y lactancia.Administrar con alimentos o bebida (dabigatrán, rivoroxabán).Planificar seguimiento,

Olvido de dosisTomar dosis lo antes posible (nunca duplicar dosis); si sobrepasa mi-tad del intervalo entre dosis, mejor no tomar y esperar a siguiente dosis.

Vigilar factores que pueden afectar el efecto de los nuevos anticoagulantes

Fármacos anticoagulantes o antiagregantes.Interacciones medicamentosasEdad > 80 años: reducir dosis de dabigatrán y en ocasiones apixabánPeso < 60 kg (apixabán)Función renal: determinar aclaramiento de creatinina antes de la prescripción, siempre que exista riesgo de deterioro de la función re-nal y al menos una vez al año de seguimiento.Función hepática: Contraindicados en insuficiencia hepática mode-rada-grave. Vigilancia fármacos hepatotóxicosProfilaxis y tratamiento de la enfermedad péptica y vigilancia de sangrado digestivo (dabigatrán, rivoroxabán)

Concienciar al paciente del tratamiento anticoagulante y sus riesgos

Cumplimentar tarjeta de tratamiento con nuevos anticoagulantes y que la lleve siempre consigo.Instruir en reconocimiento signos de hemorragia.Precauciones habituales del anticoagulado (traumatismos, activida-des de riesgo, etc)

Asegurar una correcta adhesión al tratamientoEducación sanitaria: Unidades de tratamiento anticoagulante, con-sultas médicas y de enfermería, asociaciones de pacientes, iniciati-vas/aplicaciones on-line, campañas.

Cuestiones prácticas para la prescripción de NACO (II). Interacciones

Interacciones Dabigatrán Rivoroxabán Apixabán

↑ actividad anticoagulante

Antimicóticos azólicos, inhibidores proteasa No asociar No asociar No asociar

Dronedarona No asociar No asociarMacrólidos Precaución PrecauciónQuinidina Precaución (insuficiencia renal)

Verapamilo Precaución (110mg/12h administrar juntos)

↓ actividad anticoagulanteCarbamacepina, fenitoi-na, fenobarbital, rifam-picina

No asociar No asociar No asociar

Ciclosporina, tacrolimus No asociarAINE Precaución si vida media larga (evitar)AAS o Clopidogrel Aumenta riesgo de sangrado pero sin interacción farmacocinéticaOtros AC No asociar No asociar No asociar


SEGUIMIENTO TRAS EL ALTA

• Al alta se prescribe dabigatrán 150 mg/12h y se remite a la paciente a la Unidad de Trata-miento Anticoagulante para seguimiento.

• Consulta de nuevo a los 12 meses por melenas y mareo, tras cuadro de gastroenteritis pro-longada.

• TA: 100/50 mmHg, FC; 85 lpm

• Ligera palidez cutaneomucosa, signos de deshidratación

• Sonda NG: restos hemáticos digeridos sin datos de sangrado activo, resto sin hallazgos

• Peso: 70 kg, talla: 165 cm.

• Hb: 9 g/l, creatinina: 1,5 mg/dl, TTPA: 85’’ (control 26-34”), resto de la analítica sin hallazgos


• ¿Cuál será el manejo más adecuado?

Actitud ante la hemorragia aguda y NACO

1. Calcular el tiempo de eliminación del NACO:

- Tiempo transcurrido desde la ingesta de la última dosis

- Aclaramiento de creatinina (calculado)

- Interacciones farmacológicas

2. Evaluar el estado de anticoagulación:

- Tests cuantitativos

- Test rutinarios o cualitativos

3. Determinar la fuente, magnitud y repercusión de la hemorragia

4. Tratamiento de la hemorragia:

- General, local, antídotos y agentes hemostáticos


Estimación del Filtrado Glomerular

• Técnica sencilla, realizable con los datos clínicos y analítica rutinaria

NACO y función renal

Capodanno D, Angiolillo DJ.

Antithrombotic therapy in patients with chronic kidney disease.

Stage Description GFR,mL • min-1 • 1.73 m-2

1 Kidney damage with normal or increased GFR >902 Mild reduction in GFR 60–893 Moderate reduction in GFR 30–594 Severe reduction in GFR 15–295 Kidney failure <15

Stages of Chronic Kidney Disease

Circulation. 2012 May 29;125(21):2649-61

1. Calcular el tiempo de eliminación del NACO


• NACO mejores resultados que warfarina en I. Renal (con ajuste de dosis)

En situaciones de riesgo (paciente cardiópata / ancianos)

- Tratamiento diurético / vasodilatador, depleción de volumen (GEA, etc.)

- Control de la función renal previo a la prescripción y posteriormente de forma periódica (anual, ante situaciones de riesgo deterioro) y siempre que exista hemorragia

- Es necesario conocer la semivida de eliminación del NACO para planificar el manejo de las complicaciones agudas (hemorragia, sobredosificación, cirugía urgente)

Dabigatrán Rivoroxabán Apixabán Edoxabán

CCr≥60 ml/min 14 h 8,5 h 11 h 8,5 h

CCr 30-60 18 h 9 h Sin datos 9,5 h

CCr 15-30 Oral Oral Sin datos 17 h

CCr ≤15 ml/min Sin datos Sin datos Sin datos Sin datos

Sardar P, Chatterjee S, Herzog E, Nairooz R, Mukherjee D, Halperin JL.

Novel oral anticoagulants in patients with renal insufficiency: a meta-analysis of randomized trials.

Lega JC, Bertoletti L, Gremillet C, Boissier C, Mismetti P, Laporte S.

Consistency of safety profile of new oral anticoagulants in patients with renal failure.

Can J Cardiol. 2014 Aug;30(8):888-97

J Thromb Haemost. 2014;12(3):337-43

SEMIVIDA DE ELIMINACIÓN Y FUNCIÓN RENAL


• Condicionante mayor del tratamiento → Ajuste de dosis

- Dabigatrán: CCr 30-50ml/min: ↓D 110mg/12h

- Rivaroxabán: CCr 15-50 ml/min: ↓D 15 mg/24h

- Apixabán: Creatinina> 1,5mg/dl (+ >80 años ó < 60kg) ↓D 2,5 mg/12h

European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation

NOACs in renal dysfunction: Approved European labels and dosing in chronic kidney diseaseDabigatrán Apixabán Edoxabán Rivoroxabán

Fraction renally excre-ted of absorbed dose 80% 27% 50% 35%

Bio-availability 3-7% 50% 62%66% without foodAlmost 100% with

foodFraction renally excreted of administered dose ≥ ...

4% 14% 37% 33%

Approved for CrCl ≥ 30 ml/min ≥15 ml/min Not available ≥15 ml/min

Dosis recommendation CrCl ≥ 50 ml/min: no adjustment (i.e. 150

mg bid)

Serum creatinine ≥1,5 mg/mL: no adjustment

(i.e. 5 mg bid)Not available

CrCl ≥ 50 ml/min: no adjustment (i.e.

20 mg qd)

Dosing if CKD

When CrCl 30-49 ml/min bid ispossible

(SmPC) but 110 mg bid ig high risk of

bleeding (SmPC) or “recommended” (GL

update)Note:75 mg bid

approved in US only.• if CrCl 15-30 ml/min

• if CrCl 30-49 ml/min and other orange factor (e.g.verapamil)

CrCl 15-29 ml/min:2,5 mg bidSerum creatinine ≥1,5 mg/dl in combination with age ≥ 80 years or weight ≤60 kg,SmPC or with other “yelow” factor: 2,5 mg bid

Not available 15 mg qd CrCl 15-59 ml/min

Not recommended if CrCl<30 ml/min CrCl<15 ml/min Not available CrCl<15 ml/min

NACO e insuficiencia renal


NACO: Determinación de la actividad anticoagulante

Fármaco Test cuantitativo Test rutinario

Dabigatrán150 mg/12h: concentración plásmatica (valle) 90ng/ml 110mg/12; nivel valle 37ng/ml

Tiempo de trombina diluida (TTd): Test de elección para deerminar niveles plasmáticos y realizar dosificaciones del fármaco (excelente correlación con concentraciones plasmáticas de dabigatrán).Dabigatrán 150 mg/12h:*Nivel valle ( a las 12h. de la última adminis-tración) >200 ng/ml:asocia mayor riesgo de sangrado*Nivel valle 90ng/ml indica anticoagulación terapéutica y < 48 ng/ml indica mínimo riesgo de sangradoDabigatrán 110mg/12h: Nivel valle > 67 ng/ml indica alto riesgo de sangrado

TTPa: Concentraciones terapéuticas aumne-tan x 1,5 valores de control.Útil a concentraciones altas, buen valor predictivo negativo (valor normal traduce ausencia de efecto de dabigatrán): útil ante hemorragia/sobredosificación/cirugia (NO para dosificación)* < 36 segundos o dentro del rango de nor-malidad: sin efecto significativo*1,5 veces valor control: rango terapéutico adecuado* > 80 segundos o 2-3 veces control: alto riesgo hemorragia (anticoagulación suprate-rapéutica).TT: elevada sensibilidad a concentraciones bajas.Valores normales excluyen virtualmente la exis-tencia de niveles plasmáticos de dabigatrán

Rivoroxabán

Concentraciones Anti-Xa (test cromogénico): sensible, específico, mide amplios rangos de concentración de rivaroxabán en plasma. es el test de eección para determinar niveles plas-máticos (y por tanto para dosificación

Tiempo de protombina: concentraciones tera-péuticas incrementan x2 el valor control. Buen valor predictivo negativo: útil ante hemorragia/sobredosificación/ cirugía (NO para dosificación)

Apixabán

Test Anti-Xa (cromogénico o en coágulo): muy sensible (incluido a bajas concentra-ciones). de elección para determinar niveles plasmáticos y dosificación del fármaco.

La normalidad de los test de laboratorio habituales permite excluir un efecto excesivo del fármaco, pero no son útlies para dosificación (escasa fiabilidad a bajas temperaturas)

Test rutinarios: son útiles (suficientes) para manejo situaciones urgentes.

3. Determinar la fuente, magnitud y repercusión de la hemorragia

Identificación del foco de la hemorragia

- Mediante clínica y exploraciones complementarias (sondajes, TAC, endoscopia, etc.)

- Información para establecer pronóstico y manejo.

- Permiten diagnóstico y en ocasiones hemostasia local (Endoscopia, Radiología interven-cionista,…)

Baglin T,et al. International Society on Thrombosis and Haemostasis. J Thromb Haemost 2013; 11:756-760

2. Evaluar el estado de anticoagulación


Magnitud y repercusión de la hemorragia

- Hemodinámica

- Analítica (anemización, etc.)

- Factores del paciente: síntomas, co-morbilidad, riesgo de secuelas. Hemorragia en ór-gano crítico (por riesgo vital o de secuelas graves): SNC, pericárdica, intraocular, intraar-ticular o muscular con síndrome compartimental.

Clasificación

- Leves

- Moderadas / Graves

- Riesgo vital / En órgano crítico

4. Tratamiento de la hemorragia

Antídotos

• Sustancias que antagonizan la acción del NACO

- Potencialmente útiles ante hemorragia aguda y cirugía urgente.

Reversal of anticoagulants: an overview of current developments.

Thromb Haemost. 2015 May;113(5):931-42.

Greinacher A, Thiele T, Selleng K.

ACO Antídoto

Dicumarínicos Vitamina K (latencia de acción prolongada: 6-8h)

Dabigatrán Idarucizumab (*)

Rivoroxabán Andexanet alpha (*)

Apixabán Andexanet alpha (*)

(*) En fase avanzada de desarrollo

Aripazine: antídoto “universal” de los ACOD en fase inicial de desarrollo (fase I)

Aripazine: antídoto “universal” de los NACO en fase inicial de desarrollo (fase I)


Hemostáticos

• Agentes procoagulantes: preparados que aportan factores y otras moléculas de la cascada de la coagulación→ contribuyen a la generación de trombina → Hemostasia.

• Concentrado de complejo protrombínico: aporta factores II, VII, IX, X. Asocia riesgo de com-plicaciones trombóticas y la experiencia es escasa (en especial con ACOD) por lo que se reserva para hemorragia con riesgo vital o en órgano crítico.

• Plasma fresco congelado: incluye factores de coagulación solubles, incluidos los vitami-na K-dependientes (II, VIII, IX, X). Unicamente útil con dicumarínicos (de segunda elección frente a complejo protrombínico)

Emergency management of bleeding associated with old and new oral anticoagulants.

Clin Cardiol. 2012 Dec;35(12):730-7.

Peacock WF, Gearhart MM, Mills RM.

EVALUACIÓN ESTADO COAGULACIÓN: • Dabigatrán: TTPA ± TTd• Rivaroxaban: TP ± Anti-Xa• Apixaban: Anti -XaDOCUMENTAR TIEMPO DESDE LA ÚLTIMA DOSISHEMOGRAMA Y FUNCIÓN RENAL


Hemorragia sin relación con los ACOD.

Manejo habitual

Tiempos de coagulación prolongados

EVALUAR FUENTE / MAGNITUD DEL SANGRADO Y REPERCUSIÓN HEMODINÁMICAConsultar con Hematología




• Reducir o suspender siguiente dosis del ACOD• Carbón activado si < 2 h de ingesta del NACO (dabigatrán, apixaban)

•MEDIDAS GENERALES *Forzar diuresis *Optimizar oxigenación tisular *Identificación punto de sangrado y hemostasia (quirúrgica, endoscópica, Radiología Intervencionista) *Reposición de volumen• TRANSFUSIÓN HEMODERIVADOS *Mantener Hemoglobina adecuada *Plaquetas > 50 x 109/l (SNC:100 x 109/l)• CARBÓN ACTIVADO (< 2 h ingesta de dabigatrán / apixaban)• HEMODIÁLISIS (dabigatrán)



Manejo del sangrado agudo con los NACO


RESOLUCIÓN DEL CASO

Manejo de la paciente

• Endoscopia: lesiones agudas mucosa gástrica sin sangrado actual

• Tras transfusión de hematíes y sueroterapia recupera HB: 10,5 g/l y Cr: 1,0 mg/ml

• Dada la estabilidad clínica y sin sangrado en órgano crítico no está indicada la administra-ción de complejo protrombínico

Origen de la hemorragia

• Sobredosificación de dabigatrán:

- TTPA 85” (> 2,5 veces control) indica anticoagulación supraterapéutica causada por fra-caso renal agudo tras gastroenteritis (CCr < 50 ml/min)→ se debería haber reducido la dosis a 110mg/12h

• Tratamiento concomitante con AINE y corticoides

• Reevaluación del tratamiento NACO

- Por elevado riesgo de hemorragia digestiva (episodio previo, tratamiento con gastroerosivos) se decide cambio a apixabán 5 mg/12h (ACOD con menor tasa de hemorragia gastrointestinal)

3 DÍAS DESPUES EN URGENCIAS

Intoxicación por rivaroxabán

La paciente acude al Servicio de Urgencias de nuevo, 3 días después, pero ésta vez como acom-pañante de su hijo, diagnosticado de un trastorno depresivo que, tras una discusión, refiere haber ingerido 15 comprimidos de rivaroxabán 20 mg (el tratamiento del marido de su paciente).

Acuden 2 horas tras la teórica ingesta.

• TA: 175 / 90, FC: 90 lpm

• Exploración sin hallazgos

• No datos de sangrado a ningún nivel.

• Peso 80 kg, talla 178 cm.


• Hemograma normal, creatinina: 1,2 mg /dl, TTPA: 30” (24-36”), Tiempo de protrombina: 16” (12-16).

• El lavado gástrico no objetiva restos de comprimidos.

ANTE ESTA SITUACIÓN…•

¿Cuál será el manejo más adecuado?

• ¿Precisa complejo protrombínico?

Actitud ante sobredosificación (accidental o voluntaria) por NACO

• Determinar si existe hemorragia activa > No existe sangrado

• Precisar el tiempo de eliminación del fármaco.

- Aclaramiento de creatinina

- Tiempo desde la ingesta > Tiempo de eliminación total ≈ 16 h (semivida rivaroxabán 9 h, CCr 96 ml /min, sin otros condicionantes, ingesta hace 2 horas).

Tiempo de protrombina normal (de momento excluye actividad ACO)

- Condicionantes de la eliminación (peso, edad, interacciones).

• Comprobar el estado de la coagulación (test rutinarios, si no están disponibles los cuanti-tativos)

La actitud más adecuada es la observación y repetir los test de coagulación hasta comple-tar 16 h. Si persisten normales→ Alta

No está indicada la administración profiláctica de complejo protrombínico, sólo ante hemo-rragia con riesgo vital o en órgano crítico


Manejo de la sobredosificación (accidental o voluntaria) por NACO

UN AÑO DESPUES

La paciente acude de nuevo 1 año después por epistaxis anterior copiosa. Refiere ingesta del comprimido de apixabán 6 horas antes.

Exploracion y pruebas

• TA: 175 /90 mmHg. FC: 85 lpm.

• Exploración sin hallazgos. (Edad: 78 años, peso: 72 kg, talla: 164 cm.)

• Hb: 11,5 gr/l, Creatinina: 1,1 mg/dl, TTPA: 30” (24-36), TP: 19” (14-18), resto sin alteraciones

Abordaje de la paciente

- Hemorragia leve→ Cauterización local y taponamiento anterior.

CCr: 49 ml/min. Los datos de laboratorio no son de gran utilidad en el caso de apixabán.

- Se suspende la siguiente dosis y se recomienda continuar el tratamiento el día si-guiente con la misma pauta, 5 mg/12h (no presenta criterios de edad, función renal o peso bajo para reducir la dosis).

EVALUACIÓN ESTADO COAGULACIÓN: • Dabigatrán: TTPA ± TTd• Rivaroxabán: TP ± Anti-Xa• Apixabán: Anti -XaDOCUMENTAR TIEMPO DESDE LA ÚLTIMA DOSISHEMOGRAMA Y FUNCIÓN RENAL


Repetir a las 2h, y cada 12h hasta las 24h de la ingesta del NACO (2 semividas de

eliminación)


EVALUAR SANGRADO ACTIVO

HEMORRAGIA ACTIVA SIN SANGRADO ACTIVO

ACTUACIÓN COMO ANTE HEMORRAGIA AGUDA

• OBSERVACIÓN HOSPITALARIA •MEDIDAS GENERALES *Mantener TA adecuada *Forzar diuresis *Optimizar oxigenación tisular• CARBÓN ACTIVADO (< 2 h ingesta de dabigatrán / apixaban)• HEMODIÁLISIS (dabigatrán)• REPETIR TEST COAGULACIÓN: cada 6h hasta normalización

• ALTA HOSPITALARIA

• REVISAR CAUSAS DE SOBREDOSIFICACIÓN

• REEVALUAR INDICACIÓN DE ANTICOAGULACIÓN



Se recuerda la necesidad de acudir a la unidad de tratamiento ACO / médico de cabecera ante incidencias que puedan influir en el aclaramiento del fármaco o a urgencias ante

signos de hemorragia.

Manejo del sangrado agudo con los NACO

EVALUACIÓN ESTADO COAGULACIÓN: • Dabigatrán: TTPA ± TTd• Rivaroxabán: TP ± Anti-Xa• Apixabán: Anti -XaDOCUMENTAR TIEMPO DESDE LA ÚLTIMA DOSISHEMOGRAMA Y FUNCIÓN RENAL


Hemorragia sin relación con los ACOD.

Manejo habitual


EVALUAR FUENTE / MAGNITUD DEL SANGRADO Y REPERCUSIÓN HEMODINÁMICAConsultar con Hematología




• Reducir o suspender si-guiente dosis del ACOD•Carbón activado si < 2 h de ingesta del NACO (dabigatrán, apixaban)

•MEDIDAS GENERALES *Forzar diuresis *Optimizar oxigenación tisular *Identificación punto de sangrado y hemostasia (quirúrgica, endoscópica, Radiología Intervencionista) *Reposición de volumen• TRANSFUSIÓN HEMODERIVADOS *Mantener Hemoglobina adecuada *Plaquetas > 50 x 109/l (SNC:100 x 109/l)• CARBÓN ACTIVADO (< 2 h ingesta de dabigatrán / apixaban)• HEMODIÁLISIS (dabigatrán)




CONCLUSIONES ANTE LAS COMPLICACIONES HEMORRÁGICAS DE LOS NACO

• Determinar gravedad de la hemorragia

- Localización, cuantía, repercusión clínica y analítica, comorbilidad.

• Tiempo hasta la eliminación del fármaco

- NACO: función renal, tiempo desde la ingesta del fármaco

• Estado de la coagulación

- Dicumarínicos: INR

- NACO: si no hay disponibilidad de test cualitativos, TTPa (anti-II), Tiempo de Protrombina (anti-Xa)

• Corrección de la hemorragia y de la anticoagulación:

- Medidas de soporte, hemostasia local.

- Dicumarínicos: vitamina K

- Hemostáticos: sólo en hemorragia muy grave o en órgano crítico

• Identificar las causas del sangrado y reevaluar pauta de anticoagulación

• Es fundamental la educación sanitaria y el seguimiento crónico en la anticoagulación

caso clÍnico 10 -...

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