cardio toxic i dad

7/30/2019 Cardio Toxic i Dad

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INSUFICIENCIA CARDIACAVol. 6, N 3, 2011

131 S Navarrete Hurtado y col.

Cardiotoxicidad por quimioterapia

1 Cardiologa-epidemiologa. Servicio de Cardiologa. Hospital de San Jos. Fundacin Universitaria de Ciencias de la Salud.Hospital de la Polica Nacional. Mdicos Asociados. Bogot, Colombia.Presidente del Comit de Falla Cardaca, Trasplante e Hipertensin Pulmonar de la Sociedad Colombiana de Cardiologa. Bogot, Colombia.2 Residentes de Medicina Interna, III ao de la Fundacin Universitaria de Ciencias de la Salud. Bogot, Colombia.

Institucin y departamento en el que ue realizado el trabajo. Servicio de Cardiologa. Hospital de San Jos. Bogot. Colombia.

Correspondencia: Soln Navarrete Hurtado, MDCarrera 19#8-32 Departamento de Cardiologa. Bogot. Colombia.E-mail:[email protected].: 57- 1-2440416Mvil: 57-3153357070

Recibido: 04/01/2011Aceptado:25/07/2011


Un enoque prctico para el clnicoSoln Navarrete Hurtado1, Ana Mara Castellanos Meja2, Andrea Chaparro Sanabria2

ARTICULO DE REVISION

ISSN 1850-1044 2011 Silver Horse

Disponible en http://www.insufcienciacardiaca.org

Insuf Card 2011; (Vol 6) 3:131-143

Resumen

La cardiotoxicidad es un eecto adverso conocido de la quimioterapia. Este eecto puede maniestarse de diversas

maneras que van desde una elevacin transitoria de la tensin arterial, bradicardia, hipotensin o arritmias, hasta

una insuciencia cardaca no reversible. Existen dierentes actores de riesgo asociados a las complicaciones

cardiovasculares; entre ellos: la dosis acumulada, el total de la dosis administrada en un ciclo o en un da, la velo-cidad de administracin, la edad, el sexo, antecedentes de radiacin mediastinal, combinacin con otros rmacos

cardiotxicos y desrdenes de electrolitos. El eecto potencial de estas complicaciones debe ser previsto antes deiniciar el tratamiento con quimioterapia. El monitoreo de los eventos cardacos debe ser cercano y deben utilizarse

los dierentes mtodos diseados y aceptados para ello (ecocardiograma, ventriculograa radioisotpica, biomarca-

dores cardacos). El manejo es principalmente sintomtico; sin embargo, la piedra angular en el tratamiento sigue

siendo la prevencin a travs de la creacin de nuevas molculas con acciones similares, pero con menor depsito

en el miocito, modicaciones en el esquema de administracin y la introduccin de rmacos que intereran di-

rectamente con la accin cardiotxica de los medicamentos usados para la quimioterapia.

Insuf Card 2011; (Vol 6) 3:131-143

Palabras clave: Quimioterapia - Cardiotoxicidad - Disuncin ventricular - Arritmia - Hipertensin arterial -

Hipotensin arterial

SummaryCardiotoxicity due to chemotherapyA practical approach for clinicians

Cardio toxicity is a common adverse eect o chemotherapy. This can be maniested through dierent ways, rom

the transitory elevation o blood pressure, bradycardia, hypotension, arrhythmias; to a non reversible cardiac

insufciency. Dierent risk actors exist associated with cardiovascular complications, due to: accumulate doses,

total administrated doses on a cycle or day, dose administration time, patient age, sex, mediastinal antecedents,

and disorder in the electrolytes. Eects due to these complications should be studied and analyzed beore starting

chemotherapy. This analysis should be careully studied with the designed methods such as: echocardiograms,

isotopic ventriculography, and cardiac biomarkers. This receives a symptomatic management, and prevention is

the key to prevent cardio toxicity development.

Keywords: Chemotherapy - Cardiotoxicity - Ventricular dysunction - Arrhythmias - Hypertension - Hypotension

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Resumo

Cardiotoxicidade por quimioterapiaUma abordagem prtica para o mdico

A cardiotoxicidade um eeito colateral conhecido da quimioterapia. Isso pode se maniestar de vrias ormas que

vo desde um aumento transitrio da presso arterial, bradicardia, hipotenso, arritmias ou insufcincia cardaca

no reversvel. Existem vrios atores de risco associados a complicaes cardiovasculares, incluindo a dose cu-mulativa, a dose total em um ciclo ou em um dia, a taxa de administrao, idade,sexo, histria de radioterapia do

mediastino, combinado com outros cardiotxicos drogas e distrbios eletrolticos, entre outros. O eeito potencial

dessas complicaes devem ser antecipadas antes de iniciar a gesto de quimioterapia. Monitoramento de eventos

cardacos devem ser prximos e devem ser usados dierentes mtodos concebidos e aprovados para essa fnalidade

(ecocardiografa, ventriculografa radioisotpica, biomarcadores cardacos). Gesto amplamente sintomtica, no

entanto, a base do tratamento continua sendo a preveno atravs da criao de novas molculas com ao semel-

hante, mas com menos espao de armazenamento no micito, mudanas no regime de gesto ela introduo de drogas

intererem diretamente com a ao cardiotxicos de drogas usadas para a quimioterapia.

Palavras-chave: Quimioterapia - Cardiotoxicidade - Disuno ventricular - Arritmias - Hipertenso arterial -

Hipotenso arterial

Introduccin

Con el advenimiento de nuevas terapias para el manejo

de las neoplasias se ha logrado un gran impacto en la

sobrevida de los pacientes con cncer, convirtiendo a esta

enermedad, en muchos casos, en una patologa crnica,

tal como la diabetes o la hipertensin. Y a su vez, estosavances han generado otros problemas asociados a los

eectos adversos de los rmacos utilizados1.

Las complicaciones cardiovasculares son un eecto

ampliamente conocido de la quimioterapia desde 1967,

cuando se reportaron los primeros casos de alla cardaca

en nios con leucemia que reciban altas dosis de antraci-

clinas2. La cardiotoxicidad se dene segn The National

Cancer Institute3 como la toxicidad que aecta al cora-zn. Sin embargo, este concepto es muy simple y puede

tener muchas interpretaciones por lo que quizs una de las

ms completas y tiles es la propuesta por los grupos de

investigacin y supervisin del trastuzumab (anticuerpo

monoclonal humanizado IgG1 contra el receptor 2 del

actor de crecimiento epidrmico humano -HER2-) los

cuales consideran que existe toxicidad cardiovascular si se

cumple uno o ms de los siguientes criterios (Figura 1)4:1- Cardiomiopata con disminucin de la raccin de

eyeccin.

2- Presencia de sntomas de alla cardaca.

3- Presencia de signos de alla cardaca.

4- Disminucin de menos del 5% de la raccin de

eyeccin basal o raccin de eyeccin del ventrculo

izquierdo (FEVI) menor al 55% con sntomas.5- Disminucin de ms del 10% de la raccin de eyeccin

basal o FEVI menor al 55% sin sntomas.

Los eventos cardiovasculares secundarios al tratamiento on-

colgico pueden ocurrir das o semanas despus del manejoo algunas veces meses o aos, luego de terminada la qui-

mioterapia, por lo cual pueden abarcar un amplio espectro

de maniestaciones que incluyen: aumento transitorio de las

ciras tensionales, arritmias, isquemia miocrdica, insu-

ciencia cardaca, vasculopata peririca y pericardiopata.

Muchas veces estas maniestaciones son conundidas con

las secuelas de los tumores, o con los sntomas asociados al

cncer como la atiga y las comorbilidades previas, ocasio-

nando que en reiteradas ocasiones sean inra-diagnosticadasy por lo tanto sub-tratadas5.

En el pasado, la cardiotoxicidad era percibida como una

complicacin muy rara y poco importante del manejo

antineoplsico. Actualmente, se sabe que las antracicli-

nas, el 5-fuorouracilo con su prodroga capecitabine y el

trastuzumab se asocian con el desarrollo de insuciencia

cardaca hasta en un 20% de los pacientes que han recibidoestos rmacos6.

En esta revisin se resumen los principales sndromes

relacionados con la toxicidad cardaca, su siopatologa

y cmo poder enocar adecuadamente cada uno con las

ayudas diagnsticas y teraputicas en la actualidad con un

enoque prctico para el clnico.

AbreviaturasFEVI: Fraccin de eyeccin del ventrculo izquierdo.RFCE: Receptor del actor de crecimiento epidrmico.RFCEV: Receptor del actor de crecimiento del endotelio vascular.HER: Receptor del actor de crecimiento epidrmico humano.EGFR: Receptor del actor de crecimiento epidrmico.ADN: Acido desoxirribonucleico.ARN: Acido ribonucleico.VI: Ventrculo izquierdo.ATP: Adenosina triosato.

GIST: Tumores del estroma gastrointestinal.5FU: 5 fuorouracilo.ECG: Electrocardiograma.AV: Aurculo-ventricular.BNP: Pptido natriurtico cerebral.HAD: Hormona antidiurtica.IAM: Inarto agudo de miocardioIECA: Inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina.EDTA: Acido etilendiaminotetractico.



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Principios bsicos de quimioterapia paraentender la cardiotoxicidad

Los primeros rmacos ecaces contra el cncer aparecieron

a principios de la dcada de 1940, cuando los marinerosde un barco se expusieron accidentalmente a la mostaza

nitrogenada. Como resultado de esto, presentaron disminu-

cin del conteo leucocitario e hipoplasia del tejido linoide.

Este hallazgo ue utilizado posteriormente por Goodman

y Gilman para tratar un hombre con linoma avanzado con

respuesta parcial; de ah en adelante, han aparecido diver-

sas molculas que intereren con la biologa de las clulas

tumorales (Figura 2)7.Para comprender adecuadamente los mecanismos de accin

de los antineoplsicos es necesario conocer cmo se desa-

rrolla el cncer y los actores que contribuyen a ello. En

primer lugar, es importante mencionar que las neoplasias

se originan de alteraciones de uno o ms genes en el orga-nismo, stas pueden ser hereditarias (que pasan de genera-

cin en generacin) o adquiridas por el dao del material

gentico. Hay dos tipos de genes responsables de la apa-ricin de tumores: los oncogenes que al mutar promueven

una prolieracin no controlada de las clulas y los genes

supresores de tumor que normalmente estn encargados de

evitar una replicacin desmedida de las clulas; por lo que

cualquier dao en stos llevara a la aparicin de cncer. La

identicacin de estas anormalidades abre una puerta para

el desarrollo de la terapia gentica en un uturo, actualmente

no existen medicaciones aprobadas para este uso8.

El cncer aparece a su vez cuando una clula en particular se

escapa de los controles habituales, generando la ormacin

de una descendencia igualmente anormal. Los actores de

crecimiento y sus receptores en la membrana son undamen-

tales para la divisin celular. Algunos genes pueden aectar

directamente este sistema, causando sobreproduccin o

sobreexpresin de estas molculas lo cual produce un es-tmulo constante para la replicacin. Existen dos amilias

de receptores importantes en la oncologa: los receptores

de estrgenos y los receptores tirosin kinasa. Los primerosson utilizados principalmente en el manejo del cncer de

mama y prstata, pero no es recuente la cardiotoxicidad, a

excepcin del tamoxieno que se ha relacionado con eventos

trombticos como se mencionar posteriormente.

El genoma humano contiene alrededor de 100 genes que

codican tirosin kinasas. Estas son una amilia de enzimas

cuya uncin es regular la divisin celular, la apoptosis y

otras mltiples unciones. Hay tres tipos de genes perte-

necientes a esta amilia que son de particular importancia

en el manejo actual del cncer: el receptor del actor decrecimiento epidrmico (RFCE), el receptor del actor de

crecimiento del endotelio vascular (RFCEV) y las tirosin

kinasas no dependientes del receptor9.

Los RFCE son una amilia que se encuentra normalmente

en las clulas epiteliales cuyos principales miembros sonel HER2, HER3, HER4 y el RFCE. Estos estn ormados

por un dominio extracelular en donde se une el actor de

crecimiento y un dominio intracelular que posee accin en-

zimtica. Una vez que se unen estas protenas a su receptor,

ste se dimeriza (ormacin de pares) y se produce la acti-

vacin bioqumica cuyo resultado nal es la prolieracin.

Se han desarrollado anticuerpos monoclonales que se unen

directamente al receptor inhibiendo la unin con el actor de

Figura 1. Denicin de cardiotoxicidad segn los criterios del Grupo de Investigacin del trastuzumab.FEVI: raccin de eyeccin del ventrculo izquierdo.

Cardiomiopatacondisminucindela

raccin de eyeccin

Disminucin5%delafraccindeeyeccinbasaloFEVI10%delafraccin

deeyeccinbasaloFEVI


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crecimiento lo que permite bloquear la prolieracin, dentro

de estas molculas se encuentra el trastuzumab utilizado en

cncer de mama y el cetuximab que tiene uso en el cncer

avanzado de colon, mama y ovario10

.Una vez que se inicia el crecimiento de la masa tumoral,

sta requiere una adecuada vascularizacin. Ello implica

que las clulas tumorales tienen que producir actores que

avorezcan la ormacin de nuevos vasos o la ramicacin

de los cercanos, proceso conocido como angiognesis. La

principal protena relacionada es FCEV, por lo cual se ha

creado el bevacizumab que es un anticuerpo capaz de blo-

quear el receptor tirosin kinasa de este actor de crecimiento

inhibiendo la angiognesis10.

Las tirosin kinasas no relacionadas con receptores son

enzimas citoplasmticas que se autoestimulan por anor-

malidades celulares, como ocurre en la leucemia mieloide

crnica en donde la traslocacin de cromosomas 9 y 22produce un gen de usin conocido como BCR-ABL que

lleva a una divisin celular no controlada. Estas enzimas

pueden ser inhibidas por drogas como el imatinib, dasatinib,

sunitinib, entre otras12.

Para que se lleve a cabo la replicacin celular es undamen-

tal el proceso de mitosis, con la duplicacin del material

gentico y la ormacin de dos clulas hijas. En este punto

es donde los citotxicos clsicos actan interrumpiendo este

proceso. Estos medicamentos se dividen en agentes alqui-

lantes, anlogos de los platinos, antimetabolitos, inhibidores

de la topoisomerasa I y II y agentes anti microtbulos13.Los agentes alquilantes ueron los primeros rmacos des-

cubiertos, como se describi previamente. El grupo alquil

resulta de la prdida de un tomo de hidrgeno en un grupo

de hidrocarbono alitico o aromtico lo cual lleva a ormar

enlaces covalentes con otros compuestos. La principal

accin es atacar el nitrgeno de la guanina en el cidodesoxirribonucleico (ADN) y el cido ribonucleico (ARN).Al encontrarse dos grupos alquil se orman enlaces que no

se pueden romper en el momento de la replicacin celular,

llevando a detener este proceso. Dentro de los principales

agentes alquilantes se encuentran la cicloosamida, la

iosamida, la dacarbazina y el clorambucil13.

Los anlogos de los platinos se desarrollaron al observar

cmo se inhiba el crecimiento bacteriano al pasar unacorriente elctrica a travs de dos electrodos de platino. La

activacin de estos medicamentos lleva a ormar puentes

cruzados con el ADN de manera similar que los agentes

alquilantes, como ejemplo se encuentra el cisplatino y el

oxaliplatino13.Los antimetabolitos ueron la segunda amilia de medica-

mentos en descubrirse. EL ADN est compuesto de miles

de subunidades denominadas nucletidos, que a su vezestn ormados por tres componentes: un grupo osato, una

pentosa y una base nitrogenada que puede ser una purina

o pirimidina. Para que estas ltimas puedan ormarse, es

undamental el cido lico como co-enzima. El proceso

metablico se inicia con la conversin a cido olnico pos-

teriormente a dihidroolato y nalmente a tetrahidroolato

por la enzima dihidroolato reductasa. El metotrexate inhibe

la ormacin de cido olnico a partir de cido lico. Otros

medicamentos como la mecartopurina o la pentostatinadetienen la ormacin de purinas. El fuorouracil, el cape-

Figura 2. Dierentes mecanismos de accin de los rmacos utilizados en la quimioterapia.

INTERVENCIONEVENTO EN CELULAS NEOPLASICAS

Mutacin gentica

Activacin del

receptor

Transduccin sealesInhibidores de la transduccin

Seales: tirosin kinasa o dependiente de receptor

Terapia gentica

Terapia endocrina e inhibidores

de la tirosin kinasa

Mitosis

Crecimiento tumoral Agentes antiangiognesis

Citotxicos



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citabine, el gemcitabine y el tegaur impiden la sntesis de

pirimidinas13.

La topoisomerasas son enzimas que ayudan en la sntesis

de ADN y mantienen su estructura, al inhibirlas se produ-

cen rupturas en las cadenas, lo que nalmente lleva a la

muerte de la clula. Las antraciclinas como doxorrubicina,

epirrubicina y mitoxantrona actan directamente sobre la to-poisomerasa II y son capaces adems de producir radicales

de oxgeno que nalmente desencadenan la apoptosis13.

Una vez que la clula tumoral ha completado el proceso

de sntesis y duplicacin del material gentico, se produce

el proceso de la mitosis el cual requiere la ormacin del

huso mittico (conjunto de microtbulos que tiene como

uncin conducir a los cromosomas durante los procesos de

reproduccin celular a cada una de las clulas hijas). Esta

estructura requiere el ensamblaje de los microtbulos, pro-

ceso que a su vez es inhibido por agentes como los taxanos(paclitaxel) o los alcaloides vinca que va llevar a detener

la mitosis13. De esta orma y para tener en mente el tipo de

medicamentos utilizados en los tratamientos oncolgicos,teniendo en cuenta su mecanismo de accin se clasican

segn la Tabla 1.

Maniestaciones clnicas de la cardiotoxicidad

Los principales agentes quimioteraputicos asociados

a complicaciones cardacas han sido las antraciclinas.

Sin embargo, otros medicamentos como cicloosamida,

iosamida, cisplatino, carmustina, busulan, mitomicina,

paclitaxel, etopsido, tenipsido, los alcaloides de vinca,

fuorouracilo, citarabina, amsacrina, asparginasa, treotoni-na, pentostatina, adems de ser mltiples modicadores de

la respuesta biolgica, pueden tambin ocasionar lesin anivel cardiovascular (Figura 3)14.

Medicamentos relacionados con alla cardaca

Las antraciclinas son un grupo de antibiticos citotxicos

que ueron inicialmente extrados del hongo Streptomyces.Son medicamentos muy eectivos contra un amplio espectrode neoplasias slidas y hematolgicas, haciendo parte de

muchos regmenes curativos15. A pesar de lo anterior, la

cardiotoxicidad sigue siendo uno de los principales elemen-

tos que limitan su utilizacin, especialmente, en altas dosis

con una presentacin que va del 4 al 36%. Los principales

actores de riesgo para desarrollar alla cardaca por estos

agentes citotxicos son la dosis acumulada (por ejemplo

dosis mayores de 550 mg/m2 de doxorrubicina), edad ma-yor a 70 aos, irradiacin temprana o simultnea, uso de

otros rmacos que lesionan al miocito como trastuzumab

o taxanos y enermedad cardaca previa16.

El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal dirigido aldominio extracelular del receptor del HER2, el cual es

undamental para la dierenciacin y el crecimiento celular.

La amplicacin del gen HER2/neu ocurre en el 25-30%

de las pacientes con diagnstico de cncer de mama, esta

mutacin se asocia a mal pronstico17,18. Este anticuerpo

ha demostrado ser til en estudios clnicos y preclnicos

como monoterapia o como parte del manejo combinado

en pacientes con neoplasias de la glndula mamaria,

disminuyendo la recurrencia, aumentando las medianas

de sobrevida y reduciendo el tamao tumoral19,20. La in-

cidencia de cardiotoxicidad por trastuzumab vara desde

3-7% si se utiliza como agente nico o hasta 27% duranteel manejo combinado4,21. La incidencia de disuncin ven-

LUGAR DEL EFECTO FAMILIA MEDICAMENTOS

Accin en receptores decrecimiento o actores decrecimiento

-Inhibidores de receptores de estrgeno-Inhibidores de receptor de andrgenos-Inhibidores de receptores crecimiento epidrmicoinvolucrados con el crecimiento celular

-Tamoxieno, inhibidores de aromatasa, ulvestrant-Acetato de ciproterona, futamide y bicalutamide-Trastuzumab, cetuximab, lapatinib, erlotinib,ginitinib, lapatinib

Inhibicin de la angiognesis -Inhibidores del actor de crecimiento derivado de lasplaquetas y el endotelio vascular

-Inhibicin de crecimiento endotelial

-Bevacizumab

-TalidomidaAccin sobre la transduccin deseales tirosin kinasa involucradosen crecimiento

-Inhibidores de la activacin de transduccin sealespor tirosin kinasas relacionadas con prolieracincelular-Inhibicin de la va de transduccin mTor

-Imatinib, dasatinib, soraenib y sunitinib

-Everolimus y tensirolimus

Agentes que intervienen en mitosisindependientes de ase del ciclocelular

-Alquilantes

-Platinos-Antibiticos

-Busulan, mealan, carmustina, temozolamida,cicloosamida, iosamida-Cisplatino, oxaliplatino y carboplatino-Antraciclinas

Dependientes de ase del ciclocelularFase G1Fase S

Fase G2Mitosis

-Inhibe la sntesis de protenas-Inhibe la sntesis de ADN

-Inhibe la sntesis de ADN, protenas post ase S-Inhibe la ormacin de huso mittico

-L-asparaginasa-Antimetabolitos , inhibidores de la topoisomerasa I y II

- Bleomicina-Alcaloides de vinca y taxanos

Tabla 1. Clasifcacin de medicamentos quimioteraputicos segn el mecanismo de accin



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tricular izquierda en pacientes que reciben este anticuerpo

monoclonal se incrementa tambin en pacientes ancianos

con enermedad cardiovascular previa, con antecedente de

quimioterapia y radioterapia previa. Los eectos cardiovas-culares han disminuido progresivamente en los estudios

recientes dado que hay mejor monitoreo, tanto antes como

despus del tratamiento, y se evita el uso en combinacin

con antraciclinas. Por otro lado, es importante destacar que

la disuncin cardaca mediada por trastuzumab es rever-

sible al suspender la medicacin, con recuperacin casi

completa de la raccin de eyeccin en aproximadamente

1,5 aos, convirtindose en una dierencia importante con

respecto a la toxicidad mediada por antraciclinas.La cicloosamida es un medicamento perteneciente al

grupo alquilante, es decir que acta directamente en el

ADN ormando enlaces covalentes y por tanto causando

inhibicin de la replicacin celular, por lo cual se consi-

dera actualmente la piedra angular en varios esquemas de

quimioterapia. Las altas dosis de cicloosamida se han

relacionado con cardiotoxicidad aguda dentro de los 10

das de la aplicacin, especialmente cuando se combina

con otros agentes cardiotxicos22,23

. Esta medicacin se harelacionado con la aparicin de miopericarditis aguda y

complicaciones asociadas como arritmias, taponamiento

cardaco, alla cardaca, entre otras. El nico actor de riesgo

reproducible es una dosis total de ms 170-180 mg/kg por

ciclo. La incidencia es variable, pero en series de casos

publicadas se encuentra desde 11 al 22%24,25.La mitomicina es un agente alquilante que interere direc-

tamente con la estructura y uncin del ADN. Este rmaco

se ha asociado con el desarrollo de cardiomiopata con dis-

uncin del ventrculo izquierdo (VI), especialmente cuando

se administra al tiempo o despus de las antraciclinas y

depende directamente de la dosis acumulada26.

Imatinib, dasatinib y nilotinib son molculas diseadas

para el manejo de la leucemia mieloide crnica que expresa

el cromosoma Filadela, el cual codica una protena de

usin conocida como BCR-ABL (BCR: breakpoint cluster

region - ABL:Abelson), estos rmacos compiten con el

ATP (adenosina triosato) en la enzima ABL kinasa y deesta orma inhiben su accin, induciendo a muerte celular

por apoptosis, adems de tener eectos negativos en el re-

ceptor de actor de crecimiento derivados de las plaquetas

y el gen relacionado con ABL. Otras indicaciones de estas

medicaciones son la leucemia linoblstica aguda con

expresin de cromosoma Filadela, leucemia eosinolica

crnica y tumores del estroma gastrointestinal (GIST)27.

Los primeros casos de cardiotoxicidad por imatinib ueronreportados por Kerkela y colaboradores que encontraron,

en 10 pacientes que reciban tratamiento con imatinib, una

disminucin de la uncin del ventrculo izquierdo asociada

a una prdida de la masa miocrdica. Actualmente, se sabe

que la incidencia de los eectos cardiovasculares por estos

rmacos es baja, aproximndose al 0,5-1,7%, pero que no

debe ser despreciada en la poblacin aosa28-31.

Medicamentos relacionados con isquemia

Muchos agentes desarrollados para el manejo de neoplasias

se asocian a desarrollo de un sndrome coronario agudo,

por ejemplo las inusiones de cisplatino (medicamento

que interere directamente con la uncin y la estructura

del ADN), pudiendo producir dolor torcico, palpitacio-

nes y en los casos ms severos elevacin de las enzimascardacas32.

El 5 fuorouracilo (5 FU), medicamento que acta inhi-

biendo la sntesis del material gentico al ser similar a las

pirimidinas, puede tambin ocasionar un sndrome corona-

rio agudo que puede ir desde una angina inestable hasta un

inarto agudo al miocardio (IAM), lo cual es dependiente

Figura 3. Eectos cardiovasculares de los medicamentos para la quimioterapia.

Isquemia cardaca

5-Fluorouracilo

Capecitabine

Taxanos

Alcaloides Vinca

Bevacizumab

Hipertensin arterial

Bevacizumab

Trastornos del ritmo

Antraciclinas

Taxanos

Trixido de arsnico

Falla cardaca

Antraciclinas

Trastuzumab

Ciclofosfamida en altas dosis

Inhibidores de la tirosin kinasa

Mitomicina C

Hipotensin arterial

Etopsido

Alemtuzumab

Cetuxumab

Rituximab

IL2



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de la dosis y de la velocidad de administracin. Una vez

suspendida la medicacin y con el manejo anti isqumico

adecuado, suelen revertirse todos los eectos. La inciden-

cia en pacientes sin enermedad coronaria previa es del

1,1%, pero puede llegar hasta el 4,5%, cuando existe este

antecedente33.

Capecitabine, un derivado del 5 FU utilizado para el manejode cncer de colon y mama principalmente, se ha asociadoa eectos cardiotxicos que incluye angina, IAM, arritmias,

cambios electrocardiogrcos y cardiomiopata34.

Los agentes antimicrotbulos como los alcaloides de vinca

o los taxanos tambin se han asociado con el desarrollo

de angina con cambios en el electrocardiograma (ECG),

isquemia miocrdica e IAM. En ocasiones tambin, se

han asociado con la presencia de angina de Prinzmetal con

cambios reversibles, lo cual sugiere como mecanismo de

presentacin el vasoespasmo coronario35.

Por ltimo, el bevacizumab, un anticuerpo monoclonal cuya

uncin es inhibir la activacin del actor de crecimiento

derivado del endotelio, se ha asociado recientemente conel desarrollo de eventos trombticos arteriales, dentro de

ellos el IAM36.

Medicamentos relacionados con hipertensinarterial e hipotensin arterial

El principal medicamento relacionado con hipertensin

arterial severa es el bevacizumab. En muchos de los estu-

dios puede ser tan recuente como el 5%, pero muy pocas

veces se ha asociado a crisis hipertensivas de emergencia.

Otra medicacin relacionada con hipertensin es el inter-

ern ala, especialmente, en las primeras 2 a 8 horas deutilizacin37.

La hipotensin arterial, por otra parte, resulta principalmen-

te de la utilizacin de algunos agentes quimioteraputicos

como el etopsido e inusiones de anticuerpos monoclo-

nales, tambin llamada terapia blanco. Dentro de stos se

encuentra el alemtuzumab, un anticuerpo dirigido al CD52

y utilizado en el manejo de la leucemia de clulas T, cuya

inusin se asocia a reacciones de hipotensin, broncoes-

pasmo y rash durante la primera semana de la terapia.El cetuximab, un anticuerpo quimrico (humano/ratn) que

se une al receptor de crecimiento epidrmico y por lo tanto

inhibe el crecimiento de muchas neoplasias, produce en el

3% de los pacientes reacciones de hipersensibilidad severacon hipotensin asociada38.

Otros medicamentos pertenecientes a la terapia blanco que

se asocia a hipotensin severa son el rituximab, IL2 y elcido trasretinoico.

Medicamentos relacionados a arritmias

Es recuente encontrar arritmias durante el tratamiento del

cncer, stas puede abarcar un gran espectro que va desde

las bradiarritmias hasta las taquiarritmias ventriculares

y supraventriculares. Dentro de los principales rmacosresponsables del desarrollo de trastornos del ritmo estn

las antraciclinas. El primer signo de cardiomiopata por

estos antibiticos, muchas veces, es una taquicardia sinusal;no obstante, no son inrecuentes las arritmias supraven-

triculares, los cambios en el ST, cambios dinmicos de

la onda T, ectopia ventricular y en pocos casos arritmias

ventriculares39.

Los taxanos, medicamentos que acta directamente sobre

los microtbulos, tambin se han relacionado con el desa-rrollo de arritmias hasta en un 30% de los casos, especial-

mente, de bradicardia asintomtica que raramente requierela suspensin de la medicacin. Se han reportado tambin

casos de bloqueos aurculo-ventriculares (AV), bloqueo de

rama y taquicardia sinusal40.

Otros medicamentos como el trixido de arsnico, utilizado

en el manejo de la leucemia promieloctica, tambin se ha

asociado a la prolongacin del intervalo QT41.

Mecanismos de cardiotoxicidad

Lesin del miocardio

La lesin del miocardio se produce por 2 tipos de meca-

nismos: la cardiotoxicidad tipo 1 cuyo ejemplo clsico son

las antraciclinas y la cardiotoxicidad tipo 2, principalmente,producida por el trastuzumab (Figura 4).

El mecanismo por el cual las antraciclinas producen dao

cardaco es probablemente multiactorial42. La liberacin

de radicales libres, la alteracin en la homeostasis del

hierro, cambios en el calcio intracelular y disuncin mi-

tocondrial son algunos de los eectos producidos por estos

antibiticos39.

El mecanismo ms conocido es la va del dao mediadopor radicales libres. La reduccin del grupo quinona en el

anillo B de los antracclicos lleva a la ormacin de un radi-

cal de semiquinona. Este compuesto se oxida rpidamente

generando radicales superxido los cuales dan lugar a la

ormacin de perxido de hidrgeno. A su vez, este ltimo

va interaccionar con el miocardio que es muy susceptible

de dao, dado que tiene menor cantidad de superxido

dismutasa y catalasa que otros tejidos y su nica deensa

es la glutation peroxidasa que se encuentra reducida porestos medicamentos43.

La ormacin de un complejo hierro rrico con la doxo-

rrubicina va a catalizar la reaccin anterior, aumentando la

generacin de radicales libres y a su vez stos van a contri-buir en la conversin de hierro erroso a rrico, lo cual no

es ms que un crculo vicioso que va llevar a la destruccin

de las membranas mitocondriales, nucleares, la membrana

celular y del retculo endoplsmico. El dao de este ltimoproduce descenso del calcio intracelular, produciendo por

lo tanto disminucin de la contractibilidad44.

Las citoquinas proinfamatorias tambin se han relacio-

nado con los eectos cardiovasculares de las antraciclinas,

dado que stas inducen la liberacin de histamina, actor

de necrosis tumoral ala e interleucina 2. Estas protenas

inducen cardiomiopata dilatada adems de disuncin betaadrenrgica45.

Por otro lado, la toxicidad cardaca por trastuzumab no es



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del todo entendida. Inicialmente, se consideraba que estaba

relacionada con el uso de antraciclinas, pero existen pacien-

tes que nunca recibieron manejo con estos antibiticos y

desarrollaron signos de alla cardaca46. Las complicaciones

cardacas por estos anticuerpos monoclonales a dierencias

de las antraciclinas, no ocurren por el medicamento en s,sino por el bloqueo de las vas de reparacin celular que

ocurren al inhibir al receptor HER2, llevando nalmente a

acelerar el proceso de muerte de los miocitos y disminuirla recuperacin uncional47.

Otros medicamentos, como los inhibidores de la tirosin

kinasa, no producen cardiotoxicidad por los mecanis-

mos previamente descriptos, sino que se han asociado a

disuncin mitocondrial. Los cardiomiocitos presentanaltas demandas de ATP, por lo cual son susceptibles a

cualquier disuncin de la mitocondria. Las principales

alteraciones que se han encontrado en estos organelos

son la prdida del potencial de membrana, liberacin

de citocromo c y disminucin importante de los niveles

de ATP, lo que nalmente conlleva a la muerte de los

miocitos. El mecanismo es complejo, pero se inicia con

la generacin de protenas no plegadas que estimulan larespuesta de estrs del retculo endoplsmico, activan-do 2 vas distintas de transduccin de seales: PERK y

IRE1 cuyo resultado nal ser la activacin de la muerte

celular programada48.

Alteraciones de la coagulacin

El cncer, como es sabido desde los primeros reportes del

doctor Trosseau en 1865, es un estado de hipercoagulabi-

lidad y el riesgo de presentar eventos est en relacin con

el estadio de la enermedad, las comorbilidades y con el

tratamiento utilizado49.

La quimioterapia tiene eectos directos en el sistema de

coagulacin, avoreciendo la trombosis y el tromboem-

bolismo, y como consecuencia eventos cardiovasculares e

isquemia cerebrovascular.

Los medicamentos como la talidomida, la lenidomida y el

bevacizumab, los cuales inhiben la angiognesis, se han

asociado a eventos trombticos. El mecanismo exacto no es

conocido, pero se ha asociado a dao directo del endotelio

especialmente de las uniones de las clulas y dao de la capa

intimal, activando la cascada de coagulacin50,51

.Otros medicamentos como los platinos tienen eectos

directos en la agregacin de las plaquetas, acilitando la

ormacin de tromboxano y activando la va del cido

araquidnico dentro de stas52.

Hipertensin arterial

Los principales medicamentos asociados a hipertensin

arterial, como se describi previamente, son bevacizumab,

soraenib y sunitinib. El mecanismo asociado por el que se

produce la hipertensin no es del todo entendido, pero se

considera que al inhibir el actor de crecimiento derivado

del endotelio disminuye la sntesis de xido ntrico en lasarteriolas y otros vasos de resistencia, lo cual provoca va-

soconstriccin e hipertensin arterial53.

Principales actores de riesgo para lacardiotoxicidad inducida por quimioterapia y

su valoracin

La valoracin del riesgo cardiovascular en los pacientes quevan a ser llevados a quimioterapia debe ser realizada previo

al inicio de sta, con el n de realizar las modicaciones

necesarias. Para ello, es importante valorar el esquema de

antineoplsicos que recibir el paciente, las dosis de los

Figura 4. Mecanismos por los que los medicamentos utilizados para la quimioterapia producen lesin cardiovascular.

CARDIOTOXICIDAD TIPO 1 CARDIOTOXICIDAD TIPO 2 CARDIOTOXICIDADTIROSIN KINASA

DROGADROGA

DROGA

Altera potencial de lamitocondria

No produccin ATP

Muerte celular

Inhibe reparacin celular

CardiomiopataCardiomiocito

ANTRACICLINAS TRASTUZUMAB IMATINIB

Injuria celular

Radicales libres



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rmacos a utilizar, las medidas de prevencin utilizadas,

adems de actores individuales como edad, sexo, antece-

dentes amiliares y personales de enermedad cardaca, sin

olvidar algunas herramientas como el examen sico que

orientara al clnico sobre el riesgo del paciente37,42,54. Con el

n de evaluar el riesgo, podra utilizarse la lista de chequeo

que se enuncia en la Tabla 2.La cardiotoxicidad puede aparecer a cualquier edad, sin

embargo, a mayor edad la probabilidad de presentar com-plicaciones tambin asciende55. Las mujeres tienen mayor

riesgo de presentar eventos cardiovasculares con el uso de

quimioterapia, a pesar de que los hombres tienen mayor

posibilidad de desarrollar aterosclerosis, lo cual debe ser

tenido en cuenta por los onclogos, cardilogos o mdicos

que valoren a estos pacientes55.

A su vez, a mayor dosis acumulativa tambin mayor riesgode desarrollar toxicidad y la velocidad de aplicacin, ejem-

plo claro de esto se da con el uso de antraciclinas como la

doxorrubicina por encima de 450 mg/m2, la daunorrubicina

en dosis superiores a 900 mg/m2 y la epirrubicina mayor de935 mg/m2. No debe ser tampoco olvidado que la radiotera-

pia mediastinal concomitante con la quimioterapia acilita

la aparicin de complicaciones cardiovasculares5.

De un estudio realizado de riesgo cardiovascular en pacien-tes con cncer que iban a recibir manejo con inhibidores

de la tirosin kinasa, se encontr que el 9,3% de los pa-

cientes presentaba historia de enermedad cardiovascular.

Adems, muchos de los pacientes presentaban actores de

riesgo como hipertensin arterial (48,8%), diabetes mellitus

(22%) o hipertrigliceridemia (12,8%), lo cual revela que la

enermedad cardiovascular es recuente y subestimada en

los pacientes con cncer; por lo que debe ser indagado en elmomento de considerar cualquier esquema de manejo57.

Diagnstico y deteccin temprana

A medida que aparecen ms agentes antineoplsicos, crece

el inters sobre la deteccin temprana de los eectos txicos,

entre ellos la cardiotoxicidad tanto temprana como en lossobrevivientes del cncer56. La mayora de los mtodos

diagnsticos han sido evaluados con las antraciclinas y el

trastuzumab.

Existen dos mtodos no invasivos que se han utilizado en

la prctica oncolgica para evaluar las complicacionescardacas relacionadas con el uso de antineoplsicos: la

ecocardiograa y la ventriculograa con radionclidos.

El ecocardiograma es una tcnica de ultrasonograa con la

cual se logra evaluar en tiempo real muchas condiciones,dentro de las que se encuentran la movilidad global del

miocardio (disuncin sistlica y diastlica), derrames pe-

ricrdicos, alteraciones valvulares y cuanticar la raccin

de eyeccin, siendo recomendado por varias asociaciones

americanas comoAmerican College o Cardiology,Ame-

rican Heart Association yAmerican Society o Echocar-

diography para monitorizar pacientes que se encuentran

en tratamiento con antracclicos58-60. Aunque la raccin

de eyeccin aportada por el ecocardiograma Doppler es

muy utilizada, es de recordar que no es un parmetro muy

sensible para detectar alteraciones tempranas en la uncin

miocrdica, y ahora se reconoce que los ndices diastlicos

representan un signo temprano de la disuncin del VI en

pacientes con cncer, por lo que la evaluacin del patrn

del fujo diastlico mitral, el ndice E/A (velocidad proto-

diastlica/telediastlica), el tiempo de desaceleracin dela onda E, el tiempo de relajacin isovolumtrica, pueden

servir para detectar cambios diastlicos del ventrculo iz-

quierdo. El Doppler tisular del anillo mitral lateral del VI

tiene un reconocido papel pronstico y, en combinacin con

el Doppler pulsado del llenado de la vlvula mitral, sumi-

nistra una inormacin adecuada acerca de las presiones de

llenado del ventrculo izquierdo60.La principal desventaja es que es observador dependiente; y

en el caso de los pacientes con neoplasias, las alteraciones

en la pared torcica secundarias a manejo quirrgico o ra-

dioterapia o simplemente las complicaciones por el tumorcomo derrames pleurales o compromiso de la pared, pueden

aectar la ventana de observacin y por tanto cambiar los

resultados obtenidos61,62.

La ventriculograa por radionclidos es un testuncional demedicina nuclear que se realiza con la aplicacin de eritroci-

tos marcados con un radiomarcardor que posteriormente se

visualiza en la cmara gamma, permitiendo evaluar la uncin

sistlica y diastlica; pero no es posible obtener inormacin

sobre las estructuras cardacas. Esta prueba es vlida y ha

sido utilizada en varios estudios, dado que es reproducible

sin ser dependiente del operador, su principal desventaja es

la radiacin a la cual se somete el paciente62-64.

A su vez han aparecido estudios con marcadores cardacos

Tabla 2. Lista de chequeo que se debe realizar para evaluar lospacientes que van a recibir o se encuentran en quimioterapia

Lista de chequeo para la evaluacin de los factores riesgo paradesarrollar cardiotoxicidad

Factor de riesgoInicio de la quimioterapia a edades tempranas o enmayores de 70 aos

SI NO

Sexo emenino SI NO

Esquema de quimioterapia que requiere aplicacinrpida de los medicamentos

SI NO

Recibi irradiacin mediastinal SI NO

Tiene antecedentes de enermedad cardiovascular SI NO

Trastornos hidroelectrolticos:HipocalcemiaHipomagnesemiaHipokalemia

SI NO

Dosis acumulativa que excede los siguientes lmites deestas medicaciones:Daunorrubicina 550-800 mg/m2

Doxorrubicina 400-550 mg/m2

Epirrubicina 900-1000 mg/m2

Mitoxantrona 100-140 mg/m2

SI NO



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para detectar tempranamente la toxicidad, como son la

troponina y el pptido natriurtico.

Las troponinas son protenas cardacas cuya uncin es la

de regular la interaccin de la actina y la miosina durante la

contraccin del miocardio. La deteccin se realiza mediante

anticuerpos monoclonales que detectan las isoormas de

troponina I y troponina T, es una prueba muy especca dedao cardaco, marcador especco y sensible para la detec-

cin de isquemia miocrdica. Su elevacin se ha inormadocomo predictor de morbilidad cardaca subclnica y clnica,

en pacientes con antraciclinas65-67. Por estos hallazgos se

considera que la troponina puede ser un marcador temprano

de dao cardaco.

El pptido natriurtico atrial cumple varias unciones sio-

lgicas como disminuir la tensin arterial, y tiene eecto

diurtico y natriurtico. Se considera actualmente como

marcador de pronstico y respuesta al tratamiento en la allacardaca aguda y crnica, pero an son pocos los estudios

que han indicado su utilidad en el manejo de los pacientes

con cncer. Su valor puede tener lugar cuando la alla car-daca es an clnicamente inaparente. Sin embargo, nuevos

estudios debern conrmar la sensibilidad y la especicidad

de este parmetro.

El estndar de oro para detectar la cardiotoxicidad por

quimioterapia sigue siendo la biopsia endomiocrdica68.

Los principales hallazgos son la prdida de miobrillas,

la presencia de vacuolas, la alteracin de las lneas Z y la

brosis69. Existe una relacin positiva entre los cambios

observados y la dosis acumulada, especialmente de antra-

ciclinas.

Monitoreo, prevencin y tratamiento

En mayo del 2010 por parte del grupo europeo de oncolo-

ga60, se publicaron las guas de prctica clnica acerca de

cardiotoxicidad de agentes quimioteraputicos y radiotera-

pia, haciendo las siguientes recomendaciones:

Evaluacin cardiovascular de pacientesantes del tratamiento de medicamentosantineoplsicos

- Todos los pacientes sometidos a quimioterapia deben

tener una evaluacin clnica cuidadosa donde se evalenlos actores de riesgo cardiovascular o las comorbilida-

des [A].

- Recomiendan la monitorizacin recuente de signosvitales durante la inusin de los agentes quimiotera-

puticos, en particular con 5-FU o paclitaxel [A].

- El ECG y la evaluacin clnica cardiovascular son

tiles para la deteccin de signos de cardiomiopata,

trastornos de la conduccin, valoracin del intervalo

QT, previo al inicio de quimioteraputicos en especial

con el uso de antraciclinas, paclitaxel o inhibidores de

tirosin kinasa [B].

- El ecocardiograma Doppler se debe solicitar para evaluar

la uncin cardaca en pacientes sometidos a la terapia

con antraciclinas, en particular ante la presencia deactores de riesgo cardiovascular como lo son edad >60

aos, enermedad cardiovascular previa e irradiacin del

mediastino anterior y en pacientes sometidos a terapia

con trastuzumab, en particular en pacientes previamente

tratados con antraciclinas [A].

- La raccin de acortamiento de ventrculo izquierdo yla raccin de eyeccin del ventrculo izquierdo son los

ndices ms comunes para la evaluacin de la uncin

cardaca antes de iniciar el tratamiento oncolgico: unaFEVI


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terapia con antraciclinas [III, B].

- Durante el seguimiento de variables ecocardiogrcas,

los patrones del Doppler pulsado del tracto de entrada del

ventrculo izquierdo y el Doppler tisular del anillo mitral

deberan ser evaluados para detectar signos de disuncin

ventricular izquierda que se pueden presentar antes de la

disminucin de la raccin de eyeccin.- El control peridico (cada 12 semanas) de la uncin car-

daca es sugerido tambin a los pacientes que recibieronanticuerpos monoclonales, sobre todo si previamente

haban sido tratados con antraciclinas [III, A].

- La evaluacin de la uncin cardaca se recomienda 4

y 10 aos despus del tratamiento con antraciclinas en

pacientes que ueron tratados 15 aos, pero con dosis acumulativa

de doxorubicina de> 240 mg/m2 o epirubicina >360 mg/m2 [III, B].

- La reduccin de la FEVI


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y desventajas. Ya existe una gua de prctica internacional

para el monitoreo y prevencin, la cual se debe en la me-

dida cumplir estrictamente. Pero hay que recordar que la

piedra angular del tratamiento es la prevencin; para ello

se han diseado nuevas molculas como el dezrazone el

cual quela el hierro e inhibe los eectos cardiovasculares

de las antraciclinas. En caso de presentarse complicacionescardiovasculares, el manejo es sintomtico siguiendo los

lineamiento internacionales.

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