carbamazepina patente
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19© OFICINA ESPAÑOLA DEPATENTES Y MARCAS
ESPAÑA
11© Número de publicación: 2 238 98251© Int. Cl.7: A61K 9/26
A61K 31/55
12© TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3
86© Número de solicitud europea: 00650026 .886© Fecha de presentación: 06.04.200087© Número de publicación de la solicitud: 104468187© Fecha de publicación de la solicitud: 18.10.2000
54© Título: Formulación de carbamazepina de liberación prolongada.
30© Prioridad: 15.04.1999 US 292609
45© Fecha de publicación de la mención BOPI:16.09.2005
45© Fecha de la publicación del folleto de la patente:16.09.2005
73© Titular/es: Taro Pharmaceutical Industries Ltd.Beit Merkazim, P.O. Box 2043Herzlia Pituach 48120, IL
72© Inventor/es: Licht, Daniela;Zholkovsky, Marina;Kaplan, Roman;Friedman, Michael;Yacobi, Abraham;Golander, Yechiel;Moros, Dan yLevitt, Barrie
74© Agente: Arpe Fernández, Manuel
Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, dela mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europeade Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo seconsiderará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 delConvenio sobre concesión de Patentes Europeas).E
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Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
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DESCRIPCIÓN
Formulación de carbamazepina de liberación prolongada.
Antecedentes y ámbito de la invención
La presente invención hace referencia a una preparación farmacéutica de liberación prolongada en forma de com-primidos cuyo ingrediente activo es un medicamento anti-convulsivo, preferiblemente carbamazepina.
Los ataques causados por epilepsia requieren una terapia a largo plazo y la mayoría de los medicamentos anti-epi-lépticos deben administrarse varias veces al día1. La carbamazepina se utiliza como un medicamento anti-convulsivopara el tratamiento de la epilepsia. Aun cuando la carbamazepina (CMZ) tiene una vida media inicial de 20 a 40 horas,la vida media se acorta por autoinducción durante una administración repetitiva. La vida media de la carbamazepinase ha reducido a 12 horas en el caso de una sola dosis, y a 8 horas en el caso de dosis múltiples2. Por lo tanto, se handesarrollado formulaciones de liberación prolongada de estos medicamentos. Se ha comunicado que la carbamazepinapresenta una absorción bastante errática3. Entre los posibles motivos para su absorción irregular o inconsistente desta-can (a) una baja solubilidad en agua y unas propiedades físico-químicas de la molécula que tienen como resultado unatasa muy lenta de disolución en los fluidos gastrointestinales, (b) unas propiedades anticolinérgicas del medicamentoque pueden hacerse más evidentes durante el tratamiento prolongado y que, de este modo, modifican su tiempo detránsito gastrointestinal. Se ha comunicado que el valor de tmax en plasma se alcanza de 4 a 8 horas después de laadministración por vía oral, pero que puede demorarse durante más de 24 horas. La interacción entre la proteína y elplasma es de aproximadamente un 75% y los niveles en plasma de la carbamazepina varían, oscilando entre 0,5 y 25microgramos (mcg)/ml. Los niveles normales terapéuticos para adultos oscilan entre 4 y 12 microgramos (mcg)/ml.El curso normal del metabolismo implica la conversión a carbamazepina 10,11 - epóxido. Este metabolito es farma-cológicamente tan activo como el compuesto original, y su concentración en plasma y cerebro puede llegar al 50% dela concentración de la carbamazepina. El 10,11 - epóxido se metaboliza aún más hasta convertirse en un compuestoinactivo que se excreta a través de la orina.
Una formulación de liberación prolongada, como la proporcionada por la presente invención, haría menos bruscaslas fluctuaciones en las concentraciones de medicamento en plasma y reduciría los efectos secundarios inherentes a laconcentración del medicamento, que en algunos casos se acerca a una dosis diaria de hasta 2000 mg.
La patente alemana nº 4423078 describe una forma de carbamazepina de dosificación oral y de liberación retardada.La formulación descrita difiere significativamente de la presente invención. La patente alemana nº 4423078 describeun comprimido que contiene plastificantes solubles en agua y un recubrimiento que contiene talco. La formulación dela presente invención consiste en un comprimido que se desintegra, que contiene plastificantes hidrófobos y partículasde carbamazepina recubiertos con una dispersión de recubrimiento con una composición cuantitativa diferente y queno contiene talco.
La publicación de patente japonesa nº JP 8157392 describe una formulación de la carbamazepina de liberacióncontrolada. No obstante, la formulación descrita es sustancialmente diferente de la presente invención. La formulaciónde la patente japonesa contiene 3 capas de recubrimiento en comparación con la única capa de recubrimiento de lapresente invención.
Ninguna de estas referencias a la técnica anterior sugería ni revelaba el uso de la combinación de dispersión derecubrimiento, plastificante hidrófobo y agente desintegrante de la formulación de la carbamazepina de la presenteinvención.
Resultaría muy ventajoso disponer de un medicamento eficaz para la formulación de carbamazepina de libera-ción prolongada que tenga un coste inferior y que, sin embargo, resulte adecuado para el tratamiento de los ataquesepilépticos, como se describe en la presente invención.
Resumen de la invención
La presente invención facilita una preparación farmacológica en forma de comprimidos y un método para su fabri-cación de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas. El ingrediente activo es un medicamento anti-convulsivo, preferi-blemente una formulación de liberación prolongada, y más preferiblemente una formulación de liberación prolongadacuyo ingrediente activo es la carbamazepina.
De acuerdo con ello, la presente invención facilita un comprimido para la liberación prolongada de un medicamentoque incluye: (a) una cantidad famacológicamente efectiva de partículas de carbamazepina; (b) un polímero metacrílico;(c) un plastificante hidrófobo y (d) al menos un excipiente adicional, en el cual el polímero metacrílico y el plastificantehidrófobo forman una dispersión de recubrimiento sin que se utilice talco.
En una realización preferida, el tamaño de las partículas de carbamazepina varía entre 595 µm (tamaño de malla30) y 74 µm (tamaño de malla 200).
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En una realización preferida, el polímero metacrílico se selecciona a partir de entre un grupo formado por disper-siones acuosas de Eudragit RS, Eudragit RL, Eudragit RS30D o Eudragit RL30D y mezclas de las mismas.
En una realización preferida, el polímero metacrílico se encuentra presente en una cantidad tal que la relación enpeso en seco entre el polímero metacrílico y la carbamazepina excede de una relación de 0.11:1.
En una realización preferida, se selecciona al menos un excipiente adicional en un grupo consistente en un disol-vente, un desintegrante y un lubricante.
En una realización preferida, el disolvente se selecciona a partir de un grupo formado por celulosa micro-cristalina,lactosa y mezclas de las mismas.
En una realización preferida, el disolvente está presente en una cantidad variable comprendida entre el 5% y el30% del peso final del comprimido.
En una realización preferida, el lubricante se selecciona a partir de un grupo formado por el ácido esteárico y unasal del mismo.
En una realización preferida, el lubricante se encuentra presente en una cantidad variable comprendida entre un0,2% y un 1% del peso final del comprimido.
En una realización preferida, el medicamento se administra por vía oral.
En una realización preferida, el desintegrante se selecciona a partir del grupo formado por almidón, almidónpregelatinizado, croscaramelosa sódica y glicolato de almidón sódico.
En una realización preferida, el almidón se encuentra presente en una cantidad variable comprendida entre el 2%y el 6% del peso final del comprimido.
En una realización preferida, el glicolato de almidón sódico se encuentra presente en una cantidad variable com-prendida entre el 0,8% y el 5% del peso final del comprimido.
En una realización preferida, el plastificante hidrófobo es ftalato dietílico.
En una realización preferida, la relación en peso en seco entre el plastificante hidrófobo y el polímero metacrílicovaría entre 0,05 : 1 y 0,3 : 1. La relación en peso entre el plastificante hidrófobo y el polímero metacrílico puede variarentre 0,075 : 1 y 0,25 : 1.
En una realización adicional, la presente invención proporciona un método para la preparación de una formulaciónde carbamazepina de liberación prolongada, que incluye las etapas de (a) formación de una dispersión de recubrimientohidrófobo que incluye un polímero metacrílico y un plastificante hidrófobo; (b) la aplicación de la dispersión derecubrimiento hidrófobo a partículas de carbamazepina para la formación de gránulos recubiertos en ausencia detalco; (c) la mezcla de uno o más excipientes extra-granulares con los gránulos recubiertos para formar una mezcla; y(d) el prensado de la mezcla para fabricar un comprimido.
Breve descripción de las ilustraciones
Los resultados de los ensayos realizados con los comprimidos de la invención se describen aquí únicamente amodo de ejemplo, haciendo referencia a las ilustraciones adjuntas en las cuales:
La figura 1 muestra perfiles comparativos de disolución de TegretolTM 200 mg, TegretolTM Retard 200 mg y la dosisde 200 mg de la formulación de la presente invención.
La figura 2 muestra perfiles comparativos de disolución de TegretolTM 400 mg, TegretolTM Retard 400 mg y la dosisde 400 mg de la formulación de la presente invención.
La figura 3 muestra perfiles comparativos de disolución de Timonil Retard 600 mg y de la formulación de lapresente invención como comprimidos de carbamazepina CR de 600 mg.
La figura 4 muestra las concentraciones medias de carbamazepina en plasma a partir del estudio de biodisponibi-lidad con una única dosis de 400 mg llevado a cabo en voluntarios en ayunas.
La figura 5 muestra las concentraciones medias de carbamazepina 10,11 epóxido en plasma a partir del estudiocomparativo de biodisponibilidad con una única dosis de 400 mg llevado a cabo en voluntarios en ayunas.
La figura 6 muestra las concentraciones medias de carbamazepina en plasma a partir del estudio comparativo debio-disponibilidad con dosis múltiples llevado a cabo en voluntarios en ayunas.
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La figura 7 muestra las concentraciones medias de carbamazepina en plasma a partir del estudio comparativo debio-disponibilidad con una sola dosis de 600 mg llevado a cabo en voluntarios en ayunas.
Descripción de las realizaciones preferidas
La presente invención proporciona una preparación farmacéutica en forma de comprimidos cuyo ingrediente activoes un medicamento anti-convulsivo, preferiblemente una formulación de liberación prolongada y, más preferiblemente,una formulación de liberación prolongada cuyo ingrediente activo es la carbamazepina. El producto se presenta enforma de comprimidos y su producción se simplifica mediante el procedimiento de la presente invención.
La estructura incorpora un núcleo comprimido de partículas o gránulos que contienen carbamazepina recubiertacon materiales de recubrimiento de liberación retardada, polímeros y plastificantes hidrófobos, y al menos un exci-piente adicional. Entre los excipientes adicionales se incluyen los disolventes, desintegrantees y lubricantes farmaco-lógicos.
Los materiales de recubrimiento de liberación retardada (agentes retardantes de la disolución) son preferiblementepolímeros metacrílicos, más preferiblemente Eudragit RS, Eudragit RL, una dispersión acuosa de Eudragit RS30D yuna dispersión acuosa de RL30D y mezclas de los mismos, y más preferiblemente una dispersión acuosa de EudragitRS30D (fabricada por Rohm Pharma, Alemania). Estos polímeros proporcionan una película uniforme con una per-meabilidad al medicamento independiente del pH, retardan las tasas de disolución y pueden regularse en cantidadescon un proceso optimizado adecuado para obtener las características de liberación del medicamento deseadas. Prefe-riblemente, la relación en peso entre el polímero metacrílico seco y la carbamazepina excede de 0,11 : 1 de polímerometacrílico respecto de la carbamazepina.
Se añaden plastificantes a las lacas de polímero metacrílico para aumentar la plasticidad de la película de lacay modificar la acción prolongada del polímero. El plastificante es preferiblemente un plastificante hidrófobo y, máspreferiblemente, ftalato de dietilo (DEP). Preferiblemente, la relación en peso del ftalato de dietilo y el polímerometacrílico seco varía entre 0,05 : 1 y 0,3 : 1, y más preferiblente la relación entre ftalato de dietilo y el polímerometacrílico seco varía entre 0,015 : 1 y 0,25 : 1.
Los excipientes facilitan el flujo de gránulos deseado, una compresibilidad uniforme para la fabricación de com-primidos y mejoran los perfiles de disolución. Entre los excipientes farmacológicos se incluyen los desintegrantes, losdisolventes y los lubricantes. Entre los desintegrantes preferidos se encuentran el almidón, el almidón pre-gelatinizado,la croscaramelosa sódica y el glicolato de almidón sódico. Los desintegrantes se encuentran preferiblemente presentesen una cantidad de almidón variable entre el 2% y el 6% del peso final del comprimido, o en una cantidad de glicolatode almidón sódico variable entre el 0,8% y el 5% del peso final del comprimido. Entre los disolventes preferidos seincluyen la celulosa micro-cristalina y la lactosa. Más preferiblemente, la lactosa, la celulosa micro-cristalina y lasmezclas de las mismas se encuentran presentes en una cantidad variable comprendida entre el 5% y el 30% en pesodel peso total final del comprimido. El lubricante es preferiblemente estearato de magnesio y más preferiblemente seencuentra presente en una cantidad variable comprendida entre 0,2% y el 1,2% del comprimido final.
Aunque en la siguiente descripción se hará referencia a la forma de dosificación sólida como a un “comprimido”en aras de la claridad, debería entenderse que la presente invención no está limitada a ningún tipo o potencia delcomprimido. Por ejemplo, la presente invención podría presentarse también en forma de tabletas, píldoras o pastillas,con potencias variables entre 100 mg y 1000 mg de carbamazepina por unidad de dosificación.
Los ingredientes opcionales incluyen agentes colorantes y aromatizantes que son bien conocidos por el técnico. Elcomprimido de la presente invención se administra por vía oral.
Las formulaciones de carbamazepina se encuentran presentes en la técnica anterior. No obstante, la presente inven-ción proporciona un recubrimiento monocapa de las partículas de carbamazepina y por lo tanto se trata de un productomás adecuado para su fabricación desde el punto de vista técnico.
Ejemplos de las formulaciones de la presente invención
Las formulaciones de la presente invención se prepararon de acuerdo con un procedimiento que se describe acontinuación en términos generales, con unos ajustes en cuanto a la cantidad y al tipo de los ingredientes de acuerdocon lo especificado en los ejemplos que se especifican más adelante.
La primera etapa del procedimiento para la obtención de la formulación de la presente invención consiste en lapreparación de gránulos formados y recubiertos mediante la aplicación de una dispersión de recubrimiento. Un plasti-ficante es homogeneizado en agua utilizando un equipo dispersante. A continuación, se añade un agente retardador dela disolución y se agita para producir la dispersión de recubrimiento. Seguidamente, la carbamazepina se rocía con ladispersión de recubrimiento. El tamaño de partícula de carbamazepina preferido varía entre 595 µm y 74 µm (tamañode malla de tamaño variable entre 30 y 200). Después de finalizar el rociado, el granulado se seca lentamente hasta queel contenido de humedad de dicho granulado se encuentre dentro de los límites especificados. El tamaño del granuladoseco se consigue haciéndolo pasar por un molino.
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Las siguientes etapas del procedimiento son las de mezcla y compresión. Los sub-lotes de granulado se mezclanen una mezcladora. Los desintegrantees y disolventes se hacen pasar a través de un tamiz adecuado. Los materialestamizados se añaden a la mezcla. A continuación, se hace pasar un lubricante a través de un tamiz adecuado, seañade la mezcla y se combina. Los comprimidos se prensan con una máquina giratoria para fabricar comprimidos,equipada con unos troqueles especificados para el producto, y de acuerdo con las especificaciones de los compri-midos.
La presente invención se comprenderá más fácilmente haciendo referencia a los ejemplos y a la descripción adjunta.La formulación de cada tableta se facilita a continuación a modo de ejemplo independiente ilustrativo.
Ejemplo 1
El comprimido de 200 mg del ejemplo 1 se preparó a partir de los siguientes productos:
El método de preparación de la formulación de este comprimido fue el siguiente. Se colocaron agua destiladay ftalato dietílico (4,5 g) en un depósito, homogeneizándose el ftalato dietílico con una herramienta de dispersiónsumergible. Se añadió Eudragit RS30D (dispersiones en una cantidad equivalente a 30 g en seco) y se agitó lenta-mente. Una vez pesada, la carbamazepina (200 g) se situó en un aparato de lecho fluido y se inició la fluidificación.Cuando la temperatura de salida alcanzó el nivel establecido, se roció la solución con la dispersión de recubrimien-to. Después de finalizar el rociado, el granulado se secó lentamente en el mismo aparato, calentándolo hasta que latemperatura del aire de salida alcanzó el nivel establecido. Se detuvo el secado y se comprobó la humedad del granu-lado. A continuación, el granulado seco se hizo pasar a través de un molino oscilante y se comprobó el contenido dehumedad.
El granulado se mezcló adicionalmente en un mezclador. Se cribaron y se añadieron a la mezcla almidón de maíz(17,0 g), celulosa micro-cristalina (Avicel PH101); fabricada por FMC, EE.UU; 40,0 g), lactosa (42,5 g) y glicolato dealmidón sódico (Explotab; fabricado por E. Mendel, EE.UU; 6.0 g). A continuación, se cribó estearato de magnesio(1,5 g), añadiéndose la mezcla y combinándose. Posteriormente, los comprimidos se prensaron con una máquinagiratoria para la fabricación de comprimidos con unos troqueles específicos para el producto.
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Ejemplo 2
El comprimido de 400 mg del ejemplo 2 se preparó a partir de los siguientes productos:
El método de preparación de la formulación del ejemplo 2 fue el mismo que el del ejemplo 1.
Ejemplo 3
El comprimido de 400 mg del ejemplo 3 se preparó igual que el del ejemplo 1, si bien en lugar de Eudragit RS30D(15% del peso de la carbamazepina), se utilizó una mezcla de Eudragit RS30D (12% del peso de la carbamazepina) yEudragit RL30D (12% del peso de la carbamazepina):
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Ejemplo 4
El comprimido de 600 mg del ejemplo 4 se preparó como el del ejemplo 1.
Ejemplo 5
La formulación de 400 mg del ejemplo 5 se preparó como la del ejemplo 1, utilizando Eudragit RS30D (20% delpeso de la carbamazepina) y DEP (6,5% del peso en seco del Eudragit).
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La formulación de 400 mg del ejemplo 6 se preparó como la del ejemplo 1, utilizando Eudragit RS30D (20% delpeso de la carbamazepina) y DEP (10% del peso en seco del Eudragit).
Ejemplo 7
La formulación de 400 mg del ejemplo 7 se preparó como la del ejemplo 1, utilizando Eudragit RS30D (26% delpeso de la carbamazepina) y DEP (10% del peso en seco del Eudragit).
Ejemplo 8
La formulación de 400 mg del ejemplo 8 se preparó como la del ejemplo 1, utilizando una mezcla de gránulosrecubiertos de Eudragit RS30D (15% del peso de la carbamazepina) y de gránulos recubiertos de Eudragit RS30D(26% del peso de la carbamazepina).
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Ejemplo 9
La formulación de 200 mg del ejemplo 9 se preparó como la del ejemplo 1, excepto que se utilizó Eudragit RS30D(52% del peso de la carbamazepina) y DEP (10% del peso en seco del Eudragit).
Ejemplo 10
La formulación de 200 mg del ejemplo 10 se preparó como la del ejemplo 7, excepto que se utilizó lactosa comoúnico disolvente, en lugar de una mezcla de lactosa y Avicel.
Ejemplos de estudios In Vitro e In Vivo con las formulaciones de la presente invención
Los comprimidos de la presente invención se sometieron a prueba utilizando los siguientes ensayos de disolucióny estudios de bio-equivalencia.
El ensayo de disolución se llevó a cabo en dos medios diferentes, agua a la que se había añadido SLS y aguacon HCl 0,1N. A lo largo del tránsito por el tracto gastrointestinal, cualquier forma de dosificación con liberaciónmodificada entra en contacto con los fluidos corporales a diversos niveles de pH. En el estómago, en condiciones deayuno, el pH es ácido. Bajo la influencia de tampón del quimo, el pH en el estómago puede aumentar a un promedio dealrededor de pH5 o incluso superior. En el intestino, bajo la influencia de los jugos biliares y pancreáticos, el nivel depH aumenta hasta el punto neutro fisiológico de aproximadamente pH 7,4 e incluso hasta un valor más alcalino, pH8.Por lo tanto, las pruebas de disolución se llevaron a cabo en diversos medios de pH dentro de la gama fisiológica. Paramodelar la influencia de los ingredientes fisiológicos superficiales activos que se encuentran presentes naturalmente enlos fluidos digestivos, se añaden a los medios de disolución laurilsulfato sódico o un polisorbato. Este procedimientotambién es necesario si el medicamento bajo investigación es un medicamento escasamente humectable, como lacarbamazepina.
Los perfiles comparativos de disolución se muestran en las figuras 1 a 3. La figura 1 muestra los perfiles compa-rativos de disolución de TegretolTM 200 mg, TegretolTM Retard 200 mg y la dosis de 200 mg de la formulación de
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la presente invención. La figura 2 muestra los perfiles comparativos de disolución de TegretolTM 400 mg, TegretolTM
Retard 400 mg y la dosis de 400 mg de la formulación de la presente invención. La figura 3 muestra los perfiles com-parativos de disolución de Timonil Retard 600 mg y la formulación de la presente invención como comprimidos decarbamazepina CR 600 mg.
Se llevaron a cabo diversos estudios de bio-equivalencia comparando los comprimidos de 400 mg de la formulaciónde la presente invención, preparados de acuerdo con el ejemplo 2, y los comprimidos de 600 mg de la formulaciónde la presente invención, preparados de acuerdo con el ejemplo 4, con los productos originales, TegretolTM Retardcomprimidos de 400 mg (marca registrada de Ciba-Geigy; TegretolTM es el nombre comercial de la formulación decarbamazepina), también conocido como TegretolTM CR 400 en algunos países, y Timonil Retard 600 mg (DesitinTM).Todos los estudios son igualmente aplicables a la presentación de 200 mg, ya que las presentaciones de 200 mg, 400 mgy 600 mg se han convertido en comprimidos a partir de una mezcla final común (composiciones proporcionales para elproducto final y procesos de fabricación equivalentes) y demuestran unos perfiles de disolución in vitro comparables.
Estos estudios de bio-equivalencia muestran que la formulación de la presente invención es una formulación eficazpara una dosis de carbamazepina de liberación prolongada y que la eficacia de esta formulación es comparable a la dela formulación original.
Ejemplo 1
Estudio de bio-equivalencia mono-dosis en voluntarios en ayunas
Este estudio consistió en un estudio abierto, mono-dosis, aleatorio, cruzado de tres tratamientos con un período de“lavado” de 21 días entre dosis. Las tres formulaciones comparadas fueron el comprimido de 400 mg de la formula-ción de la presente invención (tratamiento A), y muestras de dos lotes diferentes de la formulación de TegretolTM deliberación controlada de 400 mg (fabricado por Ciba-Geigy - tratamientos B y C).
En total, se sometieron al estudio 36 voluntarios, varones, sanos y no fumadores (de edades comprendidas entrelos 20 y los 55 años y dentro de ± 15% del peso corporal ideal). El estudio se completó con treinta y cuatro sujetos.Los sujetos ayunaron durante 10 horas antes de la administración de la dosis y durante cuatro horas después de laadministración de la dosis; posteriormente se les facilitaron comidas estándar.
Se tomaron muestras de sangre en los siguientes momentos: antes de la administración de la dosis y 1, 2, 3, 4, 6,8, 10, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 72, 96, 120, 144 y 168 horas después de la administración de la dosis. Se analizaron lasmuestras de plasma en busca de concentraciones de carbamazepina y de carbamazepina 10, 11 epóxido utilizando unmétodo HPLC validado. En las figuras 4 y 5 se muestran los resultados de los análisis fármaco-cinéticos.
En las condiciones de ayuno y mono-dosis de este estudio, las formulaciones de los comprimidos de la presenteinvención y de TegretolTM CR 400 mg fueron bio-equivalentes, con unas tasas de absorción comparables y un grado deabsorción comparable. La relación de concentraciones medias de plasma para la formulación de la presente invencióncon respecto a TegretolTM CR en comprimidos de 400 mg, lote A, fue del 95%, 96% y 95% para AUC0−t, AUC y Cmaxrespectivamente. En comparación con el TegretolTM CR en comprimidos de 400 mg, lote B, dichos valores fueron del100%, 100% y 97%, respectivamente.
Los intervalos de confianza correspondiente a los datos de transformación logarítmica fueron de 89,2% a 99,5%para AUC0−t, de 89,9% a 100,3% para AUC, y de 89,1% a 96,7% para Cmax respecto del lote A. Dichos intervalosfueron de 93,4% a 104,2%, de 93,9% a 104,7% y de 91,0% a 100,8% respectivamente para el lote B.
Los intervalos de confianza del 90% para todos los parámetros que anteceden se situaron entre 80% y 120% paralos datos observados y entre 80% y 125% para los datos de transformación logarítmica.
Se obtuvieron resultados similares al analizar las curvas de concentración de plasma del metabolito carbamazepina10,11 epóxido.
Por lo tanto, se demostró que la formulación de la presente invención era equivalente a la formulación del TEGRE-TOLTM de liberación controlada de 400 mg (fabricado por Ciba-Geigy). Por lo tanto, la formulación de la presenteinvención resulta claramente adecuada y efectiva para la administración de carbamazepina por vía oral.
Ejemplo 2
Estudio de bio-equivalencia de multi-dosis en voluntarios sometidos a ayuno
Este estudio consistió en una comparación abierta, multi-dosis, aleatoria y cruzada de dos tratamientos de compri-midos de 400 mg correspondientes a la formulación de la presente invención y comprimidos de TegretolTM de 400 mgde liberación controlada (fabricados por Ciba-Geigy).
Los sujetos se sometieron en primer lugar a una etapa de pre-tratamiento en la cual se les administraron comprimi-dos de TegretolTM de 400 mg de liberación controlada a dosis de 200 mg (medio comprimido) dos veces al día durante
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cuatro días, seguido de 400 mg (un comprimido) dos veces al día durante 3 días (14 dosis en total). Esta etapa de pre-tratamiento se llevó a cabo para evaluar la seguridad de dosis múltiples de carbamazepina en voluntarios y para reducirlas diferencias entre períodos en el estado metabólico basal.
Los períodos de lavado entre la etapa de pre-tratamiento y el primer período del estudio cruzado, y entre los dosperíodos de tratamiento, fueron al menos de 12 horas a fin de mantener unas condiciones de estabilidad. El régimende dosificación utilizado durante el estudio cruzado fue de 400 mg dos veces al día durante 8 días (16 dosis).
En total participaron 24 voluntarios, varones, sanos y no fumadores (con edades comprendidas entre 24 y 53 añosy dentro del ±15% del peso corporal ideal), 22 de los cuales completaron el estudio. El 8º día de cada período lossujetos ayunaron al menos durante 10 horas antes y 4 horas después de la administración de la dosis matinal y duranteunas 3 horas antes y después de la administración de la dosis vespertina.
Se tomaron muestras de sangre antes de la administración de la primera dosis de la etapa de pre-tratamiento ycon anterioridad a la administración de la dosis matinal en los días 6, 7 y 8 de cada período de prueba. Se recogieronmuestras 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 (antes de la administración de la dosis vespertina), 13, 14, 15, 16, 18, 20, 22 y 24horas después de la administración de la dosis matinal el día 8 de cada período de prueba. Se analizaron las muestrasde plasma buscando concentraciones de carbamazepina y carbamazepina 10,11 epóxido utilizando un método HPLCvalidado.
Los resultados de los análisis fármaco-cinéticos se muestran en la figura 6. Los resultados de Cmin en los días 6, 7y 8 confirmaron que se había alcanzado el estado de equilibrio.
Los datos presentados en la figura 6 y los correspondientes datos ajustados para la potencia mostraron que loslímites del intervalo de confianza del 95% se encontraban sobradamente dentro de la gama 80 - 125% para AUC0−12,AUC12−24, Cmax0−12, Cmax12−24, Cmin0−12 y Cmin12−24 tanto para la carbamazepina como para su epóxido 10, 11. Losresultados fueron similares para los datos de transformación logarítmica (ln).
El estudio demostró que la formulación de la presente invención y los comprimidos de carbamazepina de liberacióncontrolada de 400 mg de referencia (Ciba-Geigy) eran bio-equivalentes en condiciones de equilibrio.
Ejemplo 3
Análisis comparativo fármaco-cinético de dos formulaciones de liberación prolongada de carbamazepina de 600 mg
El estudio tenía como objetivo la determinación de la bio-equivalencia de la formulación de la presente invención,como un comprimido de carbamazepina de 600 mg de liberación prolongada, con la de un comprimido DesitinTM
de carbamazepina de 600 mg (Timonil 600 Retard) en condiciones de ayuno y dosis única. Uno de los objetivossecundarios era la determinación de la bio-disponibilidad de cápsulas rellenas de gránulos en lugar de comprimirse enel formato de dosificación final en comprimidos.
Diseño del estudio
El estudio consistió en un estudio de bio-equivalencia, mono-dosis, aleatorio, cruzado de tres tratamientos envoluntarios sanos sometidos a ayuno. Se ensayaron tres tratamientos A, B y C. El tratamiento A consistió en laformulación de carbamazepina de 600 mg de liberación prolongada utilizada en la presente invención. El tratamiento Bcontenía el tratamiento de referencia, DesitinTM en comprimidos de 600 mg de carbamazepina de liberación prolongada(Timonil 600 Retard) y el tratamiento C consistió en un granulado de carbamazepina de 600 mg de Taro Ltd. Seadministró una sola dosis de 600 mg por vía oral con 2 vasos de agua entre las 07:00 y las 08:00 de la mañana de cadadía de dosificación. Se sometieron a la prueba un total de 19 voluntarios, varones, permitiéndose un abandono. Todoslos voluntarios completaron el estudio. Se analizaron muestras procedentes de todos los voluntarios.
Los 19 voluntarios eran no fumadores y sus edades variaban entre 19 y 27 años (media aritmética ±DS = 24 ± 3años) con un peso medio de 75 ± 15 kgs. Los voluntarios fueron seleccionados en base a un historial médico negativosin problemas de drogadicción ni cardio-circulatorios, a un examen físico normal y a unos análisis bioquímicos,hematológicos y de orina normales (rutinarios). Los análisis bioquímico y hematológico se repitieron también alfinalizar cada fase del estudio.
Cada sujeto recibió en momentos diferentes 1 x 600 mg de carbamazepina en una de las formulaciones de liberaciónprolongada sometidas a prueba.
La administración de las tres formulaciones de carbamazepina se llevó a cabo siguiendo un diseño cruzado aleato-rio, con un intervalo de dos semanas entre las sesiones de dosificación. Los sujetos ayunaron durante 12 horas antesde la administración de la dosis y durante 5 horas después de la administración de la dosis. Se sirvieron un almuerzoy una cena estándar 5 y 12 horas respectivamente después de la administración de la dosis. Se permitió beber agua adiscreción 2 horas después de la administración de la dosis.
Se recogieron muestras (de 8 ml cada una) en tubos vacutainer heparinizados mediante un catéter periférico de
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acceso rápido antes de la administración de la dosis y después de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14 y 16 horas de laadministración de la dosis; y mediante punción venosa a las 24, 36, 48, 72, 96 y 144 horas después de la dosis. Lossujetos llegaron al lugar del estudio 1 hora antes de la dosis y permanecieron allí hasta después de la extracción desangre realizada a las 16 horas. Los sujetos volvieron al lugar del estudio a las 24, 36, 48, 72, 96 y 144 horas despuésde la administración de la dosis para someterse a una extracción de sangre. Hubo un período de lavado de dos semanas(14 días) entre las dosis. Los resultados se muestran en la figura 7.
Se midió la concentración de carbamazepina en plasma utilizando el siguiente método de ensayo HPLC validadoy específico. Los parámetros fármaco-cinéticos calculados fueron AUC0−1, AUC, Cmax, tmax, MRT y t1/2. Se llevarona cabo análisis de la varianza (ANOVA) y pruebas de intervalos de confianza a fin de comparar los valores de AUC0−1,AUC, Cmax, y MRT.
El análisis de la varianza no mostró ningún efecto periódico o secuencial en el cálculo de los valores AUC, Cmaxy MRT (p<0,05) de la formulación de carbamazepina de 600 mg en comprimidos de liberación prolongada de lapresente invención ni de gránulos rellenados en cápsulas en relación con Timonil 600 Retard. Los valores medios deestos tres parámetros para la formulación de los comprimidos de la presente invención se encontraban dentro de unintervalo de confianza aceptable del 80 al 125%.
En las condiciones de ayuno y dosis única de este estudio, la formulación de los comprimidos de la presenteinvención y la del Timonil 600 Retard eran bio-equivalentes, con unos índices y ámbitos de absorción comparables.La relación de medias entre la formulación de la presente invención y el Timonil 600 Retard fue de 96, 97, 91 y 108%para AUC0−t, AUC, Cmax y MRT respectivamente. Los valores medios se encontraban dentro de unos intervalos deconfianza aceptables del 80 al 125%.
Los intervalos de confianza para los datos de transformación logarítmica fueron de 88,6% a 101,8% para AUC0−t,de 89,9% a 103,1% para AUC, de 84,7% a 96,3% para Cmax y de 102,2% a 110,9% para MRT. Las relaciones delas medias geométricas fueron de 95, 96, 90 y 106% para AUCo−t, AUC, Cmax y MRT respectivamente. Los valoresmedios se encontraban dentro de unos intervalos de confianza aceptables variables entre 80 y 125%.
Los intervalos de confianza del 90% para todos los parámetros que anteceden se encontraban entre 80 y 120% paralos datos observados y entre 80 y 125% para los datos de transformación logarítmica.
En las condiciones de ayuno y dosis única de este estudio, las formulaciones de preparación encapsulada y de Ti-monil 600 Retard presentaron diferentes índices y ámbitos de absorción. La formulación del comprimido de la presenteinvención y la del Timonil 600 Retard mostraron unos índices y ámbitos de absorción comparables en condiciones deayuno, siendo por lo tanto bio-equivalentes.
Referencias citadas
1. Porter R. J. Antiepileptic drug, 3rd edition, pp 117-131, Raven press, New York 1989.
2. Sustained release formulations of atiepileptics. Clin. Pharmacokinet. 22 (1), 1992, p. 11-21.
3. Morsells, PL Carbamazepine absorption, distribution and excretion. In Levy et al (Eds) Antiepileptic drugs, 3rdedition, pp. 473-490, Raven Press New York, 1989.
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REIVINDICACIONES
1. Comprimido de liberación prolongada que incluye carbamazepina en una cantidad famacológicamente efectivay que se ha preparado mediante el prensado de (i) gránulos recubiertos y (ii) al menos un excipiente extra-granu-lar, conteniendo dichos gránulos recubiertos una partícula de carbamazepina recubierta en ausencia de talco con unrecubrimiento que contiene un polímero metacrílico y un plastificante hidrófobo.
2. Comprimido según la reivindicación 1, en el que la granulometría de dichas partículas de carbamazepina varíaentre 595 µm y 74 µm (tamaño de malla 30 a tamaño de malla 200).
3. Comprimido según la reivindicación 1, en el que dicho polímero metacrílico se ha seleccionado de entre ungrupo que incluye Eudragit RS, Eudragit RL, dispersiones acuosas de Eudragit RS30D o Eudragit RL30D y mezclasde los mismos.
4. Comprimido según la reivindicación 1, en el que dicho polímero metacrílico está presente en una cantidad cuyarelación de peso del polímero metacrílico seco con respecto de la carbamazepina es superior a 0,11 : 1.
5. Comprimido según la reivindicación 1, en el que al menos un excipiente extra-granular es un disolvente, undesintegrante o un lubricante.
6. Comprimido según la reivindicación 5, en el que dicho disolvente se selecciona de entre un grupo consistenteen celulosa micro-cristalina y lactosa, y una mezcla de las mismas.
7. Comprimido según la reivindicación 5, en el que dicho disolvente está presente en una cantidad variable com-prendida entre el 5% y el 30% del peso final del comprimido.
8. Comprimido según la reivindicación 5, en el que dicho lubricante es estearato de magnesio.
9. Comprimido según la reivindicación 5, en el que dicho lubricante está presente en una cantidad variable com-prendida entre 0,2% y 1,2% del peso final del comprimido.
10. Comprimido según la reivindicación 1, que contiene también un desintegrante.
11. Comprimido según la reivindicación 10, en el que dicho desintegrante se selecciona de entre un grupo consis-tente en almidón, almidón pre-gelatinizado, croscaramelosa sódica y glicolato de almidón sódico.
12. Comprimido según la reivindicación 11, en el que dicho almidón está presente en una cantidad variable com-prendida entre el 2% y el 6% del peso final del comprimido.
13. Comprimido según la reivindicación 11, en el que dicho glicolato de almidón sódico está presente en unacantidad variable comprendida entre el 0,8% y el 5% del peso final del comprimido.
14. Comprimido según la reivindicación 1, en el que dicho plastificante hidrófobo es ftalato dietílico.
15. Comprimido según la reivindicación 1, en el que dicho plastificante hidrófobo está presente en una relación depeso variable respecto de dicho polímero metacrílico comprendida entre 0,05 : 1 y 0,3 : 1.
16. Comprimido según la reivindicación 1, en el que dicho plastificante hidrófobo está presente en una relación depeso variable respecto de dicho polímero metacrílico comprendida entre 0,075 : 1 y 0,25 : 1.
17. Método de preparación de una formulación de liberación prolongada de carbamazepina que incluye las siguien-tes etapas:
(a) La formación de una dispersión de recubrimiento hidrófobo que contiene un polímero metacrílico y unplastificante hidrófobo;
(b) La aplicación de dicha dispersión de recubrimiento hidrófobo a las partículas de carbamazepina para formargránulos recubiertos en ausencia de talco;
(c) La mezcla de uno o más excipientes extra-granulares con dichos gránulos recubiertos para formar unamezcla; y
(d) El prensado de dicha mezcla para fabricar un comprimido.
18. Método según la reivindicación 17 en el que dichos uno o más excipientes extra-granulares se seleccionan entreagentes desintegrantes, disolventes, lubricantes y combinaciones de los mismos.
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