capitulo 71

I. CONSIDERACIONES GENERALES

Los virus son parásitos intracelulares obligados que ne-cesitan las enzimas y las macromoléculas de la célula hos-pedadora para su replicación. Esta absoluta dependenciade las funciones metabólicas de la célula hospedadoraconstituye la principal dificultad para el desarrollo de laterapia antiviral. Conseguir el bloqueo de la actividad vi-ral sin lesionar el metabolismo celular no es un problemade fácil solución.

El desarrollo tecnológico de las dos últimas décadas,con los progresos de la biología molecular, cristalografíacon rayos X de alta resolución y otros, ha permitido co-menzar a conocer la estructura y los mecanismos repli-cativos de los diferentes virus. Con este conocimiento esposible señalar los puntos sobre los que pueden actuarnuevas sustancias y diseñarlas para que actúen con se-lectividad. De esta manera se irán obteniendo agentes an-tivirales cada vez más específicos.

Cualquier fármaco antiviral, antes de su uso clínico,debe ser estudiado in vitro, recurriendo a diferentes mo-delos experimentales. En esta fase debe intentarse cono-cer el mecanismo de acción, el espectro de acción y su ín-dice terapéutico. El mecanismo de acción ayudará apredecir su potencial toxicidad y mecanismos de resis-tencia. El espectro de actividad y su potencia respecto aun determinado virus generalmente se expresa como DI50

o concentración necesaria para inhibir el crecimiento del50 % de un inóculo estándar (existen variaciones depen-dientes de diversos factores: cepa del virus, tipo de célulahospedadora, medio de cultivo o método de medida dela inhibición/efecto citopático, síntesis de ADN, etc.). Ladeterminación del índice terapéutico sirve de guía sobrela seguridad de su empleo en las aplicaciones clínicas: amayor índice, mayor seguridad. Así, por ejemplo, la DI50

del aciclovir, ganciclovir y citarabina sobre el VHS sonmuy similares (0,1, 0,2 y 0,1 µM, respectivamente), perolas concentraciones inhibitorias para la médula ósea son200, 40 y 0,1 µM, respectivamente, por lo que el índice te-rapéutico in vitro para cada una de ellas es de 2.000, 200y 1, lo cual se correlaciona bastante bien con la toxicidadmedular que presentarán in vivo estos fármacos. Poste-riormente, estos estudios se continuarán en las diferen-tes fases de los ensayos clínicos que permitirán comple-

71Fármacos antivíricos

S. Echevarría y A. Mediavilla

tar el conocimiento acerca de la tolerancia, toxicidad yefectos que se desprenden de su empleo.

Otro problema que presenta el tratamiento de las in-fecciones virales es el del diagnóstico temprano y seguro.Muchos de los síndromes causados por virus son comu-nes a muchos de ellos y algunos provocan cuadros be-nignos y autolimitados en los que cabe plantearse si la re-lación eficacia-toxicidad justificaría el tratamiento.Comenzar precozmente un tratamiento, antes que la en-fermedad se desarrolle por completo exige seguridad enel diagnóstico. También en este campo, los avances bio-tecnológicos (anticuerpos monoclonales, ELISA, PCR,etc.) de los últimos años han permitido mayor eficacia ala terapia antiviral.

Si bien se conocen muchos compuestos con actividadantiviral in vitro, la mayoría afecta alguna función celulary presenta un índice terapéutico bajo o una toxicidad im-portante para el ser humano. Tan sólo una veintena hanconseguido la aprobación para su uso clínico (tabla 71-1);la mayoría inhibe pasos específicos de la replicación viral

1187

Tabla 71-1. Clasificación de los antivíricos

ANTIVÍRICOS NO VIH ANTIVÍRICOS ANTI-VIHAnálogos de los nucleósidos Inhibidores de la transcriptasaAntiherpesvirus inversa

Aciclovir Análogos nucleósidosFamciclovir/Penciclovir AdefovirGanciclovir CarbovirIdoxuridina DidanosinaTrifluridina EstavudinaValaciclovir LamivudinaVidarabina Zalcitabina

Amplio espectro ZidovudinaRibavirina Análogos no nucleósidos

Aminas tricíclicas (adaman- Delavirdinatanos) Loverida

Amantadina NevirapinaRimantadina Inhibidores de la proteasaAnálogos de los pirofosfatos IndinavirFoscarnet SaquinavirInterferones RitonavirAlfa: a-2a, 2b y n3 NelfinavirBetaGamma

1188 Farmacología humana

y, por lo tanto, tienen un espectro restringido de actividadantiviral; además, prácticamente ninguno carece de toxi-cidad. Asimismo, debido a su mecanismo de acción, no sonefectivos frente al virus que no esté replicándose (virus la-tentes); son fármacos virostáticos.

Por último, la aparición de la epidemia del sida ha in-tensificado la búsqueda de nuevos agentes antivirales yaunque la terapia antiviral en general se beneficia de esteesfuerzo, la mayor parte de los nuevos agentes son anti-rretrovirales. Por ello se dividirá este capítulo en dos gran-des apartados: agentes para infecciones por virus que noson los de la inmunodeficiencia humana (antivíricos noVIH) y agentes para infecciones por VIH.

II. ANTIVÍRICOS NO VIH

A. ANÁLOGOS DE LOS NUCLEÓSIDOS

1. Aciclovir

El aciclovir (acicloguanosina, 9-[2-hidroxietoximetil]-guanina), análogo acíclico del nucleósido natural 2´-de-soxiguanosina, tiene una potente acción antiviral frentea muchos Herpesvirus (fig. 71-1).

1.1. Actividad antivírica, mecanismo de accióny resistencias

Es especialmente activo frente al virus del herpes sim-ple (VHS) de los tipos 1 y 2 (CI50 0,1-1,6 µM) y el virusde la varicela zoster (VVZ) (CI50: 3-4 µM); en orden des-cendente también presenta actividad in vitro frente alvirus de Epstein-Barr (VEB), virus del herpes humanode tipo 6 (VHH-6) y citomegalovirus (CMV). Frente alCMV, su actividad es mucho menor que la de ganciclo-vir, foscarnet y vidarabina; muchas cepas son resistentesal aciclovir (CI50 > 200 µM). Su acción antiviral se mani-fiesta únicamente en virus en fase de replicación. Esta ac-ción selectiva se debe al hecho de que en su primera fos-forilación a aciclovir-monofosfato interviene una enzimapropia del virus, la timidín-cinasa (no presente en elCMV) (fig. 71-2). En células no infectadas por virus, estaprimera fosforilación es muy lenta. De hecho, esta en-zima viral tiene una afinidad por el aciclovir 200 veces su-perior a la de la timidín-cinasa de la célula.

Las posteriores fosforilaciones hasta alcanzar la formaactiva del fármaco, aciclovir-trifosfato, se llevan a cabomediante enzimas celulares. El aciclovir-trifosfato es ca-paz de inhibir la replicación viral por tres vías: a) inhi-biendo selectivamente la ADN-polimerasa viral; b) me-diante la competencia del aciclovir-trifosfato con laguanosín-trifosfato por incorporarse al ADN viral, y c)actuando como finalizador de cadena al incorporarse alADN viral. No se descarta que existan mecanismos adi-cionales de acción.

Dado que el crecimiento celular sólo llega a inhibirsea concentraciones muy altas de aciclovir (> 300 µM), elíndice terapéutico de este fármaco es muy favorable(> 3.000).

La resistencia al aciclovir puede aparecer por diferen-tes vías: a) el mecanismo más común es la aparición deuna mutación que genere una cepa deficiente en timidín-cinasa; b) aparición de una mutación que genere una ti-midín-cinasa que no reconozca al aciclovir como sustrato,y c) la última conocida es la aparición de una mutaciónque altere la sensibilidad de ADN-polimerasa viral al aci-clovir-trifosfato. En caso de resistencia al aciclovir se harecomendado el uso de foscarnet.

1.2. Características farmacocinéticas

La absorción oral es lenta y variable con una biodispo-nibilidad del 15-30 %, alcanzando la concentración má-xima plasmática a las 1,5-2,5 horas de la dosis (tabla 71-2).Por vía intravenosa se alcanzan concentraciones hasta10 veces superiores, mientras que tras la administracióntópica no se detectan concentraciones plasmáticas, aun-

N N

NHN

OII

H2N N N

NHN

OII

H2N

O O

OH

HOCH2

HOH2C–CHH2C CH2

HOCH2

Desoxiguanosina

N N

N

NN

NN

O

OH

OH

HOCH2

Vidarabina

Amantadina

O

OH OH

HOCH2

Ribavirina

Foscanet

Aciclovir

N N

NHN

OII

H2N

O

CH2

HOCH2

Ganciclovir

NH2I

H2N–C

OII

NH2

HO – P – CO

OH

OHI

IIO

Fig. 71-1. Estructura de fármacos antivíricos no-VIH.

71. Fármacos antivíricos 1189

que pueden alcanzarse concentraciones en la epidermisbasal del 30-50 % de las que se alcanzarían tras la admi-nistración por vía oral. Se fija a proteínas plasmáticas enel 15 % y su volumen de distribución es de 48 l. Se distri-buye bien en la mayor parte de los tejidos (en pulmón yriñón alcanza concentraciones 130 veces superiores a lasplasmáticas) y atraviesa la barrera placentaria de formapasiva. En LCR alcanza concentraciones del 50 % de lasplasmáticas tanto por vía intravenosa como oral, en hu-

GCV

ACV

PCV

BHCG

BVaraU

BVU

GCVMP

ACVMP

PCVMP

BHCGMP

BVaraUMP

HSV-1/VVZTMP

cinasa

VHSTK

GMP-cincelula

HPMPC

GCV

VACV

FCV

Intestino

CMVUL97

Fig. 71-2. Mecanismos de acción de los fármacos antivíricos que (TP) y difosfatados (DP) se dirigen hacia las ADN-polimerasas. Eel gen UL97 codifica un péptido de tipo proteín-cinasa capaz de mclovir (PCV), lobucavir (BHCG) y sorivudina (BVaraU) son actiple (HSV). El cidofovir (HPMPC) es un nucleótido que no necesi

GTP: guanidín-trifosfato; TTP: timidín-tri

Tabla 71-2. Características farm

Biodisponibilidad Unión aFármaco tmáx (h) oral (%) proteínas (%

Aciclovir 1,5-2,5 10-20 10-20Didanosina 0,15-1,5 40-50 <5Estavudina 0,5-1,0 85 <5Famciclovir 0,5-1,5 77 20Foscarnet — — <20Ganciclovir 0,5-1 6 2Indinavir 1-2 — 60Lamivudina 1,0-1,5 70-80 <5Ritonavir 1-3 — >98Saquinavir 1-2 — >98Valaciclovir 54-60 — —Zalcitabina 0,6-1,2 60-90 <5Zidovudina 0,5-0,8 60-70 20

* El resto se elimina como aciclovir.

mor acuoso del 30-50 % y se concentra en la leche ma-terna. Las concentraciones alcanzadas en el fluido de lasvesículas que se producen en el herpes zoster son simila-res a las plasmáticas.

Su metabolismo hepático es escaso y da lugar a meta-bolitos inactivos. El 60-80 % del fármaco se excreta pororina (filtrado glomerular y secreción tubular) de formainalterada y sólo el 2 % por heces. La semivida de elimi-nación es de 1,5-2,5 horas en pacientes con buena función

GCVDP

ACVDP

PCVDP

BHCGDP

BVaraUDP

GCVTP

GTP

ACVTP

PCVTP

BHCGTP

BVaraUTP

TTP

CTP

asar

HPMPCMP HPMPCDP

ADNvírico

inhiben la ADN-polimerasa vírica. Los nucleótidos trifosfatadosl citomegalovirus (CMV) no sintetiza timidilato-cinasa, sino queonofosforilar el ganciclovir (GCV). El aciclovir (ACV), penci-

vados por la timidín-cinasa (TK) específica del virus herpes sim-ta la TK vírica. BVU: bromoviniluracilo; CTP: citidín-trifosfato;fosfato; VVZ: virus de la varicela zoster.

acocinéticas de los antivíricos

Volumen de Semivida de Eliminación renal) distribución (l/kg) eliminación (h) (% de la dosis)

0,6-0,8 2-3 60-801,0 1,0-2,0 40-500,5 1,0-1,5 40-50

1-1,5 2-2,5 601-5 3-7 (t1/2b) 78-96

0,5-1 2-4 90-100— 2 10-151,3 2,0-3,0 60-80— 3 <5— 7-12 <5— 3 1*0,5 1,5-2,5 65-751,5 1,0-1,5 15-25


renal y de hasta 20 horas en caso de insuficiencia renalgrave, lo que obliga a modificar la dosis. Durante la he-modiálisis se elimina alrededor del 60 % del fármaco.

1.3. Reacciones adversas e interacciones

La administración tópica oftálmica puede producirocasionalmente queratopatía punctata superficial, que-madura y escozor local, aunque generalmente es bien to-lerada. Las cremas tópicas alguna vez se han asociado asensación de quemadura, prurito y eritema, muy rara-mente dermatitis alérgica de contacto.

La tolerancia por vía oral es muy buena, pero en me-nos del 5 % de los pacientes se han descrito náuseas, vó-mitos, diarrea, dolor abdominal, cefalea y erupciones. Laafectación renal y la neurotoxicidad son las reaccionesadversas más importantes con el uso intravenoso. La afec-tación renal, más frecuente con altas dosis intravenosasy con el empleo en bolos, puede prevenirse con una ade-cuada hidratación y la perfusión en más de una hora.

El aciclovir provoca una elevación reversible de la crea-tinina sérica en el 5-25 % de los pacientes con dosis su-periores a 5 mg/kg/8 horas, probablemente por cristaliza-ción en los túbulos renales. La hidratación y la supresióndel tratamiento revierten esta situación. Por vía oral,raramente ocurre, a no ser que se empleen dosis muyaltas.

Concentraciones plasmáticas elevadas, como las quese producen en la insuficiencia renal, pueden producirneurotoxicidad. En orden decreciente, los efectos obser-vados han sido: temblor, mioclonías, confusión, agitación,letargia, alucinaciones, síntomas extrapiramidales, con-vulsiones, disartria y síntomas focales unilaterales. Laneurotoxicidad es reversible, no parece claro que se re-lacione con las concentraciones en LCR y son más fre-cuentes en pacientes inmunodeprimidos.

Otras alteraciones descritas incluyen la flebitis o la in-flamación local en la zona de administración intravenosa,la elevación de transaminasas y la sequedad de boca. Nose han demostrado efectos carcinógenos ni teratógenosen animales. Los datos sobre teratogenicidad en seres hu-manos son escasos.

La probenecida reduce el aclaramiento renal del aci-clovir, aumentando sus niveles plasmáticos. Probable-mente, otros fármacos aniónicos secretados por el túbulorenal (penicilinas, cefalosporinas, metrotexato, etc.) pue-dan disminuir también el aclaramiento renal del aciclo-vir. El aciclovir también puede reducir el aclaramientorenal de fármacos eliminados por secreción tubular ac-tiva.

1.4. Indicaciones terapéuticas

Está indicado en infecciones por VHS-1, VHS-2 y VVZen pacientes tanto inmunocompetentes como inmuno-deprimidos. En estos casos, en general, acorta la duraciónde los síntomas si se emplea de forma precoz. La forma

tópica tiene escaso valor en el herpes labial y herpes ge-nital, y no se recomienda como tratamiento rutinario enestos casos, pero la preparación oftálmica puede estar in-dicada en la queratoconjuntivitis herpética.

En las infecciones por VHS, el tratamiento oral esta-ría indicado en casos de herpes labial (si se inicia precoz-mente), especialmente si las recaídas son frecuentes; enel herpes genital, tanto en el primer episodio como en re-currencias, y tratamiento supresor para futuras recaídas.La vía IV se recomienda en la infección diseminada delrecién nacido, en la encefalitis herpética y en las infec-ciones sistémicas de los inmunodeprimidos. Tambiénpodría emplearse, oral o IV, como profilaxis de las in-fecciones herpéticas en pacientes trasplantados con in-fección latente.

El herpes zoster es otra de las grandes indicaciones delaciclovir siendo útil cuando las lesiones llevan menos de48-72 horas. En general se usará la vía oral en inmuno-competentes y la vía IV en inmunodeprimidos. La vari-cela en inmunodeprimidos se tratará con aciclovir IV;también se ha recomendado el tratamiento oral en la va-ricela del adulto por la mayor frecuencia de complica-ciones (p. ej., neumonía varicelosa) que, de producirse,requieren tratamiento IV. En el niño con varicela deberáevaluarse en cada caso la posibilidad de un tratamiento.

No está indicado en el tratamiento de las infeccionespor CMV, pero se ha mostrado eficaz en la profilaxis delas infecciones por CMV en trasplantados. En cuanto alas infecciones por VEB, no parece que ejerza efecto clí-nico importante en ningún caso salvo, quizás, en la leu-coplasia vellosa oral de los pacientes seropositivos parael virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Las dosis usuales recomendadas en estos casos apare-cen en la tabla 71-3. La administración oral (200-800 mg)se efectúa cada 4 horas, con un total de 5 dosis/día por-que la dosis nocturna habitualmente se ahorra; actual-mente, con el fin de mejorar el cumplimiento terapéutico,algunos autores aconsejan dividir la dosis diaria en trestomas (1 dosis/8 horas), lo que al parecer produce resul-tados similares. Las dosis IV generalmente oscilan entre5 y 10 mg/kg/8 horas. En caso de insuficiencia renal, seajustarán según el aclaramiento de creatinina.

2. ValaciclovirLa escasa biodisponibilidad oral del aciclovir ha conducido a la sín-

tesis de este derivado, l-valiléster de aciclovir. Se absorbe rápidamentepor vía oral con una biodisponibilidad 3-5 veces superior a la del aci-clovir; el fármaco se hidroliza en minutos por la valaciclovir-hidroxi-lasa, transformándose en aciclovir y L-valina por metabolismo de pri-mer paso intestinal y hepático. No se fosforila antes de su conversiónen aciclovir; por lo tanto, su mecanismo de acción y farmacocinética sonlos del aciclovir. Tras la administración de valaciclovir, menos del 1 %se recupera en forma intacta en orina, eliminándose el resto como aci-clovir.

Tiene muy buena tolerancia y sus efectos adversos son los que co-rresponden al aciclovir; se ha descrito algún caso de púrpura trombó-tica trombocitopénica o síndrome hemolítico-urémico en pacientes tras-plantados o con infección por VIH en tratamiento con valaciclovir. Lasinteracciones tampoco difieren de las del aciclovir, si bien la cimetidina


y la probenecida pueden reducir el porcentaje de conversión de valaci-clovir a aciclovir, así como disminuir su aclaramiento renal.

Está indicado en el herpes zoster en pacientes inmunocompetentes,iniciando el tratamiento antes de pasar 72 horas desde el inicio de laerupción, habiéndose comprobado mejoría incluso de la neuralgia post-herpética. También está indicado en el herpes genital primario y reci-

Tabla 71-3. Antivíricos. Indicac

Virus Infección/tratamiento

Herpes simpleInfección genital primaria

Aciclovir 200 m(5 d

5 mg/Famciclovir 250-5Valaciclovir 500 m

Infección genital recurrenteAciclovir 200 m

o 4Famciclovir 125 mValaciclovir 500 m

EncefalitisAciclovir 10 mg

Infección cutaneomucosaAciclovir 400 m

5-10 mInmunodeprimidos 400 m

10 mgInfección generalizada neonatalGingivitis/estomatitis neonatalProfilaxis trasplantes (1-3 meses 200 m

postrasplante) 5 mg/Varicela-zoster

Varicela (adolescentes) 800 m

NeumoníaAciclovir 800 m

10 díaHerpes-zoster

Aciclovir 800 mFamciclovir 500 mValaciclovir 1 g/8 h

Zoster oftálmicoAciclovir 600-8

oral (Citomegalovirus

Retinitis: inducciónGanciclovir 5 mg/

intrFoscarnet 60 mg

Retinitis: mantenimientoGanciclovir 6 mg/

ind(ind

Foscarnet 90 mgInfluenza A Amantadina 100 m

Rimantadina 100 mVirus respiratorio Ribavirina 1,1 g/

sincitialHepatitis B crónica Interferón a-2b, a-n3 5 mill

(4 mHepatitis C Interferón a-2b, a-n3 3 mill

(6-1

divante. Cabe esperar que muestre una eficacia similar al aciclovir enla profilaxis de infecciones por CMV en trasplantados.

Las dosis recomendadas suelen ser de 1 g/8 horas (7 días) para elherpes zoster y de 500 mg/12 horas (5 días) en el herpes genital. Tam-bién en este caso deberán ajustarse las dosis en función del aclaramientode creatinina en caso de insuficiencia renal (tabla 71-3).

iones terapéuticas y dosificación

Dosis adultos Dosis niños

g/4 h-400 mg/8 h oralosis/día; 7-10 días)

kg/8 h IV (5 días)00 mg/12 h oral (10 días)g-1 g/12 h oral (10 días)

g/4 h (5 dosis/día; 5 días)00 mg/8 h (5 días)g/12 h (5 días)g/12 h (5 días)

/kg/8 h IV (14-21 días) 10 mg/kg/8 h IV (14-21 días)

g/8 h oral (14-21 días)g/kg/8 h IV (7-14 días)

g/8 h oral (14-21 días)/kg/8 h IV (14-21 días)

10-15 mg/kg/8 h IV (10-21 días)5 mg/kg/8 h IV

g/4 h-400 mg/8 h oralkg/8 h IV

g/4 h (5 dosis/día; 7 días) Grave: 10-15 mg/kg/8 h IVMenos grave: 10-20 mg/kg/6 h

oral (5 días)

g, oral, 5 veces al día,s o 10-12 mg/kg/8 h IV

g/5 dosis/día, 7-10 díasg/8 h (7 días) (7 días)

00 mg/5 dosis/día10 días)

kg/12 h IV (14-21 días)aocular: 1-2 mg/hora/kg/8 h IV (14-21 días)

kg/24 h IV (5 días/semana,efinidamente). Oral: 1 g/8 hefinidamente)/kg/24 h (indefinidamente)g/12 h (3-5 días) 1-9 años: 2,2 mg/kg/12 h oralg/12 h (3-5 días) 5 mg/kg/día oral en 2 dosis

día (aerosol)

ones U/día SC, IMeses)

ones U3 veces/semana8 meses)


3. Penciclovir (famciclovir)

El penciclovir es un análogo acíclico de la guanosina,activo sobre distintas especies de virus, que presenta elinconveniente de absorberse muy poco por vía oral. Elfamciclovir (éster diacetato del penciclovir) constituye lafórmula oral del penciclovir.

El penciclovir inhibe la síntesis del ADN de los Her-pesvirus. Penetra fácilmente tanto en células infectadascomo en no infectadas; es fosforilado por la timidín-ci-nasa viral y posteriormente, mediante enzimas celulares,transformado en su forma activa, el penciclovir trifosfato,que inhibe la ADN-polimerasa viral (fig. 71-2).

Tiene mayor afinidad por las células infectadas que elaciclovir, con mayor semivida intracelular (7-20 horas)aunque para inhibir la ADN-polimerasa es necesaria ma-yor concentración de penciclovir-trifosfato que de aci-clovir. Su espectro es similar al del aciclovir sobre los Her-pesvirus; especialmente activo frente a VHS-1, VHS-2 yVVZ, con acción limitada sobre VEB y CMV, tambiénes activo sobre el VHB. La mayor parte de las cepas re-sistentes al aciclovir presentan resistencia cruzada, clínicay virológica, con el penciclovir.

El famciclovir se absorbe bien por vía oral (biodispo-nibilidad del 77 %) y rápidamente se desacetila y oxida apenciclovir a su paso por la mucosa intestinal e hígado.Se excreta por la orina (filtrado glomerular y secrecióntubular) de forma inalterada en el 60 % (tabla 71-2).

Es muy bien tolerado; únicamente se han descrito náu-seas y cefalea tras su administración. No se han descritointeracciones importantes con cimetidina, alopurinol oteofilina.

Está indicado en el tratamiento del herpes zoster nocomplicado en pacientes inmunocompetentes (eficaciaantes de las 72 horas de la erupción) y en el tratamientodel herpes genital. También se está ensayando su uso enhepatitis B y en infecciones recurrentes por VHS en pa-cientes inmunocompetentes. Las dosis recomendadas ysus indicaciones terapéuticas figuran en la tabla 71-3; ac-tualmente se están desarrollando formulaciones tópicase intravenosas. Las dosis deben ajustarse en función delaclaramiento de creatinina en caso de insuficiencia renal.El uso pediátrico todavía no está bien determinado.

4. Ganciclovir

Es la 9-(1,3-dihidroxi-2-propoximetil)-guanina oDHPG, análogo acíclico sintético del nucleósido 2´-de-soxiguanina (fig. 71-1). Su actividad frente a CMV es de10 a 100 veces superior a la del aciclovir, por lo que estasinfecciones son su principal indicación.


Es un antivírico de amplio espectro frente a los virusde la familia Herpesviridae. Es activo frente a VHS-1,

VHS-2 , CMV, VVZ, VEB y VHH-6. La mayoría de es-tas cepas pueden ser inhibidas de forma reversible conconcentraciones de ganciclovir inferiores a 10 µM, alcan-zables con las dosis habituales intravenosas e incluso congrandes dosis por vía oral.

Como cualquier antivírico análogo de los nucleósidos,penetra por difusión pasiva en el interior de la célula dianay debe ser fosforilado hasta su forma activa, el ganciclo-vir-trifosfato (fig. 71-2). En el caso de los virus VHS yVVZ, la primera fosforilación se cataliza por la enzimaviral timidín-cinasa (como el aciclovir) de la que no dis-pone el CMV. Este virus emplea otra proteína viral, unafosfotransferasa codificada por el gen UL97 del genomadel CMV. Para las dos siguientes fosforilaciones se em-plean enzimas de origen celular. Por último, el ganciclo-vir-trifosfato inhibe la síntesis del ADN viral compitiendocon la ADN-polimerasa viral y actuando como finaliza-dor de cadena.

Las resistencias se producen por mutación del genUL97, lo que da lugar a una reducción en la fosforilaciónintracelular del ganciclovir, o por mutación en el gen pol,que origina alteraciones funcionales de la ADN-polime-rasa viral. Estas resistencias normalmente no generan re-sistencia al foscarnet.


La biodisponibilidad por vía oral es baja (6-9 %) (ta-bla 71-2), por lo que inicialmente se utilizó sólo la vía IV.Actualmente se dispone de una formulación oral que condosis altas (1 g/8 horas) permite alcanzar concentracio-nes plasmáticas entre 0,5 y 1 µg/ml que son capaces desuperar la CI50 de muchas cepas de CMV. La adminis-tración intravítrea proporciona altas concentraciones lo-cales con mínima absorción sistémica.

Se distribuye ampliamente en el organismo, siendo suvolumen de distribución de 0,7 l/kg. La unión a proteínasplasmáticas es baja (1-2 %). En el LCR alcanza el 31-67 %de las concentraciones plasmáticas. Tanto en LCR comoen vítreo (40 %) las concentraciones aumentan con eltiempo, lo que sugiere una eliminación más lenta. En pul-món, hígado y testículos, las concentraciónes son simila-res a la plasmática. Cruza la barrera placentaria y se eli-mina por la leche materna. Se elimina casi en su totalidadpor excreción renal (filtrado glomerular y secreción tu-bular). La semivida plasmática aumenta con el deteriorode la función renal (desde 2-4 horas con función normalhasta más de 12 horas en caso de insuficiencia renal),siendo necesario ajustar las dosis en estos casos. Al igualque el aciclovir, la hemodiálisis reduce a la mitad los ni-veles plasmáticos.


La depresión medular es el efecto adverso más im-portante. La neutropenia puede presentarse hasta en el25-40 % de los pacientes, trombopenia en el 20 % y ane-


mia en el 4 %. Estas reacciones son más frecuentes enaquellos pacientes con una reserva medular menor (tras-plante de médula ósea o infección por VIH) que en otrosinmunodeprimidos. El uso de estimulantes de coloniasGM-CSF o G-CSF (v. cap. 58) podría prevenir su apari-ción. Generalmente, estos efectos revierten al suspenderel tratamiento (3-7 días).

Se ha descrito gran cantidad de efectos secundariosaunque su verdadera relación con el fármaco es dudosa;la fiebre y las erupciones (2 %) son los más frecuentes.Se han descrito alteraciones neurológicas, gastrointesti-nales, alteraciones de pruebas hepáticas, etc., aunque enporcentajes que no llegan al 1 %. La administración oralse acompaña de mayor número de efectos gastrointesti-nales y menor mielotoxicidad. La vía intravítrea puedeocasionar hemorragias, desprendimiento de retina, indu-ración de la esclera e infecciones.

La asociación a otros agentes mielotóxicos (zidovu-dina, cotrimoxazol, pentamidina, etc.) favorece la apari-ción de importante toxicidad medular. Los fármacos queinhiben la secreción tubular renal pueden reducir el acla-ramiento renal del ganciclovir. La asociación con imipe-nem-cilastatina se ha relacionado con la aparición de con-vulsiones.


La toxicidad del ganciclovir restringe su utilización aprocesos con morbimortalidad importante, por lo que nose considera indicado, normalmente, en infecciones porHerpesvirus en personas inmunocompetentes. La infec-ción por CMV en inmunodeprimidos, tanto el trata-miento como su profilaxis, es su principal indicación.

La retinitis por CMV en los pacientes con infecciónavanzada por VIH es, tradicionalmente, una de las en-fermedades en que es más eficaz. Las dosis recomenda-das se indican en la tabla 71-3. La afectación gastrointes-tinal (esofagitis, colitis, etc.) y la afectación del SNC(radiculomielopatías, encefalitis, etc.) en inmunodepri-midos se han beneficiado del tratamiento intravenoso enalgunas ocasiones. En pacientes trasplantados es útil enel tratamiento de la neumonitis y en la infección sistémi-ca por CMV. También se emplea en la infección congé-nita por CMV.

Aunque la respuesta virológica al tratamiento esbuena, la excreción viral se reanuda al retirar el trata-miento. Por esta razón se emplea en la profilaxis prima-ria de la infección por CMV o como tratamiento duranteel tiempo postrasplante necesario para recuperarse de lainmunodepresión. Y por lo mismo en los pacientes diag-nosticados de sida debe continuarse con un tratamientode mantenimiento permanente. El ganciclovir oral cons-tituye una alternativa al tratamiento de mantenimientoen estos pacientes, empleándose incluso como profilaxisde la aparición de retinitis en las fases avanzadas de la in-fección por VIH. Las dosis empleadas en estos casos sonmuy altas (mínimo de 1 g/8 horas). En caso de insufi-

ciencia renal se ajustarán las dosis en función del aclara-miento de creatinina.

5. Vidarabina

La vidarabina (ara-A, arabinósido de adenina o 9-b-D-arabinofuranosiladenina) es un análogo nucleósido de laadenosina (fig. 71-1). Posee actividad antiviral in vitrofrente a VHS-1, VHS-2, VVZ, VEB, virus vaccinia y vi-ruela, rabdovirus y virus de la hepatitis B. Su actividadfrente al CMV es muy variable.

Tiene que ser fosforilada intracelularmente a partir deenzimas celulares hasta su forma activa, el trifosfato devidarabina, el cual inhibiría de forma competitiva laADN-polimerasa viral. Pero además puede inhibir otrossistemas enzimáticos, como la ribonucleósido-reductasay la S-adenosilhomocisteína-hidrolasa, hecho que pu-diera ser responsable de algunos efectos tóxicos.

Su absorción es mínima. Tras infusión IV, la vidara-bina es rápidamente desaminada por la adenosín-desa-minasa (ampliamente distribuida en todos los tejidos),formando la arabinosil-hipoxantina (ara-Hx) que es mu-cho más soluble, pero con un 40-50 % menos de acciónantiviral que la de la ara-A. Este compuesto tiene unavida media de 3,5 horas y se distribuye ampliamente porlos tejidos, alcanzando niveles en hígado, bazo y riñónque duplican los plasmáticos. En LCR, las concentracio-nes son del 35 % de las plasmáticas, aunque en lactantespueden alcanzar el 90 %. Se fija a proteínas en el 20-30 %.Se elimina por orina, el 40-50 % como ara-Hx y el 1-3 %como el compuesto original. El ara-Hx es depurado rá-pidamente por hemodiálisis. En caso de insuficiencia re-nal se elevan los niveles de ara-Hx, favoreciéndose la to-xicidad.

Uno de los principales inconvenientes del fármaco essu escasa solubilidad, que requiere la infusión de impor-tantes volúmenes de líquido (2-2,5 l) y limita su empleo.Es frecuente la aparición de efectos secundarios gas-trointestinales relacionados con la dosis (anorexia, náu-seas, vómitos y diarrea). A dosis de 20 mg/kg/día puedeaparecer mielotoxicidad (alteraciones megaloblásticas,anemia, leucopenia y trombopenia). Se ha detectado unaamplia variedad de efectos neurológicos (síndromes do-lorosos persistentes en extremidades, temblores, mioclo-nías, ataxia, depresión, agitación, mutismo acinético, alu-cinaciones y, más raramente, convulsiones y coma) en el2 % de los pacientes con dosis altas. También se han des-crito erupciones, hipopotasemia, secreción inadecuadade ADH y alteración de pruebas hepáticas. Puede apa-recer flebitis en la zona de infusión y su administracióntópica oftálmica puede acompañarse de irritación, dolor,fotofobia, queratitis y obstrucción del conducto lacrimal.En animales de experimentación se ha mostrado mutá-gena, teratógena y carcinógena.

El alopurinol, por la inhibición de la xantinooxidasa,eleva los niveles de ara-Hx. La asociación con metotre-xato puede causar un déficit de homocisteína. El interfe-


rón a incrementa su toxicidad. Puede aumentar la con-centración sérica de teofilina.

En la actualidad, su empleo ha quedado relegado trasla aparición del aciclovir. Puede considerarse el fármacoalternativo en la encefalitis herpética, la infección neo-natal por VHS con diseminación visceral y, tópicamente,en la queratoconjuntivitis herpética. Las dosis adminis-tradas son 10-15 mg/kg/día a lo largo de 12 horas durante10 días.

6. Trifluridina

La trifluridina (TFT o trifluorotimidina) es un deri-vado halogenado de la desoxiuridina. Ha mostrado acti-vidad in vitro frente a Herpesvirus, incluyendo el CMV,virus vaccinia y algunos adenovirus, si bien clínicamentesólo es eficaz frente al VHS.

En la célula hospedadora es fosforilada a TFT-trifos-fato e incorporada al ADN viral; también se incorpora alADN celular. Además, el TFT-monofosfato es un po-tente inhibidor de la timidilato-sintetasa, enzima respon-sable de la conversión de d-UMP en d-TMP necesariopara la síntesis de ADN, lo que explica las propiedadesantineoplásicas del fármaco. Su falta de selectividad ex-plicaría su gran toxicidad cuando se administra parente-ralmente.

Tiene una semivida de eliminación muy corta (18-20 min) que obliga a una frecuente administración. La ab-sorción corneal es buena y localmente alcanza concen-traciones elevadas con escasa toxicidad sistémica. Latoxicidad medular es tan importante (al inhibir la sínte-sis de ADN, inhibe las células con capacidad replicativa)que imposibilita su empleo parenteral.

Localmente puede provocar dolor ocular, edema pal-pebral, picor, queratopatía epitelial, fotofobia, oclusióndel conducto lacrimal y reacciones de hipersensibilidad.Se ha observado capacidad mutágena y teratógena en ani-males de experimentación.

Su única indicación actual es la queratoconjuntivitisherpética (en que resulta más eficaz que la vidarabina) enforma de solución oftálmica al 1 %. Se administra unagota cada 2 horas (máximo de 9 gotas) hasta la reepiteli-zación, continuando luego una semana más con una gota4-5 veces al día. Ocasionalmente, se ha ensayado tópica-mente en infecciones cutáneas graves por VHS en pa-cientes seropositivos para VIH, cuando se sospecha re-sistencia al aciclovir.

7. Idoxuridina La idoxuridina (IDU o yododesoxiuridina) es también un análogo

halogenado de la timidina, activo frente a la mayor parte de Herpesvi-rus y Poxvirus. Aunque fue el primer agente antiviral aprobado parauso clínico, es uno de los fármacos con menor índice terapéutico (< 2)lo que, unido a su inaceptable toxicidad y a la desventaja respecto a latrifluridina (menos soluble, menos eficaz y más tóxica), ha relegado suuso.

Su mecanismo de acción es similar a la trifluridina. La administra-ción parenteral es excesivamente tóxica para la médula e hígado. Se em-

plea sólo tópicamente en solución oftálmica al 0,1 % o al 2-40 % en piel.Como efectos adversos se han descrito conjuntivitis, edema palpebral,dolor, fotofobia, oclusión del conducto lacrimal y lesión corneal en usoprolongado. También se ha mostrado mutágeno y teratógeno en ani-males de experimentación. Sus indicaciones son similares a las de la tri-fluridina, aunque su eficacia es claramente inferior.

B. ANTIVIRALES DE AMPLIO ESPECTRO

1. Ribavirina

La ribavirina (1-b-D-ribofuranosil-1H-1,2,4 triazol-3-carboxamida) es un nucleósido sintético de la guanosina(fig. 71-1). Se trata de un antiviral de amplio espectro quein vitro se muestra activo frente a virus del ADN y delARN. Inhibe la replicación de virus, como el respirato-rio sincitial (VRS), influenza A y B, parainfluenza, ade-novirus y de algunos togavirus (rubéola), bunyavirus(Hantavirus) y arenavirus (fiebre de Lassa). Tambiéntiene acción in vitro sobre los virus de las hepatitis B y C,VHS e incluso VIH.

Su mecanismo de acción todavía no está bien estable-cido; probablemente varíe según el tipo de virus. Utilizalas enzimas celulares para fosforilarse en el interior de lacélula.

Tiene buena absorción oral (biodisponibilidad del 35-50 %). La administración oral y en aerosol provocan con-centraciones séricas similares, mientras que por vía in-travenosa son 10 veces superiores. En forma de aerosol,se concentra bien en las secreciones bronquiales. Su per-fil farmacocinético es bastante complejo. Se acumula enlos hematíes, donde logra concentraciones 100 veces su-periores al plasma con una semivida de 40 días. Se eli-mina por metabolismo intracelular y por excreción renal(30-50 %).

Por vía inhalada, la tolerancia es buena aunque se handescrito irritación conjuntival, erupción cutánea y dete-rioro de las pruebas de función respiratoria como efectosadversos. Con dosis orales altas o por vía intravenosa seha observado anemia normocítica normocroma, general-mente reversible, que se sigue de reticulocitosis al sus-pender el tratamiento. Con tratamientos prolongados sehan descrito alteraciones gastrointestinales y neurológi-cas (cefalea, insomnio y somnolencia). Tiene capacidadteratógena en animales de experimentación. Las interac-ciones medicamentosas son escasas; se ha propuestocierto antagonismo con la AZT.

En la actualidad se usa en forma de aerosol en el tra-tamiento de las infecciones por VRS en niños (bron-quiolitis y neumonías), especialmente en aquellos con es-pecial riesgo (inmunodeprimidos, enfermedad pulmonaro cardíaca subyacente) o en situaciones graves (PO2

< 65mmHg, ventilación mecánica, etc.). También ha mos-trado eficacia, por vía inhalatoria, en el tratamiento de lainfección por virus influenza A y B siempre que se inicieen las primeras 24 horas. Para su uso en aerosol, se dilu-yen 6 g en 300 ml de agua estéril (concentración de


20 mg/ml) y se emplea un nebulizador SPAG-2 que ge-nera partículas de 1-3 µ de diámetro. Se administra du-rante 12-20 horas/día durante 3 días en el caso de la in-fluenza o 5-7 días en el VRS. Parece que la administraciónde sesiones de 1 hora en 3-4 veces al día puede ser igualde eficaz.

La vía IV ha sido ensayada con éxito en casos de in-fección por Hantavirus y fiebre de Lassa a la dosis de 2-4 g/día en 4 dosis durante 10 días. Por vía oral ha mos-trado eficacia en el tratamiento de la hepatitis crónica porVHC; su combinación con interferón parece promete-dora a tenor de los resultados de los primeros ensayos clí-nicos.

C. AMINAS TRICÍCLICAS(ADAMANTANOS)

1. Amantadina

La amantadina (l-adamantanamina) es una amina tri-cíclica simétrica hidrosoluble (fig. 71-1) con una activi-dad selectiva frente al virus influenza de tipo A (CI50: 0,2-0,4 µg/ml); no es activa frente al tipo B ni frente a losparainfluenza.

Su mecanismo de acción no ha sido aclarado. Al pare-cer no tiene efecto sobre la fijación del virus ni sobre sucapacidad de penetración en la célula. Probablementebloquee la descapsidación tras la entrada en la célula; tam-bién parece que inhibe la transcripción primaria del ARN.

Se absorbe bien oralmente (85-95 %), no se metabo-liza y se excreta lentamente por orina en el 90 % (filtradoglomerular y secreción tubular). Tiene una semivida de12-17 horas, que se prolonga en caso de insuficiencia re-nal. No se elimina por diálisis.

Los efectos adversos suelen aparecer en las primeras48 horas y son menos frecuentes si se fracciona la do-sis en dos tomas diarias. En el 5-10 % puede aparecertoxicidad neurológica (dificultad de concentración, con-fusión, ansiedad, insomnio, temblores, depresión y, ex-cepcionalmente, alucinaciones). A veces hay efectos gas-trointestinales banales y efectos anticolinérgicos que noestán provocados por bloqueo de receptores colinérgicos.En el anciano, los efectos neurológicos y anticolinérgi-cos son más frecuentes. También los favorecen el dete-rioro de la función renal, por lo que se aconseja ajustarla dosis en esta situación. Otros efectos adversos obser-vados han sido la aparición de livedo reticularis, hipoten-sión ortostática, edemas periféricos y disminución de agu-deza visual. Se ha demostrado capacidad teratógena enanimales de experimentación. La administración simul-tánea de diuréticos puede inhibir la secreción tubular yelevar los niveles plasmáticos.

Su única indicación es la profilaxis y tratamiento de lainfección por virus influenza de tipo A. En epidemias poreste tipo de virus ha mostrado eficacia profiláctica en el70-90 % de los casos. Es efectiva mientras se toma la me-

dicación, por lo que debe prolongarse su empleo durante5-7 semanas en estos casos o bien hasta 2 semanas tras lavacunación con cepas adecuadas. Se suele administrar adosis de 100 mg/12 horas (100 mg/día en el caso de ma-yores de 65 años). No debe considerarse un sustituto dela vacuna. Como tratamiento de la infección (tabla 71-3)se logra disminuir a la mitad la duración de la fiebre y sín-tomas sistémicos. La dosis debe reducirse en los niños yen los mayores de 65 años.

2. Rimantadina

La rimantadina (a-metil-l-adamantano-metilamina) es un análogoestructural de la amantadina. Como ésta, sólo es activa frente al virusde la influenza de tipo A, sobre el que tiene una eficacia similar, peromenor potencial tóxico.

El mecanismo de acción es similar al de la amantadina. A diferen-cia de ésta, se metaboliza en el hígado y sólo se elimina por orina entreel 10 y el 25 %, como fármaco inalterado. Su semivida plasmática es eldoble de la de la amantadina (1-1,5 días). En caso de insuficiencia re-nal debería ajustarse su dosificación, así como en el caso de disfunciónhepática grave.

Se tolera bastante bien y los efectos adversos son similares a los dela amantadina, aunque menos frecuentes y más suaves. Está contrain-dicada en caso de hipersensibilidad a la amantadina. Aunque pareceque la cimetidina aumenta los niveles de rimantadina y el paracetamoly la aspirina los disminuyen, no parece que estas interacciones tenganimportancia práctica.

Las indicaciones son las mismas que para la amantadina aunque seprefiere la rimantadina en personas mayores por su menor toxicidad.

D. ANÁLOGOS DE LOS PIROFOSFATOS

1. Foscarnet

1.1. Actividad antiviral, mecanismo de accióny resistencias

El foscarnet (fosfonoformato trisódico) es un análogode los pirofosfatos (fig. 71-1). Es un antiviral de amplioespectro tanto para virus del ADN como del ARN. Tieneactividad frente a los virus herpéticos (VHS-1, VHS-2,VVZ, CMV, VEB, VHH-6), VIH-1, VIH-2, otros retro-virus, virus de la hepatitis B y virus de la influenza. Ade-más es activo frente a CMV resistentes al ganciclovir yfrente a VHS resistentes al aciclovir.

A diferencia del ganciclovir, aciclovir y zidovudina, norequiere fosforilación intracelular por enzimas virales ocelulares para ser activo. El foscarnet se uniría a un puntode la ADN-polimerasa cercano al de los pirofosfatos, im-pidiendo la elongación del ADN. Bloquea la ADN-poli-merasa viral de forma no competitiva e inhibe la pérdidade pirofosfato a partir de los desoxinucleósidos-trifosfato.Además es un inhibidor no competitivo de la transcrip-tasa inversa (TI) del VIH (v. más adelante). Su toxicidadcelular es escasa y reversible, requiriéndose concentra-ciones muy altas para inhibir la ADN-polimerasa de lamayoría de las células eucariotas.


El mecanismo de resistencia es diferente al del ganci-clovir, no estando todavía suficientemente claro. Pareceasociado a mutaciones en los genes de la ADN-polime-rasa y aparecen durante el tratamiento, aunque no siem-pre asociados a falta de respuesta clínica.


La absorción oral es escasa, por lo que únicamentese administra por vía parenteral (tabla 71-2). Se distri-buye ampliamente por el organismo; a dosis de 120-240 mg/kg/8 horas, el volumen de distribución es de 0,3-0,6 l/kg. En LCR se alcanzan niveles del 50-80 % respectoa los plasmáticos, suficientes para inhibir el CMV. Apro-ximadamente, del 10 al 30 % del foscarnet se deposita enla matriz del hueso, donde alcanza niveles superiores alos del plasma con una eliminación lenta.

El foscarnet no se metaboliza y se elimina de forma ac-tiva casi exclusiva por orina. El filtrado glomerular es res-ponsable del 44 % del aclaramiento del fármaco y la se-creción tubular del 56 %. La hemodiálisis elimina lamayor parte del fármaco.


El principal efecto secundario es la nefrotoxicidad conaparición de necrosis tubular aguda. Hasta en el 27 % delos casos aparece insuficiencia renal y su frecuencia pa-rece que disminuye con la administración intermitente(10-20 %). La hidratación previa (0,5-1 l de solución sa-lina fisiológica previa a la dosis) disminuye este riesgo.La administración simultánea de fármacos nefrotóxicospotencia su nefrotoxicidad. Generalmente revierte con lasupresión del tratamiento. Otro efecto importante se de-riva de su acción quelante sobre iones divalentes: hipo ehipercalcemia, hipo e hiperfosfatemia, hipomagnesemiae hipocaliemia son trastornos fácilmente observables.Puede disminuir el calcio iónico sin reflejo en la calcemia.La asociación a pentamidina aumenta el riesgo de hipo-calcemia.

Se ha asociado a convulsiones, cefalea, fiebre, náuseasy vómitos, diarrea, aparición de úlceras en mucosas, do-lorosas y reversibles a partir del séptimo día de trata-miento, erupción cutánea, diabetes insípida nefrogénicay tromboflebitis superficial. Aunque mucho menos mie-lotóxico que el ganciclovir, se han observado anemias(25 %) y granulocitopenias (17 %).

Las interacciones medicamentosas se derivan de lasuma de efectos tóxicos: así, con la pentamidina aparecehipocalcemia y con los fármacos nefrotóxicos aparece in-suficiencia renal.


Su principal indicación es el tratamiento de infeccio-nes por CMV en inmunodeprimidos, especialmente la co-riorretinitis por CMV, administrado por vía IV y ocasio-

nalmente intravítrea, si bien en este caso con riesgo dedesprendimiento de retina e infecciones; también se haempleado en la neumonía por CMV y en la afectacióngastrointestinal por este virus. Otra de las indicaciones esel tratamiento de infecciones causadas por VHS e inclusoen las producidas por VVZ resistentes al aciclovir.

Frente al VIH se sabe que, aunque no es un fármacoantirretroviral de primera línea, los pacientes con retini-tis tratada con foscarnet cuentan con mayor superviven-cia.

Generalmente se emplea a las dosis señaladas en la ta-bla 71-3; su administración se precede de hidratación consuero fisiológico y se efectúa en un intervalo mínimo de1 hora. Si se utiliza una vía periférica, debe diluirse paraevitar irritación local. En caso de insuficiencia renal de-ben individualizarse cuidadosamente las dosis. Se acon-seja monitorizar la creatinina y la calcemia durante su em-pleo.

La terapia de inducción dura generalmente 2-3 sema-nas y puesto que su efecto es virustático, debe seguirse deun tratamiento de mantenimiento mientras dure la in-munodepresión (indefinidamente en la infección porVIH) con dosis de 90 mg/kg/día.

E. FÁRMACOS EN EXPERIMENTACIÓN

1. SorivudinaLa sorivudina (BVaraU o brovavir) es un análogo sintético del ara-

binosiluracilo. In vitro tiene una actividad 5.000 veces superior a la delaciclovir sobre el VVZ; además tiene cierta actividad sobre el VHS-1 yVEB, pero no frente a VHS-2 ni CMV.

Se concentra en las células infectadas. Precisa una primera fosfori-lación mediante la timidín-cinasa (fig. 71-2) y, a diferencia del aciclo-vir, también la segunda fosforilación precisa una enzima vírica (timidi-lato-cinasa). Su forma activa es el trifosfato que actúa como inhibidorde la ADN-polimerasa, pero no como finalizador de cadena.

Se absorbe bien por vía oral (biodisponibilidad del 60 %); se tolerabien y por su semivida puede ser administrada en una sola dosis diaria.Los efectos adversos más frecuentes incluyen náuseas, vómitos, diarreay cefalea. Tiene interacción importante con el 5-fluorouracilo, pudiendoprovocar supresión de la médula ósea que puede ser grave.

Su principal indicación es el tratamiento del herpes zoster, a dosisde 40 mg/día en una sola toma, durante 7 días; se ha mostrado más efi-caz que el aciclovir. Todavía se encuentra en fase de ensayos terapéu-ticos.

2. LobucavirEs un nucleósido sintético de la desoxiguanosina (fig. 71-2). Tiene

actividad frente a VHS-1, VHS-2 y CMV similar al ganciclovir. Se en-cuentra en fase de ensayos clínicos para su empleo en las infeccionespor CMV, en pacientes con infección por VIH. Parece bien tolerado ytiene la ventaja de su administración oral.

3. CidofovirEs un análogo nucleótido monofosfato de la citosina con actividad

frente a VHS-1, VHS-2, VVZ, CMV (incluyendo cepas resistentes alganciclovir y foscarnet), VEB y papilomavirus humanos. De los fár-macos investigados es el que parece que dispone, in vitro, del mejor ín-


dice terapéutico frente al CMV, siendo cien veces más potente y cienveces más selectivo que el foscarnet.

A diferencia del aciclovir y el ganciclovir, que requieren enzimas vi-rales para su activación intracelular, el cidofovir se convierte en su formaactiva, el cidofovir bifosfato, independientemente de la infección viral.Actúa como inhibidor competitivo de la ADN-polimerasa, tambiénpuede actuar como finalizador de cadena o como desestabilizador delADN viral una vez incorporado.

La larga vida del cidofovir difosfato (17-30 horas) permite su admi-nistración semanal. Se elimina inalterado por orina (80 %). Su princi-pal efecto adverso es la nefrotoxicidad, que se minimiza con una ade-cuada hidratación y el empleo de probenecida. También puede producirneutropenia y fiebre. Se han descrito interacciones farmacocinéticas condiversos fármacos como cotrimoxazol, didanosina, fluconazol y amino-glucósidos.

En la actualidad se está ensayando su empleo en la retinitis por CMVde los pacientes con sida. Se utiliza intravenosamente (3-5 mg/kg/se-mana) y se está ensayando la administración intravítrea. También seestá ensayando un empleo tópico para las infecciones por VHS.

4. Otros fármacos

En fase preclínica se haya gran cantidad de fármacos, entre los quese debe mencionar la oxetanocina-G cien veces más potente contra elVVZ y diez veces más contra el VHS-1 in vitro que el aciclovir; el H2G,el S2242 (análogo acíclico nucleósido con actividad anti-CMV ), el2´-desoxi-5-etiltiouridina, Pry-araU, CV-ara, PMEA y HPMEA. Éstees un campo en expansión del que caben esperar buenos resultados enun futuro próximo.

F. INTERFERONES

1. Definición, tipos y características

Forman un grupo de proteínas funcionalmente rela-cionadas, específicas de especie, sintetizadas en célulaseucariotas en respuesta a una gran variedad de estímulos(células tumorales, antígenos bacterianos, ácidos nuclei-cos extraños, etc.) entre los que destacan las infeccionesvirales. En la actualidad, con el empleo de técnicas de cul-

Tabla 71-4. Características b

T

Alfa (a)

Designación anterior LeucocitarioDenominación Le-IFNOrigen Monocitos y linfocitos BSubtipos >30Peso molecular (kD) 16-27Glucosilación VariableEstabilidad a pH 2 SíCromosoma 9Principal estímulo inductor Virus

Antígenos

Propiedades biológicas AntivíricasAntiproliferativasInmunomoduladoras

tivo celular y de ingeniería genética, se pueden obtenerpara su uso en la práctica clínica.

Se han caracterizado tres tipos de interferones huma-nos que difieren en sus características estructurales, bio-químicas y antigénicas (tabla 71-4).

a) Interferón a. Denominado también interferónleucocitario o linfoblastoide, es producido por diversascélulas entre las que destacan los monocitos/macrófagos,linfocitos nulos y linfocitos B, en respuesta a virus y otrosestímulos antigénicos. Se conocen más de 30 subtipos co-dificados por diferentes genes, pero, a pesar de su dife-rencia, conservan 85 de sus 166 aminoácidos en idénticaposición. Generalmente poco glucosilados, estos poli-péptidos tienen pesos moleculares que oscilan entre 18 y26 kD.

Existen varios tipos comercializados (recombinantes ylinfoblastoide o natural) siendo los a-2a, a-2b y a-n3 losmás empleados (los recombinantes se denominan con unaletra según la secuencia peptídica en las posiciones 23 y24).

b) Interferón b. También llamado interferón fibro-blástico, es el producto de un solo gen en el cromosoma9. Sus principales fuentes son los fibroblastos y las célu-las epiteliales, y es generado por dobles cadenas de ARN,polirribonucleótidos y virus. Es un péptido de 166 ami-noácidos con un peso molecular de 20 kD y tiene una ho-mología del 30-45 % con los interferones a, con quienescomparte el receptor de la superficie celular.

c) Interferón g. Denominado interferón inmune, suprincipal fuente es el linfocito T. Producto de un gen enel cromosoma 12, tiene 143 aminoácidos y, a diferenciade los interferones a y b, es lábil a pH ácido. Su peso mo-lecular oscila entre 20 y 25 kD, según la extensión de suglucosilación. No tiene homología con los otros interfe-rones y su receptor celular también es diferente. Se handescrito diferentes variantes de este interferón.

iológicas de los interferones

ipo I Tipo II

Beta (b) Gamma (g)

Fibroblástico InmuneF-IFN IFN-inmuneFibroblastos Linfocitos T1 120 20-25Sí SíSí No9 12Virus AntígenoARN de doble cadena MitógenoPolirribonucleótidosAntivíricas InmunomoduladorasAntiproliferativasInmunomoduladoras


2. Acción antivírica y mecanismo de acción

No tienen una acción antiviral directa, actúan provo-cando en la célula hospedadora la elaboración de pro-teínas con actividad antiviral con lo que, de forma indi-recta, inhiben la replicación viral. En la actualidad, seconoce un amplio espectro de virus ARN y ADN que, invitro, son susceptibles a la acción de los interferones.

Tras la unión a sus receptores específicos en la super-ficie celular (comunes para los interferones a y b), cau-san la síntesis intracelular de enzimas como la 2´-5´-oli-goadenilsintetasa (fig. 71-3). Esta enzima es capaz deactivar una endorribonucleasa latente (la ARNasa L) quedegrada el ARN mensajero viral y posiblemente el de lacélula hospedadora, deteniendo la elaboración de las pro-teínas específicas virales en las células infectadas. Entreotras acciones, el interferón también es capaz de activaruna proteín-cinasa que fosforila la subunidad a del fac-tor 2 de iniciación de síntesis proteica, con lo que bloqueala traducción del ARN mensajero y, por lo tanto, detienetambién así la síntesis de proteínas virales y celulares.

Asimismo, los interferones poseen diversos efectos in-munomoduladores (v. cap. 23): el aumento de expresiónen la superficie celular de los antígenos de histocompati-bilidad de los tipos I y II (con papel importante en la ci-tólisis por linfocitos T citotóxicos de las células infecta-das), la regulación de la actividad de las células NK y delos propios linfocitos T citotóxicos, la activación de losmacrófagos y la elaboración de diversas citocinas. Estasacciones modifican y favorecen la respuesta inmunitariafrente a la infección viral.

Otras acciones de los interferones, como su acción an-tiproliferativa (que justifica su empleo en procesos neo-

Enzimainducida por IFN

(inactivada)

Requerimientode dsARN

Inhibición dela traducción

ARNasa L 2-5A-sintetasa

2-5A-sintetasa(activada)

2-5A

ARNasa L(activada)

Degradacióndel

ARNm

Proteín-cinasa

Proteín-cinasa(activada)

elF-2 fosforilado(inactivado)

Bloqueo de lainiciación de

la cadenapeptídica

Nivelesalterados de

AdoMet & AdoHcy

5,-G capno metilado

No traducción

delARNm

dsARN dsARN ATP

ATP elF-2 ATP

Interferón

Fig. 71-3. Acción antivírica del interferón.

plásicos, v. cap. 62), la inhibición de la fibrosis hepática(que enlentece la progresión a cirrosis) y otras, escapande los límites de este capítulo y sólo serán mencionadas.

3. Características farmacocinéticas

Se mencionan fundamentalmente las de los interfero-nes a, los más empleados en clínica práctica y sobre losque se dispone de más datos.

Estos interferones no tienen biodisponibilidad oral yse administran fundamentalmente por vía IM o SC. Al-canzan su máxima concentración en 4-8 horas, retor-nando a sus niveles basales a las 18-36 horas. Se eliminanesencialmente por vía renal y, en menor medida, por ex-creción biliar y metabolismo hepático. Tienen una semi-vida plasmática corta, que oscila entre 2,5 y 5 horas se-gún la vía de administración, pero, y esto es importante,sus efectos antivirales persisten durante varios días. Atra-viesan mal la barrera placentaria y alcanzan niveles ba-jos en el LCR. El interferón b se absorbe menos que el apor vía IM y suele administrarse IV.

Los interferones pueden provocar la formación de an-ticuerpos anti-interferón (neutralizantes y no neutrali-zantes). Su aparición parece influenciada por las dosis yel esquema de administración. No se conocen efectos ad-versos debido a ello y su relación con el fracaso terapéu-tico es controvertida.

4. Reacciones adversas e interacciones

Durante el tratamiento, los efectos adversos son muyfrecuentes (70-90 %). Su gravedad se relaciona con lasdosis empleadas y pueden ser importantes por encima delas 10 millones de unidades; sin embargo, con las dosis co-rrientemente usadas (< 5 millones U/día) suelen ser mo-derados y reversibles.

En más del 75 % de los pacientes aparece un síndrome«gripal» que comienza a las 2-6 horas de la administra-ción y persiste durante 6-12 horas, suele disminuir gra-dualmente con el tiempo y lo normal es que desaparezcatras las 2-3 primeras semanas. Puede aparecer incluso conla administración intralesional (50 %). Se previene o mi-nimiza con analgésico-antitérmicos y no suele ser motivode cese de tratamiento aunque puede obligar a un incre-mento paulatino de la dosis.

Se han descrito alteraciones gastrointestinales y neu-rológicas (ansiedad, depresión, estados confusionales, le-targia, trastornos del gusto y del olfato, trastornos cogni-tivos y de la personalidad y raramente convulsiones).También se ha descrito fatiga, caída de cabello, hipertri-gliceridemia y alteraciones hematológicas reversibles(granulocitopenia, trombopenia y disminución de CD4en pacientes con infección por VIH). Más excepcional-mente se ha asociado a úlceras bucales, bloqueo auricu-loventricular, alteraciones en el ECG seudoisquémicas,etc. Potencialmente pueden exacerbar reacciones au-toinmunes y se han descrito disfunciones tiroideas por


tiroiditis en el 3-5 %; también podrían exacerbar reac-ciones en el lupus eritematoso, artritis reumatoidea, pso-riasis, etc. La administración por vía nasal se ha acompa-ñado de inflamación mucosa o úlceras.

Potencialmente, también podrían reducir el aclara-miento de fármacos que, como la teofilina, son metabo-lizados por el citocromo P-450. Su asociación a vida-rabina provoca una acumulación de este fármaco quepotencia su toxicidad.

5. Aplicaciones terapéuticas

Se hará referencia sólo a las infecciones virales, de-jando de lado su uso en el tratamiento de otros procesoscomo los neoplásicos (algunos de ellos también asocia-dos a infecciones virales, como la leucemia de células pe-ludas, el sarcoma de Kaposi, etc.) que se exponen en elcapítulo 62.

El interferón a es eficaz administrado dentro de la le-sión (1 millón U en cada lesión, 3 veces por semana du-rante 3 semanas), en el tratamiento de los condilomas acu-minados refractarios a otros tratamientos. También seutiliza por vía sistémica en la papilomatosis laríngea ju-venil. En ambos procesos, asociados a papilomavirus, lasrecurrencias son altas al cesar el tratamiento.

Es también eficaz en infecciones por VHS, VVZ e, in-cluso, puede prevenir, por inhalación nasal, la apariciónde rinitis causadas por rinovirus. Tiene una capacidad in-hibitoria dosis-dependiente sobre el VIH y en la actuali-dad se llevan a cabo ensayos clínicos asociándolo a otrosfármacos antirretrovirales.

Con todo, la principal indicación actual de este tipo deinterferón la constituye el tratamiento de las hepatitis cró-nicas virales por VHB, VHC y VHD. El tratamiento de lahepatitis crónica por VHB se recomienda en pacien-tes con enfermedad compensada en los que se detecteHBsAg, HBeAg y ADN viral en el suero, con valores detransaminasas altos y sin evidencia de insuficiencia hepá-tica avanzada. Las dosis recomendadas suelen ser del or-den de 5 millones U/día o 10 millones U tres días a lasemana durante 4-6 meses, con lo que se logra la serocon-versión a anti-HBe, la eliminación del ADN sérico y la me-joría bioquímica e histológica hasta en el 40 % de los ca-sos, a veces meses después de cesar el tratamiento. En elcaso de pacientes con anti-HBe y ADN viral detectable(variante «e-minor») la respuesta es menor y podría ne-cesitarse prolongar el tratamiento 12 meses a dosis altas.

En la hepatitis crónica por VHD, su papel es más in-cierto todavía. Dosis de 9 millones U tres veces a la se-mana, durante 12 meses, han logrado que en el 50 % delos pacientes los niveles de VHD-ARN se hagan inde-tectables, se normalicen las transaminasas e incluso apa-rezca cierta mejoría histológica, pero en este caso las re-caídas son frecuentes.

En la hepatitis crónica por VHC, el tratamiento estáindicado en caso de actividad histológica, enfermedadcompensada, elevación consistente y persistente de tran-

saminasas y detección de VHC-ARN en el suero. Se em-plean dosis de 3-6 millones U tres veces por semanadurante 6-12 meses, consiguiéndose normalizar las tran-saminasas en el 40-50 % de los casos (con mejoría histo-lógica) aunque sólo la mitad de ellos mantienen la res-puesta al cesar el tratamiento.

El interferón g se ha usado para disminuir la frecuenciay gravedad de las infecciones, generalmente bacterianas,que acompañan a la enfermedad granulomatosa crónica.

II. ANTIVÍRICOS ANTI-VIH(ANTIRRETROVIRALES)

El impacto social de la epidemia del sida ha conseguidoque se multipliquen los fondos destinados a la investiga-ción en el campo de la virología y, aunque esencialmenteestán dirigidos al estudio del VIH, no cabe duda de queen el futuro acabará beneficiándose de este esfuerzo elresto de las enfermedades virales.

Los avances experimentados en el conocimiento delciclo replicativo del VIH han permitido conocer aquellospuntos sobre él que son susceptibles de ser inhibidos obloqueados. A partir de aquí, sólo es cuestión de tiempodiseñar agentes con capacidad de hacerlo y comenzar aensayar su eficacia. Los primeros blancos del ciclo repli-cativo viral sobre los que se ha actuado con cierto gradode eficacia clínica han sido la transcriptasa inversa (TI) yla proteasa viral (tabla 71-1 y fig. 71-4). Ante la urgenciade la situación, la aprobación de su uso clínico por partede la FDA se realizó por un procedimiento abreviado ba-sado en los resultados en ensayos clínicos en fase III, porlo que el conocimiento de su farmacocinética no es tancompleto como el de otros fármacos.

De forma continuada, se siguen describiendo nuevosagentes capaces de inhibir, al menos in vitro, la replica-ción del VIH. De igual manera, se siguen desarrollandonuevas estrategias de actuación frente al virus y se ensa-yan agentes que actúan a otros niveles del ciclo celular.En este capítulo mencionaremos los fármacos antirre-trovirales disponibles en el mercado y aquellos que se en-cuentran en fases de ensayos clínicos muy avanzadas.

A. INHIBIDORESDE LA TRANSCRIPTASA INVERSA

Existen dos grupos de fármacos que inhiben la trans-criptasa inversa viral (tabla 71-1): los nucleosídicos queposeen similitud estructural con los 2’-desoxinucleótidosnaturales con los que compiten (fig. 71-4) y los no nu-cleosídicos que no requieren activación previa y actúandirectamente sobre la TI.

Los nucleosídicos precisan ser fosforilados mediantelas enzimas celulares en la forma trifosfato que ejerce laactividad inhibidora. De esta forma, por una parte com-piten con los desoxinucleótidos naturales para unirse a la


TI y, por la otra, al ser incorporados en el ADN viral nue-vamente sintetizado, actúan como terminadores de ca-dena ya que no disponen del grupo oxidrilo en posición3' para la formación de puentes fosfodiéster.

Las enzimas celulares que catalizan estas reacciones,sin embargo, pueden ser diferentes para cada compuestoe incluso variar según el tipo de célula y la fase del ciclocelular. Por esta razón se comportan como fármacos di-ferentes y su combinación puede resultar sinérgica o adi-tiva, ampliando el espectro de células sobre las que ejer-cen su actividad.

Frente a estos fármacos se han descrito resistencias ba-sadas en la aparición de mutaciones puntuales en el gende la TI. El tiempo de tratamiento y una fase avanzadade la infección por VIH son los principales factores queinfluyen en su aparición. Algunas de estas mutacionespueden conferir resistencia cruzada a varios fármacos.

1. Zidovudina

La zidovudina (azidotimidina, AZT o 3'-azido-3'-de-soxitimidina) (fig. 71-5) fue el primer agente antiviral quemostró efectos clínicos beneficiosos sobre la infección por

Fijación

ARNgenómico

TRANSCRIPTASAINVERSA

Inhibida por:zidovudina,estavudina,lamivudina,zalcitabina ydidanosina

ADN dedoble cadena

Integración

Tran

Núc

Fig. 71-4. Ciclo vital del virus de la inmunodeficienci

VIH. Desarrollado inicialmente como antineoplásico, deescasa potencia, posteriormente se observó que era ac-tivo frente al retrovirus de la leucemia murina y en 1985se comprobó su efecto sobre el VIH.


Es activa frente al VIH-1, VIH-2, HTLV-I, lentivirusanimales y retrovirus humanos; la DI50 necesaria para in-hibir la replicación del VIH oscila entre 0,002 y 0,6 mg/l,según la línea celular empleada, que resulta al menos 10-20 veces inferior a la concentración que puede ser tóxicapara dichas células.

La AZT penetra en la célula de forma pasiva y es fos-forilada en su forma activa, el AZT-trifosfato, utilizandolas mismas enzimas que regulan el paso de su análogofisiológico, la timidina, a la forma timidín-trifosfato(fig. 71-6). De esta forma el AZT-trifosfato actúa comoinhibidor competitivo de la TI y como finalizador de ca-dena si se incorpora al ADN proviral.

Las resistencias se asocian a la aparición de mutacio-nes puntuales en el gen de la TI. Generalmente se re-

scripción

leo celular

ARN provírico

mRNAvírico

Proteínas víricas

Ensamblaje

ARNgenómico

Membranacelular

Inhíbida por:saquinavir,ritonavir,

indinavir, etc.

PROTEASA

Traslación

a humana y sitios de acción de los fármacos anti-VIH.


quieren varias mutaciones para proporcionar un alto ni-vel de resistencia. Este tipo de resistencias suelen apare-cer al cabo de 6-12 meses de tratamiento en los pacientescon enfermedad avanzada y hasta 24 meses en los asin-tomáticos. La aparición de resistencias se asocia a la pro-gresión de la enfermedad, a la reducción de CD4 y al in-cremento de la carga viral.

Se han descrito mutaciones en varias posiciones del gende la TI (tabla 71-5). De ellas, la correspondiente al co-dón 215 es la más frecuente y con mayor impacto sobrela susceptibilidad al fármaco. La asociación de mutacio-nes puede reducir hasta más de 100 veces la sensibilidaddel virus la AZT; sin embargo, estas cepas generalmentesuelen mantener la sensibilidad a otros análogos nucleó-sidos.


Se absorbe bien por vía digestiva con una biodisponi-bilidad del 65-70 % tras una dosis oral (tabla 71-2). La

A. Inhibidores de la transcriptasa inversa

B. Inhibidores peptidomiméticos de la proteas

N N

N

N

N

N N

S

HO

OH

OH

O

OO

CH3

Zidovudina (AZT)

Saqu

Riton

Didano

NH

NH

IIO

IIO

OII

OII

CO

P

Fig. 71-5. Principales

absorción gástrica aumenta con el estómago vacío; así,una comida rica en grasas puede disminuir al 50 % sus ni-veles séricos. Se metaboliza en el hígado por glucuroni-dación en el 75 % y los metabolitos se eliminan por orina.El 15-20 % restante se excreta inalterado por la orina.Atraviesa bien la barrera hematoencefálica alcanzandoniveles terapéuticos en LCR (relación LCR/plasma de0,6) y también la barrera placentaria.


En general, los efectos adversos son más frecuentescon las dosis elevadas (1.200-1.500 mg/día) que con lasbajas (500-600 mg/día) y en las fases avanzadas de la en-fermedad se producen más que en los pacientes asinto-máticos. La toxicidad más importante de la AZT es la he-matológica. La más común es la anemia que aparece hastaen el 15-30 % de los pacientes con enfermedad avanzaday altas dosis, disminuyendo este porcentaje al 10 % y al2 % en los asintomáticos, con dosis altas y bajas respec-

a VIH-1

N

N

N

N

S

N

OH

H

O

inavir

avir

N

N

NH2

O

S

O

Lamivudina (3TC)sina (ddl)

NH

HN

HN

OII

NH2

OH

OH

Ph

h

Ph

CONH'Bu

H

H

O

fármacos anti-VIH.


tivamente. Se considera que el riesgo de aparición es ma-yor a los 3-8 meses del inicio del tratamiento. Sin corre-lación con la anemia, es frecuente la aparición de macro-citosis, reversible al cesar el tratamiento. También sonfrecuentes la neutropenia (< 750/ml) que puede aparecerhasta en el 50 %, especialmente con dosis altas, y la leu-copenia (< 1.500/ml) en el 30 %. Ocasionalmente aparecetrombopenia, si bien es más común que el fármaco tengaefectos beneficiosos sobre la cifra de plaquetas. La pan-citopenia y la aplasia medular son posibles aunque muyraras.

Se ha descrito una miopatía asociada a la AZT (6-18 % tras 6-12 meses de tratamiento) que se consideraasociada a la depleción del ADN mitocondrial del múscu-lo, por la inhibición de la ADN-polimerasa que es rever-sible al suspender el tratamiento. También se ha descrito,asociada a la AZT y otros análogos nucleósidos, la apa-rición de una hepatitis fulminante con esteatosis hepáticay niveles elevados de lactato, especialmente en el sexo fe-menino, aunque es muy poco frecuente.

De menor gravedad, pero con una frecuencia mayor,se han descrito otros efectos adversos: cefalea, insomnio,náuseas, vómitos, diarrea, malestar abdominal, hiperpig-mentación ungueal y cutánea, erupciones, fiebre y ma-lestar general.

Los fármacos capaces de inhibir las enzimas responsa-bles de la glucuronidación hepática (probenecida, an-tiinflamatorios no esteroideos, metadona, morfina, co-

AZT AZT AZT-MP A

Timidín--cinasa

Timidilato--cinasa

T T-MP

Extr

Intra

Fig. 71-6. Mecanismo de acción de la zidovudina (AZT) que es sgica. TI: transcr

deína, etc.) pueden prolongar la semivida media de laAZT. El empleo simultáneo de fármacos mielotóxicos,como el ganciclovir, incrementan su toxicidad hematoló-gica. La ribavirina tiene efecto antagónico con la AZT.

1.4. Aplicaciones terapéuticas

La única indicación terapéutica es la infección porVIH. En la actualidad y a la luz de los conocimientos deque se disponen, la monoterapia debe considerarse untratamiento subóptimo. Se aconseja la combinación conotros análogos nucleósidos e inhibidores de las proteasassegún los casos, no descartándose el empleo conjunto denuevos antirretrovirales en un futuro.

Se desconoce todavía cuál es la mejor dosificación y elintervalo entre dosis. En nuestro medio, las dosis más pres-critas son las de 200 mg/8 horas y la de 250 mg/12 horas(600-500 mg/día); sin embargo se están empleando pau-tas de 100 mg/4 horas o de 200 mg/4 horas sin diferenciasnotables en el resultado. Sólo en dos situaciones pareceque exista consenso en el empleo de dosis más altas: en laafectación neurológica por VIH, para asegurar un buenpaso de la barrera hematoencefálica (800-1.200 mg/día)y en el caso de la trombopenia asociada al VIH (1.000-1.200 mg/día). En niños mayores de 3 meses se recomien-da iniciar con 180 mg/m2/6 horas, si bien tampoco seha determinado un régimen óptimo (120-180 mg/m2/6 horas).

ZT-DP AZT-TP

Timidín--nucleósido--difosfato-

-cinasa

T-DP T-TP

TI

ADNprovírico

ARNvírico

acelular

celular

ucesivamente mono, di y trifosforilada. T: desoxitimidina fisioló-iptasa inversa.


La AZT se ha empleado con éxito en la prevención dela transmisión vertical del VIH a partir del tercer trimes-tre (buena tolerancia y ausencia de malformaciones) y enla profilaxis postexposición accidental, aunque tambiénse están ensayando combinaciones de fármacos en la ac-tualidad.

En los pacientes con insuficiencia hepática grave dis-minuye el metabolismo de la AZT y en aquellos con in-suficiencia renal puede prolongarse su semivida hasta3 veces, por lo que parece razonable disminuir las dosis(100 mg/8 horas) y vigilar la aparición de efectos tóxicos.

2. Didanosina (ddI)

La didanosina (ddI o 2´,3´-didesoxiinosina) es un aná-logo nucleósido de la inosina (fig. 71-5), aprobado parael tratamiento de la infección por VIH en 1991.

2.1. Actividad antivírica, mecanismo de accióny resistencia

Ha mostrado actividad in vitro frente al VIH-1, inclu-yendo cepas resistentes a la AZT, VIH-2, HTLV-I y vi-rus de la inmunodeficiencia de los simios (VIS). Las con-

Tabla 71-5. Antivíricos

Fármaco inhibidor Mutación en Resistencia Aumde la TI la TI cruzada sen

Zidovudina 41, 67, 70, —215, 219

Fenotípica Estavudina

Zalcitabina 65 Didanosina,lamivudina

69 —184 Lamivudina Zido

Didanosina

Didanosina 65 Zalcitabina,lamivudina

74 Zalcitabina Zido184 Lamivudina, Zido

zalcitabina

Lamivudina 184 Zalcitabina, Zidodidanosina

Estavudina 50 (in vitro)75 Zalcitabina Zido

didanosinaFenotípica Zidovudina,

didanosina

Nevirapina 181 Otros no Zidonucleósicos TI

98, 100, 103, 106, 108, 188, 190

a Con mutación en el codón 215. TI: transcriptasa inversa.

centraciones de ddI que inhiben el VIH son muy infe-riores a las que normalmente alcanza el fármaco ensuero, y tiene un índice terapéutico más favorable que laAZT.

Penetra en las células por difusión pasiva utilizandoel mismo mecanismo que los nucleósidos fisiológicos. Sumetabolismo es ligeramente más complejo que el delos desoxinucleótidos pirimidínicos (AZT, ddC o d4T).Inicialmente se transforma en ddI-monofosfato, median-te la 5´-nucleotidasa, pasando luego a didesoxiadenosín-monofosfato por las enzimas adenilsuccinato-sinteta-sa/liasa. Posteriormente es transformado en la formaactiva trifosfato (ddA-TP), con una semivida intracelu-lar superior a las 12 horas. El ddA-TP, al igual que su-cedía con el AZT-TP, actúa inhibiendo la TI tanto porinhibición competitiva como actuando como termina-dor de cadena. Es activo en todas las fases del ciclo ce-lular.

La resistencia del VIH-1 a la ddI se asocia funda-mentalmente con la mutación del codón 74 en el gen dela TI (tabla 71-5), aunque existen otras mutaciones enlas posiciones 65 y 184 que confieren resistencia. Es muyfrecuente la existencia de resistencias cruzadas con laddC.

anti-VIH: resistencias

ento de Fármaco inhibidor Mutación en la Resistenciasibilidad de la proteasa proteasa cruzada

— Saquinavir 48, 90 Nelfinavir

— 54 (in vitro)

— Indinavir 10, 46, 63, 82, 8, Múltiple4, otras

—vudinaa Ritonavir 82 + 54, 36, 71 Nelfinavir

— Nelfinavir 46, 84 (in vitro) —

vudinaa

vudinaa

vudinaa

vudina?a

vudinaa



La biodisponibilidad por vía oral es muy variable (ta-bla 71-2) y depende de la formulación del fármaco, de laacidez gástrica y de la existencia de alimentos o no en elestómago. Su principal limitación es su pobre solubilidada pH ácido (pKa de 9,13) por lo que las formulacionesorales contienen agentes tamponadores capaces de au-mentar el pH gástrico. El alimento es capaz de reducir laabsorción de la ddI hasta en el 50 % por la estimulacióngástrica de la secreción ácida y el retraso del vaciamientodel estómago, efectos que se minimizan administrando elfármaco 1 hora antes o 2 horas después de las comidas.

Difunde poco al LCR (20 % de la concentración plas-mática) y atraviesa la placenta por difusión pasiva, siendometabolizado hasta en el 50 % a dicho nivel. Se excretainalterado en la orina (por filtración glomerular y secre-ción tubular) en porcentajes que oscilan entre el 35 y el60 % de la dosis administrada. El resto se elimina por lasvías metabólicas de las purinas, degradándose en hipo-xantina y ácido úrico.


Sus principales efectos adversos son la afectación pan-creática y la neurotoxicidad. No tiene toxicidad hemato-lógica. Puede aparecer pancreatitis en el 5-13 % de lospacientes tratados; el riesgo aumenta con dosis elevadas,antecedentes de pancreatitis previas y de abuso de alco-hol, infección avanzada por VIH y empleo simultáneo depentamidina. En ocasiones han tenido cursos fatales. Laneuropatía periférica aparece hasta en el 13 % de los en-fermos con dosis correctas; es más frecuente si hay histo-ria previa de neuropatía o tratamientos neurotóxicos si-multáneos. Es reversible si se diagnostica pronto y seretira el fármaco.

Tabla 71-6. Antivíricos

Grupo farmacológico Fármaco

Inhibidores de la transcriptasainversa

Zidovudina 20Didanosina (ddI) >

< Zalcitabina (ddC) 0,7Estavudina >

< Lamivudina 15Nevirapina 20

Inhibidores de la proteasaSaquinavir 60Ritonavir 60Indinavir 80

Otros efectos adversos descritos incluyen la apariciónde hepatitis fulminantes con lactatoacidosis (rara), hiper-uricemia, elevación de las transaminasas y diarrea; deforma más inespecífica, también puede producir cefalea,insomnio, náuseas, vómitos y malestar abdominal.

Entre las interacciones farmacológicas, la ddI puededisminuir la absorción de fármacos que precisen un me-dio ácido (tetraciclinas, fluoroquinolonas, itraconazol,ketaconazol, dapsona, etc.). La ranitidina no altera la bio-disponibilidad de la ddI.

2.4. Aplicaciones terapéuticas

Admitido inicialmente como fármaco en monoterapia,el consenso existente en torno al tratamiento de esta in-fección lo convierte en un fármaco que puede adminis-trarse en combinación con otros antirretrovirales.

Se emplea sólo por vía oral y siempre con el estómagovacío a la dosis de 150-300 mg cada 12 horas según el peso(tabla 71-6). En niños se recomienda 180-200 mg/m2/día,divididos en dos tomas.

En la insuficiencia renal se aconseja reducir la dosis el25 % si es grave (ClCr < 10 ml/min). Aunque se eliminaen parte por hemodiálisis, no es necesario administrar do-sis suplementarias. En caso de insuficiencia hepática, lareducción del metabolismo de las purinas aconsejaría ladisminución de la dosis, pero no existen datos conclu-yentes al respecto.

3. Zalcitabina (ddC)

La zalcitabina (ddC o 2’,3’ didesoxicitina) es un dide-soxinucleósido análogo de la citidina (fig. 71-5). Tiene unapotencia intrínseca superior a la AZT aunque por su ma-yor toxicidad tiene un índice terapéutico similar.

anti-VIH: dosificación

Dosis en adultos Dosis en niños

0 mg/8 h oral o IV60 kg: 200-250 mg/12 h 180-200 mg/m2/día (en 2 dosis)60 kg: 125-167 mg/12 h5 mg/8 h 0,04 mg/kg/6 h

60 kg: 40 mg/12 h60 kg: 30 mg/12 h0 mg/12 h 4 mg/kg/12 h0 mg/24 h (2-4 semanas),seguir con 400 mg/día

0 mg/8 h0 mg/12 h0 mg/8 h



Es activa frente al VIH-1 y al VIH-2, incluyendo ce-pas resistentes a la AZT. Al igual que los demás dideso-xinucleósidos, para actuar debe penetrar en el interior delas células infectadas (difusión pasiva facilitada) y fosfo-rilarse hasta su forma activa (didesoxicitidín-trifosfato),que tiene mayor afinidad por la TI viral que el nucleótidofisiológico y actúa como inhibidor competitivo y comoterminador de cadena de ADN.

Las resistencias suelen aparecer más lentamente quecon la AZT o la ddI. Se relacionan con las mutaciones enposición 65, 69 y 184 del gen de la TI (tabla 71-5). Las mu-taciones 65 y 184 pueden conferir resistencia cruzada conddI y 3TC.


Se absorbe bien desde el tracto gastrointestinal con unabiodisponibilidad del 85-88 % (tabla 71-2). Administradacon la comida disminuye su absorción y necesita el doblede tiempo para alcanzar la concentración máxima. Aun-que atraviesa la barrera hematoencefálica, las concen-traciones alcanzadas en LCR son muy bajas (muy infe-riores a las de la AZT). Apenas sufre metabolizaciónhepática y la mayor parte del fármaco se excreta sin cam-bios por el riñón (70 %) mediante filtrado glomerular ysecreción tubular.


Prácticamente no tiene toxicidad hematológica. Elefecto adverso más importante es la aparición de neuro-patías periféricas (10-25 %), dependiendo de la dosis, du-ración de tratamiento, estadio de la infección por VIH yasociación a fármacos neurotóxicos. Aparece con másfrecuencia a partir de la octava semana de tratamiento ygeneralmente es reversible al suspenderlo, aunque puedeexistir una intensificación de los signos de toxicidad du-rante los primeros días de iniciar el período de suspen-sión. A partir de la segunda semana, especialmente enniños, se ha descrito la aparición de una erupción macu-lopapular en tronco y extremidades (70 %) que a vecesse asocia a úlceras orales (64 %) y manifestaciones clí-nicas sistémicas (fiebre, mialgias, prurito, etc.), que sueledesaparecer en pocos días sin necesidad de cesar el tra-tamiento.

Aunque con carácter excepcional, se han descrito úl-ceras esofágicas, insuficiencia hepática con acidosis lác-tica, miocardiopatías y pancreatitis (1 %). Alteracionesde las transaminasas y trombopenias son las alteracionesanalíticas más frecuentes, aunque su incidencia es escasa.También, de forma más inespecífica, se han descrito ce-falea, náuseas, vómitos y malestar abdominal.

Produce escasas interacciones medicamentosas. Fár-macos como el foscarnet, aminoglucósidos y anfotericina

pueden disminuir la eliminación de la ddC, por lo que de-bería ajustarse su dosis.


Su sinergismo con otros fármacos antirretrovirales lahacen aconsejable en la terapia combinada frente al VIH.Se administra por vía oral a la dosis de 0,75 mg cada 8 ho-ras, con el estómago vacío (dosis máxima diaria: 2,25 mg).En caso de disfunción renal es aconsejable ajustar las do-sis. Los niños toleran hasta 0,04 mg/kg/6 horas.

4. Estavudina (d4T)

La estavudina (d4T o 2´,3´-dideshidro-3´-desoxitimi-dina) es un desoxinucleósido sintético análogo de la ti-midina. Posee una estructura similar a la AZT.


Tiene un espectro muy similar a la AZT y es activafrente a cepas del VIH-1 resistentes a la AZT y a otrosantirretrovirales. También tiene que ser fosforilada in-tracelularmente a su forma activa, d4T-TP, y actúa comolos didesoxinucleósidos descritos anteriormente. La AZTinhibe, en parte, la fosforilación de la d4T, lo que provocacierto efecto antagónico que depende de la concentraciónde ambos fármacos.

También se han descrito resistencias a la d4T basadasen las mutaciones en las posiciones 50 y 75 del gen de laTI. Se han descrito resistencias cruzadas con ddI y ddC(tabla 71-5).


Se absorbe rápidamente por vía oral y presenta unaalta biodisponibilidad (tabla 71-2). Atraviesa la barreraplacentaria, alcanzando en sangre fetal la mitad de la con-centración que la AZT. En LCR se encuentra el 10-40 %de la concentración plasmática. Se elimina como fármacoactivo por el riñón (filtrado glomerular y secreción tubu-lar) en el 40-45 %. El resto se metaboliza por otras vías(convertida en moléculas que pueden ser usadas en la sín-tesis de las pirimidinas).


El efecto adverso más importante es la neuropatía pe-riférica (15-25 %), similar a las de ddI y ddC, y como ellasmás frecuente con altas dosis y en estados avanzados dela enfermedad por VIH. Rara vez se han descrito pan-creatitis. Otros efectos son cefalea, insomnio, ansiedad,erupciones, diarrea, náuseas, etc. Puede aparecer macro-citosis (60 %), menos intensa que con AZT y general-mente sin anemia. También puede aparecer neutropeniay elevación de transaminasas (10 %). Se debe intentar


evitar la asociación con fármacos que potencien la neu-rotoxicidad y, en lo posible, con fármacos nefrotóxicos.


Su actividad sinérgica con otros antirretrovirales la ha-cen útil en la terapia combinada frente al VIH; sólo laAZT tiene cierto efecto antagónico que desaconseja lacombinación de ambas. Se emplea por vía oral a dosis de30 o 40 mg/12 horas (según que el peso sea inferior o su-perior a 60 kg). No se ha establecido todavía la dosis ade-cuada en niños (0,125-4 mg/kg/día). Conviene disminuirla dosis en caso de insuficiencia renal ajustándola segúnel aclaramiento de creatinina.

5. Lamivudina (3TC)

La lamivudina (3TC o 2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina) esun enantiómero (-) sintético análogo de la didesoxiciti-dina.

5.1. Actividad antiviral, mecanismo de accióny resistencias

Es activa frente al VIH-1 y al VIH-2, pero además po-see un potente efecto inhibidor sobre el virus de la hepa-titis B (VHB). También en este caso se metaboliza intra-celularmente a 3TC-TP, su forma activa, con capacidadde inhibir competitivamente la TI viral y actuar como fi-nalizador de cadena del ADN proviral.

Resistencias. Su empleo en monoterapia ya se desa-consejó desde el principio por la rápida aparición de re-sistencias de alto nivel. Las mutaciones en las posiciones184 y 65 son las más conocidas (tabla 71-5). La primeraconfiere resistencia cruzada a ddI y ddC, pero, en con-trapartida, podría ser la causante de la recuperación dela sensibilidad a la AZT.


Tiene buena absorción oral (biodisponibilidad del86 %) que se altera mínimamente con la existencia de ali-mentos, por lo que puede administrarse con o sin ellos(tabla 71-2). Atraviesa mal la barrera hematoencefálica,consiguiendo concentraciones bajas en LCR. Tiene un es-caso grado de metabolismo hepático (5-10 %) y se eli-mina por excreción renal de forma inalterada.


No se asocia a toxicidad en ningún órgano principal.Se han descrito neuropatías periféricas, pancreatitis, ane-mia, neutropenia y trombopenia, pero con frecuencia mu-cho menores a la de otros análogos nucleósidos. Puedealterar las transaminasas, la amilasa y la lipasa. También

se han descrito cefaleas, náuseas, diarrea, malestar ab-dominal, erupciones, etc. Aunque la trimetoprima puedeelevar sus niveles plasmáticos, no suele precisar ajuste dedosis. Se recomienda precaución con los fármacos que in-terfieran en su eliminación renal.


Tiene un claro sinergismo con AZT, d4T, inhibidoresno nucleósidos de la TI e inhibidores de las proteasas,por lo que se considera un fármaco muy útil en la terapiacombinada del VIH. Se administra por vía oral a dosis de150 mg/12 horas en adultos. En niños deben administrarse4 mg/kg/12 horas en solución oral. La dosis debe ajustarseen caso de insuficiencia renal.

Es útil en el tratamiento de la hepatitis crónica porVHB, en la que se ha recomendado 100-300 mg/día, almenos durante 12 semanas. Su empleo con interferón osin él está en fase de ensayos clínicos.

6. Nevirapina

Es una dipiridodiazepinona con una acción específicafrente al virus VIH-1 (CI50:10-100 nM) y con un alto ín-dice terapéutico. No es activa frente al VIH-2, otros re-trovirus, ni frente a las ADN-polimerasas de las célulaseucariotas.

Su mecanismo de acción es diferente al de los análo-gos nucleósidos inhibidores de la TI. Se une directamentea la TI, específicamente con las tirosinas próximas alpunto catalítico, inactivando este punto de la enzima, conlo que evita la síntesis del ADN proviral.

En monoterapia presenta rápidamente resistencias (ta-bla 71-5). La existencia de mutaciones en el gen de la TIen las posiciones 103, 106, 108, 181, 188 y 190, especial-mente si se presentan varias, son capaces de disminuir deforma significativa la actividad del fármaco. Dado el di-ferente mecanismo de acción respecto al de los análogosnucleósidos inhibidores de la TI, la existencia de resis-tencia a éstos no indica resistencia a la nevirapina. La mu-tación 181 puede suprimir los efectos de las mutacionesque confieren resistencia a la AZT. Se han descrito re-sistencias cruzadas con otros inhibidores no nucleósidos.

Se absorbe bien por vía oral (biodisponibilidad del90 %) sin estar muy influida por la existencia de alimen-tos o antiácidos (tabla 71-2). Se fija a las proteínas plas-máticas en el 60 % y es bastante lipófila (Vd: 1,2 l/kg).Cruza la barrera placentaria y se excreta en la leche ma-terna. En LCR alcanza concentraciones hasta de 45 % delas plasmáticas. Su metabolismo es esencialmente hepá-tico por la vía del citocromo P-450 (CYP3A y otros) delque es inductor. En forma glucuronizada o hidroxilada seelimina fundamentalmente por orina (80 %) y en menorgrado por las heces (10 %).

Entre sus reacciones adversas se han descrito fiebre,náuseas, cefalea y alteraciones de pruebas hepáticas (aveces, francas hepatitis), pero su principal efecto adverso


son las erupciones cutáneas, leves o moderadas en su ma-yor parte (lesiones maculopapulares eritematosas entronco, cara y extremidades) y suelen aparecer en las pri-meras 2-4 semanas. Son relativamente frecuentes (25-40 %) y en algún caso revisten gravedad, habiéndose des-crito casos de síndrome de Stevens-Johnson.

Sus interacciones se derivan de su acción inductora so-bre el CYP3A. Se recomienda precaución con el empleosimultáneo de fármacos, como la rifampicina, la rifabu-tina y los anticonceptivos orales (riesgo de embarazo). Lacimetidina y los macrólidos (inhibidores de la CYP3A9)pueden incrementar los niveles plasmáticos de nevira-pina.

Dada la frecuencia de las resistencias en monoterapia,este fármaco siempre se empleará en terapia combinadajunto a análogos nucleósidos con los que ha demostradouna acción sinérgica o aditiva. Las dosis normalmente em-pleadas suelen ser de 200 mg/día en una toma durante lasdos primeras semanas y pasar después a 200 mg/12 horaso 400 mg/24 horas (tabla 71-6).

7. Otros inhibidores de la TI no nucleósidos

Forman un grupo bastante heterogéneo en cuanto a su estructura,pero poseen unas características que los diferencian de los inhibidoresde la TI análogos a los nucleósidos. Ejercen una supresión altamenteselectiva frente a la replicación del VIH-1, no siendo activos frente alVIH-2 u otros retrovirus. No requieren metabolización intracelular aformas activas y actúan directamente sobre la TI de forma no compe-titiva. Son independientes del sistema enzimático de fosforilación ce-lular y su actividad inhibitoria de la TI no puede ser sobrepasada porcompetición del conjunto de desoxinucleótidos. También es caracterís-tica de ellos la rapidez con que desarrollan resistencias.

Los primeros compuestos de este grupo fueron los HEPT y TIBO,luego les seguirían los derivados de la piridinona, de la piperazina (de-lavirdina y otros), TSAO, lovirida y la nevirapina descrita en el apar-tado anterior, por ser el único derivado de este grupo actualmente co-mercializado; otros dos fármacos se encuentran en fases avanzadas deensayos clínicos: loverida y delavirdina.

La loverida (a-APA) es un compuesto racémico que contiene igualproporción de dos enantiómeros. Su CI50 sobre el VIH-1 es de 4-40 nMy tiene un alto índice terapéutico in vitro. Se metaboliza en el hígado(citocromo P-450) y se elimina por heces (85 %). Tiene escasa toxici-dad, habiéndose descrito principalmente alteración de las transamina-sas. Interacciona con fármacos inhibidores del citocromo P-450 (keto-conazol, itraconazol, etc.). Las dosis empleadas en los ensayos clínicosson de 100 mg/8 horas. Se encuentra sometida a ensayos clínicos en com-binación con análogos nucleósidos.

La delavirdina (BHAP U-90152) está en fase III de ensayos clíni-cos, asociada a análogos nucleósidos con los que actúa sinérgicamente.Las reacciones cutáneas (incluso algún caso de síndrome de Stevens-Johnson) parece que son su principal toxicidad.

En la actualidad, ya existen nuevas generaciones de fármacos inhi-bidores de la TI no nucleósidos en fases muy iniciales de ensayos clíni-cos (trovirdina, quinoxalinas, 5-cloro-3-fenilsulfonil-indol-2-carboxa-mida, DMP-266, MKC-442, etc.) con la ventaja de que al parecer nopresentan resistencias cruzadas con los de primera generación.

B. INHIBIDORES DE LA PROTEASA

La proteasa del VIH desempeña un papel importanteen su ciclo replicativo. A partir del ARN viral se forman

las poliproteínas o precursores proteicos gag y gag-pol,derivados de la traducción de dichos genes. Correspondea la proteasa del VIH el procesamiento de estas polipro-teínas para dar lugar a la aparición de las proteínas es-tructurales y de las enzimas virales, en la última fase delensamblaje viral (fig. 71-4). La inhibición de la proteasalleva consigo la formación de partículas virales desorga-nizadas estructural y funcionalmente y, por tanto, sin ca-pacidad infectante.

Esta proteasa es un homodímero simétrico, formado por dos cade-nas idénticas de 99 aminoácidos que se combinan formando un solo si-tio activo. Es una proteasa aspártica que difiere estructuralmente de lasproteasas aspárticas humanas (renina, catepsinas D y E, etc.). Se co-noce bien su estructura terciaria y constituye una diana ideal para di-señar sustancias capaces de inhibirla (fig. 71-5B). De hecho, se han di-señado más de 300, pero sólo las más específicas, aquellas que inhibíanbien la proteasa del VIH sin inhibir las humanas, pasaron a la fase deensayos clínicos.

Los inhibidores de la proteasa son activos frente al VIH-1 y al VIH-2, incluyendo cepas resistentes a los análogos nucleósidos. Son activosa concentraciones nanomolares, por lo que disponen de un amplio ín-dice terapéutico. No necesitan procesamiento intracelular y son activosfrente a células infectadas aguda o crónicamente, incluyendo los ma-crófagos. Su biodisponibilidad oral es escasa, se unen en proporción ele-vada a proteínas plasmáticas, lo que dificulta que alcancen altos nive-les intracelulares, y su metabolismo hepático a través del sistema delcitocromo P-450 (CYP3A4) favorece la existencia de gran número deinteracciones medicamentosas.

A continuación se exponen los fármacos ya disponi-bles para su empleo en la terapéutica de la infección porVIH o los que se hallen en fases muy avanzadas para supronta comercialización.

1. Saquinavir


Diseñado como estructura peptídica similar a los pun-tos de rotura de las poliproteínas (fig. 71-5), encaja en lospuntos activos de las proteasas VIH-1 y VIH-2 y actúa,in vitro, como un inhibidor reversible y selectivo con unaafinidad por las proteasas humanas cerca de 50.000 vecesmás baja.

Las resistencias en los inhibidores de la proteasa se re-lacionan con la aparición de mutaciones en el gen pol queconducen a la sustitución de dos aminoácidos (uno encada uno de los dos monómeros de la enzima). In vivo sehan descrito mutaciones en los codones 48 y 90. Una mu-tación única disminuye la sensibilidad 10 veces aproxi-madamente; las dobles mutaciones, menos frecuentes, ladisminuyen cerca de 100 veces (tabla 71-5).

En monoterapia, las resistencias se han observado enel 50 % de pacientes al año de tratamiento. La asociacióncon otros antirretrovirales reduce la frecuencia de las mu-taciones. No se han observado resistencias cruzadas conritonavir e indinavir, pero sí con nelfinavir.



Posee una escasa biodisponibilidad oral (4 %) que me-jora por la existencia de alimentos, especialmente con altocontenido en grasas (tabla 71-2). Presenta un alto grado deunión a proteínas (98 %) y se difunde extensamente en lostejidos. Las concentraciones que alcanza en LCR son muybajas y no se dispone de datos precisos sobre el paso de labarrera placentaria. Se metaboliza fundamentalmente enel hígado a través del sistema del citocromo P-450 mediantela isoenzima CYP3A4. Sufre un amplio metabolismo deprimer paso, dando lugar a compuestos inactivos mono ybihidroxilados que se eliminan fundamentalmente por he-ces (88 %) y mínimamente por la orina.

1.3. Efectos adversos e interacciones

Es un fármaco muy bien tolerado. Los efectos adver-sos que se han asociado a su uso suelen ser banales y pro-bablemente secundarios a los fármacos con los que se aso-cia o a la propia enfermedad. Se han descrito erupcióncutánea, cefalea, neuropatía periférica (< 4 %), diarrea,malestar abdominal, úlceras orales, náuseas, astenia, fie-bre, anemia hemolítica, alteración de pruebas hepáticas,etc.

La rifampicina disminuye la concentración plasmática del saquina-vir en el 80 %, por lo que se desaconseja su administración simultánea.Otros fármacos que inducen la CYP3A4 también reducen sus concen-traciones, como rifabutina (40 %), fenobarbital, fenitoína, dexameta-sona, carbamazepina, etc.

Los fármacos que inhiben la CYP3A4 (ketoconazol, fluconazol, ter-fenadina, astemizol, cisaprida, bloqueantes de los canales de calcio, clin-damicina, dapsona, quinina, triazolam, midazolam, etc.) por el contra-rio pueden aumentar sus niveles, por lo que se recomienda un controlmás estrecho para detectar posibles toxicidades.

La ranitidina y el zumo de pomelo aumentan los niveles de saqui-navir sin que sean precisos ajustes de dosis. El ritonavir incrementa suconcentración si se administra simultáneamente.


Tiene actividad sinérgica en las combinaciones dobleso triples con otros fármacos antirretrovirales (inhibido-res de la TI y de la proteasa). Estas combinaciones hanmostrado efectos beneficiosos sobre la carga viral, cifrade CD4 y otros parámetros inmunológicos, motivo quecondujo a su aprobación en el tratamiento de la infecciónpor VIH. Todavía no se puede conocer la duración de es-tos efectos y el beneficio clínico a largo plazo. Se reco-miendan dosis de 600 mg/8 horas por vía oral y adminis-trada con alimentos. Actualmente se están desarrollandonuevas formulaciones que mejoren su biodisponibilidad.Por el momento, no hay datos sobre su empleo en pe-diatría.

2. Ritonavir

Se trata de otro de los inhibidores de la proteasa ya co-mercializados, diseñado también como peptidomimético

(fig. 71-5) y competitivo que se fija al lugar activo de laproteasa del VIH. Es cerca de 500 veces más selectivopara la proteasa del VIH que para las proteasas aspárti-cas humanas y tiene también un alto índice terapéutico.

Posee mejor biodisponibilidad oral (60-70 %) (ta-bla 71-2) y se une en proporción elevada a proteínas(98 %). Se distribuye bien al tejido linfoide, pero atra-viesa mal la barrera hematoencefálica. En su metabo-lismo interviene el citocromo P-450 (CYP3A y tambiénCYP2D6), se elimina en las heces (86 %), en parte deforma inalterada (34 %) y sólo el 11 % por orina.

Con frecuencia provoca efectos adversos, especial-mente al principio del tratamiento (el escalonamiento delas dosis puede reducirlos en esta etapa). Se han descritomolestias gastrointestinales, cefalea, alteraciones delgusto y parestesias periorales. También se han observadoelevaciones de las transaminasas y de los triglicéridos. Enpacientes hemofílicos se han descrito episodios hemo-rrágicos espontáneos.

El ritonavir es un potente inhibidor del CYP3A y del CYP2D6, porlo que reduce el metabolismo de los fármacos afectados por estas enzi-mas, mientras que el metabolismo del ritonavir aumentará con fárma-cos que induzcan el CYP3A. Por la existencia de estas interaccionesse ha contraindicado su asociación con una larga lista de fármacos (al-prazolam, amiodarona, astemizol, bepridil, cisaprida, clorazepato, clo-zapina, dextropropoxifeno, diazepam, dihidroergotamina, encainida,estazolam, ergotamina, flecainida, flurazepam, midazolam, meperidina,piroxicam, propafenona, quinidina, rifabutina, terfenadina, triazolam yzolpidem). Otros fármacos, como dexametasona, ketaconazol, itraco-nazol, metadona, claritromicina, etc., pueden presentar también inte-racciones importantes. Asimismo, inhibe intensamente el metabolismode otros inhibidores de la proteasa.

Se administra por vía oral a dosis de 600 mg/12 horas.La adición de ritonavir a pautas previas de tratamiento,en pacientes con infección avanzada, redujo la mortali-dad. En pacientes en fase menos avanzada, administradoen combinación con análogos nucleósidos, reduce signi-ficativamente la carga viral mejorando el recuento de lin-focitos CD4. En monoterapia desarrolla resistencias enel 90 % de los casos antes del año. El patrón de resisten-cia no es uniforme, generalmente requiere una mutaciónen el codón 82, además de las que afectan los codones 54,36, 71, 20, 84 y 46 (tabla 71-5). No suele aparecer resis-tencia cruzada con el saquinavir, pero sí con el indinaviry el nelfinavir.

3. Indinavir

Potente inhibidor de la proteasa, en terapia combinadalogra descensos mantenidos del ARN viral plasmáticopor encima de los 2 logs.

Muestra mayor selectividad por la proteasa del VIH-1que por la del VIH-2. Actúa también uniéndose reversi-blemente al lugar activo de la enzima e inhibiéndola com-petitivamente. Se absorbe bien por vía oral (biodispo-nibilidad superior al 30 %) y los alimentos disminuyensu absorción. Tiene menor unión a proteínas plasmáticas


(60 %), metabolismo hepático (CYP3A4) y una elimina-ción renal de menos del 20 %.

Se tolera bien. Entre los efectos indeseables destaca laaparición de nefrolitiasis, por lo que se recomienda unaadecuada hidratación, hiperbilirrubinemia que no suelerequerir intervención y algún caso de sangrado espontá-neo en hemofílicos. Se han descrito interacciones farma-cológicas con rifampicina, rifabutina, ketoconazol y cisa-prida. En general, los fármacos que inducen la CYP3A4(fenobarbital, fenitoína, dexametasona, carbamazepina,etc.) pueden reducir su nivel plasmático. El ritonavir au-menta sus niveles.

Se recomienda su administración a la dosis de 800 mg/8 horas con el estómago vacío. El indinavir disminuye elpH gástrico, lo que puede alterar la absorción de la ddI,por lo que se recomienda separar ambos fármacos 1 hora.

Las resistencias aparecen a las pocas semanas en mo-noterapia y con dosis subóptimas. La terapia combinadadificulta su aparición. Se requiere la presencia de variasmutaciones, además de la del codón 82, para alcanzar ungrado de resistencia valorable (tabla 71-5). Tiene resis-tencias cruzadas con el ritonavir.

4. NelfinavirEs un inhibidor de la proteasa recientemente introducido. Todavía

no está comercializado en España. Comparte el mecanismo de acciónde los anteriores, pero aún se dispone de pocos datos sobre sus carac-terísticas farmacocinéticas.

Entre sus efectos indeseables se han descrito diarrea (30 %), aste-nia, cefaleas y dificultad para concentrarse. Las dosis iniciales pro-puestas fueron de 750 mg/día. Se han descrito resistencias in vitro.

5. Otros fármacos antirretroviralesEl desarrollo de los conocimientos sobre el ciclo viral del VIH ha per-

mitido ir identificando nuevos puntos susceptibles de ser bloqueados y,por lo tanto, diseñar nuevos agentes que lleven a cabo estas acciones.Continuamente se comunica la aparición de nuevos fármacos capacesde inhibir, al menos in vitro, la replicación del virus. Es indudable queen el futuro la acción, probablemente combinada, de estos nuevos fár-macos constituya la base terapéutica de la infección, pero todavía se dis-pone de pocos datos sobre muchos de ellos que actualmente sólo se en-cuentran en fases muy precoces de investigación clínica. De una formamuy escueta se mencionan algunos de los más prometedores.

5.1. Inhibidores de la integrasa viral

La doble cadena de ADN viral, formado en el citoplasma celular porla acción de la TI viral, se transporta al núcleo donde se integra en elgenoma de la célula con la ayuda de la integrasa viral, que es la únicaproteína necesaria para esta integración (fig. 71-4).

En la actualidad, ya existen agentes inhibidores de esta proteína quecomienzan a ensayarse, como los derivados de la equisetina, derivadosdel ácido dicafeoilquínico, oligonucleótidos antisentido (AR177,GEM91, GPS0193), etc.

5.2. Inhibidores de la entrada en el interiorde la célula

El desarrollo de fórmulas CD4 solubles, o moléculas quiméricasCD4-inmunoglobulinas, que podría permitir el bloqueo de las partícu-

las virales o dañar los productos derivados del gen env del VIH, no hamostrado beneficio clínico. En la actualidad se investigan compuestoscomo el IgG2-CD4, el péptido T-20 (pentafusido) o el dextrín-2-sulfatocon resultados alentadores.

5.3. Inhibidores de la ribonucleótido-reductasa

Su inhibición puede alterar la composición de los desoxinucleótidosque influyen en la síntesis del ADN proviral. En este sentido, ya se hanrealizado ensayos con la hidroxiurea que ha mostrado eficacia asociadaa la ddI. En la misma línea, han comenzado a estudiarse otros agentescomo el didox y el trimidox.

5.4. Agentes con acción de base inmunológica

En este apartado cabe mencionar los ensayos efectuados con algu-nas citocinas (IL-2, IL-10, IL-12, etc.) e interferones. Otro tipo de fár-macos también ensayados son las inmunotoxinas, híbridos de algúnagente citotóxico (bacteriano o vegetal) con proteínas capaces de iden-tificar algún blanco. Así, si esta proteína es el receptor CD4, podría lo-grarse su unión, y posterior destrucción, a aquellas células infectadaspor VIH que expresaran antígenos de envoltura del virus en su super-ficie (p. ej., rCD4-exotoxina Pseudomonas aeruginosa).

También aquí se podrían mencionar a los agentes inhibidores delfactor de necrosis tumoral (TNF), citocina que favorece la replicaciónviral, además de estar implicada en otros procesos de la infección (de-mencia, caquexia, etc.). Están siendo ensayados en la infección por VIHalgunos fármacos con capacidad de inhibirla (pentoxifilina, talidomida,rolipram, etc.).

C. INFECCIÓN POR VIH: CRITERIOSDE SU TRATAMIENTO

Tras la publicación en 1987 de los primeros ensayos clí-nicos con AZT, que mostraban cierta eficacia clínica enlos pacientes ya diagnosticados de sida, se recomendó lamonoterapia con este fármaco en las fases avanzadas dela enfermedad. A partir de entonces se sucedieron los en-sayos clínicos para dilucidar temas como el momento deinicio del tratamiento, la mejor dosificación o su eficaciaen términos de supervivencia.

En 1993, todavía se recomendaba la monoterapia conAZT aconsejando su inicio con cifras de CD4 < 500/ml ya dosis que oscilaban entre 500 y 1.500 mg/día, según losestudios. Las opiniones más generalizadas estimaban quesu beneficio parecía que se limitaba a 6-12 meses para lospacientes en fase avanzada, 1-2 años para aquellos entre200-400 CD4/ml y 2-3 años en estadios más precoces; aun-que algún estudio a largo plazo, como el Concorde, cues-tionaba su beneficio en términos de supervivencia neta.

A partir del año 1990 comienzan a aparecer los resul-tados de ensayos clínicos con otros análogos nucleósidos(inicialmente, ddI y ddC). Cuando se aprueba su empleoclínico (1991-1992) lo hacen también en monoterapiacomo sustitutos del AZT. Posteriormente, diversos en-sayos intentan dilucidar el mejor momento para el cam-bio de tratamiento o las ventajas de una posible monote-rapia secuencial. En 1994 se aprueba la estavudina,también como monoterapia de sustitución a tratamien-tos previos. Y todavía en 1995 se continuaba recomen-


dando la monoterapia iniciada con AZT o, ya en los úl-timos tiempos, con ddI.

A partir del año 1995 comienzan a surgir las primeraspruebas de una hipótesis que estaba fortaleciéndose enlos últimos años; se suponía que la terapia combinadadesde el inicio del tratamiento tendría que ser más efec-tiva que la monoterapia. En efecto, los resultados de losestudios ACTG-175 y Delta confirmaron que una tera-pia combinada AZT + ddI o AZT + ddC a partir de los500/ml de CD4 era más efectiva que la monoterapia (auncuando estos mismos estudios admitían la monoterapiacon ddI desde el inicio).

A partir de entonces se suceden los ensayos con combi-naciones de fármacos entre los que comienzan a apare-cer los inhibidores de la proteasa. Al mismo tiempo apa-recen nuevos factores que hacen cambiar el enfoqueterapéutico de la infección por VIH: en primer lugar, elmejor conocimiento de la cinética replicativa del virus através de todos los estadios de la infección (desapareceel concepto de fase de latencia replicativa; el virus se re-plica desde el primer momento); en segundo lugar, el de-sarrollo de técnicas que permiten conocer la carga viraldel paciente, con lo que va a ser posible medir la eficaciade los tratamientos sin necesidad de esperar al deterioroclínico o inmunológico (la carga viral se muestra como elmejor marcador de la evolución de la enfermedad); entercer lugar, la disponibilidad de nuevos fármacos efecti-vos en el tratamiento de la infección (lamivudina, esta-vudina e inhibidores de la proteasa); y por último la de-mostración de la superioridad de la terapia combinadafrente a la monoterapia propuesta hasta entonces.

Basándose en estos datos, a mediados de 1996 las re-comendaciones de los expertos cambian drásticamente.Se recomienda el inicio del tratamiento atendiendo a laexistencia de síntomas o no, a los CD4 (< 500) y, sobretodo, respecto a la carga viral (por encima de 30.000 co-pias de ARN viral/ml). La monoterapia pasa a conside-rarse un tratamiento subóptimo y se recomienda iniciarel tratamiento o cambiar, si ya se había iniciado, a un tra-tamiento combinado.

En pacientes sin tratamiento previo y con cargas vira-les bajas, la recomendación es asociar dos análogos nu-cleósidos: AZT + ddC, AZT + ddI, AZT + 3TC, d4T +ddI o d4T + 3TC y, en caso de pacientes pretratados conintolerancia o falta de eficacia a los tratamientos previos,o bien siempre que se detecten cargas virales altas, se re-comienda pasar a dos análogos nucleósidos (diferentes alos ya usados en el caso de los pretratados) añadiendo uninhibidor de la proteasa. A partir de ahí, la monitoriza-ción de la carga viral y, en menor medida, de los CD4 iráindicando la efectividad del tratamiento y la necesidad desu cambio.

La elección de las combinaciones se basará en la ac-ción sinérgica de los fármacos, en la ausencia de resis-tencias cruzadas y en la suma de toxicidades, sobre todo.Los cambios, según la carga viral, observarán las mismasreglas intentando alcanzar una carga viral indetectable o,

al menos, inferior a 5.000-10.000 copias/ml, procurandointroducir siempre, por lo menos, dos nuevos fármacossin resistencias cruzadas con los anteriores.

Éste es el punto en que nos encontramos actualmente,pero quedan muchas incógnitas por despejar: el mejormomento para iniciar el tratamiento, los niveles de cargaviral mínimos tolerables, la potencia de todas las posiblescombinaciones, su eficacia sobre la carga viral en los gan-glios linfáticos y órganos de difícil acceso, supervivenciaefectiva en los tratamientos precoces, aparición de mul-tirresistencias, etc.

Además, ya se ha mencionado que continuamente apa-recen nuevos agentes con potencial actividad sobre elVIH y, lo que es más importante, con mecanismos de ac-ción diferentes. La terapia combinada no ha hecho másque comenzar y la posibilidad de actuar sobre varios blan-cos en el ciclo viral es el futuro más próximo. Con todaseguridad, las recomendaciones actuales pueden que-darse obsoletas en un período de tiempo más bien corto.

En cuanto a las posibilidades que ofrece la terapia gé-nica, ver el capítulo 76, II, 2.4.

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