capitulo 64

1. Importancia actual del grupoen la terapéutica antimicrobiana

Bajo esta denominación se agrupa un número conti-nuamente creciente de antibióticos cuyo origen se re-monta a 1928, cuando Fleming descubrió que un hongodel género Penicillium producía una sustancia, poste-riormente denominada penicilina por él mismo, capaz deinhibir el crecimiento de Staphylococcus aureus. La fa-milia de las cefalosporinas se inició en 1948 cuando Botzuobtuvo, a partir del hongo Cephalosporium acremonium,material activo frente a S. aureus. Actualmente, penicili-nas y cefalosporinas forman el grupo de antibióticos másamplio en número y de mayor importancia en el trata-miento de las enfermedades infecciosas. La importanciade los b-lactámicos en la terapéutica antiinfecciosa, sinduda alguna los antibióticos más usados en clínica, se debea los siguientes factores: a) su potente acción antibacte-riana, de carácter bactericida; b) el amplio espectro al-canzado por muchos derivados; c) la existencia de pre-parados que resisten la inactivación enzimática causadapor las bacterias, y de inhibidores enzimáticos con o sinactividad antibacteriana propia; d) la presencia de ca-racterísticas farmacocinéticas favorables: absorción oral,buena difusión tisular y aumento muy notable de la se-mivida logrado con algunos derivados, y e) la producciónde escasos efectos adversos.

2. Clasificación y características químicas

El nombre que agrupa a penicilinas y cefalosporinasse debe a la existencia de un anillo b-lactámico en la mo-lécula de todos los derivados (figs. 64-1 y 64-2). La es-tructura básica de las penicilinas consiste en este anillob-lactámico asociado a otro tiazolidínico de cinco com-ponentes, lo que da origen al núcleo responsable de suactividad biológica, el ácido 6-aminopenicilánico; a él seasocia una cadena lateral cuya extraordinaria variedaddetermina muchas de las características antibacterianasy farmacocinéticas de las diversas penicilinas.

En las cefalosporinas, el anillo b-lactámico se en-cuentra asociado a otro dihidrotiazidínico de seis com-ponentes, formando así el ácido 7-aminocefalosporánico,biológicamente activo; a diferencia de las penicilinas, son

64Antibióticos b-lactámicos

A. Mediavilla y J. M. García-Lobo

dos las cadenas laterales que se unen a este núcleo fun-damental y modifican la actividad antibacteriana o ca-racterísticas farmacocinéticas (v. más adelante).

2.1. Penicilinas

De las varias penicilinas producidas de modo natural,la bencilpenicilina o penicilina G es la única que se usaclínicamente (fig. 64-1). A ella se asociaron la procaína yla benzatina para prolongar su presencia en el organismo,obteniéndose las respectivas suspensiones penicilina Gprocaína y penicilina G benzatina, que sólo se pueden ad-ministrar por vía intramuscular.

Las primeras modificaciones de la propia molécula depenicilina G originaron las fenoxialquilpenicilinas (tabla64-1 y fig. 64-1): penicilina V, feneticilina y propicilina,cuya única diferencia con la penicilina G consiste en quemejora la absorción oral por aumentar la resistencia a lahidrólisis ácida en el estómago. La introducción de ungrupo dimetoxifenil o etoxinaftil dio lugar a la meticilinay la nafcilina, resistentes a la inactivación enzimática porlas b-lactamasas del S. aureus. El mismo objetivo se lo-gró con la incorporación del núcleo isoxazolil, que ori-ginó el grupo de las isoxazolilpenicilinas: oxacilina, clo-xacilina, etc.; pequeños cambios en el núcleo ocasionanalgunas diferencias farmacocinéticas.

La existencia de un grupo amino en la cadena lateralde la bencilpenicilina es la característica de las amino-penicilinas: ampicilina, amoxicilina, etc.; con él se consi-guió ampliar el espectro de las penicilinas hacia algunasbacterias gramnegativas (p. ej., Escherichia coli y Hae-mophilus influenzae). Mediante adición de diversos ra-dicales a las aminopenicilinas se han obtenido compues-tos con importantes ventajas farmacocinéticas, como unamejor absorción oral, mayor semivida, etc.

Las modificaciones en la molécula que dieron lugar algrupo de las carboxipenicilinas, como la carbenicilina, yde las ureidopenicilinas, como la azlocilina, consiguieronuna ampliación aún mayor del espectro, ya que incluye laactividad sobre Pseudomonas aeruginosa. Las amidino-penicilinas, cuyo primer representante es la amidinocilinao mecilinam, son derivados del ácido 6-aminopenicilánicocon afinidad exclusiva por la PBP-2 de enterobacterias(v. 3); su derivado pivaloiléster, pivmecilinam, puede ad-

1085

1086 Farmacología humana

R–C–NH–CH CH

O = C N

C

CH—COOH

CH3

CH3

OII

2

2

1

1

Ácido 6-aminopenicilánico

Penicilina

= b-lactamasa; = amidasa

R Penicilina

CH2– Penicilina G

OCH2– Penicilina V

Meticilina

Nafcilina

Carbenicilina

Ticarcilina

OCH3

OCH3

OC2H5

R1

R2

C C

CNO

Isoxazolilpenicilinas

R1 = R2 = H : oxacilinaR1 = Cl, R2 = H : cloxacilinaR1 = R2 = Cl : dicloxacilinaR1 = Cl, R2 = F : flucloxacilina

R CHI

NH2

Aminopenicilinas

R = H : ampicilinaR = OH : amoxicilina

CHI

COOH

Ureidopenicilinas CH

I NHCO

CHI

NHCO Piperacilina

CHI

COOH S

R = H : azlocilinaR = SO2CH3 : mezclocilina

I N

I N

N-R

O

O

ONI

C2H5

CH3

S

Fig. 64-1. Estructura general de las penicilinas con el núcleo del ácido 6-aminopenicilánico.

ministrarse por vía oral. La presencia de un grupo metoxien el anillo, b-lactámico de la ticarcilina dio lugar a la te-mocilina, compuesto muy resistente a la inactivación en-zimática por b-lactamasas de muchas bacterias gramne-gativas, especialmente enterobacterias.

2.2. Cefalosporinas

Del Cephalosporium se obtuvieron las cefalosporinasC, N y P, siendo la C la base de las nuevas cefalosporinas.A partir de ella se obtiene el ácido 7-aminocefalosporá-nico (7-ACA), que ha sido modificado con diferentes ca-denas laterales, dando lugar a tres generaciones bien di-ferenciadas de cefalosporinas y a una cuarta que se estáiniciando en la actualidad (tabla 64-1 y fig. 64-2). Las va-riaciones introducidas en C7 del 7-ACA modifican su ac-tividad antibacteriana, la sustitución en posición 3 del ani-llo dihidrotiazínico origina modificaciones de carácterfarmacocinético, y la presencia del grupo metiltiotetrazolen posición 3 del anillo dihidrotiazolidínico está relacio-nado con efectos adversos concretos: alteraciones de lacoagulación e intolerancia al alcohol. Las moléculas conun grupo metoxi en posición 7 del 7-ACA constituyen elgrupo de las cefamicinas, no reconocido como indepen-diente por la mayoría de los autores.

2.3. Otros b-lactámicos

Moléculas obtenidas más recientemente son los mo-nobactámicos y carbapenemes. Los primeros se caracte-rizan por la presencia de un anillo b-lactámico mo-nocíclico, al cual se unen diferentes radicales queconfieren al aztreonam una elevada resistencia a la inac-tivación por b-lactamasas de bacterias gramnegativas(enterobacterias, Pseudomonas y otras bacterias gram-negativas aerobias). En los carbapenemes, el azufre en-docíclico es sustituido por un grupo metileno, quedandoel átomo de azufre en posición adyacente al anillo bicí-clico (fig. 64-3).

2.4. Inhibidores de b-lactamasas

Conservan en su estructura el anillo b-lactámico (fi-gura 64-3). En el ácido clavulánico, el anillo tiazolidínicode las penicilinas es sustituido por un anillo oxazolidínico;el sulbactam es la 6-desaminopenicilinasulfona y el tazo-bactam es la sulfona del ácido penicilánico. Ambos com-puestos carecen de actividad antibacteriana propia, peroal inhibir competitivamente las b-lactamasas de diferen-tes especies bacterianas, potencian la actividad de peni-cilinas y cefalosporinas.

3. Mecanismo de acción

La acción de los b-lactámicos se desarrolla mediantela inhibición de las etapas finales de la síntesis del pepti-doglucano o mureína que es un polímero esencial en la

64. Antibióticos b-lactámicos 1087

pared de casi todas las bacterias (las clamidias carecen depeptidoglucano y son, por lo tanto, naturalmente resis-tentes a los b-lactámicos).

Antes de entrar en detalles sobre el modo de acción deeste grupo de antibióticos, conviene recordar los aspec-tos básicos de la biología y la síntesis de la mureína.

3.1. Estructura de la mureína

La mureína es la única estructura bacteriana con consistencia me-cánica apreciable y parece responsable de la forma de las bacterias y de

R1–C–NH

O

Núcleo c

Primera generación

Cefalotina

Cefadroxilo

Cefamandol

Cefoxitinaa

Cefuroxina

Cafazolina

R1 R2

S

S

CH2 –– CH2OC

O

CH3

N N N

N

N N

N N

N – CH2 – CH3

–CH3

– CH2S

HO CH I

NH2

Segunda generación

CHI

OH– CH2S

I CH3

S CH2 – – CH2OCO

NH2

– CH2OCO

NH2

O CIIN

OCH3

IIO

Fig. 64-2. Estructura general de las cefalosporinas con el núcleo–OCH3 en posición 7. b Poseen un radical –OCH3 en posi

su capacidad de resistir la lisis osmótica. La acumulación de moléculasdentro de una bacteria produce una presión que se estima próxima alas 2 atm (similar a la de un neumático de un coche). La mureína es unpolímero de naturaleza glucopeptídica cuya estructura está bastanteconservada en todas las bacterias, aunque haya cambios en la compo-sición química y la naturaleza de los monómeros constituyentes. La des-cripción que se hace a continuación corresponde a la mureína de E. coli,pero los detalles en los que se incide son comunes a todas las bacterias.

Las unidades estructurales de la mureína son dos azúcares: la N-ace-tilglucosamina (NAG) y el ácido N-acetilmurámico (NAM). El grupoácido del NAM está esterificado por el pentapéptido L-ala-D-glu-DAP(ácido diaminopimélico)-D-ala-D-ala. Aunque la composición del pen-tapéptido varía de unas especies a otras, hay tres características impor-

S

N R2

COO–

efalosporínico

Tercera generación

Cefotaxima

Ceftriaxona

Cefoperazona

Cefixima

Cefepima

Moxalactamb

R1 R2

S– CH2OC

O

CH3

N

N

N N

N

S N

H2N

CIIN

OCH3

HO CHI

COO–– CH2S

I CH3

NH2

CII

N–OCH3

Na

NN

N

O

O

H3C

–CH2S

HO CHI

NHCO I N

NI

C2H5

O

O

–CH2S

N N

N

N

NI

CH3

H2N

H2C

CIIN

OI

CH2COOH

N

H2N

CIIN

OCH3

–CH2=CH2

Cuarta generación

S

S –CH2N+

1

7

del ácido 7-aminocefalosporánico. a Poseen además un radical ción 7 y un oxígeno sustituyendo al azufre en posición 1.


tantes que se conservan en todas las especies: a) en la tercera posiciónhay siempre un aminoácido con un grupo amino lateral, que será nece-sario para el entrecruzamiento de las cadenas lineales de mureína; b)aparecen D-aminoácidos que no son frecuentes en los seres vivos; c) lasdos últimas unidades de D-ala se añaden como un dímero D-ala-D-ala yel resto D-ala, en quinta posición, no aparece en la mureína madura porser eliminado por la acción de transpeptidasas o carboxipeptidasas.

Las unidades de NAG y NAM se encuentran unidas por enlacesglucosídicos de tipo b-1,4 formando polímeros lineales. La mureína ma-dura es una malla bi o tridimensional que se forma, a partir de los po-límeros lineales, por los enlaces peptídicos cruzados entre los penta-péptidos que lleva el NAM.

Tabla 64-1. Clasificación d

A. PENICILINAS1. Naturales

Penicilina G (bencil) (sódica, potásica)Penicilina G procaínaPenicilina G benzatina

2. Ácido-resistentesPenicilina VFeneticilinaPropicilina

3. Resistentes a b-lactamasas (antiestafilocócicas)MeticilinaNafcilinaIsoxazolilpenicilinas

CloxacilinaDicloxacilinaFlucloxacilinaOxacilina

4. Aminopenicilinas (amplio espectro)Ampicilina

BacampicilinaMetampicilinaPivampicilinaTalampicilina

AmoxicilinaHetacilinaEpicilinaCiclacilina

5. De amplio espectro (antipseudomonas)Carbenicilina

CarfecilinaCarindacilina

TicarcilinaUreidopenicilinas

AzlocilinaMezlocilina

ApalcilinaPiperacilina

6. AmidinopenicilinasMecilinamPivmecilinam

7. Resistentes a b-lactamasas (gramnegativas)Temocilina

a Estructura de cefamicina.

Existen diferencias notables entre la estructura de la pared bacte-riana en organismos grampositivos y gramnegativos. La más notablees la presencia en los gramnegativos de una segunda membrana, lamembrana externa, creándose un espacio entre ambas, el espacio pe-riplásmico, en el que se encuentra la mureína. La mureína en las bac-terias gramnegativas se ve al microscopio electrónico como una capafina, posiblemente constituida por una única molécula bidimensional,que conserva la forma de la bacteria, y a la que normalmente se deno-mina «sáculo de mureína». En las grampositivas no existe la membranaexterna y la mureína aparece como una capa más gruesa, lo que po-siblemente indica mayor incidencia de malla tridimensional en ella(fig. 64-4).

e antibióticos b-lactámicos

B. CEFALOSPORINAS1. Primera generación

CefalotinaCefaloridinaCefazolinaCefapirinaCefalexinaCefacetriloCefaloglicinaCefadroxiloCefradina

2. Segunda generaciónCefuroximaCefamandolCefoxitinaa

Cefmetazola

CefatricinaCefaclorCefotiamCefonicidCeforanidaCefprozilo

3. Tercera generaciónCefotaximaCeftizoximaCeftazidimaMoxalactama

CefsulodinaCefoperazonaCeftriaxonaCefotetána

CefmenoximaCefiximaCefpodoximaCeftibuteno

4. Cuarta generaciónCefepimaCefpiroma

C. MONOBACTÁMICOSAztreonamCarumonam

D. CARBAPENEMESImipenemMeropenem

E. INHIBIDORES DE b-LACTAMASASÁcido clavulánicoSulbactamTazobactam


3.2. Biosíntesis de la mureína

La biosíntesis de la mureína ocurre en varias etapas con diferentelocalización intracelular (fig. 64-5):

Fase 1. Ocurre en el citoplasma. Consiste en la síntesis de las uni-dades estructurales que se utilizan de forma activada unidas a un nu-

O

O

OH

N

NN N

N

COOH

ON COOH

S

S

NHCH

NH

Imipenem(carbapenemes tienamicinas)

Ácido clavulánico

Aztreonam(monobactámicos)

H3N+

OICI

CH3

CH3– –COOH

O

O

CH3

SO3 –

H

H

H

HH

CCH2OH

S

O

O O

N COOH

Sulbactam

H

HH

CH3

CH3

Citoplasma

Antibiótico

GRAMPOSITIVA

= Sitios de fijación

Superficie macromolecularde la cápsula

Peptidoglucano

Membranacitoplasmática

Fig. 64-3. Estructura de otros b-lactámicos (tienamicinas ymo-

Fig. 64-4. Esquema de la estructura de la pared ce

cleótido de uridina, UDP-NAG y UDP-NAM. El UDP-NAM se ob-tiene a partir del UDP-NAG en una reacción que es inhibida de formaespecífica por la fosfomicina. Los cinco aminoácidos del pentapéptidose añaden al UDP-NAM de forma secuencial, uno a uno, excepto losdos últimos restos de D-ala que se añaden como un dipéptido. Estasreacciones se llevan a cabo por sintetasas específicas que son indepen-dientes de ARNm y ribosomas. Además intervienen racemasas que sonenzimas que producen la forma D de los aminoácidos a partir de las for-mas L habituales, y la D-ala-D-ala-sintetasa que produce el dipéptidoD-ala-D-ala. Las reacciones en las que interviene la D-ala son inhibidaspor sus análogos estructurales con amplio espectro de actividad anti-bacteriana, como la cicloserina.

Fase 2. El UDP-NAM pentapéptido se transfiere a un lípido, quese encuentra anclado en la cara interna de la membrana, llamado bac-toprenol, y en esta posición se adiciona la mitad NAG obteniéndoseuna unidad estructural de la mureína que consiste en NAG-NAM-pen-tapéptido unido a la membrana por medio del bactoprenol. En esta fasese produce la adición de los puentes peptídicos que algunas bacterias,como Staphylococcus aureus, utilizan para la formación de los enlacescruzados. El bactoprenol difunde a la cara externa de la membrana,arrastrando en su movimiento a la unidad estructural de la mureína.

Fase 3. Es la fase de polimerización propiamente dicha en la queuna unidad básica, que se encuentra unida a la membrana por el bac-toprenol, se transfiere a un punto de crecimiento de la mureína. Estepunto de crecimiento simplemente consiste en un extremo no reductorde un polímero de mureína al que la nueva unidad se adiciona mediantela formación de un enlace glucosídico. Las enzimas que catalizan estareacción se denominan transglucolasas.

Hay que destacar que la biosíntesis de mureína siempre significa cre-cimiento de mureína que ya existe, no biosíntesis de novo. Las molé-culas de mureína maduras probablemente son cerradas y no tienen ex-tremos libres, por lo que no podrían crecer. Sin embargo, las bacteriasposeen enzimas que producen hidrólisis y cierta degradación de la mu-

Antibiótico

Citoplasma

GRAMNEGATIVA

Superficiemacromolecularde la cápsula

Lipopolisacárido

Peptidoglucano

Espacio periplásmico

Membrana externa

Membrana interna

lular en bacterias gramnegativas y grampositivas.


M G

M G

M G

M

M

M M

G

G

G

G

G

TRANSPEPTIDASAS

TRANSGLUCOLASAS

CAR

b-LACTVANCO

FASE

4

FASE

2

bac

top

reno

l

bac

top

reno

l

bac

top

reno

l

Reciclaje deBACITR

UDP

UTP

FOS

FOM

ICIN

A

D-alanina

Fig. 64-5. Esquema de las fases de la síntes

M

M G

P

M G

M G

BOXIPEPTIDASAS

ÁMICOSMICINA

FASE

1

FASE

3b

acto

pre

nol

l bactoprenolACINA

UDP

MUDP

CICLOSERINA

Aminoácidos

N-acetilmurámico N-acetilglucosamina

is de mureína. (V. explicación en el texto.)


reína. Las enzimas que producen esta degradación fisiológica son hi-drolasas, habitualmente denominadas autolisinas, que son esenciales,entre otras cosas, por proporcionar los puntos de crecimiento de la mu-reína. La mureína se encuentra sometida a un equilibrio fisiológico debiosíntesis-degradación que es esencial para muchos aspectos de la vidabacteriana. El bactoprenol se debe regenerar a su forma activa, bacto-prenol-fosfato, para iniciar otro ciclo de polimerización. La bacitracinainhibe este reciclaje y con ello bloquea la síntesis de mureína.

Fase 4. El producto de las reacciones descritas hasta ahora seríaun polímero lineal de unidades NAG y NAM-pentapéptido alternan-tes. La última etapa de la síntesis es la formación de los enlaces cruza-dos entre las cadenas lineales para formar una malla bi o tridimensio-nal. Estos enlaces se establecen entre los aminoácidos del pentapéptido,concretamente entre el aminoácido en posición 3 (que siempre es di-básico y tiene un grupo amino libre) y el residuo D-ala en posición 4.Esto hace que se desplace el resto de D-ala en posición 5. Las enzimasque catalizan esta etapa se llaman transpeptidasas.

No todos los pentapéptidos participan en reacciones de entrecruza-miento. Una segunda enzima, la D-ala-carboxipeptidasa, elimina los res-tos D-ala terminales de cualquier pentapéptido que no se halle com-prometido en el entrecruzamiento. Estas dos enzimas de la fase 4,transpeptidasas y carboxipeptidasas, son inhibidas por los antibióticosb-lactámicos.

3.3. Proteínas que unen penicilina (PBP)

Si se incuban bacterias vivas con penicilina radiactiva, al analizar porautorradiografía un gel de proteínas, se observan varias bandas que co-rresponden a proteínas a las que se ha unido covalentemente la penici-lina radiactiva. A estas proteínas que se localizan generalmente en lacara externa de la membrana citoplasmática, las llamamos PBP. Todaslas bacterias presentan un número variable de PBP. En E. coli existen

Glucano CONHGlucano H

C – H

C

CIC

C

O

O

ON

H

H

CH3

CH3

CH3

CH3

COOH

CONH

O-ENZ

(Acil-D-ala-ENZ)

ENZ-OH

1

PEPTIDOGLUCANONACIENTE

(Acil-D-ala-D-ala)

N

S

CC

R-CONH H

O

C

CHN

S

CC

R-CONH H

4

HOOC H

PENICILINA

COOHHO-ENZ

(Peniciloil-ENZ)

D-ala

Fig. 64-6. Procesos de transpeptidación y su inhibición por b-lacciente se une a la transpeptidasa (ENZ-OH) para acilar el sitio terminal D-ala. En 2, la unión del terminal N en el grupo aceptor cción de enlace cruzado y liberación de ENZ-OH. En 3, la reac(reacción 4) actúan como donantes análogos del sustrato, fijándo

La reacción 5 corresponde a la hidrólisis por b-lactamasas, q

al menos siete PBP, unas (PBP1, 1a, 2 y 3) de alto peso molecular (70-80 kD), y otras (PBP4, 5 y 6) de bajo peso molecular (40 kD). Las PBPde alto peso molecular son enzimas bifuncionales con actividad trans-glucolasa y transpeptidasa. La actividad transglucolasa de estas PBP esfundamental para el crecimiento de la mureína y cada proteína desem-peña papeles diferentes, todavía no bien conocidos. La división deE. coli exige dos formas de crecimiento de la mureína diferentes, unaen la que la célula crece y aumenta de tamaño denominada fase de elon-gación de la mureína, en la que participa principalmente la PBP2. Laotra fase produce la división de la célula madre cuando alcanza ciertotamaño y consiste en la formación de un tabique intercelular llamadosepto. En esta fase de septación interviene la PBP3. Las PBP de bajopeso molecular presentan diversas actividades hidrolásicas habitual-mente de tipo D-ala carboxipeptidasas. Cada una de las PBP presentadistinta afinidad por los diferentes antibióticos b-lactámicos.

3.4. Acción de los b-lactámicos

La actividad de los b-lactámicos se debe principal-mente a la inhibición que producen a partir de la reac-ción de transpeptidación en la fase 4 de la biosíntesis dela mureína (fig. 64-6). La estructura de estos antibióticos,en su anillo b-lactámico, es similar a la del dipéptidoD-ala-D-ala que es el sustrato natural reconocido por lastranspeptidasas en la reacción de entrecruzamiento de lamureína. Al contrario que ocurre con el sustrato natural,los b-lactámicos se unen a la transglucolasa formando unenlace covalente con una serina de su centro activo, loque produce la inactivación irreversible de la enzima (re-

NH2–Glucano ENZ-OH

Glucano H

CIC

O

CH3

CH3

CONH

I COOH

NH-Glucano

(Producto de transpeptidasa)

(Producto de carboxipeptidasa)

Glucano CONHH

C

H2O

ENZ-OH

2

3

H3

H3

CH3

CH3HN

S

CHOOC

R-CONH H

COOHH

(Producto de b-lactamasa)

H2O ENZ-OH

5

támicos. En 1, la subunidad de peptidoglucano polimerizado na-activo que es un residuo de serina (Acil-D-ala-ENZ) y libera elon la subunidad del peptidoglucano adyacente origina la forma-ción es de una carboxipeptidasa. Los antibióticos b-lactámicosse y acilando el residuo de serina para producir peniciloil-ENZ. ue regenera la enzima. (De Tipper DJ, con autorización.)


cordemos que la actividad transpeptidasa reside en algu-nas de las PBP y que éstas se localizan en la cara externade la membrana citoplásmica). Los b-lactámicos, para seractivos, deben acceder a la membrana donde se encuen-tran las enzimas a las que han de inhibir. Por lo tanto, enla acción de los b-lactámicos hay que considerar, al me-nos, tres etapas:

a) Acceso de los b-lactámicos a los sitios de acción.b) Interacción del b-lactámico con sitios específicos

de fijación: interacción fármaco-receptor.c) Consecuencias de esta interacción sobre la bacte-

ria.

a) Acceso a los sitios de acción. La dificultad para al-canzar estos puntos puede explicar, al menos en parte, laineficacia de los b-lactámicos sobre muchas especies bac-terianas; por ejemplo, clamidias y rickettsias de localiza-ción intracelular, o bacterias ácido-resistentes con una pa-red muy rica en lípidos impermeables a los b-lactámicos.

Aparte estas bacterias, que presentan una resistencianatural a los b-lactámicos, existen también, entre bacte-rias potencialmente sensibles, diferencias notables quecondicionan la llegada de los b-lactámicos a los sitios deacción.

En organismos grampositivos, la pared celular, de es-tructura mucho más simple que en los gramnegativos, espermeable a moléculas polares. En bacterias gramnega-tivas existe una membrana externa que constituye unafuerte barrera para la entrada de solutos polares, comolos b-lactámicos. En la membrana externa de estas bac-terias y en las de las micobacterias se encuentran unasproteínas, denominadas porinas que son proteínas inte-grales de la membrana y que contienen un poro de ca-rácter hidrófilo que permite el paso de compuestos pola-res por difusión. El tamaño del poro puede servir de tamizque delimita el tamaño, alrededor de 500, para las molé-culas que pueden difundir a través de las porinas. Loscompuestos con carga negativa tienen más dificultadespara pasar a través de las porinas, ya que el poro está for-mado por aminoácidos cargados y, al gradiente de con-centración que impulsa su entrada, se le opone la repul-sión electrostática que es determinada por la acumulaciónde aniones en el citoplasma. La mayoría de los b-lactá-micos atraviesan la membrana externa para alcanzar susitio de acción en la membrana citoplásmica, a través delas porinas. En E. coli y en casi todas las enterobacterias,existen dos porinas principalmente: OmpF y OmpC, aun-que en condiciones de crecimiento dentro del organismohumano se sintetiza casi exclusivamente OmpC.

La difusión a través de las porinas es un proceso pa-sivo y, por lo tanto, la concentración de antibiótico en elespacio extracelular y en el espacio periplásmico tenderáa igualarse. Sin embargo, hay que tener en cuenta que enel espacio periplásmico existen enzimas capaces de inac-tivar los b-lactámicos (v. más adelante), por lo que la con-centración de antibiótico en el espacio periplásmico de-

penderá de la difusión a través de la membrana externay de la susceptibilidad a las enzimas inactivadoras (b-lac-tamasas), es decir, un b-lactámico puede ser activo sobreuna bacteria poco permeable si es resistente a la hidróli-sis enzimática.

El lipopolisacárido (LPS) también constituye una ba-rrera de permeabilidad ya que al poseer un carácter ió-nico puede bloquear la vía de entrada hidrófoba a travésde las bicapas lipídicas, evitando así la entrada de los com-puestos menos polares. Las bacterias gramnegativas pre-sentan resistencia natural a penicilinas muy grandes omuy cargadas o que, por otras razones, no pueden atra-vesar la barrera impuesta por el LPS y la membrana ex-terna.

Para que los b-lactámicos tengan actividad bactericida,es necesario que las bacterias estén creciendo activa-mente. En estas condiciones, la falta de transpeptidacióny la actividad normal de las mureín-hidrolasas (autolisi-nas), hace que la mureína se debilite y en consecuenciala bacteria se destruye por lisis osmótica.

Si las bacterias no están en crecimiento, son insensi-bles a la acción de las penicilinas. En una población bac-teriana susceptible a los b-lactámicos siempre existen al-gunas células que por diferentes razones no son lisadas.Este fenómeno se denomina tolerancia y puede producirel fracaso del tratamiento.

En general, la tolerancia se define como la respuestabacteriostática en lugar de bactericida a los b-lactámicos.Un caso bien conocido es el del neumococo, que requierela actividad de una autolisina dependiente de acetilcolinapara que se produzca la lisis por penicilina. El neumococopuede sustituir la colina por etanolamina en los lípidos desu membrana; esto no afecta su crecimiento, pero dejainactiva la autolisina, por lo que la penicilina no actúacomo bactericida sino como bacteriostático. Estas va-riantes de neumococo mantienen una CMI baja para pe-nicilina, pero su CMB aumenta considerablemente. EnS. aureus se observa un fenómeno similar para la nafci-lina: mientras que la relación CMB/CMI en cepas nor-males es alrededor de 4, llega a ser superior a 100 en ce-pas tolerantes.

4. Mecanismos de resistencia bacteriana

Los mecanismos de resistencia a b-lactámicos se pue-den clasificar en tres tipos:

4.1. Bloqueo del transporte

Los b-lactámicos deben alcanzar sus puntos de fijación(PBP) en la cara externa de la membrana citoplásmica,lo que se consigue fácilmente en las bacterias gramposi-tivas y, por difusión a través de las porinas, en las gram-negativas. La pérdida de las porinas constituye un meca-nismo inespecífico de resistencia que muy a menudoproduce resistencia cruzada para todos los compuestos


que usan las porinas como vía de entrada a las bacterias.Las mutantes son resistentes simultáneamente a penici-linas, cefalosporinas, cloranfenicol y tetraciclinas; sin em-bargo, el nivel de resistencia alcanzado por esta vía no esmuy alto y sólo suele tener significado clínico cuando seasocia con otros mecanismos de resistencia.

Mutantes que carecen de la porina OmpC son resis-tentes a los b-lactámicos. Esta forma de resistencia es fre-cuente en enterobacterias como Salmonella, Enterobac-ter y en Pseudomonas y puede ser reversible. Laresistencia a imipenem de Pseudomonas aeruginosa sedebe, en la mayor parte de los casos, a la pérdida de laporina específica OprD.

4.2. Modificación de los sitios de acción

Ya se ha descrito cómo el sitio de acción de los b-lactá-micos es un grupo de proteínas, con actividad en la bio-síntesis de mureína, que se denominan PBP. Un meca-nismo habitual de resistencia a estos antibióticos, frecuenteen bacterias grampositivas, es la producción de PBP conuna afinidad disminuida por los b-lactámicos.

El caso más característico de resistencia por este me-canismo es la resistencia a meticilina en Staphylococcusaureus. La meticilina se une con gran afinidad a la PBP2de S. aureus produciendo la lisis de la bacteria. Son fre-cuentes los aislamientos de cepas de S. aureus resisten-tes a meticilina que, además de su PBP2 normal, pre-sentan una forma nueva de esta proteína llamada PBP2ao PBP2’ que tiene muy baja afinidad por la meticilina,siendo, por lo tanto, resistentes a este antibiótico. La pro-teína PBP2a es producto de un gen mecA presente sóloen el cromosoma de S. aureus resistentes a meticilina,que se supone que lo ha adquirido de otra especie bac-teriana.

Además de los mutantes resistentes a meticilina quellevan un gen mecA, se han aislado otras variantes deS. aureus, resistentes a diversos b-lactámicos, que produ-cen una PBP2a con afinidad alterada por la penicilina ouna gran cantidad de PBP4, una de las PBP de bajo pesomolecular.

Los enterococos presentan una resistencia natural amuchos antibióticos b-lactámicos, especialmente cefa-losporinas, debido a la baja afinidad de una de sus PBP(PBP5) que es capaz de sustituir la actividad de las otrasPBP cuando son inhibidas por estos antibióticos. Se hanaislado mutantes de enterococos con resistencia am-pliada, que incluye penicilina y ampicilina, que producenmayor cantidad de PBP5 con afinidad disminuida paraestos antibióticos.

En neumococos se han aislado mutantes resistentes ab-lactámicos, que presentan hasta tres de sus PBP de altopeso molecular (PBP1a, 2b y 2x) alteradas, con afinidaddisminuida. En muchos casos, los cambios son tan nu-merosos que se cree que son el resultado de recombina-ción con un gen extraño adquirido por transformación.Otro tanto ocurre en Haemophilus y Neisseria.

4.3. Producción de b-lactamasas

Aunque se considere en tercer lugar, la producción deb-lactamasas por las bacterias es el mecanismo más im-portante de resistencia a los b-lactámicos. Las b-lacta-masas son enzimas que hidrolizan el anillo b-lactámicode estos antibióticos y los convierte en compuestos bio-lógicamente inactivos. En organismos grampositivos, lasíntesis de b-lactamasas suele ser inducible por la pre-sencia de antibiótico y las enzimas se secretan al medioexterno en gran cantidad, produciendo su destoxifica-ción, con lo que la resistencia tiene un efecto poblacio-nal. En bacterias gramnegativas, las b-lactamasas se sin-tetizan de forma constitutiva y en pequeña cantidad,secretándose posteriormente al periplasma. Su situaciónes estratégica y escasas moléculas de enzima pueden inac-tivar al antibiótico a su paso al periplasma a través de lasporinas.

4.4. Tipos de b-lactamasas

En la actualidad se conocen varios cientos de b-lactamasas, aumen-tando su número día a día, por lo que resulta imposible disponer de unarelación actualizada de dichas enzimas. Sin embargo, es frecuente quecada b-lactamasa recién descubierta proceda de otra ya conocida conligeras modificaciones. Su relación puede conocerse gracias a la tecno-logía de determinación y análisis de secuencias de ADN y proteínas, loque permite clasificar en grupos a las b-lactamasas, con gran probabi-lidad de que, cualquier nueva enzima, aunque presente alguna carac-terística alterada, pertenecerá a alguno de estos grupos.

Existen numerosos criterios de clasificación que han dado lugar adiferentes esquemas. Son los siguientes:

— La especificidad de sustrato: la capacidad relativa de hidrólisis debencilpenicilina o cefaloridina determina que una enzima se clasifiquecomo penicilinasa o cefalosporinasa.

— La clase molecular: se establece a partir de las comparaciones delas secuencias de aminoácidos de las proteínas y tiene valor filogené-tico real. Existen cuatro clases moleculares: A, representada por peni-cilinasas de tipo TEM; B, son metaloenzimas poco frecuentes; C, re-presentadas por cefalosporinasas cromosómicas de enterobacterias, yD, representadas por las enzimas capaces de hidrolizar cefalosporinas.

— La susceptibilidad a inhibidores: se incluyen con valor clasifica-torio la inhibición por EDTA y por ácido clavulánico (v. más adelante).

— La localización genética: el hecho de que el gen de una b-lacta-masa se localice en un plásmido o en el cromosoma se ha consideradoen algunas clasificaciones, pero como se explicó en el capítulo anterior(v. cap. 63), éste es un aspecto que puede variar con facilidad sin alte-rar las propiedades de la enzima, por lo que no tiene mucho valor.

Atendiendo a una combinación de todos estos criterios, se ha pro-puesto la clasificación que figura en la tabla 64-2.

4.5. Evolución de las b-lactamasas

Se propone que el origen evolutivo de las b-lactamasas puede estaren una PBP con actividad D-ala-D-ala-carboxipeptidasa, enzimas conlas que las b-lactamasas conservan ciertas similitudes. Cualquiera quesea el origen de estas enzimas, es interesante destacar que las b-lacta-masas actuales evolucionan a partir de otras más primitivas, como lodemuestra el hecho de que todas ellas se puedan incluir en cuatro úni-cas clases moleculares de las que la A y la C tienen una incidencia mu-cho mayor que las otras dos.

Los primeros miembros de la clase A se describieron a mediados delos años sesenta. Son las enzimas de tipo TEM muy frecuentes en los


plásmidos de enterobacterias. Los primeros aislamientos (TEM1) so-lamente hidrolizaban penicilinas y cefalosporinas de primera genera-ción. Las b-lactamasas de tipo TEM son capaces de aceptar cambios ensu secuencia que conducen a una ampliación de su gama de sustratos,sin afectar su estabilidad ni su actividad enzimática. Se han aislado al-rededor de 50 variantes de TEM1, algunas de las cuales pueden hidro-lizar monobactámicos o cefalosporinas de tercera generación. Recien-temente se han descrito en E. coli y Klebsiella pneumoniae, enzimasderivadas de TEM resistentes a la inhibición por ácido clavulánico, quese han denominado IRT. Otros tipos de enzimas de la clase A, comolas SHV, han sufrido un proceso de evolución paralelo.

Las enzimas de la clase C son cefalosporinasas cromosómicas pre-sentes en muchas enterobacterias, que pueden ser o no inducibles. Elprototipo de estas enzimas, AmpC, no es capaz de hidrolizar cefalos-porinas de tercera generación; sin embargo, pronto se aislaron mutan-tes bacterianas resistentes a estos antibióticos cuya resistencia se ha re-lacionado con la síntesis de una cantidad muy elevada de enzima.Posteriormente se aislaron mutantes con espectro expandido, compro-bándose la localización de estas enzimas en plásmidos (FOX, MIR1).

4.6. Inhibidores de b-lactamasas

Son compuestos de estructura química análoga a losb-lactámicos (fig. 64-3), lo que explica el hecho de que secomporten como inhibidores competitivos de ciertasb-lactamasas, mediadas por plásmidos o por cromoso-mas. Estos fármacos carecen de actividad antibacterianapropia, pero potencian la actividad de los b-lactámicos;es decir, como consecuencia de su acción, bacterias quese han hecho resistentes por haber sintetizado enzimasinactivadoras, recuperan su sensibilidad a este grupo deantibióticos. Hay que tener en cuenta que la acción si-nérgica con penicilinas y cefalosporinas, producida porlos inhibidores de b-lactamasas, sólo se produce en aque-llas especies bacterianas cuyas enzimas son sensibles aestos inhibidores, como por ejemplo, los estafilococos,Klebsiella, Haemophilus, E. coli, etc.; no amplían, pues,

Tabla 64-2. Principale

Grupo Clase

Grupo 1: cefalosporinasas no inhibidas C Cefalospopor ACa cefotaxi

Grupo 2a: penicilinasas inhibidas por AC A PenicilinaGrupo 2b: enzimas de amplio espectro A Penicilina

inhibidas por AC loridinaGrupo 2be: enzimas de espectro expan- A Como 2b +

dido inhibidas por ACGrupo 2br: enzimas de amplio espectro A Como 2b

resistentes a la inhibición por ACGrupo 2c: carbenicilinasas inhibidas por A Penicilina

AC cilinaGrupo 2d: enzimas activas sobre cloxaci- D Como 2c +

lina linaGrupo 2e: cefalosporinasas inhibidas por A Cefalospo

AC ciónGrupo 2f: enzimas que hidrolizan carba- A Como 2be

penemes, pero no son metaloenzimas penemGrupo 3: metaloenzimas no inhibidas por B Casi todos

AC nemesa AC: ácido clavulánicoEste esquema considera un grupo 4 que no se incluye por no conocerse la secuenc

el espectro antibacteriano, sino que restauran una sensi-bilidad que se había perdido por aparición de enzimasinactivadoras.

Este fenómeno ha encontrado clara aplicación clínica,mediante la asociación del ácido clavulánico a la amoxi-cilina o la ticarcilina, del sulbactam a la ampicilina y deltazobactam a la piperacilina (v. 8).

5. Actividad antibacteriana

En las tablas 64-3 a 64-6 se indica la actividad de losb-lactámicos sobre una selección de especies bacterianasen las que se expresan las CMI90 para los distintos anti-bióticos. Por motivos prácticos, en el caso de las penicili-nas se ha separado la actividad sobre enterobacterias yPseudomonas de la actividad sobre otros microorganis-mos. En el caso de las cefalosporinas, la tabla 64-4 no ex-presa su espectro completo, sino que destaca aquellas pe-culiaridades del espectro que tienen mayor interés parasu correcta aplicación terapéutica. En la tabla 64-5 se in-dica la actividad antibacteriana del aztreonam (mono-bactámico), cuyo espectro no incluye bacterias grampo-sitivas. Y en la tabla 64-6 figura el espectro antibacterianode los carbapenemes, imipenem y meropenem, sobre unnúmero de bacterias que se han seleccionado, como enlos grupos anteriores, por su interés en la práctica clínica.

Es necesario tener en cuenta que cuando no existan di-ferencias importantes entre los derivados de un mismogrupo, sólo se señala el nombre de uno de ellos, en ge-neral el más antiguo. Es inevitable indicar un número bas-tante elevado de cefalosporinas de tercera generaciónque se debe a la existencia de diferencias en el espectroy actividad antibacteriana de interés clínico o a peculia-

s tipos de b-lactamasas

Sustrato Ejemplos

rinas + ampicilina, Enzimas AmpC de Gramnegativosna y aztreonam FOX-1 (K. pneumoniae)s, carbenicilina y cefa- TEM-1, TEM-2 y SHV-1

cefotaxima TEM-3 (hasta 26), CAZ-1 = TEM-5,CTX1 = TEM-3 y SHV-2 (hasta 6)

TEM-30 (hasta 36). También llamadasIRT-1, etc.

, ampicilina, carbeni- PSE-1 y CARB-3 (Pseudomonas)

cloxacilina y oxaci- OXA-1 (hasta 12) enterobacterias y pseudomonas

rinas de 1.ª genera- Cepa de Bacteroides fragilis y cefalos-porinasa cromosómica de Proteus

+ aztreonam e imi- NMC-A de E. cloacaeSme-1 de S. marcescens

, incluidos carbape- CphA de Aeromonas hydrophilaL1 de Xanthomonas maltophila

ia de ninguno de sus miembros.


Tabla 64-3. Penicilinas: actividad antibacteriana. C

Peni- Peni-cilina G cilina V

A. COCOS, ALGUNOS BACILOS Y ANAEROBIOSStreptococcus pneumoniae 0,01b 0,02b

Streptococcus pyogenes 0,005 0,01Streptococcus viridans 0,01 0,01Enterococcus faecalis 3,0 6,0Peptostreptococcus 0,2 0,5Staphylococcus aureus b– 0,02 0,02Staphylococcus aureus b+ > 25,0 > 25,0Staphylococcus epidermidisd 0,02 0,02Neisseria gonorrhoeae 0,01 0,1Neisseria meningitidis 0,05 0,25Clostridium perfringens 0,5Corynebacterium diphteriae 0,1Listeria monocytogenes 0,2Haemophilus influenzae 0,8Bacteroides melaninogenicus 0,5Bacteroides fragilis 32,0Fusobacterium nucleatum 0,5

B. ENTEROBACTERIAS Y PSEUDOMONASEscherichia coli 100Proteus mirabilis 50Klebsiella > 400Enterobacter > 500Citrobacter freundii > 500Serratia marcescens > 500Salmonella 10Shigella 20Proteus vulgaris > 500Providencia > 500Morganella > 500Acinetobacter > 500Pseudomonas aeruginosa > 500

a Todos los datos para el mecilinam se expresan como CMI50.b Existe un porcentaje variable de cepas resistentes.c La CMI para amoxicilina es de 0,4.d La sensibilidad de este germen es muy variable.e Tanto b-lactamasa-negativo como b-lactamasa-positivo.

Tabla 64-4. Actividad de cefalosporinas sobre una selección de cep

Cefazolina Cefamandol Cefuroxima Cefoxitina

S. pyogenes 0,1 0,06 0,06 1S. pneumoniae 0,12 0,12 0,06 2S. aureus 1 1 4 4H. influenzae 8 32 2 4E. coli 16 16 8 8P. mirabilis < 2 1 < 2 8K. pneumoniae 4 8 8 8E. cloacae > 32 > 64 > 64 > 32E. aerogenes > 32 > 64 > 32 > 32C. freundii > 32 8 > 32 > 32M. morganii > 32 > 64 > 32 8P. aeruginosa > 32 > 32 > 32 > 32B. fragilis > 64 > 64 > 64 32

oncentración mínima inhibitoria (CMI90) (mg/ml)

Carbeni- AzlocilinaAmpicilina Oxacilina cilina Mezlocilina Meci- Temo-Amoxicilina Cloxacilina Ticarcilina Piperacilina linama cilina

0,02b 0,04 0,4 0,02 1,6 > 1000,02 0,04 0,2 0,02 0,5 > 640,05 0,1 0,2 0,121,5c > 25,0 50,0 1,5 > 100 > 320,2 0,6 0,4 0,80,05 0,3 1,2 0,8 50 > 32> 25,0 0,4 25,0 25,0 > 100 > 320,05 0,2 0,8 1,6 > 320,03 12,0 0,3 0,05 0,16 0,20,05 6,0 0,1 0,05 0,1250,05 0,5 0,5 0,050,02 0,1 0,1 1,00,5 1,25 4,0 0,50,5b 25,0 0,5 0,1 16,0 1e

0,5 > 100 0,5 0,232,0 > 500 64,0 16,0 > 2560,1 > 100 0,5 0,5

3,0 > 100 6,0 10,0 0,016 83,0 > 100 1,5 0,8 0,1 4200 > 100 > 400 6,0 0,1 4> 500 > 100 50 3,0 0,16 850 > 100 12 6,0 8> 500 > 100 100 25,0 12,5-100 161,5 > 100 3,0 3,0 0,1 81,5 > 100 3,0 6,0 0,05 8> 500 > 100 12,0 12,0 0,16 4> 500 > 100 12,0 6,0 4200 > 100 25,0 6,0 4250 > 100 25,0 12,0 > 100> 500 > 100 50,0 3,0 > 100 > 100

as bacterianas. Concentración mínima inhibitoria (CMI90) (mg/ml)

Cefotaxima Ceftriaxona Ceftazidima Cefepima Cefpiroma Cefixima

0,06 0,03 0,25 0,04 0,05 0,250,06 0,5 0,25 0,25 0,12 0,25

4 4 16 4 1 > 320,06 0,01 0,12 0,12 0,12 0,060,12 0,25 0,25 0,06 0,12 0,250,12 0,25 0,25 0,1 0,12 0,060,12 0,25 0,5 0,25 0,25 0,06> 32 > 16 > 16 2 0,5 > 3232 > 32 > 32 0,5 0,12 20,5 > 16 > 16 8 0,06 > 328 4 4 0,05 0,5 8

32 > 16 > 16 16 >16 > 32> 64 > 2 > 2 256 256 > 32


ridades farmacocinéticas que condicionan sus indicacio-nes terapéuticas.

De la actividad antibacteriana de los b-lactámicos esimportante destacar: a) la gran actividad de la penicilinaG sobre varias especies bacterianas, fundamentalmen-te grampositivas y sobre bacterias anaerobias (exceptoBacteroides fragilis), lo que justifica el hecho de que se

Tabla 64-5. Actividad del aztreonam sobre una selección decepas bacterianas. Concentración mínima inhibitoria (CMI90)

(mg/ml)

Escherichia coli 0,2Klebsiella pneumoniae 0,8Klebsiella oxytoca 0,4Enterobacter cloacae 25Citrobacter freundii 0,4Serratia marcescens 3,1Proteus mirabilis 0,01Proteus vulgaris 0,1Morganella morganii 0,2Providencia 0,025Salmonella 0,2Shigella 0,1Haemophilus influenzae 0,1Neisseria gonorrhoeae 0,2Neisseria meningitidis 0,025Pseudomonas aeruginosa 25

Tabla 64-6. Actividad de imipenem y meropenem sobre unaselección de cepas bacterianas. Concentración mínima inhibi-

toria (CMI90) (mg/ml)

Imipenem Meropenem

Staphylococcus aureusa 0,1 0,21Staphylococcus epidermidis 1,7 4,32Streptococcus pyogenes 0,009 0,009Streptococcus pneumoniaeb 0,01 0,01Enterococcus faecalis 2,46 8,74Haemophilus influenzae 2,16 0,16Neisseria gonorrhoeae 0,34 0,02Moraxella catarrhalis 0,04 0,009Klebsiella pneumoniae 0,69 0,06Klebsiella oxytoca 0,76 0,08Enterobacter cloacae 1,08 0,16Escherichia coli 0,37 0,07Citrobacter freundii 0,85 0,07Serratia marcescens 2,47 0,36Proteus mirabilis 3,4 0,17Proteus vulgaris 3,37 0,13Salmonella 0,1 —Shigella 0,2 —Pseudomonas aeruginosa 7,8 3,05Peptostreptococcus spp 0,34 0,50Clostridium perfringens 0,24 0,03Clostridium difficile 7,58 1,82Bacteroides fragilis 0,58 0,51

a Sensible a meticilina.b Sensible a penicilina.Modificado de Wiseman, et al, 1995.

mantenga como tratamiento de primera elección en lasinfecciones producidas por ellas (v. indicaciones tera-péuticas); b) la escasa sensibilidad de Enterococcus fae-calis a los b-lactámicos; ninguna cefalosporina poseeactividad sobre este germen, cuya sensibilidad a los b-lac-támicos queda reducida a penicilina, aminopenicilinas,ureidopenicilinas y carbapenemes (con menor actividad);c) El amplio espectro que cubren las penicilinas con ac-tividad antipseudomonas (carbenicilina, ticarcilina yureidopenicilinas); d) la actividad de las cefalosporinasde primera generación sobre bacterias grampositivas, in-cluido S. aureus sensible a cloxacilina; e) la actividad dealgunas cefalosporinas de tercera generación (cefopera-zona, cefsulodina, ceftazidima y cefepima) sobre Pseu-domonas aeruginosa; f) muchas penicilinas son activas so-bre bacterias anaerobias con excepción del B. fragilis; estegermen es sensible, sin embargo, a ureidopenicilinas, ce-foxitina, cefmetazol, cefotetán, moxalactam y carba-penemes; de estos últimos hay que señalar que son losb-lactámicos con mayor espectro antibacteriano en el quese incluyen varias especies bacterianas aunque sean re-sistentes a penicilinas (gonococo y neumococo); g) la si-militud de espectro antibacteriano de cefotaxima, cef-triaxona, ceftizoxima y cefixima, en el que está incluidatambién Neisseria meningitidis. El espectro de la cefepimaes similar al de cefotaxima y ceftriaxona, pero además po-see una actividad antipseudomonas comparable a cefta-zidima, y h) la actividad de los monobactámicos queda li-mitada a bacterias gramnegativas, siendo su espectrocomparable al de los aminoglucósidos (v. cap. 65).

6. Características farmacocinéticas

En las tablas 64-7 y 64-8 se especifican las característi-cas cinéticas de los principales b-lactámicos. A continua-ción se comentan los aspectos más interesantes.

6.1. Absorción

Aunque los b-lactámicos en general deben adminis-trarse por vía parenteral, hay que destacar la buena ab-sorción por vía oral que se ha logrado para algunos de-rivados (p. ej., amoxicilina, cloxacilina y cefaclor). Entrelos b-lactámicos de absorción oral existen algunas dife-rencias que es necesario tener en cuenta. La absorciónoral de ampicilina mejora cuando se modifica ligeramentesu molécula; los niveles plasmáticos alcanzados con susderivados (tabla 64-1) son el doble de los conseguidos conampicilina, con la excepción de la metampicilina, que al-canza niveles semejantes. Además, las diferencias en lavelocidad de absorción y eliminación hacen posible es-paciar el intervalo entre dosis (hasta 12 horas en el casode la bacampicilina), si bien esto no es válido para infec-ciones graves. Existe también un número considerable decefalosporinas de primera, segunda y tercera generacio-nes que se absorben bien por vía oral. Todos los mono-bactámicos y carbapenemes comercializados hasta la ac-


tualidad deben administrarse por vía parenteral (ta-bla 64-8).

6.2. Distribución

Existen diferencias notables en el porcentaje de unióna las proteínas plasmáticas, lo que repercute de maneradefinitiva en el paso de los fármacos a través de las mem-branas celulares y, por lo tanto, en los procesos de difu-sión y eliminación. Si se tiene en cuenta que los b-lactá-micos son sustancias hidrófilas, es mejor que tengan bajogrado de unión a las proteínas plasmáticas, puesto que fa-vorece la difusión tisular.

La distribución es buena, en general, alcanzándoseconcentraciones adecuadas en líquido pleural, pericar-dio, líquido sinovial, etc. El paso al SNC, sin embargo, esescaso en condiciones normales, pero la inflamación me-níngea hace posible la utilización de penicilinas en el tra-tamiento de infecciones a ese nivel. Con respecto a las ce-falosporinas, sólo alcanzan concentraciones significativasen líquido cefalorraquídeo: cefuroxima, cefotaxima, cef-triaxona, ceftizoxima, cefmenoxima, moxalactam y cef-tazidima. Su utilidad en el tratamiento de las meningitisfigura en el apartado 8.6.

Todos los b-lactámicos atraviesan la barrera placenta-ria, alcanzando concentraciones variables en la circula-ción fetal; a pesar de ello y de acuerdo con su escasa toxici-dad (v. 7), son los antibióticos de elección para eltratamiento de infecciones durante el embarazo.

6.3. Metabolismo y excreción

En su mayoría son eliminados por orina sin metabo-lizar. La excreción renal de las penicilinas se produce porprocesos de filtración y de secreción tubular activa, mien-tras que en el caso de las cefalosporinas la secreción tu-bular es más variable para los distintos derivados. Exis-

Tabla 64-7. Características farmacoc

Absorcióna Unión a proteínas (

Penicilina G P 60Penicilina V O 80Meticilina P 30-40Cloxacilina O, P 95Ampicilina O, P 20Amoxicilina O 20Carbenicilina P 50Ticarcilina P 45-50Mezlocilina P 50Azlocilina P 20Piperacilina P 21-50Mecilinam P 20Temocilina P 85

a P: parenteral; O: oral.b Con meninges inflamadas.

ten algunas excepciones que es necesario tener en cuenta:a) algunos b-lactámicos (cefalotina, cefapirina y cefota-xima) sufren procesos de desacetilación, dando lugar ametabolitos con diferentes grados de actividad antibac-teriana; en el caso de la cefotaxima, la desacetilcefota-xima tiene una semivida ligeramente más larga que la ce-fotaxima (1,6 h); b) la eliminación renal de cefaloridina,ceftazidima y ceftriaxona se produce exclusivamente porfiltración glomerular, y c) numerosos b-lactámicos pue-den alcanzar concentraciones superiores a las plasmáti-cas en bilis (mezlocilina, nafcilina, piperacilina, cefazo-lina, cefamandol y cefoxitina); la eliminación biliar es muyimportante para la ceftriaxona (40 %) y el cefotetán(12 %); en el caso de la cefoperazona sólo el 25 % se eli-mina por riñón y el resto (75 %) lo hace en forma activapor la bilis.

El hecho de que estos antibióticos se concentren en can-tidades importantes en forma activa en la bilis tiene con-secuencias de interés clínico: a) pueden ser útiles en el tra-tamiento de infecciones localizadas en las vías biliaresaunque, si existe obstrucción, sólo en el caso de la cefope-razona se han demostrado cantidades suficientes; b) pue-den dar lugar a efectos adversos importantes: diarrea pormodificar la flora intestinal normal y alteraciones de la coa-gulación por hipoprotrombinemia que se produce, en lamayoría de los casos, como consecuencia de la inhibiciónde la síntesis de la vitamina K al reducirse la flora bacteria-na intestinal, y c) los b-lactámicos cuyo porcentaje de elimi-nación biliar es mayor (cefoperazona y ceftriaxona) no re-querirán modificación de la dosis en la insuficiencia renal.

Los procesos de secreción tubular renal son inhibidospor la probenecida, por lo que su administración prolon-gará la semivida de los b-lactámicos en cuya eliminaciónparticipa de forma importante este mecanismo.

Asimismo, la probenecida compite con los b-lactámi-cos por los puntos de unión a la albúmina plasmática, porlo que su administración simultánea aumentará la canti-

inéticas de las principales penicilinas

Concentración LCRb

Semivida Eliminación renal (% de concentración%) (min) (% activo) plasmática)

30 75 2-645 4030 80 3-1230 40

60-75 25-40 8-1360-75 70 5-1060-80 85 960-90 9

60 45-60 1445-60 60-70 1350-75 50-70 1545-60240 80 0,5-15


dad de antibiótico en forma libre en la sangre, favore-ciéndose los procesos de difusión.

Por su importancia clínica, es necesario señalar que elimipenem es hidrolizado por una dipeptidasa localizadaen las células del túbulo proximal renal que rompe su ani-llo b-lactámico dando lugar a un metabolito inactivo que

Tabla 64-8. Características farmacocin

Absorcióna Unión a proteínas (%)

1.a GeneraciónCefaloridina P 10-30Cefalotina P 65-75Cefazolina P 75-85Cefapirina P 40-50Cefacetrilo P 30-40Cefaloglicina O —Cefalexina O 10-15Cefradina O, P 12-16Cefadroxilo O —

2.a GeneraciónCefuroxima O, P 30-50Cefamandol P 75Cefoxitina P 70-75Cefmetazol P 85Cefaclor O —Ceforanida P 80Cefonicid P > 90Cefprozilo O 35-45

3.a GeneraciónCefotaxima P 30-50Cefoperazona P 80-90Moxalactam P 40-50Cefsulodina P 30Ceftizoxima P 30Ceftazidima P 17Ceftriaxona P 80-95Cefixima O 67Cefmenoxima P 77Cefpodoxima O 40Ceftibuteno O 40

4.a GeneraciónCefepima P 20Cefpiroma P 10

MonobactámicosAztreonam P —Carumonam P —

CarbapenemesImipenem P —Meropenem P —

a P: parenteral; O: oral.b Con meninges inflamadas.c Parcialmente en forma de desacetilcefotaxima (activa).d El resto se excreta por vía biliar en forma activa.

se elimina por orina; la administración simultánea de ci-lastatina, un inhibidor de la dipeptidasa, aumenta la re-cuperación urinaria de imipenem en forma activa hastael 70 % aproximadamente.

El meropenem no es inactivado por la dipeptidasa re-nal, por lo que no requiere la asociación con cilastatina

éticas de las principales cefalosporinas

Concentración LCRb

Semivida Eliminación renal (% de concentración(horas) (% activo) plasmática)

1-1,5 100 150,5 65 1-5

1,5-2 80-100 1-40,5 55-70

0,7-1,2 75— 75-100

0,7-1 80-1000,7-1 80-1001,2 70-80

1,3 100 5-100,8 80-100 1-200,8 90 1-301,1 1000,2—4,51,2

1 80c 5-152 25d 3

2,2 75 5-151-1,5 70 151,7 85 201,8 75 5-258 60d 3-10

3,7 15-20 —1,02,22,5

2,12,0

1,3-2,2 58-74 101,3-1,7 — —

1,0 70 —1,0 90 —


alcanzando, en consecuencia, mayores concentracionesen orina en forma de fármaco activo (90 % de la con-centración plasmática). Su aclaramiento sigue una pro-porción lineal con el de creatinina.

Es evidente que en la dosificación de un antibiótico yen el intervalo de administración hay que tener en cuentamuchos factores, tanto farmacológicos como bacterioló-gicos, pero como norma general se acepta que el inter-valo de administración de un antibiótico debe ser de 4 ve-ces la semivida en infecciones graves y de 6 veces parainfecciones de gravedad moderada. En las tablas 64-7 y64-8 figuran las semividas de los diferentes b-lactámicos;como puede verse, la corta semivida de la penicilina G(30 min) se ha prolongado extraordinariamente en loscompuestos de introducción más reciente, siendo en va-rios de ellos superior a las 3 horas (temocilina, cefonicid,cefotetán y ceftriaxona).

La semivida puede modificarse en diferentes situa-ciones fisiopatológicas que se acompañan de variacionesen los mecanismos de eliminación. Es especialmente im-portante el aumento de la semivida que se producecuando existe insuficiencia renal, recomendándose redu-cir la dosis y/o aumentar el intervalo de administra-ción cuando el aclaramiento de creatinina es inferior a50 ml/min (tabla 64-10), excepto en el caso de la cefope-razona y la ceftriaxona, cuya principal vía de eliminaciónes la biliar. La semivida también está aumentada en el re-cién nacido, fundamentalmente en los prematuros y enpersonas de edad avanzada, mientras que en los niños ylas personas jóvenes la semivida puede ser más corta.

7. Reacciones adversas

Son antibióticos muy bien tolerados en general; sin em-bargo, se han descrito numerosos efectos secundarios,tanto para las penicilinas como para las cefalosporinas.

7.1. Penicilinas

El efecto adverso más importante lo constituyen las re-acciones de hipersensibilidad de aparición inmediata(2-30 min), acelerada (1-72 horas) o tardías (> 72 horas)y de gravedad variable, desde erupciones cutáneas hastala reacción anafiláctica inmediata a su inyección. Su in-cidencia es del 1-5 % incluyendo desde las formas más le-ves hasta las más graves; sin embargo, las reacciones ana-filácticas sólo aparecen en el 0,2 % de los pacientes,siendo mortales en el 0,001 % de los casos. Es importantetener en cuenta estos datos para investigar, mediante uninterrogatorio cuidadoso, la veracidad de una probable«alergia a la penicilina» denunciada por un elevado por-centaje de pacientes. Además, la existencia de hipersen-sibilidad puede demostrarse mediante la realización depruebas cutáneas que sólo serán valorables si han sidoefectuadas por personal especializado; la realización deestas pruebas puede ser peligrosa y su resultado, aunquehayan sido perfectamente realizadas, puede ser válido

para disminuir, pero no para descartar totalmente la po-sibilidad de una reacción anafiláctica. Además, hay queconsiderar que, tras la administración de penicilinas, pue-den aparecer alteraciones cutáneas, a veces de tipo ma-culopapular, de etiología no alérgica, descritas con ma-yor frecuencia con ampicilina y cuya incidencia alcanzael 50 % en pacientes con mononucleosis infecciosa.

Debe evitarse la terapéutica con penicilinas en un pa-ciente realmente alérgico siempre que sea posible, perosi el tratamiento con estos antibióticos es imprescindible,bien por la etiología del proceso o por otros factores (p.ej., durante el embarazo, en el que los b-lactámicos cons-tituyen el grupo de menos riesgo de toxicidad tanto parala madre como para el feto), existe la posibilidad de de-sensibilizar al paciente mediante la administración oral osubcutánea de cantidades muy pequeñas y crecientes depenicilina con los intervalos recomendados.

Otros efectos adversos que pueden aparecer tras la ad-ministración de penicilinas son:

a) Alteraciones gastrointestinales, sobre todo dia-rreas, que pueden ser debidas a sobreinfección por bac-terias resistentes (incluido Clostridium difficile) y que sonmás frecuentes con los preparados de amplio espectro ode eliminación biliar importante.

b) Aumento reversible de las transaminasas, más fre-cuente con oxacilina, nafcilina y carbenicilina, que en ge-neral pasa inadvertida.

c) Alteraciones hematológicas: anemia, neutropenia yalteraciones de la función de las plaquetas; estas últimas sehan descrito más a menudo con las penicilinas con activi-dad antipseudomonas (carbenicilina y ticarcilina), pero pue-den ser producidas también por las restantes penicilinas.

d) Hipopotasemia, sobre todo con los compuestoscon mayor contenido en sodio (carbenicilina y ticarci-lina). Con las nuevas penicilinas con actividad antipseu-domonas, el riesgo de hipopotasemia y sobrecarga de lí-quidos es menor, puesto que su contenido en sodio es másbajo; sin embargo, no se ha confirmado la importanciaclínica de esta diferencia.

e) Nefritis intersticial, más frecuente con meticilinasaunque se ha descrito también con otras penicilinas.

f) Encefalopatía que cursa clínicamente con mioclo-nías y convulsiones clónicas o tónico-clónicas de extre-midades que pueden acompañarse de somnolencia, estu-por y coma; se ha visto sobre todo con penicilina G, perotambién se ha descrito con otras penicilinas y algunas ce-falosporinas cuando alcanzan concentraciones elevadasen LCR; es, por lo tanto, más probable si existe insufi-ciencia renal.

7.2. Cefalosporinas

Pueden originar:

a) Reacciones de hipersensibilidad que pueden sercruzadas con las penicilinas; se ha descrito el 5-10 % de


Tabla 64-9. Dosificación de

Adultos (g) Intervalo (hora

A. PenicilinasPenicilina G ,1,2-24 3 106 U 2-6Penicilina G benzatina 0,6-2,4 3 106 U a

Penicilina procaína 0,3-4,8 3 106 U 12-24Penicilina V 0,25-0,5 6Meticilina 1-2 4-6Cloxacilina 0,5-1 6Ampicilina 1-2 4-6Ampicilina + sulbactam 0,5-1 6

1,5-3,0 6Amoxicilina 0,25-0,5 8Amoxicilina-ácido 0,25-0,5 8

clavulánicoCarbenicilina 5-6 4-6Ticarcilina 3 4-6Mezlocilina 3-4 4-6Azlocilina 2-4 4-6Piperacilina 3-4 4-6

B. MonobactámicosAztreonam 1-2 6-8Carumonam 0,5-2 8

C. CefalosporinasCefalotina 0,5-2 4-6Cefazolina 0,5-1,5 6-8Cefalexina 0,25-1 6Cefradina 0,25-1 6

0,5-2 6Cefuroxima 0,75-1,5 8Cefamandol 1-2 4-6Cefoxitina 1-2 4-6Cefmetazol 2 6-12Cefadroxilo 0,5-1 12-24Cefaclor 0,25-0,5 8Cefonicid 0,5-2 24Ceforanida 0,5-1 12Cefprozilo 0,25-0,5 12-24Loracarbef 0,2-0,4 12Cefotaxima 1-2 4-12Ceftizoxima 1-4 8-12Ceftazidima 0,5-2 8-12Cefsulodina 1-2 6-8Cefoperazona 1-4 8Ceftriaxona 1-2 12-24Cefotetán 1-2 12Cefmenoxima 0,5-2 4-6Cefixima 0,2-0,4 12-24Cefpodoxima 0,2-0,4 12Cefepima 1-2 8-12Cefpiroma 1-2 12

D. CarbapenemesImipenem 0,5-1 6-8Meropenem 0,5-1 8

a Dosis única o una dosis/semana.b En meningitis.

los antibióticos b-lactámicos

s) Niños (mg/kg) Intervalo (horas) Vía de administración

100.000-250.000 U 2-6 IV50.000 U/kg a IM25.000 U/kg 12-24 IM6,25-12,5 mg 6 Oral

25-33,3 4-6 IV/IM12,5-25 6 Oral12,5-25 6 Oral12,5-25 6 Oral25-50 6 IV/IM

6,6-13,3 8 Oral6,6-13,3 8 Oral

25-100 4-6 IV50 4-6 IV/IM50 4-6 IV/IM

50-75 4-6 IV/IM50 4-6 IV/IM

18,75-37,5 6 IV/IM— — IV

20-40 6 IV/IM8,3-25 6-8 IV/IM5-25 6 Oral5-25 6 Oral

10-25 6 IV30-60 6-8 IV/IM15-50 4-8 IV/IM

20-26,6 4-6 IV/IM6-50 6-8 IV15 12 Oral

6,6-13,3 8 Oral— — IV/IM

10-20 12 IV/IM15 12 Oral

7,5-15 12 Oral12,5-45 4-6 IV/IM

50 6-8 IV/IM30-50 8 IV/IM15-25 6 IV/IM

25-100 12 IV/IM25-50 12-24 IV/IM20-30 8-12 IV/IM10-20 6 IV/IM

4 12-24 Oral5 12 Oral

— — IV/IM— — IV

12-25 6 IV/IM40b 8 IV


reacciones a las cefalosporinas en pacientes alérgicos alas penicilinas. Las manifestaciones clínicas son idénticasa las producidas por penicilinas.

b) Nefrotoxicidad: necrosis tubular producida porcefaloridina con dosis mayores de 4 g/día; puede ser pro-vocada, aunque menos frecuentemente y con dosis másaltas, por cefalotina, pero las restantes cefalosporinasprácticamente carecen de nefrotoxicidad, si bien hay quetener en cuenta la posible potenciación de este efecto ad-verso cuando se asocian a aminoglucósidos.

c) Por vía parenteral pueden producir dolor locali-zado en inyección intramuscular y tromboflebitis por víaintravenosa.

d) Intolerancia al alcohol, descrita tras la adminis-tración de cefamandol, moxalactam y cefoperazona.

e) Fenómenos hemorrágicos, relacionados con laproducción de hipoprotrombinemia, trombocitopenia yalteraciones en la función plaquetaria; este efecto es másfrecuente y grave con cefoperazona, moxalactam y cefa-mandol, especialmente si se administran a pacientes de-bilitados o desnutridos porque la presencia de un grupometiltetrazoltiol en la cadena lateral altera la coagulaciónpor un mecanismo similar al de los anticoagulantes ora-les. Puede evitarse parcialmente mediante la administra-ción simultánea de vitamina K, aunque algunos autores,considerando las importantes alteraciones de las plaque-tas originadas, que participan en la producción de hemo-rragias de forma activa, recomiendan el control rutinariodel tiempo de hemorragia en pacientes tratados con es-tos antibióticos y la suspensión del tratamiento cuando eltiempo de hemorragia esté prolongado.

f) Además, las cefalosporinas pueden producir so-breinfecciones, aumento de las transaminasas, eosinofi-lina, test de Coombs positivo (en ocasiones asociado aanemia hemolítica), habiéndose descrito algún caso deencefalopatía semejante a la producida por penicilinas.

7.3. Carbapenemes

Como los restantes b-lactámicos, los carbapenemesproducen escasas reacciones adversas. Sin embargo, hayque tener en cuenta que este grupo de antibióticos puedeoriginar reacciones de hipersensibilidad que pueden sercruzadas con penicilinas o cefalosporinas. Tras la admi-nistración intravenosa rápida de imipenem aparecennáuseas o vómitos en el 1 % de los pacientes aproxima-damente. El imipenem puede producir, con mayor fre-cuencia que otros b-lactámicos, convulsiones; este efectoadverso es más frecuente tras la administración de dosiselevadas (algunos autores señalan cifras de hasta el 10 %en pacientes tratados con dosis de 1 g/6 h), en pacientescon insuficiencia renal fundamentalmente si son ancia-nos, pero sobre todo en pacientes con patología cere-brovascular previa, epilepsia o cualquier otro tipo de en-fermedad del sistema nervioso central. La incidencia deconvulsiones tras la administración de meropenem al pa-recer es mucho más baja.

7.4. Monobactámicos

La diferencia en la estructura química de estos anti-bióticos y los otros b-lactámicos disminuye la posibilidadde hipersensibilidad cruzada, no habiéndose descritohasta este momento ni reacciones anafilácticas ni altera-ciones cutáneas tras la administración de aztreonam enpacientes con test cutáneos positivos a la penicilina.

8. Aplicaciones terapéuticas

8.1. Principios generales

Como grupo, los b-lactámicos constituyen el conjuntode antibióticos más importante de la terapéutica antiin-fecciosa. A pesar de que su número sobrepasa el mediocentenar, la penicilina G continúa siendo el tratamientode primera elección en todos los procesos infecciosos pro-ducidos por bacterias sensibles (tabla 64-3). En este sen-tido es importante señalar el aumento de resistencias apenicilina del Streptococcus pneumoniae, bacteria clási-camente muy sensible a este antibiótico. El porcentaje deresistencias varía de unos sitios a otros, incluso dentro deun mismo país, por lo que es importante conocer los da-tos de sensibilidad locales antes de tomar la decisión demodificar el criterio general de tratamiento. Entre losneumococos «resistentes a penicilina», hay que distinguirdos grupos: los altamente resistentes, cuya CMI para la pe-nicilina es ³ 2 mg/ml y los neumococos con sensibilidadintermedia a penicilina (o moderadamente resistentes)cuya CMI es 1-1,9 mg/ml; estos últimos responden a do-sis altas de penicilina. Su resistencia no está relacionadacon la producción de b-lactamasas (v. 4).

También se ha producido un aumento considerable enel número de cepas resistentes a penicilinas en otras es-pecies bacterianas; ejemplos de ellas son las resistenciasde E. coli a ampicilina o amoxicilina, de N. gonorrhoeaea penicilina o S. aureus a cloxacilina.

Este problema complica el tratamiento de las infec-ciones bacterianas con mayor repercusión en el mediohospitalario, donde hay que buscar nuevas alternativasterapéuticas: asociación con inhibidores de b-lactamasaso antibióticos más activos.

En cuanto a los inhibidores de b-lactamasas, las aso-ciaciones ácido clavulánico-amoxicilina, ácido clavulá-nico-ticarcilina, sulbactam-ampicilina y tazobactam-pi-peracilina son alternativas terapéuticas muy útiles en eltratamiento de infecciones producidas por determinadasbacterias cuya resistencia a los b-lactámicos tiene su ori-gen en la síntesis de b-lactamasas; su utilización depen-derá del índice de resistencias que exista en la zona, peroen ningún caso deben sustituir a las penicilinas en aque-llos procesos en los que las penicilinas solas son todavíael tratamiento de primera elección.

Es necesario insistir en que la aparición de resistenciasno invalida el principio de que las penicilinas deben cons-tituir el tratamiento de primera elección en gran número


Tabla 64-10. Dosificación de los b-

Para aclaramiento de crea

Dosis > 80 80-50

A. PenicilinasPenicilina G 1,2-24 3 2-12 h 2-12 h

106 UPenicilina V 0,25-0,5 g 6 h 6 hMeticilina 1-2 g 4-6 h 6 hCloxacilina 0,5-1 g 6 h 6 hAmpicilina 1-2 g 4-6 h 6 hAmpicilina + 1-2 g 4-6 h 6 h

+ sulbactamAmoxicilina 0,25-0,5 g 8 h 8 hAmoxicilina-ácido 0,25-0,5 g 8 h 8 h

clavulánicoTicarcilina 3 g 4-6 h 4-6 hMezlocilina 3-4 g 4-6 h 4-6 hAzlocilina 2-4 g 4-6 h 4-6 hPiperacilina 3-4 g 4-6 h 4-6 h

B. MonobactámicosAztreonam 1-2 g 6-12 h 8-12 hCarumonam 0,5-2 g 8 h 8-12 h

C. CefalosporinasCefalotina 0,5-2 g 4-6 h 4-6 hCefazolina 0,5-1,5 g 6-8 h 8 hCefalexina 0,25-1 g 6 h 6 hCefradina 0,25-1 g 6 h 6 hCefuroxima 0,75-1,5 g 8 h 8 hCefamandol 0,5-2 g 4-6 h 1-2 g/6 hCefoxitina 1-3 g 4-6 h 1-2/8 hCefmetazol 2 g 8 h 8 hCefadroxilo 1 g 12-24 h 12-24 hCefaclor 0,25-0,5 g 8 h 8 h

Cefonicid 0,5-2 g 24 h 0,5-1,5 g/24 h

Cefprozilo 0,25-0,5 g 12-24 h 12-24 h

Loracarbef 0,2-0,4 g 12 h 12 hCefotaxima 1-2 g 4-8 h 4-8 hCeftizoxima 1-4 g 8-12 h 0,5-1,5 g/

8 hCeftazidima 0,5-2 g 8-12 h 8-12 h

Cefsulodina 0,5-3 g 6 h 8 hCefoperazona 1-4 g 6-8 h 6-8 hCeftriaxona 0,5-1 g 12-24 h 12-24 hCefotetán 1-2 g 12 h 12 hCefmenoxima 0,5-2 g 4-6 h 6-8 hCefixima — — —Cefpodoxima 0,2-0,4 g 12 h 12 h

D. CarbapenemesImipenem 0,5-1 g 6-8 h 0,5 g/

6-8 h

DP: diálisis peritoneal.

lactámicos en la insuficiencia renal

tinina (ml/min) Dosificación en diálisis

< 10 Dosis tras Dosis/día50-10 (anuria) hemodiálisis (HD) durante DP

2-12 h 1/3-1/2 0,5 3 106 Udosis/día

8 h 12 h 0,25 g8 h 12 h 2 g6 h 6 h8 h 12 h 0,5 g8 h 12 h 0,5 g

12 h 12-24 h 0,25 g12 h 12-24 h 0,25 g

2-3 g/6-8 h 2 g/12 h 3 g 3 g/12 h6-8 h 8-12 h 2-3 g8 h 12 h 3 g

6-12 h 12 h 2 g/8 h + 1 gtras HD

12-24 h 24-36 h 15 mg/kg 30 mg/kg/12-24 h 0,25-1 g/24 h 24 h

1-1,5 g/6 h 0,5/8 h 0,5-2 g0,5-1 g/8-12 h 0,5-1 g/24 h 0,25-0,5 g

8-12 h 24-48 h 0,25-1 g0,5 g/6 h 0,25 g/12 h — 0,5 g/6 h8-12 h 24 h —

1-2 g/8 h 0,5-1 g/12 h —1-2 g/12 h 0,5-1 g/12-24 1-2 g

16 h 48 h24 h 36-48 h 0,5-1 g

8 h (50- 8 h (25-33 % 0,25-0,5 g100 % dosis) dosis)

0,25-1 g/ 0,25-1 g/ No24-48 h 3-5 d necesita

1/2 dosis/ 1/2 dosis/ 1/2 dosis12-24 h 12-24 h

24 h 3-5 días6-12 h 12 h 50 % dosis

0,25-1 g/ 0,25-1 g/ 1-4 g 3 g/48 h12 h 24-48 h

1-1,5 g/ 0,5-0,75 g/ 1 g12-24 h 24-48 h1 g/12 h 1 g/24 h 0,25 g 1 g/18-24 h

6-8 h 6-8 h12-24 h 12-24 h No necesita

24 h 48 h 1-2 g12-24 h 24 h 30-50 % dosis

— 0,2 g/24 h No necesita No necesita24 h 24 h — —

0,5 g/ 0,25-0,5 g/ 0,5-1 g6-12 h 24 h


de infecciones bacterianas que a continuación se descri-ben. En ellas se señalan, además, los b-lactámicos y, en sucaso, otros antibióticos recomendados como alternativacuando fracasa o no se puede utilizar el antibiótico de pri-mera elección. La dosificación general o habitual de cadaantibiótico se indica en la tabla 64-9 cuando esta dosis debaser modificada por la naturaleza de la infección, se indi-cará en el epígrafe correspondiente. En la tabla 64-10 seindica la dosificación si existe insuficiencia renal.

8.2. Infecciones ORL

a) Amigdalitis bacterianas. Si son producidas porStreptococcus pyogenes, penicilina G benzatina IM a la do-sis de 1.200.000 U en adultos y 600.000 U en niños comodosis única, o penicilina V oral a la dosis de 50 mg/kg/díarepartidas en 4 tomas diarias durante 7-10 días. Puedenutilizarse la amoxicilina o la ampicilina orales una vez des-cartada la existencia de mononucleosis infecciosa, ya queen este caso la incidencia de exantemas cutáneos es mayor.

b) Profilaxis de la fiebre reumática. Las personas quetras una amigdalitis por estreptococo del grupo A (S. pyo-genes) han tenido un primer episodio de fiebre reumáticaestán especialmente predispuestas a las recurrencias. Porlo tanto, se recomienda la siguiente profilaxis con anti-bióticos: penicilina G benzatina (1.200.000 U) o penici-lina V (200.000 U/12 horas) y en pacientes alérgicos,eritromicina (250 mg/12 horas) o sulfisoxazol (1 g). Cual-quiera de estas pautas debe repetirse cada 4 semanas y,en general, mantenerse durante toda la vida, aunque, te-niendo en cuenta que el riesgo de recurrencias disminuyecon la edad, algunos aceptan suspender la profilaxis, si noexiste lesión cardíaca, en mayores de 18 años.

c) Otitis media y sinusitis aguda. El neumococo es labacteria responsable más frecuente, pero no hay que des-cartar la existencia de H. influenzae. Por lo tanto, es de pri-mera elección la amoxicilina a la dosis de 250-500 mg cada8 horas durante 7-10 días, admitiéndose como alternativalas cefalosporinas de segunda generación por vía oral.

d) Sinusitis crónica. Se recomienda la penicilina Gpuesto que a las bacterias aerobias más frecuentes suelenasociarse anaerobios (Peptostreptococcus, bacteroides),que son sensibles a ella.

8.3. Infecciones respiratorias

a) Neumonía extrahospitalaria. El germen más fre-cuente es el S. pneumoniae, por lo que el tratamiento deelección es la penicilina G procaína, 600.000 U cada 12horas, IM durante 5 días, seguida de penicilina oral,400.000-600.000 U cada 6 horas durante 5 días más. Si nohay respuesta al tratamiento, hay que pensar en la posi-bilidad de resistencias o en otra etiología. Como alterna-tiva se pueden utilizar cefalosporinas de primera o se-gunda generación: cefazolina, cefamandol o cefuroxima,que son activas frente a H. influenzae y K. pneumoniae,o bien emplear antibióticos de otros grupos terapéuticoscomo los macrólidos y las tetraciclinas que, además, cu-

bren Legionella y Mycoplasma pneumoniae, gérmenes in-sensibles a los b-lactámicos.

b) Neumonía intrahospitalaria. Con frecuencia, losgérmenes responsables son P. aeruginosa, Enterobacter,Klebsiella, Proteus, Serratia y E. coli; en este caso debenadministrarse penicilinas antipseudomonas, como carbe-nicilina, ticarcilina y ureidopenicilinas, o cefalosporinasde tercera generación; en el caso de las Pseudomonas, serecomienda la asociación con aminoglucósidos.

c) Neumonías por aspiración. Es frecuente la existen-cia de anaerobios, en cuyo caso está indicada la penicili-na G; pueden considerarse como alternativa las penicilinasantipseudomonas con o sin inhibidores de b-lactamasas.

d) Bronquitis. En las bronquitis agudas por lo gene-ral es suficiente el tratamiento sintomático porque sue-len ser de etiología vírica; sin embargo, en las exacerba-ciones agudas de una bronquitis crónica puede estarjustificada la administración de amoxicilina (500 mg cada8 horas durante 7-10 días) o como alternativa el cotri-moxazol. Si se sospecha infección por M. pneumoniae,debe tratarse con macrólidos o con tetraciclinas.

8.4. Infecciones óseas y articulares

La bacteria responsable más frecuente es S. aureus, porlo que la primera elección recae sobre las penicilinas re-sistentes a las b-lactamasas: las isoxazolilpenicilinas. Lascefalosporinas de primera generación y, en caso de resis-tencia, la vancomicina, constituyen alternativas válidas.Si la infección se debe a enterobacterias o Pseudomonas,son útiles las cefalosporinas de tercera generación, espe-cialmente la ceftazidima y la cefsulodina, si bien no haydatos clínicos concluyentes. Como alternativa se puedenutilizar el ciprofloxacino y los carbapenemes.

8.5. Infecciones cutáneas y de tejidos blandos

Habitualmente son producidas por S. pyogenes o porS. aureus, por lo que el tratamiento de elección es penicili-na G o penicilina oral en la erisipela y la linfangitis estrepto-cócica o isoxazolilpenicilinas en la celulitis y la forunculosisestafilocócicas. En las infecciones por Bacillus anthracis esde elección la penicilina G procaína, 600.000 U cada 12 ho-ras IM. En las infecciones asociadas a úlceras por decúbitoy en las celulitis secundarias a vasculopatías periféricas, enlas que hay que considerar la existencia de bacterias gram-negativas y de bacterias anaerobias, puede administrarse ce-foxitina, cefmetazol o penicilinas antipseudomonas. En lasinfecciones secundarias a mordeduras se recomiendan lossiguientes antibióticos: ampicilina en la mordedura de perroy rata, cloxacilina en la de gato y cefoxitina en la humana.

8.6. Infecciones del sistema nervioso

a) Meningitis. Por la necesidad de iniciar el trata-miento precozmente, sin esperar a estudios bacteriológi-cos muy precisos, es necesario conocer las bacterias quecon mayor frecuencia producen meningitis en las distin-


tas edades de la vida. En el período neonatal, los gérme-nes más frecuentes son los bacilos gramnegativos (E. coli,Proteus, Klebsiella), aunque también pueden encontrarseestreptococos del grupo B y Listeria monocytogenes. Porello, el tratamiento de primera elección, de eficacia de-mostrada, es la ampicilina (100-200 mg/kg/día en 2-4 do-sis) asociada a aminoglucósidos. En las meningitis por en-terobacterias el tratamiento debe mantenerse durante20-30 días, mientras que en las producidas por estrepto-coco del grupo B suelen bastar 10 días. En niños mayo-res de 3 meses y hasta los 7 años son más frecuentes lasmeningitis por S. pneumoniae, N. meningitidis y H. in-fluenzae, siendo tratadas en la actualidad con cefotaximao ceftriaxona. Aunque ambas cefalosporinas de tercerageneración cubren los tres microorganismos señaladosanteriormente y poseen una actividad antibacteriana si-milar, la cefotaxima alcanza concentraciones eficaces enLCR con mayor rapidez, lo que debe ser valorado, te-niendo en cuenta la urgencia del tratamiento.

En niños mayores de 7 años y en adultos las bacterias másfrecuentes son el meningococo y el neumococo, siendo tra-tadas también actualmente con cefotaxima o ceftriaxona.La duración del tratamiento es de 7-10 días en el caso delmeningococo y 15 días aproximadamente para el neumo-coco. En pacientes alérgicos a los b-lactámicos, debe utili-zarse como alternativa el cloranfenicol, asociado o no a co-trimoxazol (v. cap. 67). Los antibióticos b-lactámicos no sedeben utilizar en la profilaxis de la meningitis meningocó-cica; para ello se deben emplear, y sólo en personas en con-tacto directo con el paciente, rifampicina o minociclina.

b) Absceso cerebral. Las penicilinas están indicadassólo en los casos en que la etiología más probable sea el es-treptococo (abscesos cuyo origen sea una sinusitis) o elestafilococo (en general, postraumáticos). En los estrep-tocócicos, penicilina G a dosis máximas en los estafilocó-cicos, penicilinas resistentes a b-lactamasas: nafcilina, 2 gcada 4 horas; cloxacilina, 2 g cada 4 horas; flucloxacilina,1-2 g cada 4 horas. Algunos autores consideran la cefota-xima fármaco de primera elección, recomendándose aso-ciarla con metronidazol en la mayoría de los casos. En casonecesario, puede recurrirse a vancomicina y cloranfenicol.

8.7. Infecciones urinarias

a) Extrahospitalarias, tracto inferior. En la mayoríade los casos es eficaz la amoxicilina, en dosis única de 3 go 500 mg cada 8 horas durante 3-5 días. Son también úti-les los derivados de la ampicilina cuya semivida es algomás prolongada que la de ésta, aunque suelen ser más ca-ros, pero el aumento en el número de resistencias de en-terobacterias (fundamentalmente E. coli) a la ampicilinahace necesario recurrir a otros antibióticos b-lactámicoso a antibióticos de otros grupos (cotrimoxazol y quinolo-nas). En infecciones por bacterias productoras de b-lac-tamasas puede ser útil la asociación de ampicilina con in-hibidores de b-lactamasas, aunque no es imprescindiblepor existir otras muchas posibilidades.

b) Intrahospitalarias, tracto inferior. Son infeccionesmultirresistentes en las que está justificada la asociaciónde ampicilina o amoxicilina con inhibidores de b-lacta-masas. También pueden emplearse aquellas cefalospori-nas cuya eliminación urinaria en forma activa sea elevada,o las fluorquinolonas.

c) Pielonefritis. Se emplean los mismos antibióticosrecién indicados, pero prolongando el tratamiento du-rante 10-14 días.

8.8. Infecciones ginecológicas

En las infecciones del aparato genital femenino (en-dometritis y enfermedad inflamatoria pélvica), excep-tuando las de transmisión sexual, las bacterias más fre-cuentes son las enterobacterias, algunas especies deestreptococos y bacteroides. Este espectro es bien cu-bierto por las cefalosporinas cefmetazol, cefoxitina y mo-xalactam, y por las penicilinas con actividad antipseudo-monas. Cualquiera de éstas puede sustituir a la asociaciónclindamicina-aminoglucósidos, que sería de elección enpacientes alérgicas a los b-lactámicos.

8.9. Infecciones de transmisión sexual

La penicilina es el antibiótico de elección tanto en lasífilis como en la gonorrea, a pesar del aumento en las re-sistencias que presentan los gonococos.

En la sífilis primaria y secundaria se debe administrarpenicilina G benzatina, 2,4 millones de U IM en dosisúnica. En caso de hipersensibilidad se puede utilizar do-xiciclina (100 mg cada 12 horas por vía oral durante 15días) o eritromicina (500 mg cada 6 horas durante 15 días).En la sífilis latente o tardía, penicilina G benzatina a lasmismas dosis, 1 vez por semana durante 3 semanas. En laneurosífilis se recomienda comenzar el tratamiento conpenicilina G sódica, 12 millones de U/día durante 10 días,seguida de penicilina G benzatina, 2,4 millones de U IMpor semana durante 3 semanas.

En las infecciones por N. gonorrhoeae se recomiendala penicilina G procaína, 4,8 millones de U en dosis únicaIM, asociada a 1 g de probenecida por vía oral, o amoxi-cilina, 3 g por vía oral + 1 g de probenecida. Como la pro-benecida no está comercializada en España en forma in-dependiente y en caso de resistencia o de alergia a laspenicilinas se puede utilizar la espectinomicina, 2 g IM endosis única, o la ceftriaxona, 250 mg IM en dosis única.La posibilidad de que en una uretritis, potencialmente go-nocócica, exista Chlamydia trachomatis, no sensible a nin-gún b-lactámico, hace que actualmente se admita el tra-tamiento con doxiciclina, que también es activa sobreTreponema pallidum (v. cap. 67).

8.10. Infecciones intestinales

Aunque en principio las diarreas no deben tratarse conantibióticos, en las producidas por Shigella, Salmonella oE. coli excepcionalmente puede estar justificada su admi-


nistración (v. cap. 44). La ampicilina es una alternativa vá-lida, mientras que la amoxicilina no es eficaz en las shige-losis. La actividad del mecilinam o del pivmecilinam sobresalmonelas es mayor que la de la ampicilina o amoxicilina,pudiendo utilizarse incluso en la fiebre tifoidea.

8.11. Infecciones de vías biliares

Los gérmenes más frecuentes son enterobacterias, en-terococos y, a veces, anaerobios (Clostridium spp.). Porlo tanto, los antibióticos recomendados por alcanzar con-centraciones elevadas en bilis en forma activa son el ce-famandol, la cefoxitina, el cefotetán, la cefoperazona y laceftriaxona, a las que se puede asociar un aminoglucó-sido. Si la infección es producida por Pseudomonas o en-terococo, deben administrarse preferentemente penicili-nas antipseudomonas, fundamentalmente mezlocilina ypiperacilina, y como alternativa los carbapenemes.

8.12. Endocarditis bacteriana

Los gérmenes más frecuentes en la población normalson los estreptococos (60-80 %): S. viridans, E. faecalis y,con menor incidencia, otras especies. El segundo lugar loocupan los estafilococos (20-30 %): S. aureus y, especial-mente cuando existen prótesis valvulares, S. epidermidis.Excepcionalmente se cultivan bacilos gramnegativos,otras bacterias y hongos. En consecuencia, el tratamientoserá:

a) Endocarditis estreptocócica: todas las especiesbacterianas responsables de este tipo son normalmentemuy sensibles a la penicilina G, que se administra a do-sis de 2 millones de U cada 4 horas durante 4 semanas,asociada a un aminoglucósido; éste puede ser la estrep-tomicina (500 mg IM cada 12 horas) o la gentamicina(5 mg/kg/día), que se administrarán durante las primeras2 semanas de tratamiento.

b) Endocarditis por Enterococcus faecalis: se reco-mienda ampicilina y gentamicina.

c) Endocarditis por S. aureus: cloxacilina a la dosisde 2 g IV cada 4 horas durante 6 semanas; algunos auto-res recomiendan asociar gentamicina durante las dos pri-meras semanas.

En caso de hipersensibilidad o de resistencia bacte-riana a la penicilina se debe administrar vancomicina,500 mg cada 6 horas por vía IV durante 6 semanas.

d) Endocarditis por S. epidermidis: son frecuentes lasresistencias a la cloxacilina, por lo que se recomienda van-comicina, durante 6 semanas, a la que puede asociarsegentamicina y/o rifampicina si la endocarditis se desa-rrolla en pacientes con una prótesis valvular. El riesgo denefrotoxicidad producida por la asociación de gentami-cina y vancomicina será menor si se ajusta la dosificaciónmediante monitorización de los niveles plasmáticos deambos antibióticos.

e) Profilaxis de la endocarditis bacteriana. En pa-cientes con riesgo (por lesión valvular previa, portadores

de prótesis valvular o con otras patologías cardíacas biendefinidas), se debe prevenir la endocarditis bacterianamediante la administración profiláctica de antibióticossegún las siguientes pautas: a) en intervenciones odon-tológicas con riesgo de hemorragia gingival y en las delaparato respiratorio superior: penicilina V, 2 g 1 hora an-tes de la intervención y 500 mg cada 6 horas durante 24horas; si los pacientes son alérgicos a la penicilina, eri-tromicina 1 g por vía oral 1 hora antes de la intervencióny 500 mg cada 6 horas durante 24 horas; b) intervencio-nes o manipulaciones instrumentales del tracto gastroin-testinal y genitourinario: ampicilina (2 g IM o IV) másgentamicina (1,5 mg/kg IM o IV) 30 min antes de la in-tervención y 8 horas después, y g) en manipulaciones deescasa importancia puede ser suficiente la amoxicilina,3 g por vía oral 1 hora antes y 1,5 g a las 6 horas.

8.13. Infecciones dentarias

Los microorganismos más frecuentes son estrepto-cocos (mutans, salivarius y sanguis), lactobacillus y anae-robios que forman parte de la flora habitual de la cavi-dad oral. Todos ellos son sensibles a la penicilina por loque el antibiótico de elección, tanto en las infecciones se-cundarias a caries como en el absceso periapical, es la pe-nicilina G o V (250-500 mg/6 horas) y, como alternativasen pacientes alérgicos, eritromicina (250 mg/8 horas) otetraciclina (250 mg/6 horas).

8.14. Profilaxis quirúrgica

Los b-lactámicos son antibióticos también de gran in-terés en la profilaxis quirúrgica, en cuyo caso la seleccióndel antibiótico debe basarse en los gérmenes que con ma-yor frecuencia contaminan la zona de la intervención.Este tema fue abordado en el capítulo 63.

8.15. Otras infecciones

La penicilina G es también el antibiótico de elección enlas infecciones producidas por los siguientes gérmenes:

a) Corynebacterium diphtheriae: penicilina G pro-caína, 600.000 U cada 12 horas en adultos y 300.000 Ucada 6 horas en niños durante 10 días (más la antitoxinadiftérica).

b) Clostridium tetani: penicilina G, 2 millones de Ucada 6 horas por vía IV, junto con las medidas terapéuticasespecíficas.

c) Clostridium perfringens: penicilina G, 10-20 mi-llones de U/día por vía IV.

d) Listeria monocytogenes: penicilina G, 15-20 mi-llones de U/día por vía IV durante 2 semanas por lo me-nos; en caso de endocarditis el tratamiento se prolonga 4semanas como mínimo. Su sensibilidad es semejante parala ampicilina y, en caso de alergia a los b-lactámicos, se


puede administrar tetraciclina, eritromicina, cloranfeni-col o cotrimoxazol.

e) Actinomyces israeli: penicilina G, 12 millones deU/día por vía IV durante 2 semanas, seguida de penicilinaV, 1 g/6 horas oral hasta la curación.

f) Finalmente hay que tener en cuenta que, ademásde las indicaciones concretas señaladas, los b-lactámicosson antibióticos de primera elección en todos los proce-sos infecciosos producidos por bacterias sensibles. La de-cisión de utilizar un derivado u otro se tomará teniendoen cuenta la clínica del paciente y los correspondientesestudios bacteriológicos (cultivo, antibiograma, etc.)siempre que sea posible.

En la actualidad, asociados a otros antibióticos, son siste-máticamente incluidos en los protocolos para el tratamien-to empírico de infecciones en pacientes inmunodeprimidos.

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Véanse también referencias del capítulo 63.

capitulo 64

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