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INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. DR. FERNANDO DE LA SERNA. CAPÍTULO 3 SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO. 2015

CAPITULO 3 EL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO. SIMPÁTICO Y PARASIMPÁTICO. CATECOLAMINAS. BARORRECEPTORES En este capítulo se estudiará la participación del Sistema Nervioso Autónomo (SNA) en la fisiopatología de la insuficiencia cardiaca (IC), proceso en el que conjuntamente intervienen el Sistema Renina-Angiotensina (SRA), las citoquinas y los Péptidos Natriuréticos (PNs). Figura 1

Como consecuencia de una falla aguda de la contractilidad miocárdica, se produce una disminución del volumen sistólico (VS), y por ende del volumen minuto (VM), que se asemeja a lo que acontece en la hipovolemia aguda; en esas circunstancias aparecen como adaptaciones cambios o modificaciones fisiológicas en distintos sistemas orgánicos.. La disminución del VS, es detectada por los barorreceptores (inervaciones del arco aórtico y del seno carotídeo), y por ello cesan su acción inhibitoria sobre el Sistema Nervioso Simpático (SNS), a nivel de núcleos del bulbo raquídeo, y este pasa a estado activado emitiendo señales mediadas por su neurotrasmisor, la Nor-Adrenalina (N-A). El SNS y el parasimpático (SNP); son los integrantes del Sistema Nervioso Autónomo (SNA), que controla la función cardiovascular. Por su parte el SNP tiene como neurotrasmisor a la acetilcolina y sus acciones son opuestas a las del SNS. EL SNS es un importante regulador de la función cardiaca que interviene especialmente cuando hay mayor demanda metabólica de los tejidos periféricos, como ocurre durante el ejercicio. El corazón posee una abundante inervación simpática que le permite producir la mayor parte de la N-A que utiliza, sintetizada en las terminaciones nerviosas (presinápsis) como producto final de una cascada de compuestos (a partir de tirosina y después dopamina). Luego queda almacenada en gránulos hasta que se vuelca por exocitosis en la hendidura sináptica. La glándula suprarrenal es también productora de N-A, aunque en escasa cantidad, dado que su principal hormona es la adrenalina [A] [1-4]. Figura 2.

Figura 1. Esquema general de la fisiopatología de la insuficiencia cardiaca

Figura 1. Esquema general de la fisiopatología de la insuficiencia cardiaca. Q = flujo

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La N-A liberada en la hendidura sináptica se liga al receptor ubicado en la membrana celular, y luego de algunos escalones intermedios se produce AMPc, que activa a la Proteín-Kinasa A, y esta fosforila a canales de Ca2+ de la membrana celular y promueve la entrada de este ión en la célula . El resultado de la estimulación simpática será : vasoconstricción vascular, aumento de la frecuencia cardiaca (FC), aumento del inotropismo, redistribución del volumen sanguíneo circulante, estimulación de la secreción de renina, retención de Na+ y disminución de la capacitancia venosa. Favorece además el lusitropismo, e interviene en las reacciones homeostáticas en caso de “fight or flight” (lucha o huida). La contracción y la relajación ventriculares son controladas exclusivamente por el SNS, con un gradiente de base a punta del corazón. La señal activadora del SNS sobre el miocardio es

contrabalanceada por la actividad vagal muscarínica, que inhibe o atenúa efectos adrenérgicos. En el SNP el neurotransmisor que actúa sobre los receptores muscarínicos es la acetilcolina. Entre ambos sistemas se modulan las funciones lusitrópicas, inotrópicas y cronotrópicas del corazón. El SNS activado sostenidamente es también generador de hipertrofia cardiaca (HC). En la IC es característica la hiperactividad del SNS[5], disparada por reflejos nerviosos centrales y periféricos que cumplen funciones reguladoras de la homeostasis circulatoria. La participación del SNS y de los reflejos nerviosos es sumamente importante no solamente en la IC, sino también en circunstancias patológicas tales como isquemia, disfunción ventricular y apnea del sueño. El SNS cuenta de estaciones que comprenden neuronas aferentes, eferentes e interconectaras, y ganglios, que configuran un intrincado sistema de control. El flujo nervioso hacia la periferia está regulado por los reflejos cardiovasculares. Las fibras nerviosas se proyectan al Sistema Nervioso Central (SNC) por los nervios aferentes, mientras que los impulsos eferentes van desde el SNC hacia la periferia[7]. El SNP actúa en el corazón por medio de fibras colinérgicas que discurren en el corazón por el nervio vago en el subendocardio hasta alcanzar principalmente el atrio, luego de sobrepasar el canal aurículo-ventricular[6]; sólo cuenta con conexiones mínimas con el miocardio ventricular. La activación parasimpática a través del vago (aferente) modula la función eferente simpática y parasimpática centralmente y a nivel del barorreceptor (BR)[8]; la activación parasimpática eferente tiene efecto inhibidor de la actividad simpática y de la liberación de N-A en la sinápsis. El neurotrasmisor del SNP, la acetilcolina, actúa vía receptores nicotínicos (en ganglios), quienes a su vez se conectan con receptores muscarínicos en las células. Los receptores muscarínicos en los vasos sanguíneos causan vasodilatación (por medio del óxido nítrico [NO]) pero pueden producir vasoconstricción si se ubican en el músculo liso vascular[8]. No debe pensarse que el SNS y el SNP tiene acciones estrictamente opuestas: más bien muestran una interacción compleja modulada por el AMPc y el GMPc.

Figura 2. Sinàpsis y hendidura sináptica. Efectos vasomotores, N-A formado a partir de tirosina, DOPA intermedia. Facilitación por la Ang II,

inhibición por el receptor muscarínico. La estimulación de 2 presináptico

inhibe formación de N-A. La estimulación de 1 genera vasoconstricción por medio de IP3 (inositol 3 fosfato)

Ilustración I

Figura 3-1. Acción N-A sobre receptores pre y postsinápticos

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En la insuficiencia cardiaca (IC) y en presencia de estimulación simpática, la activación de receptor muscarínico disminuye el volcado en la sinápsis de N-A, efecto no observable en pacientes con función ventricular conservada [9] .

La activación del SNS continuada y en exceso es una de los mecanismos desaptativos perjudiciales puesta en marcha en la IC. Además las terminaciones simpáticas liberan al Neuropéptido Y (NPY), que interactúa con sus receptores (Y1 a Y5) , de los cuales varios se encuentran en el corazón y vasos sanguíneos[10], y principalmente cerebro, y produce efectos

cardiacos inotrópicos y cronotrópicos negativos, mediados por la activación de la proteína Gi, y

vasoconstrictores, al potenciar a los agonistas 1-adrenérgicos y a la Ang II. El NPY estimula la hipertrofia miocítica, la angiogénesis, y el apetito y regula a los almacenes de energía. En el cerebro se interrelaciona con el núcleo paraventricular (NPV), con el CRF (Corticotrophin Releasing Factor) e induce respuestas a estresantes en el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal. Interviene en el ritmo circadiano, en la epilepsia, en las adicciones, en la reproducción, en la regulación inmunológica, en la neuroprotección, y en la ansiedad y el miedo[11]. Es regulador de la ansiedad, el aprendizaje y la memoria. En miocitos de rata aumenta la velocidad de la despolarización en el potencial de acción y reduce la duración en el potencial de acción de I(Ca-L), I(Na/Ca) e I(to), contribuyendo a la reducción de la contracción[10]. Los efectos cardiacos son opuestos a los de la N-A sobre los canales iónicos de los miocitos. La hiperactividad simpática puede con el tiempo alterar la función cardiaca por diversos mecanismos, dentro de los que se incluyen sobrecarga de Ca2+, hipoxia, aumento de permeabilidad del sarcolema y muerte miocítica. Cuadro 1. La mayoría de los investigadores estiman que esos

efectos son mediados por los receptores -adrenérgicos. La estimulación crónica de los receptores

-adrenérgicos provoca cambios en el fenotipo miocítico[12]. Los cambios de genes fetales se asocian con cambios recíprocos en la expresión de genes adultos involucrados en la homeostasis del Ca2+, como por ejemplo el de SERCA2a (Bomba de Calcio del Retículo Sarcoplásmico). . En el SOLVD[13] se demostró que hay aumento precoz (de ~ 35%) de la N-A en los casos de disfunción ventricular izquierda asintomática; y además se observó mayor tráfico adrenérgico hacia los músculos. Rundquist[14] estima que en la IC hay un aumento de la actividad adrenérgica cardiaca - anterior al de la actividad simpática en todo el organismo - o en el riñón, y opina que la hiperactividad adrenérgica cardiaca es la respuesta neurohormonal más precoz. Las

catecolaminas circulantes aumentan en relación al grado de discapacidad, predominando netamente la N-A sobre la A, confirmando el origen neuronal de los neurotransmisores. La A es sintetizada a partir de la N-A en una reacción catalizada por la feniletanolamina N-metiltransferasa (PNMT [siglas en inglés]). Esta vía es la que existe en el embrión, antes de la producción de A por las células cromafines (que es el sitio de la síntesis de A en adultos). Su concentración plasmática en reposo es <80 pg/ml. La liberación de A por la médula suprarrenal es una de las primeras respuestas al ejercicio dinámico y a otros estresantes. No es clara su participación como elemento primario en la respuesta al ejercicio. Las dificultades para determinar el rol de la A se originan en el daño de la corteza suprarrenal (liberación de corticoides) que se produce en la adrenalectomía y por el hecho de que al mismo tiempo se eliminan sustancias y hormonas tales como N-A, cromogranina A, pancreatina, NPY, etc. Además la A está concentrada en la médula suprarrenal pero también está presente en otros tejidos orgánicos tales como el

corazón y vasos sanguíneos. La A es potente agonista de los receptores 2-adrenérgicos. Otra

Cuadro 1. Efectos adversos de la activación adrenérgica

Vasoconstricción arterial y venosa

Aumento de trabajo cardiaco

Aumento de consumo de oxígeno

Activación del SRA

Estimula producción de endotelina

Retención de Na+ y H2O

Favorecedores de Hipertrofia cardiaca (HC) y remodelación

Proarrítmicos

Tóxicos (sobrecarga de Ca2+, apoptosis)

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dificultad está dada por el hecho de que la inhibición de la PNMT también bloquea otros procesos

catecolamínicos como la MAO y los receptores 2. Según Bao y col. [15], la A es requerida para las respuestas de la presión arterial (PA) y del llenado ventricular a los estresantes, pero no participa en la taquicardia durante estrés o en la función cardiovascular normal durante el reposo. La A

mejora la vasodilatación en ejercicio al estimular receptores 2-adrenérgicos . La producción suprarrenal de A disminuye con la edad.

En la modulación central del tono simpático y regulación autonómica de la circulación periférica, es fundamental el rol del transportador de N-A (Nor-epinephrine transporter = NET). La casi totalidad de la remoción de N-A cardiaca se produce a través del NET[16]. Las concentraciones plasmáticas de N-A están también influenciadas por cambios neuronales en su liberación y recaptación y alteraciones en su depuración metabólica[14].

Como ha sido dicho, el papel compensador del SNS en la IC se contrabalancea con los efectos adversos que la activación adrenérgica produce[17].I Existe cierta coordinación de la regulación de la activación del SNS y del SRA. Pero no existe una correlación estricta entre niveles de N-A y gravedad de alteraciones hemodinámicas, aunque el incremento marcado tiene valor pronóstico. La fisiopatología de la IC es explicada por la interacción SNS y SRA, quienes componen el mecanismo neurohumoral que oficia de compensador en el corto y mediano plazo, pero que es dañoso en el largo plazo. La activación de esos sistemas induce efectos cardiacos inotrópicos y dromotrópicos positivos; hemodinámicos como vasoconstricción y redistribución circulatoria, e hidroelectrolíticos como retención de Na+ y

H2O. Pese a que el tono simpático se encuentra elevado en la IC, hay disminución de las respuestas cardíacas a la estimulación adrenérgica. Es notoria la gran desorganización del SNA en su papel de controlador de la actividad cardíaca: la actividad vagal está reducida, hay hiperactividad simpática y los barorreflejos no funcionan adecuadamente (Ver más adelante: Barorreceptores); estos muestran luego de la inyección de atropina un menor acortamiento del intervalo R-R comparado con lo que sucede en condiciones normales y hay disminución de la variabilidad de R-R en el paciente en reposo. Existe disminución de la modulación vagal en los estudios sobre variabilidad de la FC (VFC)[18]. La VFC reducida y las cifras elevadas de N-A son premonitores de mala evolución.

En el estudio PRECEDENT (Prospective Randomized Evaluation of Cardiac Ectopy and Dobutamine or Nesiritide Therapy) [19] se estudió la relación entre la VFC y las neurohormonas, encontrándose que la reducción de la misma se asocia con niveles aumentados de N-A en pacientes con IC. El flujo simpático no es parejo en todo el organismo, pues puede darse que hayan zonas u órganos con activación simpática aumentada, y otras con actividad disminuida. El aumento de los niveles plasmáticos de N-A puede deberse a reducción de su depuración plasmática, al aumento de su producción por facilitamiento presináptico, o a la regulación regional no uniforme, por un mayor aporte simpático a algunos órganos y tejidos pero no a otros. El aumento de N-A plasmática marca el incremento de la actividad simpática y del influjo simpático a los músculos esqueléticos; esto en

relación con la gravedad de la IC[20-26]

.

La actividad simpática muscular se correlaciona con el índice de trabajo sistólico. No tiene correlación inversa con la Fracción de Eyección (Fr.Ey.).

Esler y col.[20]

han dicho que hay tres jalones en la historia de la investigación sobre la participación del SNS en la IC: El primero cuando se dijo que la concentración de la N-A está disminuida en el corazón insuficiente (se decía que había una denervación cardíaca); el segundo cuando se demostró que hay un aumento de la concentración plasmática del neurotrasmisor en pacientes con IC, que pone en evidencia la activación del SNS; y el tercero cuando se arribó a la conclusión que el pronóstico se correlaciona directamente con la concentración plasmática de N-A (menor supervivencia de los pacientes con mayores concentraciones).

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La hiperactividad simpática sostenida en la IC es ciertamente perjudicial, como lo han demostrado. Kaye y

col.[21]

, en pacientes con IC severa, y han hecho hincapié en la posibilidad de protección que podrían ejercer los

bloqueantes -adrenérgicos y los inhibidores centrales del SNS.

Es muy probable que los grados mayores de

activación simpática cardíaca que se observan en la IC grave sean una consecuencia refleja de las presiones de

llenado elevadas[24]

. La distensión de ciertos cardiorreceptores cardíacos puede provocar aumento del tono simpático cardíaco. La distensión de la aurícula izquierda o de las venas pulmonares causa aumento de la FC a través de un reflejo vagal-aferente simpático-

eferente; se ha demostrado que correlacionado con el grado de hipertensión pulmonar hay

aumento de la actividad simpática a nivel muscular[26]

. (Ver más adelante Barorreceptores)

Es importante la presencia del Factor de Crecimiento Nervioso (Neural Growth Factor= NGF), que pertenece a la familia de la neurotrofina, fundamental en la diferenciación, supervivencia y actividad sináptica del SNS cardiaco: la falta de este factor (como ocurre en la diabetes) causa una neuropatía sensorial[26]. Los mecanismos dependientes del Sistema Nervioso Central (SNC) que intervienen en la actividad

del SNS (aSNS) son[26,28]

: 1) El SNS muscular, que ejerce una acción simpático-excitatoria en el SNC (la Ang II impide la inhibición del SNS muscular). 2) Los aumentos de insulina plasmática que aumentan la actividad simpática, residiendo esta acción en el SNC. 3) La presencia de opioides endógenos que inhiben los barorreflejos. 4) el NO, que actúa en el SNC inhibiendo la aSNS. La forma de activación del SNS en la IC no está completamente esclarecida: probablemente interviene una regulación cardiovascular refleja anormal, como también pueden ser importantes mecanismos vinculados a la producción de Angiotensina II y NO[28]. La Ang II es estimulante del

La anormalidad más precoz de los barorreflejos es la reducción del alargamiento del intervalo R-R del ECG, cuando se producen elevaciones farmacológicas de la PA[4]. Puede además observarse vasodilatación en vez de vasoconstricción en vasos del antebrazo ante la prueba de basculación con cabeza arriba (head-up tilt) y falta de aumento de niveles de N-A, en caso de reducción del volumen circulante central.

Figura 3. Efectos perjudiciales a largo plazo de las catecolaminas. VC= vasoconstricción; FC =

Frecuencia cardiaca; F V = Función ventricular.

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simpático en el SNC en modelos animales de IC, mientras que el NO es inhibidor. El efecto estimulante del SNS por la Ang II no pudo ser demostrado en humanos por Goldsmith[29], pero si por Clemson[30] y Murakami[31]. En circunstancias de estrés psicológico agudo recurrente y/o crónico ocurre aparentemente una reacción inflamatoria, mediada por N-A , A, cortisol, el SRA, neuropéptidos, citoquinas proinflamatorias y ácidos grasos libres (provenientes de lipólisis de grasa neutra). La N-A y A comienzan el proceso activando al NF-B (Nuclear Factor kappa B) en los macrófagos, grasa visceral y células endoteliales, y desencadenan una cascada que involucra a la Reacción de Fase Aguda del sistema inmunológico y que va a culminar en el síndrome metabólico con resistencia a la insulina[28]. La grasa recibe un rico aporte sanguíneo y nervioso y contiene moléculas proinflamatorias tales

como TNF-, interleucina-6, leptina, resistina, adipocitoquinas y proteínas de fase aguda.

En la IC la N-A está aumentada en función a la gravedad de la perturbación funcional[23,24]

; en los estadios precoces - cuando la disfunción ventricular es causada sólo por ejercicio físico (grado funcional 1 de la clasificación de la New York Heart Association) - se observa incremento de los niveles de N-A únicamente durante el esfuerzo. Cuando la enfermedad progresa, las catecolaminas están elevadas aún en reposo, guardando siempre relación directa con la severidad del cuadro. El gran aumento de la aSNS se acompaña de alteraciones de las respuestas de los distintos tejidos a

las catecolaminas, siendo mayores las de los vasos periféricos ante estímulos -adrenérgicos, y

menores las dependientes de la sensibilidad de los -receptores miocárdicos.

Cohn[32]

ha constatado que los pacientes con niveles ≥ 900 pg/ml de N-A plasmática tienen pobre pronóstico y expectativa de vida disminuida, mientras que los que tienen ≤ 400 pg/ml tienen una evolución mucho más favorable. Los estudios con radioisótopos han demostrado que el aporte simpático al corazón está fuertemente activado en la IC, aumentando el volcado de N-A cardiaca hasta 50 veces. El alto grado de estimulación simpática es indicador de mayor riesgo de muerte[33].

En el SOLVD[13]

se ha observado que la elevación de catecolaminas precede el desarrollo de semiología típica de IC en asintomáticos, mientras que, en los pacientes con IC en evolución, los análisis seriados muestran que la N-A aumenta progresivamente. . Aquellos con más altos niveles de N-A son los que obtendrán mayores beneficios con el tratamiento con IECA.

Barorreceptores (BR)

La estimulada actividad del SNS (aSNS) se correlaciona con la gravedad de la IC, y produce a su vez activación selectiva de eferentes en las fases precoces del síndrome, mientras que a largo plazo la aSNS lleva a disminución de la contractilidad por desacople de receptores (regulación hacia abajo por internalización), apoptosis, y fibrosis miocárdica. Figura 3. En la IC desempeñan un papel de importancia nervios aferentes mecanorreceptores y quimiorreceptores que se integran en circuitos del Sistema Nervioso Central (SNC), especialmente en el Núcleo Paraventricular del hipotálamo y regiones específicas del bulbo raquídeo (RVLM =

Región Ventro Lateral Médula Oblongata). Estos aferentes muestran actividad anormal en caso de presencia de IC : atenúan las vías que inhiben al SNS, y exacerban las excitadoras, perpetuando la hiperactividad simpática [34]. Los barorreceptores (BRs) arteriales son receptores del estiramiento de las fibras musculares lisas vasculares y se ubican en el arco aórtico y el seno

carotídeo, desde donde monitorean la circulación arterial. Son activados por los aumentos de PA media (PAm), y su función es inhibir el SNS. Intervienen además receptores vagales localizados en las paredes de las aurículas (en las entradas de las venas cava superior e inferior y de las venas pulmonares), asi como en la circulación pulmonar (son llamados BRs cardiopulmonares [BR-CP])[35]. Los reflejos vagales cardiacos son inhibidores simpáticos.

El alto y crónicamente sostenido tono simpático en la IC se vincula con actividad anormal de los aferentes mecanorreceptores y quimiorreceptores[34].

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En caso de estiramiento miocítico el aferente vagal cardiaco activa al “reflejo de volumen” (Reflejo de Bainbridge. N.del A.), que en condiciones normales juega un rol importante en el balance hidrosalino: induce diuresis y natriuresis en respuesta a aumentos de volumen; este reflejo es inhibidor del simpático y además disminuye el flujo de N-A hacia el riñón, asi como la liberación de renina y de vasopresina [34]. La atenuación de los reflejos BR favorece la sobreactivación del SNS. nota al pie1. Tanto el quimiorreflejo (QR) arterial como el RASC (Reflejo Aferente Simpático Cardiaco), son excitadores del SNS. El QR es activado por hipoxia e hipercapnia detectadas en el cuerpo carotídeo. El RASC es sensible a estímulos mecánicos y químicos del corazón. El ergorreflejo es un reflejo excitador del SNS, activado por estimulación mecánica y metabólica de terminaciones nerviosas sensibles en el músculo esquelético en contracción. Todos estos reflejos que intervienen en la actividad circulatoria (BRs arteriales, BR-CP vagales, RASC) estan funcionalmente integrados y tienen influencias recíprocas[34]. En la IC clínica y experimental existe embotamiento sensitivo de los BRs arteriales, y hay controversias sobre si ese estado es reversible[36,37]. Uno de los mecanismos responsables de la hiperactividad simpática es la depresión del reflejo

BR arterial y del control reflejo cardíaco de la actividad de los nervios simpáticos. Zucker y col.[38,39]

en sus propias investigaciones y en la revisión de publicaciones de distintos laboratorios, han documentado que existe un deprimido control baroreflejo de la actividad de los nervios simpáticos, tanto en animales como en humanos con IC. El BR puede de por sí tener disminuida su sensibilidad, o que Intervengan influjos sobre el SNC provenientes de receptores cardíacos que son quimiosensibles. La reducción de los efectos de los BRs arteriales y de los cardiopulmonares (BR-CP) puede ser

debida a[40]

: 1) Reducción en la capacidad de respuesta del efector a los estímulos vagales y simpáticos; 2) Disminución de la señal del receptor; y 3) Alteración de la integración central del reflejo. La digital incrementa marcadamente las respuestas reflejas de los BR-CP tanto como las respuestas vagal y simpática cardíaca y las respuestas vasculares a la manipulación de los BR. El aumento de la sensibilidad BR contribuye a la atenuación de la hiperactividad del SNS y del SRA en la IC. Algunos estudios han mostrado mejorías hemodinámicas a través de la recuperación funcional de los BR por medio de reducción de la pre y poscarga[41,42] . La activación del BR carotídeo reduce el flujo simpático y aumenta el tono vagal. Zucker y col.[38,39] han investigado en perros con IC crónica (provocada con marcapasos), el efecto sobre la hemodinamia y la mortalidad de la estimulación eléctrica del seno carotídeo. La duración de vida de los perros que recibieron la estimulación fue significativamente más larga que la de los controles (P=<0,01) aunque la PA, FC basal y presión intraventricular, no fueron diferentes. La producción de N-A fue menor en los perros que recibieron estimulación eléctrica del seno carotídeo. La conclusión fue que la activación crónica del BR carotídeo alarga la vida y suprime la activación neurohumoral en la IC crónica experimental. La atenuación de la sensibilidad barorrefleja en la IC presagia mala evolución. La intervención de los BR-CP no logra incrementar la actividad vagal, y eso se relaciona con peor supervivencia en la IC. El SNS sólo es parcialmente controlado por señales inhibitorias provenientes de los BRs, aparte de también recibir estímulos excitatorios.

Según Floras[43]

los mecanismos reflejos propuestos para la activación neurohormonal generalizada en la IC incluyen una disminución de entradas provenientes de vasos con aferentes inhibitorios de BRs y aumento de entradas de vasos con aferentes excitatorios partiendo de quimiorreceptores arteriales, metábolo-receptores de músculos esqueléticos o de los pulmones.

1 .- La activación del SNS (aSNS) es proporcional a la gravedad de la IC y se canaliza por aferentes selectivos, en las fases precoces de

la enfermedad. A largo plazo la aSNS lleva a disminución del inotropismo, regulación hacia abajo de los receptores, apoptosis (efecto de la N-A), y fibrosis miocárdica, por mecanorreceptores y quimiorreceptores aferentes con actividad anormal; estos últimos integrados en circuitos del Sistema Nervioso Central (SNC), modificados en casos de IC, y perpetuadores de la sobreactividad del SNS.

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Wang y Ma[44], produjeron IC en perros por medio de marcapaseo, y encontraron que: 1) El reflejo cardiaco simpático aferente está aumentado; 2) Las entradas cardiacas simpáticas tónicas aferentes juegan un importante papel en el tono simpático elevado de la IC, 3) los aferentes simpáticos cardiacos están sensibilizados en la IC y 4) la ganancia del reflejo aferente está sensibilizada, probablemente por aumento de la Ang II central y embotamiento de los mecanismos del NO.

Quimiorreceptores (QR)

Los quimiorreflejos perféricos y centrales son los mecanismos dominantes autonómicos que regulan la ventilación en respuesta a cambios en la PaO2 y PaCO2. Se discute sobre la forma de intervención de los mecanismos QR en la IC. Influencias excitatorias aumentadas del SNS, dadas por mecanismos excitadores cardiacos periféricos, y por reflejos QR centrales[34,45-48], pueden contribuir al aumento de la descarga simpática en la IC. Los QRs periféricos responden a la hipoxia mientras que los centrales a la hipercapnia. La activación quimiorrefleja causa aumento de aSNS, FC, PA y ventilación pulmonar (VE) , pero es modificada por otros reflejos; por ejemplo los aumentos de la entrada de señales al SNC por incremento de la VE o de la PA, inhiben las respuestas simpáticas por activación quimiorrefleja. En los reflejos excitatorios o estimulantes uno de los más importantes es el originado en los QRs periféricos, que se encuentran hiperactivos en la IC. La sensibilidad aumentada de los QR interviene en la generación de oscilaciones periódicas de la respiración, acompañadas con ritmos lentos en la FC. Los pacientes que muestran estos trastornos tienen un manejo simpático marcadamente hiperactivo y prevalencia aumentada de taquicardia ventricular no sostenida. De los reflejos excitatorios o estimulantes del SNS en la IC uno de los más importantes es el originado en los QRs periféricos hiperactivos.

La mayor sensibilidad quimiorreceptora en la IC puede deberse a una depresión de producción del NO en el cuerpo carotídeo afectando la sensibilidad aferente y un aumento de la Ang II central afectando la integración central de la señal quimiorreceptora[47]. El ejercicio físico

parece mejorar la actividad quimiorreceptora. Variabilidad de la frecuencia cardiaca. Incompetencia cronotrópica En la regulación de la actividad cardiaca normal interviene una fuerte inhibición vagal, más una débil estimulación simpática débil, por lo que se logra, con el bloqueo combinado colinérgico y beta-adrenérgico, disminución del intervalo R-R del electrocardiograma; mientras que en pacientes con IC puede suceder exactamente lo contrario. En la IC hay además respuestas autonómicas paradojales a ciertos estímulos, tal como sucede al descender la presión por succión en la parte inferior del cuerpo

(disminuye el volumen sanguíneo), que produce vasodilatación en vez de

vasoconstricción. Bibevski y Dunlap[49] piensan que cierta parte del defecto vagal en la IC se explicaría por trastornos en la rama eferente vagal y de la liberación preganglionar de acetilcolina, y alteraciones de la dinámica de degradación de la acetilcolina y de la ligadura del receptor nicotínico de la neurona postganglionar, entre otras. Esos autores demostraron regulación hacia abajo de la acetil-colinesterasa en la IC, con lo que se potenciarían los defectos del sistema vagal. Es probable que el ganglión parasimpático sea el sitio primario de defectos de transducción de los impulsos vagales en la IC. Incompetencia cronotrópica

La disminución de la variabilidad de la FC y el desgaste orgánico general están ligados al aumento de la quimiosensibilidad, que puede ser uno de los mecanismos responsables del aumento de la respuesta ventilatoria al ejercicio[47].

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En el 30% de los pacientes con IC crónica se observa incapacidad de incrementar adecuadamente

la FC (Incompetencia cronotrópica = InCro) [50]

; aunque son pocas las diferencias de pronóstico entre quienes presentan esa alteración y los que no. La InCro no es un factor limitante de la capacidad para ejercicio en la generalidad de los pacientes. Podría deberse a una presencia excesiva de la

proteína Gi (ver más adelante), pero también a disminución de los receptores AR auriculares, a alteraciones de la respuesta simpática, o a taquicardia de reposo. Una buena reserva cronotrópica compensa una disminución del VS y mantiene el VM durante el ejercicio. La VFC y la variabilidad de la PA, y la actividad simpática se observan predominantemente a una baja frecuencia (0,04-0,14 Hz) y a una alta frecuencia (± 0,25 Hz)[51]. La variabilidad de la actividad nerviosa simpática está ausente en pacientes con IC severa. Las perturbaciones de las oscilaciones rítmicas del sistema autónomo sugieren un trastorno del control nervioso central. Los índices de VFC están significativamente alterados en pacientes con IC congestiva y

taquicardia sinusal reactiva apropiada. Estos índices no estarían relacionados específicamente con la IC, y pueden ser vistos en una amplia variedad de alteraciones fisiopatológicas vinculadas a excesiva activación neurohumoral[52,53]. Hay correlación entre los niveles elevados de catecolaminas y el aumento de la FC de reposo, aunque puede haber regulación hacia

abajo de los receptores miocárdicos. La dilatación de la cavidad y el aumento de masa ventricular izquierda predicen la respuesta anormal de la FC al ejercicio. El disbalance sostenido del tono autonómico en las 24 horas promueve la progresión de la insuficiencia circulatoria y predispone a arritmias ventriculares malignas y a muerte súbita (MS)[54]. En el hombre normal hay prevalencia del componente de alta

frecuencia mediado por el simpático durante el día contrastando con el componente de baja frecuencia mediada por el parasimpático durante la noche. Se ha señalado que los pacientes con IC tienen mayores valores de FC en las 24 hs pero menor variabilidad. Se ha demostrado asociación

entre la quimiosensibilidad periférica y la alteración del control autonómico[55-57]

, evidenciada por un perfil anormal de la VFC o una disminución de la sensibilidad de los barorreflejos arteriales (sBR). La VFC refleja los niveles de N-A y de renina. La función cardíaca no se relaciona con la VFC o con la sBR.

Osterziel y col.[58]

evaluaron la influencia de ambos tonos, simpático (concentración plasmática de N-A) y parasimpático (activación de BR), en 20 pacientes que se mantuvieron vivos comparados con 15 pacientes que fallecieron. El grado de activación del SRA y el nivel plasmático de N-A fueron significativamente menores en los sobrevivientes- La conclusión fue que el tono vagal bajo se correlaciona con mal pronóstico en la IC. La disminución de la VFC, atribuida a mala modulación parasimpática predice mejor la mayor mortalidad que la Fr.Ey., en los meses subsiguientes a un

IAM[59]

. Según Grassi, Mark y Esler[60] hay grandes limitaciones como para considerar de valor diagnóstico a las variaciones de la FC, y resaltan el defecto de considerar al SNS como un sistema hormonal que pueda ser evaluado por un simple marcador circulante. No todos los pacientes con disfunción de VI tienen aumento de la actividad simpática, pero la magnitud de la activación neurohormonal parece predecir independientemente la supervivencia. Esta asociación sugiere un mecanismo causal que liga la activación simpática con la evolución adversa y da una oportunidad terapéutica para mejorar el pronóstico de los pacientes a través de la inhibición del flujo simpático. La activación simpática generalizada no es exclusiva de la IC y sus

Burger y Aaronson[19] han señalado que la reducción de la variabilidad de la FC puede estar asociada a altos niveles séricos de N-A en pacientes con IC avanzada. En sus pacientes las mediciones de modulacion vagal no se asociaron significativamente con niveles elevados de neurohormonas. En pacientes con IAM, la SDANN (Desviación estándar de todos los intervalos RR medidos cada 5 minutos) y la SDNN (Desviación estándar de los intervalos RR/24 hs) son fuertes y consistentes presagiadores de mortalidad por IC y dan información pronóstica independiente. La SDNN y la SDANN se correlacionan con el estado clínico y hemodinámico del paciente.

31


consecuencias funcionales parecen estar ligadas a características de los órganos y de las condiciones existentes. Hay activación simpática en la hipertensión arterial (HTA), en la cirrosis hepática y durante el envejecimiento, enfermedades o circunstancias sin el pronóstico infausto de la IC.

Las catecolaminas y los receptores

Los neurotransmisores se ligan a receptores que están ubicados en las membranas celulares. Los

receptores específicos -adrenérgicos, -adrenérgicos , y muscarínicos colinérgicos constituyen el primer escalón del señalamiento celular. Estos a su vez se conectan con proteínas de la membrana celular y con vías intracelulares que modifican, integran y transducen las señales del exterior. De esta forma las señales autonómicas son reguladas por medio de los abundantes receptores de la superficie celular y moduladas en múltiples puntos de las vías efectoras. El neurotransmisor se liga por unión directa a la proteína del receptor, cumpliendo el primer paso de lo que se denomina “transducción de señal” o sea transmisión de la información hacia el interior de la célula por un

“segundo mensajero” siendo el 1er. mensajero el neurotransmisor. Es probable que la afinidad de los receptores por sus sistemas efectores se regule por cambios de conformación estructural del receptor inducidos por la exposición a ligandos. El número de receptores en la membrana puede aumentar o disminuir, en la llamada "regulación hacia arriba" o "hacia abajo" ("upregulation" y "downregulation"). La regulación hacia abajo se debe a internalización del receptor o a su degradación o inactivación, y también a disminución de su síntesis. Figura 4.

El receptor es entonces una entidad molecular compleja dinámica que tiene la propiedad de alterar su conformación y está dotado de movilidad (hacia afuera o hacia adentro) en la membrana celular pudiendo penetrar en el citosol (internalización); allí puede perder su estructura, asi como también puede ser reconstruido en el aparato de Golgi, para su retorno a la superficie externa. Los receptores adrenérgicos pueden cambiar su conformación, su número y la afinidad a la sustancia transmisora, por un proceso de autorregulación, evitando daños por excesos en la cantidad o en la frecuencia del estímulo

transmisor. Es asi que un receptor con alta afinidad va mostrando una rápida disminución de la misma ante agonistas, causada por fosforilación (inhibición) del receptor por una kinasa específica del receptor. Cuando se fosforila el receptor se produce su secuestro dentro de la membrana y su internalización, haciéndose inalcanzable para el agonista.

Hay dos familias de receptores: 1) la familia de los beta-adrenérgicos (-AR) con sus tres subtipos

1, 2 y 3 ; 2) la familia de los alfa-adrenérgicos (-AR), con sus tipos 1 y 2. Los miocitos cardiacos

expresan por lo menos 6 tipos de receptores adrenérgicos[61-63]: 1, 2, 3, 1A, 1B, 1D. Los miocitos

no parecen expresar 2 en la mayoría de las especies. Tanto los 1 como los 2 se acoplan a la

proteína Gs que lleva a activación de la adenilciclasa y producción de AMPc. Por el contrario, 2

x Figura 4. Marcada disminución de los -1 en pacientes con

IC. Relativo aumento de los -2 en los pacientes con IC

Densidad de los receptores beta-1 y beta-2 en el

corazón insuficiente

DensidadDensidad receptoresreceptores (ƒ mol/mg)(ƒ mol/mg)

Sin ICSin IC

Con ICCon IC

**pp<0.05<0.05

****pp=NS=NS

11 22

8080

6060

4040

2020

00

****

fiFigura 5. Receptor 1-Proteína G-Adenilciclasa-AMPc-

PKA Figura 5. AR y 1 (GPCR), (), adenilciclasa.

Transformación de ATP en AMPc, que da lugar a PKA)

32


puede acoplarse a Gs y Gi. Figura 5 .. Se han encontrado receptores 3 en corazones humanos y de roedores, pero su función no es conocida.

En el caso de activación crónica de los 1 se puede inducir apoptosis miocítica, mientras que la

activación de los receptores 2 tiene efecto antiapoptótico. La densidad de receptores 1 en el corazón no es uniforme : en el nódulo sinusal es de 7 a 8 veces mayor que en el músculo atrial o ventricular. También es importancia estudiar los efectos del AMPc, entre los cuales puede estar la hiperfosforilación de los receptores ryanodínicos, eventualmente causa de IC. Hay resultados experimentales que explican porqué la remoción aumentada del Ca2+ intracelular en la diástole por medio de la fosforilación ampliada del fosfolambán no llega a compensar la liberación exagerada de Ca++ por el RS[62]. Proteínas G y receptores acoplados ( GPCR).

Las catecolaminas se ligan a los receptores adrenérgicos (AR) 1, 2 y 3, que son todos miembros de la numerosísima familia de los GPCR (G Protein Coupled Receptor).La proteína G es la Guanine nucleotide binding protein. Los GPCRs reciben un número muy amplio de señales extracelulares, tales como las adrenérgicas, las de angiotensina, endotelina y adenosina (Ver más adelante).

El AR es un GPCR, que se acopla a la adenilciclasa por medio de la proteína G estimulante (Gs),

quien cataliza la transformación de ATP en AMPc, que activa a la proteínkinasa A(PKA), que a su vez fosforila: a) canales iónicos y proteínas que intervienen en el metabolismo normal ; b) proteínas

contráctiles y c) enzimas metabólicas. La fosforilación de los canales de Ca2+

Tipo L produce mayor

entrada de Ca2+

en la célula, que a su vez causa liberación de Ca2+

del retículo sarcoplásmico (RS), por medio de los canales ryanodínicos (también fosforilados por la PKA). La PKA también fosforila a la troponina I que genera la iniciación de la contracción miocítica, a su vez favorecida por la mayor cantidad de Ca2+ intracelular, cuya concentración es mantenida por la fosforilación del

fosfolamban (éste deja de inhibir la bomba de Ca2+

del RS). Es decir que la activación del -AR en

el corazón normal aumenta el balance del Ca2+

por mayor liberación y mayor tasa de recaptación Fig.4 La ligadura del agonista al GPCR regula su mecánica y protege al receptor, desensibilizándolo por 3 vías: 1) fosforilación del receptor y su desacople de la proteína G; 2) internalización del receptor; 3) regulación hacia abajo a través de reducción del mensajero del ARN (mARN) y de la síntesis proteica o degradación del receptor[64,65]. Las proteínas G (guanine nucleotide-binding proteins)

están compuestas por una subunidad y una subunidad (complejo ligado al GTP). Cuando se activa a la proteínas G a través de los receptores se produce un cambio de GDP (guanosindifosfato)

por GTP (guanosíntrifosfato) por la subunidad seguida de disociación de esta subunidad del

complejo . Ambas subunidades tienen capacidad de trasmitir mensajes. Los tipos de señales generadas dependen de las subunidades específicas que forman una determinada proteína G, así como de la disponibilidad de distintos efectores. Las señales más importantes son la de

estimulación (s) y las de inhibición (i) y la estimulación de fosfolipasa C(q). Las subunidades

pueden estimular o inhibir ciertas isoformas de adenilciclasa y activar débilmente a la fosfolipasa C; además intervienen en la función de ciertos receptores de kinasas acoplados a las proteínas G. Los GPCR constituyen la mayor familia de receptores de la superficie celular. Pueden expresarse hasta 1.000-2.000 GPCRs. Son capaces de detectar una muy amplia variedad de estímulos extracelulares. Actúan en la trasmisión nerviosa, en el control neuroendócrino del buen funcionamiento fisiológico, en la regulación de la hemodinamia y del metabolismo, asi como en el control del crecimiento, proliferación, diferenciación y apoptosis celular.

33


La mayoría de los receptores usan un camino preferido: Los -AR activan la adenilciclasa vía Gs;

los 1-AR activan la fosfolipasa C a través de Gq, y los 2-AR inhiben la adenilciclasa (vía

subunidades Gi y G). .

Diversas hormonas y neurotrasmisores actúan a través de los GPCR. Las vías de comunicación GPCR son complejas y constan de por lo menos un receptor, una proteína G y un efector, y también se asocian con otras proteínas. Estas últimas pueden desempeñar distintas funciones : 1) Intermediación directa en la señal que parte desde el receptor (como es el caso de las G); 2) Regulación de la señal del receptor con control de localización y tráfico de señales; 3) Modulación de la conformación alostérica que altera las propiedades bioquímicas y otras funciones del receptor; 4) Ligazón de varios efectores al receptor, creando una estructura o armazón. Estos roles no se excluyen entre si. Cada proteína asociada al GPCR puede cumplir desde uno a todos los roles. Las proteínas tipo estructural o armazón pueden ser definidas como proteínas asociadas a dos o más compañeros para aumentar la eficiencia y/o especificidad de las vías de señalamiento celular. y han despertado un marcado interés en los investigadores[66]. Los GPCR tienen la característica de poseer siete dominios transmembrana , e interactúan con una amplia gama de mensajeros químicos. La estimulación de los GPCR induce la iniciación de señales intracelulares múltiples, incluyendo las de los caminos controlados por las adenilciclasas o fosfolipasas o canales iónicos, asi como por cascadas de kinasas (ERK, ERK/MAPK, JNK, p38, ERK5) y por la ruta Akt/PI3K[67]. Son mediadores centrales de casi todos los aspectos de la biología cardiovascular. Son ejemplos de GPCR los receptores alfa y beta-adrenérgicos, los muscarínicos, los de angiotensina (1 y 2), de endotelina, de trombina, de adenosina y de vasopresina[68]. Los GPCR

son fosforilados por las kinasas de GPCR , llamadas GRKs y las proteínas -arrestinas (estas facilitan la endocitosis de los GPCR).

La actividad inotrópica del complejo Receptor-proteína G-adenilCiclasa (RGC) está altamente regulada. En presencia de un agonista la actividad rápidamente se desvanece por desensibilización del RGC. Un importante componente de la desensibilización es la fosforilación de receptores

activados por miembros de la familia GRK (G-protein-coupled Receptor Kinase). La ARK-1 es una

GRK-2 que fosforila 1AR y 2AR cuando están en la forma activada. Aunque la ARK juega un papel importante en la desensibilización en el corto plazo, la exposición durante largo tiempo a un agonista se asocia con una disminución del mRNA (mensajero del ácido ribonucleico) que codifica

al AR[66].

Las señales trasmitidas por las proteínas G finalizan cuando se produce la ligadura de las arrestinas, que desacoplan a la proteína G del receptor, e inducen la internalización de éste[67]. Las arrestinas ligan a una gran variedad de proteínas catalíticamente activas y sirven como una armazón regulada por ligandos que recluta proteínas, lípidoquinasa, fosfatasa, fosfodiesterasa y actividad ligante de ubiquitina en el complejo receptor/arrestina. Este complejo modula el señalamiento de la proteína G, degrada al 2do. mensajero y regula endocitosis y tráfico de señales. Hay otras señales distintas del complejo receptor/arrestina que interviene en la regulación de procesos tales como traslación de proteínas y transcripción de genes. Las arrestinas parecen ser importantes en la retina,

el SNC y en el aparato cardiovascular. Los vertebrados poseen las arrestinas -1 (o -arrestinas 1 y

2), en los conos y bastoncillos retinianos; y las -2 (2 formas)[68]. Se supone que ciertas alteraciones en las proteínas G intervienen en el desarrollo de la IC. El mRNA de la Gi está aumentado en la IC terminal y en modelos experimental de IC. La función contráctil alterada de los miocitos es improbable que sea la única causa de la disfunción contráctil

global, dado que existe regulación hacia abajo de los receptores en los cardiomiocitos. En el caso de infarto de miocardio la más probable explicación de la disfunción cardíaca es el aumento del colágeno intersticial en la matriz extracelular (remodelación), que restringe el acortamiento de las células cardiacas y causa reducciones en la trasmisión de fuerzas y en el acoplamiento mecánico[67].

34


La catecolaminas en exceso ejercen efectos perjudiciales sobre el corazón[69], como podemos ver

en el Cuadro 1. y en la Fig. 3. La estimulación de los -AR por las catecolaminas puede verse afectada en la IC: 1) Hay inicialmente un aumento de la actividad adrenérgica cardíaca con/sin desarrollo de cambios estructurales (HVI) y 2) aparecen secundariamente alteraciones de los mecanismos

adrenérgicos como respuesta compensatoria que trata de dejar de lado los efectos de los

cambios primarios[70]

. El AR es una glucoproteína con una terminación amino extracelular, siete dominios hidrofóbicos transmembrana y una terminación intracelular carboxi. El 3er. dominio y la terminación amino están involucrados en el acoplamiento con la proteína G, hétero-trimérica con sus tres

subunidades . La proteína G acoplada con el -AR representa una unidad Gs quien confiere

especificidad de sustrato e interviene estimulando el tercer elemento de la cascada que es la

adenilciclasa, pudiendo además modular los canales de Ca2+

tipo-L y canales de Na+. Ya ha sido

señalado que la adenilciclasa es imprescindible para la trasmisión de la señal que viene del receptor

y que ha interactuado con las proteínas G, y puede presentar alteraciones en la IC. Ishikawa[71]

ha encontrado disminución de los tipos V y V-I de adenilciclasa en modelos de IC en el perro inducida por marcapaseo. Cuadro 2 Las proteínas RGS (Regulator of G protein Signalling) regulan negativamente los efectos de las

proteínas G[72]. Desactivan las subunidades alfa de las familias G-i y Gq y median el señalamiento de la G . La RGS4 puede ser inducida en la IC para regular caminos de señalamiento en respuesta a la hipertrofia, y dan pie a la existencia de un asa de retroalimentación negativa para la regulación a largo plazo de la hipertrofia.

En la IC la hiperactividad simpática provoca regulación hacia abajo (internalización) de los AR. Hay además un aumento de la proteína G

i. Por lo contrario la subunidad catalítica de la

adenilciclasa, la proteína Gs y las unidades permanecen sin cambios. El aumento de la Gi puede

suprimir la actividad de la adenilciclasa en ausencia de regulación hacia abajo de AR[73]

. La

alteración del sistema de señalización de AR, fundamentalmente por regulación hacia abajo, y la

disminución de la actividad de la adenilciclasa son seguros marcadores de IC[74]

.

En condiciones normales la relación de los receptores 1 con los 2 es como 80:20 y en la IC pasa

a ser 60:40, indicando regulación hacia abajo selectiva para los 1. Cuando se administran

antagonistas de los 1 tales como los bloqueantes -adrenérgicos (BB) estos se "externalizan" aumentando así su sensibilidad a los agonistas (el carvedilol no produce cambios en los receptores).

Hay una relación inversa entre el cociente entre Proteína Gs/Gi y tasa de supervivencia[75]

. La

estimulación neurohormonal precoz y continuada es perjudicial como se ha visto en el SOLVD[9]

,

SAVE[76]

y CONSENSUS[77]

.

Cuadro 2. Cambios en receptores y sistemas de señalamiento en IC[77] Receptores

1. 1-AR regulados hacia abajo (disminución de densidad y actividad)

2. 2-AR sin cambios en densidad, con desacoplamiento funcional

3. 1-AR relativamente aumentados en densidad 4. Receptor VIP (Vaso Intestinal Peptide) > afinidad

Proteínas G 1. Aumento de Gi e inhibición de la adenilciclasa 2. Gs normal o disminuida Adenilciclasa < actividad con < producción de AMPc AMPc Producción alterada, por inhibición de la adenilciclasa Transporte de Ca++ Disminución de captación y/o liberación por el RS “Transient” (tráfico transitorio) dificultado

35


En el cuadro 3-2 se resumen los cambios operados en los receptores y sistemas de señalamiento,

según Opie[78]

. La activación del SNS es importante en la génesis de arritmias ventriculares, al favorecer el

mecanismo de reentrada o actividad desencadenada (gatillada) y aumentar el automatismo[79]

. De esta forma tiene alto grado de responsabilidad en la aparición de muerte súbita. También contribuye a la isquemia y a trastornos electrolíticos como la hipopotasemia.

Bristow y col.[80]

han presentado numerosas comunicaciones sobre los caminos adrenérgicos existentes en el miocardio normal y en el de la IC. Han llegado a decir que desde el punto de vista de la regulación de la contractilidad el corazón humano debería ser considerado "un órgano

adrenérgico” dado que descansa en la actividad para aumentar la contractilidad. El corazón

humano, distinto de otras especies, contiene una relativamente alta proporción de receptores 2

que están acoplados a la adeniciclasa y a la contracción muscular.

La regulación hacia abajo de los receptores -

adrenérgicos (ARs) en caso de IC requiere hacer que el

receptor sea meta de la fosfoinositol-3-kinasa (PI3K- y

que haya redistribución de ARs en compartimentos endosómicos.. Los autores investigaron los efectos de descargar mecánicamente al corazón, sobre la regulación

de la actividad de PI3K- y la distribución intracelular de

ARs. También investigaron si el desplazamiento de PI3K-

desde ARs activados restituye la respuesta a los agonistas en los miocitos insuficientes. Los resultados

indican que los ARs sufren un secuestro intracelular que es revertido por la asistencia mecánica. Dicha asistencia

mecánica lleva a una reversión completa de la activación de PI3K-y ARK1 asociada a la misma. El

desplazamiento de la activa PI3K- de la ARK1 restituye la capacidad de respuesta de los ARs en miocitos en insuficiencia. Con ello se demuestra que la descarga mecánica del corazón insuficiente

amengua los estables reservorios intracelulares de ARs, promoviendo redistribución de los mismos hacia la membrana plasmática[81]. Cuando la activación simpática en la IC es excesiva, se produce regulación hacia abajo de los

ARs que va a dar lugar a resistencia del miocardio insuficiente a la acción de las catecolaminas. En

una revisión de Böhm y Lohse[73]

, sobre receptores en IC, se señala que la regulación hacia abajo

está gatillada por dos kinasas : la -receptor kinasa (-ARK) y la proteín-kinasa dependiente del

AMPc (PKA). Estas modificaciones se deben a la estimulación excesiva de los 1 por la N-A y en

menor grado por la estimulacion de 2. La ARK juega un papel importante en el desacoplamiento

de los receptores . Las GRKs (G Protein-coupled Receptor Kinases) son la interfase entre el corazón y el medio ambiente continuamente cambiante[82-87]. Regulan a los GPCR ocupados por agonistas, a los que fosforila, y provoca su internalización. Las GRKs controlan el tráfico de los GPCRs y su interacción con proteínas y fosforilan a receptores ocupados por agonistas, participando asi en la desensibilización específica de agonistas; además fosforilan sustratos no pertenecientes a receptores e interactúan con moléculas de señalamiento De la familia de GRKs la GRK2 es la forma más abundante y versátil y modula múltiples respuestas celulares. Regula asimismo la señal dopaminérgica y, como se dijo antes, el tráfico de los GPCRs. La mayoría de las GRKs fosforilan exclusivamente a GPCRs activos, aunque las GRK5/6 fosforilan formas inactivas de esos receptores

incluyendo los 2-adrenérgicos y los muscarínicos-2 (M2); en el caso de los 2 incrementa su interacción con las arrestinas. La GRK2 fosforila al GPCR desensibilizándolo y atenuando su señalamiento. Provoca internalización (endocitosis) del receptor por medio del reclutamiento de

-arrestinas o intracelularmente por medio de la proteína clathrin. Puede interactuar con proteínas

En la IC se observan alteraciones del complejo GPCR: 1)

Regulación hacia abajo de 1. 2)

Desacoplamiento de receptores

2 (interviene probablemente un

incremento de proteína Gi) 3) Sin cambios en Gs o subunidad catalítica. 4) Función alterada del receptor beta-ciclasa

36


del citosol que le permiten intervenir en el tráfico de los receptores (dependiente de -arrestinas). También se estudia su participación en diversas funciones biológicas, entre ellas motilidad y control de crecimiento. Participa además en el señalamiento dopaminérgico. Cuando una célula recibe una carga súbita rápidamente se induce desensibilización y regulación

hacia abajo del AR. La inactivación de este por la GRK involucra a una proteína inhibitoria llamada

-arrestina, que bloquea la interacción entre el AR fosforilado y la proteína G. El mARN de la ARK

está aumentado en la IC, pero no la arrestina. Las-arrestinas facilitan el ensamblado de complejos

proteicos tales como las ERKs (Extracellular Signal Regulated Kinase) y las tirosino-kinasas. Las -

arrestinas intervendrían en la activación vía 1 del EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), de acción cardioprotectora, en respuesta a la administración crónica de catecolaminas. Este último proceso requiere la presencia de las GRKs. Los fosfolípidos de fosfatildil-inositol tienen un rol importante en la regulación hacia abajo de los receptores[81]. Está bien establecido que la función de los canales de Ca2+ está regulada por la estimulación

simpática[61]. La activación de los AR lleva a la fosforilación dependiente de las PkA de los canales

L de Ca++. Mientras que la estimulación de los AR inhiben la respuesta de los canales de Ca2+[62].

El sistema AR está alterado en la IC. Se hace baja su capacidad de respuesta por la disminución

de la densidad de los receptores 1 (que a su vez denotan menor sensibilidad) y su regulación hacia abajo, probablemente vinculada al aumento de la actividad de las GRKs. La cuantía de la regulación hacia abajo de los receptores se relaciona con la severidad del proceso, y tradicionalmente se ha interpretado que es perjudicial para la comprometida función del corazón insuficiente; por esa

razón se llegó a proponer que la restitución de la respuesta del receptor 1 podría ser una estrategia para mejorar la función cardiaca. Pero se ha demostrado que debe hacerse exactamente lo contrario. La estimulación sostenida o la mayor expresión de receptores lleva a hipertrofia, fibrosis y acentuación de la IC, mientras que el bloqueo de los receptores mejora la supervivencia en la IC.

La disminución de respuesta de los receptores 1 es entonces un mecanismo protector. Cuando hay expresión en exceso de la Gs hay al principio aumento de la respuesta a las catecolaminas pero luego aparece hipertrofia miocítica, luego fibrosis y finalmente IC.

Los receptores 3 se expresan abundantemente en el tejido adiposo. Su activación produce lipólisis en adipocitos blancos y termogénesis en marrones. Su presencia se fortifica por presencia

de proteínas de receptor 3 en los ventrículos de corazones con y sin insuficiencia. La activación de

los 3 disminuye la contractilidad por activación de la proteína Gi (inhibitoria) y del camino de la NOs (sintasa del óxido nítrico)[63].

Receptores alfa-adrenérgicos

Los 1-AR activan 2 proteínas G compuestas de las subunidades

q/

1/

3 y

llevando a

un aumento de la concentración de Ca2+

intracelular. Por activación de la fosfolipasa C se hidroliza el fosfatidilinositol 4,5-bifosfato para generar inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y subsecuente liberación

de Ca2+

del almacen intracelular[90]

. Figura 3-5

La vía 1 está mínimamente representada en el miocardio siendo la activación IP3 solo marginal.

Su densidad no cambia en la IC o aumenta ligeramente mostrando que no es compensador en esa

circunstancia, aunque puede tener un papel en la hipertrofia ventricular. La estimulación de 1-AR parece asociarse a activación de los canales de Ca2+ e inhibición de los canales de K+, además puede afectar las tasas de intercambiadores como Na+/H+ y Na+/Ca2+.

37


El bloqueo de los receptores miocárdicos alfa-adrenérgicos causa importantes efectos inotrópicos y lusitrópicos en el corazón en insuficiencia pero no

en el corazón sano[91]

. Los efectos parecen ser mediados por el aumento de la liberación de N-A por los nervios cardíacos secundaria al bloqueo de los

receptores presinápticos 2. En el

hombre la estimulacion de los

receptores -adrenérgicos provoca respuesta inotrópica positiva, y es probable que retarden la relajación. Las grandes arterias tienen abundante cantidad de

receptores 1, importantes para la regulación del flujo sanguíneo por la vasoconstricción[92]. Parece

ser que los receptores 1 juegan un rol relevante en la fisiopatología de la hipertrofia

ventricular.

El bloqueo del 1 provoca mejoría del perfil metabólico del paciente hipertenso diabético, como

se ha visto en el estudio GEMINI. El carvedilol, bloqueante 1-adrenérgico, tiene también acción

bloqueadora 1, por la cual produce mayor sensibilidad a la insulina y menor progresión a la microalbuminuria. En el COMET se ha visto disminución de la presentación de diabetes “de novo”

con carvedilol y no asi con metoprolol. El bloqueo del receptor 1 sería una estrategia apropiada para evitar los efectos adversos de las catecolaminas sobre el control de la glucemia; además

aumenta los niveles de HDL y disminuye los triglicéridos y el colesterol total. Los estudios realizados

con antagonistas del receptor 1 tales como el prazosín y el doxazosin han mostrado resultados más bien perjudiciales en pacientes hipertensos, isquémicos o con IC. Por otra parte hay claros

beneficios con el carvedilol, bloqueante no selectivo y a su vez bloqueante 1 .

La estimulación de los receptores presinápticos inhibe la liberación de N-A por las

terminaciones nerviosas. La liberación aumentada de N-A esta substancialmente atenuada por el

mecanismo de inhibición por receptores 2, sirviendo éste como protección del exceso de

estimulación simpática[93]

.

El receptor1-AR parece estar involucrado en la modulación de hipertrofia miocárdica[10]. Como

hemos visto hasta el presente se han descrito 9 subtipos de receptores adrenérgicos: 1A,B,D; 2A,B,C;

y 1,2,3.[94]. Pero no se ha resuelto sobre el papel e importancia de los diversos subtipos de receptores postsinápticos y presinápticos. Experimentos con ligandos farmacológicos señalan que

un receptor 2 es el inhibidor presináptico que controla la liberación de N-A[95] , pero en los estudios en ratones con modificaciones genéticas se han encontrado en la presinápsis dos subtipos de

receptores 2[96] . En tejidos aislados los adrenorreceptores 2A fueron los mayores reguladores de

retroalimentación, pero los 2C también contribuyen a la inhibición de secreción de N-A por los nervios simpáticos. Small y col. [97] han presentado la hipótesis de que la combinación de variaciones de los receptores puede resultar en incrementos de la liberación de N-A y aumento de la función receptora en el miocitos, predisponiendo a la aparición de IC.

Figura 6. Receptor ; PLC = fosfolipasa C); DG = diacilglicerol;

IP3 = inositoltrifosfato; SRS = Retículo Sarcoplásmico

38


Brede y col.[98] han demostrado en ratones que la ausencia de receptores 2 se asocia con liberación incrementada de catecolaminas, remodelamiento agresivo del ventrículo, empeoramiento de los signos de IC y acortamiento de la supervivencia. Se ha investigado

recientemente la estrategia de activación de los receptores 2 en estudios experimentales y clínicos[91-96]. Bibliografía

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capitulo 3 el sistema nervioso autÓnomo. simpÁtico y ... · cesan su acción inhibitoria sobre el...

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