cancer madrid

7/25/2019 Cancer Madrid

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Introduccin

L a leucemia linfoblstica aguda(LLA) es la neoplasia ms frecuen-te en la infancia, constituyendo el80% de todas las leucemias agudas dela edad peditrica. El 25 y el 19% detodos los tumores en menores de 15y 19 aos, respectivamente, son LLA.

La supervivencia de los pacientes con

LLA se ha incrementado notablemen-te en las ltimas dcadas, pasando deuna supervivencia de menos del 10%en los aos sesenta a presentar, con lostratamientos actuales, una supervivencialibre de enfermedad superior al 80% enla mayora de los casos. Las publicacio-nes ms recientes sitan la supervivencia

global a 5 aos de los pacientes con LLA

en un 91%(1,2). A pesar de estos exce-lentes resultados, todava un pequeogrupo de pacientes, en torno al 10-20%,fracasan en el tratamiento. Para estos pa-cientes, son necesarias nuevas estrategiasque nos permitan conocer y seleccionaraquellos con mayor riesgo de recada(2).Uno de los aspectos que ms preocupan

en la actualidad es la toxicidad de los

Leucemias. Leucemialinfoblstica aguda

A. Lassaletta AtienzaServicio de Hemato-Oncologa Peditrica. Hospital Universitario Nio Jess. Madrid

453PEDIATRA INTEGRAL

ResumenLas leucemias agudas constituyen el grupo deneoplasias ms frecuentes en la edad peditrica. Laleucemia linfoblstica aguda (LLA) comprende el 80%de todas las leucemias agudas en este grupo de edad.Aunque la etiologa se desconoce, se han descritoalgunos factores predisponentes genticos, virales yambientales. Las manifestaciones clnicas suelen serla consecuencia de la ocupacin de la mdula seapor las clulas leucmicas (anemia, trombopeniay neutropenia). El diagnstico se realiza medianteel anlisis morfolgico, citogentico y moleculardel aspirado de mdula sea. El tratamiento duraaproximadamente dos aos. El pronstico de los nioscon LLA ha mejorado espectacularmente en las ltimasdcadas gracias a los nuevos frmacos y al tratamientoadaptado al riesgo de los pacientes. En la actualidad, latasa de curacin global de las LLA se aproxima al80-90% de los pacientes.

Abstract

Acute leukemia is the most common type of cancer

in children. Acute lymphoblastic leukemia (ALL)

accounts for 80% of the total number of cases of

acute leukemia among children. The etiology of acute

leukemia is unknown, but many predisposing genetic,

environmental, and viral factors have been implicated.

The clinical manifestations of leukemia are a direct

result of the marrow invasion and resultant cytopenias

(anemia, thrombocytopenia, and leukopenia). The

diagnosis of acute leukemia requires the presence of

25% or more blasts in the bone marrow. Treatment lasts

for a minimum of two years. The outcome for children

with ALL has improved dramatically with current

therapy resulting in an event free survival exceeding

80-90% for most patients.

Palabras clave:Leucemia aguda linfoblstica; Pediatra; Tratamiento; Diagnstico.Key words:Acute lymphoblastic leukemia; Children; Treatment; Diagnosis.

Pediatr Integral 2012; XVI(6): 453-462


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LEUCEMIAS. LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA

PEDIATRA INTEGRAL454

tratamientos a largo plazo en los super-vivientes de LLA.

La leucemia mieloblstica aguda(LMA), aunque no es tan frecuentecomo la LLA (tan slo el 15-25% de lasleucemias peditricas), es la responsabledel 30% de las muertes por leucemia enla edad peditrica. Esto es debido a lapeor respuesta al tratamiento quimio-terpico, al mayor nmero de compli-caciones hemorrgicas al diagnsticoy a la necesidad de tratamientos msagresivos, como el trasplante de proge-nitores hematopoyticos. Tambin en los

ltimos aos se est avanzando muchoen la curacin de estos pacientes. Los re-sultados de los ltimos protocolos ame-ricanos (del Hospital Saint Jude) hanconseguido una supervivencia globala los 3 aos del 71% y una supervi-vencia libre de eventos a los 3 aos del63%. Un subtipo de LMA, caracteriza-da por su buen pronstico, es la LMApromieloctica (M3). En esta leucemia,que comprende el 5-10% de las LMA,se aade al tratamiento quimioterpicoel cido transretinoico (ATRA). El ATRA

disminuye notablemente el riesgo de

complicaciones hemorrgicas (muytpicas de la leucemia promieloctica)y favorece la maduracin de las clulasleucmicas, mejorando el pronstico dela enfermedad. En la tabla I, se describenlas diferencias entre las LLA y las LMA.

Leucemia linfoblstica aguda

Epidemiologa

La LLA constituye el 25% de los tu-mores y el 75% de las leucemias en laedad peditrica. El pico de incidenciamximo se establece entre los dos y loscinco aos de edad(3). En cuanto al sexo,la LLA predomina ligeramente en los va-rones, sobre todo en la edad puberal. Lasdiferencias geogrficas son notables enesta enfermedad; mientras que, en lospases menos desarrollados, como Nortede frica y Oriente Medio, predominanlos linfomas y las LLA de estirpe T, en lospases industrializados la LLA de estirpe

B es, con diferencia, la ms frecuente de

las hemopatas malignas(4,5). Este hechose ha relacionado con la mayor facilidadpara la exposicin a determinados agen-tes medioambientales leucemgenosen los pases industrializados. En los pa-ses con poblaciones heterogneas, se haobservado una mayor incidencia de LLAen la raza blanca.

Fisiopatologa

Como en toda enfermedad neoplsi-ca, la secuencia de acontecimientos quederivan en la transformacin malignade una clula es multifactorial. En elcaso de la LLA, estos eventos se pro-ducen durante el desarrollo de la estir-pe linfoide. Estos precursores linfoidespresentan una alta tasa de proliferaciny de reordenamientos genticos; carac-tersticas que favorecen la aparicin de

mutaciones espontneas y de otras al-

LAM LAL

Presentacin clnica Sntomas constitucionales ms Fiebre frecuente marcados (fiebre, anorexia) Hepatoesplenomegalia y linfadenopatas como

Sangrado mucosa oral, epistaxis, expresin de enfermedad extramedular prpura, petequias Petequias, prpura Adenopatas Dolores seos

Morfologa de los blastos en Grandes Pequeosel subtipo ms frecuente Ncleo irregular Ncleo grande Cromatina irregular Cromatina homognea

Citoplasma abundante con grnulos Citoplasma escaso y bastones de Auer

Histoqumica Mieloperoxidasa cido peridico de Schiff Sudn negro Fosfatasa cida (clulas T) Esterasa inespecfica

Inmunofenotipo CD13, CD14, CD33 Cel. B: CD10, CD19, CD22, TdT

Cel. T: CD3, CD7, CD5, CD2, TdT

Tratamiento Quimioterapia intensiva Quimioterapia menos intensa TPH en 1 remisin completa TPH solo para recadas y muy alto riesgo (si donante familiar) Larga duracin (2-3 aos) Corta duracin (


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teraciones citogenticas que facilitan latransformacin maligna(4,5).

En ms del 75% de las LLA de pa-cientes peditricos, se pueden detectaranomalas genticas primarias. Los mo-delos experimentales nos han permitidoconocer que, para que se desarrolle unaleucemia, son necesarias varias altera-ciones genticas. Los estudios de Mu-llinghan han identificado una media de6 alteraciones en las copias de DNA enlos casos de LLA infantil(6).

Los factores genticos tienen unpapel cada vez ms importante en laetiologa de las leucemias agudas. Estaafirmacin esta basada en: 1) existeuna estrecha asociacin de las LLA yalgunas translocaciones cromosmicas(Tabla II); 2) la frecuencia de leuce-mia aguda es mayor en los familiaresde pacientes con LA; y 3) determina-das enfermedades genticas cursan conmayor incidencia de LA (sndrome deDown, Klinefelter, neurofibromatosis,Schwachman, Bloom, Fanconi, etc.)(5,6).

Entre los factores medioambienta-les que pueden facilitar el desarrollode leucemia, destaca la exposicin alas radiaciones ionizantes. El aumentode incidencia de leucemia entre los su-pervivientes de Hiroshima y Nagasakyse relacion con la proximidad a la ex-plosin. Se cree que el 1% de las leuce-mias en el adulto son secundarias a las

pruebas radiolgicas realizadas durantesu vida. Existe controversia sobre si loscampos electromagnticos (telfonosmviles, torres de alta tensin, etc.) in-crementan o no el riesgo de leucemia.De momento, los estudios realizados nohan encontrado una clara asociacin. Laexposicin a diferentes productos qu-micos, como el benceno, se ha asociadoa LMA en el adulto. Tambin, la quimio-terapia, utilizada para el tratamiento dedistintos tumores, puede tener efectoleucemgeno (por ejemplo, los agentes

alquilantes o los inhibidores de la topoi-

somerasa II). En el estudio de la LLA, enel menor de un ao con reordenamien-to del gen MLL,se ha observado queesta alteracin gentica aparece con altafrecuencia en aquellas leucemias agudassecundarias a la exposicin a agentesinhibidores de la topoisomerasa II. Apartir de esta observacin, se ha desa-rrollado la hiptesis de que sustanciasen la dieta, medicamentos o en el am-biente que inhiban las topoisomerasasy la capacidad reducida del feto o de lamadre de eliminar estas sustancias po-dran aumentar el riesgo de desarrollarleucemia aguda en el lactante(5).

Se ha dado mucha importancia alpapel de los virus en el estudio de laetiologa de las leucemias. Esto es debi-do a que la mayora de las LLA se produ-cen en un periodo de la vida en el cualel sistema inmune est en desarrollo ypodra ser ms susceptible a los efectosoncognicos de determinados agentesvirales. Hasta el momento, el virus deEbstein-Barr en la LLA-L3y los HTLV Iy II en algunos casos de leucemias deladulto, han sido los nicos con una claraasociacin(5).

Clasificacin

MorfolgicaSe han realizado mltiples clasifi-

caciones morfolgicas de las LLA. Slouna, la realizada por el grupo de traba-jo Francs-Americano-Britnico (FAB),tiene una aceptacin universal, aunqueen la actualidad se utiliza poco.

InmunobiolgicaLa aparicin de los anticuerpos mo-

noclonales y las mejoras en las tcnicas

de citometra de ujo y de reaccin encadena de la polimerasa han permitidoclasificar las LLA en distintos tipos segnel estadio madurativo de sus linfoblas-tos (Fig. 1). Esta clasificacin es la msutilizada en la actualidad y tiene im-plicaciones pronsticas y teraputicas.

CitogenticaLos avances de las tcnicas y conoci-

mientos de la biologa molecular de losltimos aos han permitido identificarcasi el 100% de las anomalas citoge-nticas de las clulas leucmicas. Estaspueden afectar al nmero total de cro-mosomas o a su estructura. Se ha com-probado que la hiperdiploida (aumentodel nmero de cromosomas >51) en loslinfoblastos es un factor de buen pro-nstico. En la actualidad, sabemos queesto, probablemente, es debido a que lasclulas leucmicas hiperdiploides tienenuna mayor predisposicin a la apoptosis,porque son capaces de acumular mayorconcentracin de metabolitos activos delmetotrexato (poliglutamatos) y por elloson ms sensibles a este frmaco. De to-das las anomalas cromosmicas estruc-turales, las translocaciones son las msfrecuentes(6)(Tabla II).

Clnica

La presentacin clnica de los pa-cientes con LLA reeja la infiltracin dela mdula sea por parte de los blastosy la extensin extramedular de la en-fermedad. Los sntomas ms frecuentesal diagnstico son aquellos relaciona-dos con la insuficiencia medular: ane-mia (palidez, astenia), trombopenia(equimosis, petequias) y neutropenia

(fiebre). En la tabla III, se describen

Translocacin Frecuencia Genes afectados Caractersticas

t(1:19)(q23;p13) 5-6% E2A-PBX1 Fenotipo pre-B hiperleucocitosis. Necesario tratamiento intensivo

t(9:22)(q34;p11) 3-5% BCR-ABL Cromosoma Philadelphia. Tratamiento imatinib. Hiperleucocitosist(4:11)(q21;p23) 2% MLL-AF4 Estirpe B. Asociada a LLA lactante. Hiperleucocitosis. Pronstico pobre

t(12:21)(p13;q22) 25% de las TEL-AML Fenotipo B. Buen pronstico. LLA B pre Marcada sensibilidad a la asparraginasa

Tabla II.Traslocaciones cromosmicas ms frecuentes en LLA

Existen distintas formas de clasificar

las LLA. La que se utiliza en la actualidaddistingue las LLA segn el estadio madu-rativo de sus blastos y tiene implicaciones

pronsticas.

Los sntomas iniciales al diagnsticosuelen ser la consecuencia de la infiltra-

cin de los linfoblastos en la mdula sea:anemia, trombopenia, leucopenia, doloresseos, etc.


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los sntomas y los datos analticos msfrecuentes en pacientes con LLA. Rarasveces las LLA se presentan con pan-citopenia severa. En este caso, siempredeberemos realizar el diagnstico dife-rencial con la aplasia de mdula sea. El65% de los pacientes con LLA presentanalgn grado de hepatoesplenomegalia,que suele ser asintomtica. La duracinde los sntomas en pacientes con LLApuede ser de das e, incluso, meses. Laanorexia es frecuente, pero no la prdi-

da de peso significativa. A veces, comoconsecuencia de la infiltracin de laMO, estos pacientes presentan doloresen huesos largos e, incluso, artralgiasque pueden confundirnos con enfer-medades reumatolgicas (hasta el 25%de los pacientes que debutan con LLApresentan dolores osteoarticulares)(4,5).

La presentacin clnica de las LLAde estirpe T (un 15% del total de LLA)posee unos rasgos caractersticos. Lospacientes son, generalmente, de mayoredad y presentan recuentos leucocita-

rios mayores al diagnstico. No es raro

Figura 1.Modelo de diferenciacin linfocitaria basado en los estados de maduracin y desarrollo, por la presencia de antgenos en lasuperficie celular identificados por anticuerpos monoclonales y por la expresin de inmunoglobulinas en el citoplasma o en la superficie.

LLA de clulas B

Pre-B temprana

Timocitoinmaduro

Timocitointermedio

Timocitotardo

Linfocito T maduro

Progenitorlinfoide

Clulahematopoyticapluripotencial

TdT+CD34+

TdT+HLA DR+CD19+

CD10 (CALLA)CD34+

TdT+CD7+CD2CD3-CD1-

CD3citoplasmtico +CD5+

TdT+CD7+CD2+CD1+CD3

CD4+ y/o CD8+CD5+

TdTCD7+CD2+

CD4+ o CD8+CD5+CD3+

CD3+CD4+ o CD8+

CD7+CD5+

TdT+HLA DR+CD19+CD10+CD20+

Ig citoplasmtica +

TdT-HLA DR+CD19+CD20+IgC +IgS +y -

HLA DR+CD19+CD20+

CR2+, o +

Pre-B transicional Linfocito B maduroPre-B

LLA de clulas T

Caractersticas clnicas y de laboratorio % de los pacientes

Sntomas y hallazgos en la exploracinFiebre 61Sangrado (prpura, petequias...) 48Dolor seo 23Adenopata 50Esplenomegalia 63Hepatoesplenomegalia 68

Hallazgos de laboratorioRecuento de leucocitos (mm3)

50.000 17Hemoglobina (g/dl)

11 12Recuento plaquetas (mm3)

100.000 25Morfologa linfoblastos

L1 84L2 15

L3 1

Tabla III.Manifestaciones clnicas y de laboratorio al diagnstico de las LLA


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que estos nios debuten con una masamediastnica (Fig. 2) y tienen una in-cidencia mayor de afectacin del SNCal diagnstico. En las figuras 3 y 4, se

pueden observar otras manifestacionesclnicas de las LLA(7).

Diagnstico

Ante un nio con sospecha de leuce-mia, debemos realizar una buena anam-nesis en busca de signos y sntomascompatibles con el fracaso hematopo-ytico o la infiltracin extramedular. Laexploracin debe ser exhaustiva y mi-nuciosa. Se debe explorar la presencia deequimosis, petequias, adenopatas, pali-dez cutnea, se deben palpar hgadoy bazo, realizar una buena exploracinneurolgica y, en los varones, debemospalpar siempre los testculos(8).

En la mayora de los pacientes quese diagnostican de LLA, lo primero quese realiza y que confirma las sospechases un hemograma. En l nos encontra-mos con una leucocitosis a expensasde linfoblastos en un 50% de los casosaproximadamente, anemia en el 80%y trombopenia (con menos de 100 x109/L plaquetas) en el 75% de los casos.En la extensin de la sangre perifricaal microscopio, se suelen observar loslinfoblastos (aunque no siempre apa-recen). El diagnstico definitivo de unaleucemia aguda siempre se debe realizarmediante el anlisis morfolgico, mo-lecular y citogentico del aspirado de laMO. Nunca deberemos iniciar un trata-miento sin haber obtenido una muestrade MO. La presencia de al menos un

25% de blastos en la MO confirmarel diagnstico. El subtipo de LLA se de-finir con los estudios morfolgicos,de biologa molecular y citogenticosde dicho aspirado. Se realizar examendel lquido cefalorraqudeo siempreen toda leucemia al diagnstico, paradescartar la afectacin inicial del SNC.Una radiografa de trax inicial nospermitir conocer la existencia de unamasa mediastnica. Otros estudios quese realizan al diagnstico son: ecografaabdominal, estudio cardiolgico (pre-

vio al tratamiento que incluye frmacos

cardiotxicos), bioqumica sangunea(incluyendo LDH, cido rico, calcio,fsforo, transaminasas, etc.), estudio decoagulacin, serologas (hepatitis viral,VIH, herpes, CMV, etc.) e inmunoglo-bulinas. Si el paciente presenta fiebre,

se deben obtener cultivos de sangre,

orina y de cualquier lesin sospecho-sa e iniciar el tratamiento antibiticoadecuado(5).

Diagnstico diferencialEl diagnstico diferencial de las LLA

debe incluir enfermedades no neoplsi-

Figura 2.Rx de t-rax de una nia de2 aos con una leu-cemia linfoblsticaaguda T.

Figura 3.Nia de 14aos con LLA de es-tirpe T e infiltracin

renal masiva al diag-nstico.

Figura 4.Lactantede 2 meses con in-filtracin cutnea aldiagnstico de unaLLA-B. Se apreciatumoracin de partesblandas por infiltra-cin leucmica.

La confirmacin del diagnstico serealiza mediante el estudio morfolgico,

citogentico y molecular del aspirado demdula sea.


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cas, como: la artritis crnica juvenil, lamononucleosis infecciosa (presencia delinfocitos activados), la prpura trom-bocitopnica idioptica (presencia de

trombopenia aislada de origen autoin-mune), anemia aplsica (se debe realizarbiopsia de MO), linfocitosis secundariaa una infeccin aguda viral, sndromehipereosinoflico, etc. Tambin, otrostumores de la edad peditrica puedenconfundirnos en nuestro diagnstico.Es el caso del neuroblastoma, retino-blastoma o del rabdomiosarcoma, que,por sus localizaciones, podran sugeririnfiltracin leucmica en esas localiza-ciones(5).

Tratamiento

En 1948, el pediatra americano Syd-ney Farber public sus primeros estudiosen los que demostr que la aminopteri-na (anlogo del cido flico) poda in-ducir remisiones en pacientes con LLA.En la actualidad, ms del 80% de los ni-os con LLA se curan de su enfermedad.

La tendencia actual es realizar untratamiento adaptado al riesgo de cadapaciente recientemente diagnosticadode LLA; es decir, vamos a administrarun tratamiento ms intensivo al pacien-te que tiene mayor riesgo de recadaal diagnstico y vamos a tratar de nosobretratar al paciente de riesgo estn-dar. Para ello, debemos clasificar a lospacientes en grupos de riesgo(8).

Factores pronsticos

Actualmente, el factor pronsticoms importante de las LLA es la res-puesta precoz al tratamiento, cuantifi-cado por la enfermedad mnima residual(EMR). La respuesta precoz al tratamien-to reeja las caractersticas genticas delos linfoblastos, las caractersticas far-macodinmicas y farmacogenticas delpaciente y el efecto de la quimioterapiasobre las clulas. Factores pronsticoshistricamente importantsimos, comola edad y el nmero de leucocitos aldiagnstico, con los nuevos tratamien-

tos basados en el seguimiento por EMR,

estn empezando a ser cuestionados. Lospacientes con una edad inferior a un aocontinan teniendo un pronstico clara-mente peor que el resto de los pacientes.

Algunas anomalas cromosmicas, comola t(9:22) o la t(4:11) presentaban muymal pronstico. Actualmente, tras la adi-cin a la quimioterapia de los inhibido-res de la tirosn cinasa, como el imatinib,el pronstico de los pacientes con LLAPhi+ t(9;22) ha mejorado espectacular-mente, dejando de ser, en el momentoactual, una indicacin de trasplante deprogenitores hematopoyticos. Los pa-cientes que tras las primeras 4-6 sema-nas que dura la induccin no presentanremisin completa, tienen una alta tasade recada y una supervivencia libre deenfermedad muy reducida(9-11).

Grupos de riesgoAtendiendo a los factores pronsti-

cos, estos grupos de pacientes podrandividirse en cuatro apartados(12): Bajo riesgo:LLA de estirpe celular

B, edad entre 1 y 9 aos, recuentoleucocitario inicial menor de 50x 109/L y presentar la fusin TEL-AML1 y/o hiperdiploidia (trisomas4, 10 y/o 17). Los pacientes quecumplen estos criterios tienen unpronstico excelente.

Riesgo estndar: las mismas caracte-rsticas que el grupo de bajo riesgopero sin presentar las alteracionescitogenticas (fusin TEL-AML1 otrisomas).

Alto riesgo: resto de los pacientescon LLA de estirpe B y pacientes conLLA de estirpe T.

Pacientes de muy alto riesgo:estegrupo lo constituyen un reducidonmero de pacientes, constituidoprincipalmente por los enfermos

que no tienen una buena respuestaa la quimioterapia, no alcanzando laremisin completa tras la induccino manteniendo cifras de EMR eleva-das durante el tratamiento.

Lactantes:la leucemia en el lac-tante (nios menores de un ao),por su peor pronstico, se consi-dera un grupo de riesgo aparte. Lasupervivencia libre de enfermedady la supervivencia global en el ma-yor estudio multicntrico realizado(INTERFANT 99) son del 46,4% y

53,8%, respectivamente, a los 5 aos.

El trasplante de progenitores hema-topoyticos se ha demostrado comouna buena alternativa teraputica enla leucemia del lactante, sobre todo

en aquellos pacientes de mximoriesgo (menores de 6 meses, conreordenamiento MLL y/o con hi-perleucocitosis al diagnstico)(13,14).

TratamientoSe recomienda que la evaluacin

inicial y el tratamiento posterior de lospacientes peditricos y adolescentes conLLA se realicen en centros especializadosde hemato-oncologa infantil. Aunque,como hemos explicado, el tratamientoest dirigido a los distintos grupos deriesgo, en todos ellos comprende las fa-ses de induccin, intensificacin (con-solidacin) y mantenimiento.

Induccin

El objetivo de la induccin es erra-dicar ms del 99% de las clulas leuc-micas iniciales y restaurar una hema-topoyesis normal y un buen estado desalud. Decimos que un paciente est enremisin completa cuando no existeevidencia de leucemia ni en su explo-racin fsica ni en el examen de sangreperifrica ni de mdula sea. Los valoresen sangre perifrica deben ajustarse alos normales para la edad del paciente,y la mdula sea debe tener una celu-laridad normal, con menos del 5% deblastos. La remisin completa incluyetambin la ausencia de afectacin delSNC o de afectacin extramedular. Ob-tener la remisin completa es la basedel tratamiento de la LLA y un requisitoimprescindible para tener una supervi-vencia prolongada. Tras el ingreso ini-cial (aproximadamente, 10-15 das), elpaciente acude casi a diario al hospital

para recibir la quimioterapia i.v., mien-tras en casa recibe quimioterapia oral.Con la mejora de los tratamientos desoporte y de los agentes quimioterpi-cos, la tasa de remisin completa alcan-zada se aproxima al 96-99%. Aunque nose han observado diferencias significa-tivas entre los distintos tratamientos deinduccin de los diferentes protocolosinternacionales, la administracin deciclofosfamida y el tratamiento inten-sificado con asparraginasa se conside-ran beneficiosos en el tratamiento de

induccin de las LLA-T. As mismo, el

El tratamiento de los pacientes con

LLA est adaptado al riesgo del pacien-te al diagnstico y comprende tres fases:induccin, intensificacin (consolidacin)

y mantenimiento. La duracin total es dedos aos.


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tratamiento con imatinib (un inhibidorde tirosn cinasas) y los nuevos inhi-bidores, como el dasatinib o nilotinib,han aumentado la tasa de remisin en

los pacientes con LLA con cromosomaPhiladelphia positivo. Es por ello que,en los pacientes con LLA Phi positivo,se inicia tratamiento con imatinib desdeel da +15 de la induccin.

Intensificacin (consolidacin)

La fase de intensificacin es la admi-nistracin de un tratamiento intensivoinmediatamente tras finalizar la induc-cin. El objetivo de la misma es erra-dicar las clulas leucmicas residualesque han sido resistentes al tratamientode induccin, contribuyendo con ello adisminuir el riesgo de recada. Los pa-

cientes ingresan en el hospital duranteperiodos de 4-6 das para recibir los ci-clos de quimioterapia. Posteriormente,se realiza una reinduccin que consiste

en la repeticin del tratamiento de in-duccin con ligeras modificaciones alos tres meses de adquirir la remisincompleta.

Mantenimiento

Los pacientes con LLA requierentratamientos de mantenimiento muyprolongados. Se ha comprobado quealgunos pacientes que estn en aparenteremisin completa, al analizar sus clu-las con tcnicas de biologa molecular,nos encontramos con una enfermedadmnima residual(15). Es por ello quelos tratamientos de mantenimiento se

mantienen al menos durante dos aos,con reevaluaciones frecuentes para ladeteccin de recadas. El tratamientoestndar de mantenimiento consiste en

la administracin de mercaptopurina adiario y de metotrexato semanal. Los pa-cientes realizan el tratamiento de formaambulatoria, acudiendo a sus revisionescada 2-4 semanas. Durante el mismo,reciben profilaxis antiinfecciosa con co-trimoxazol tres das a la semana. Puedenacudir a la escuela y realizar una vidaprcticamente normal.

Nuevas quimioterapias

En la tabla IV, se exponen las qui-mioterapias antileucmicas que estnen fase de ensayos clnicos en la ac-tualidad.

Mecanismo de accin Leucemia diana

Clofarabina Inhibe la DNA polimerasa y la ribonucletido reductasa Todas

Nelarabina Inhibe la ribonucletido reductasa y la sntesis de DNA LLA-T

Forodesina Inhibe la purn nuclesido fosforilasa LLA-T

Inhibidores de la -secretasa Inhibe la -secretasa (una enzima necesaria para LLA-T las seales NOTCH1

Rituximab Anticuerpo monoclonal anti-CD20 Positivas CD20

Epratuzumab Anticuerpo monoclonal anti-CD22 Positivas CD22

Alemtuzumab Anticuerpo monoclonal anti-CD52 Positivas CD52

Gemtuzumab ozogamicin Anticuerpo monoclonal anti-CD33 Positivas CD33

Nilotinib Inhibe cinasa ABL Positivas para BCR-ABL

Dasatinib Inhibe cinasa BCR-ABL Positivas para BCR-ABL

MK-0457 Inhibe cinasa Aurora Positivas para BCR-ABL

Lestaurtinib; midostaurin; tandutinib; Inhibe tirosn cinasa FMS-like Reordenamientomalato de sulitinib; IMC-EB10 MLL; hiperdiploides

Tipifarnib; lonafarnib Inhibe farnesil-transferasa Todas

Azacitidina; decitabina; temozolamida Inhibe DNA metil-transferasa Todas

Romidepsina; vorinostat; cido valproico; Inhibe histonas deacetilasa TodasMD-27-275; AN-9

Sirolimus; temsirolimus; everolimus; AP-23573 Inhibe rapamacina Todas

Bortezomib Inhibe la va de proteosomas de ubiquitina Todas

Flavopiridol Inhibe la sern-treonn-cinasa dependiente de ciclinas Todas

Oblimersen Disminuye la expresin de BCL2 Todas

17-AAG Inhibidor de la protena heat shock 90 Positivas para BCR-ABL

Positivas para ZAP-70

Tabla IV.

Frmacos quimioterpicos antileucmicos que actualmente se encuentran en ensayos clnicos


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Tratamiento del SNC

El SNC acta como santuario paralas clulas leucmicas, porque son pro-tegidas por la barrera hemato-enceflica

que no permite a los agentes quimio-terpicos alcanzar concentracionesadecuadas. Para la profilaxis del SNC,utilizamos desde el principio del trata-miento punciones lumbares repetidas yfrecuentes con quimioterapia intratecal.

Trasplante hematopoytico

Como ya hemos visto, con la qui-mioterapia convencional se obtienenunos resultados excelentes en el tra-tamiento de los pacientes con LLA.Sin embargo, pacientes con criteriosde muy alto riesgo al diagnstico, ascomo aquellos que sufren una recadatienen, en general, una mala evolucinsi se les trata slo con quimioterapiaconvencional. Es en estos pacientes enlos que el trasplante de progenitoreshematopoyticos (TPH) ha consegui-do aumentar su supervivencia. Actual-mente, las indicaciones de TPH en laLLA se resumen en: 1) pacientes queno alcanzan la remisin completa trasel tratamiento de induccin; 2) persis-tencia de enfermedad mnima residualtras la consolidacin; 3) hipodiploidiaextrema al diagnstico (


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17.*** Pulsipher MA, Peters C, Pui CH. High riskpediatric acute lymphoblastic leukemia: totransplant or not to transplant. Biol BloodMarrow Transplant. 2001; 17(1): 137-48.

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Bibliografa recomendada Ortega Aramburu JJ. Leucemias agudas

en el nio: treinta aos despus (1968-1997). Haematologica (ed. esp.). 1998;83(Supl. 1).

El Dr. Aramburu, quiz la persona con mayorexperiencia en LLA en nuestro pas, relata la his-

toria de la LLA en Espaa desde finales de losaos sesenta.

Margolin JF, Steuber CP, Poplack DG. AcuteLymphoblastic Leukemia. Principles andpractice of pediatric oncology. En: Pizzo

A, Poplack D, eds. Captulo 19. 6th edi-tion. Philadelphia: Linpicott LippincottWilliams & Wilkins Publishers; 2011. p.518-65.

El Pizzo, el Harrison de la Oncologa Peditrica,en la ltima edicin, realiza una revisin y unaactualizacin de todo el conocimiento sobre laleucemia aguda linfoblstica.

Pui CH, Carrol WL, Meschinchi S, ArceciR. Biology, risk stratification, and therapyof pediatric acute leukemias: an update.

J Clin Oncol. 2011; 29: 551-65.

Actualizacin completa de la biologa y gruposde riesgo de las leucemias agudas en la edad pe-ditrica.

Rubnitz JE, Pui CH. Recent advances inthe treatment and understanding of chil-

dhood acute lymphoblastic leukaemia.Cancer Treat Rev. 2003; 29(1): 31-44.Los autores hacen una revisin y actualizacin delos conocimientos en LLA en el terreno de las alte-raciones genticas, farmacogenmica, enfermedadmnima residual y en los avances en el tratamiento.

Pui CH, Robison L, Look T. Acute Lym-phoblastic Leukemia. Lancet. 2008; 371:1030-43.

Artculo donde el autor C.H. Pui (probablementeel mejor experto mundial en LLA) repasa todoslos aspectos de la Leucemia Linfoblstica Agudaen la edad peditrica.

AnamnesisLactante de 2 meses, asintomtica, que acude a su centro

de salud a la vacunacin de los 2 meses de vida y a revisin consu pediatra. En la exploracin fsica, objetiva hepato-espleno-megalia, motivo por el que la remite al Servicio de Urgencias.

Antecedentes personalesEmbarazo controlado, ecografas normales. Amniocentesis

normal, cariotipo 46XX (realizada a peticin de los padres).Madre grupo 0 Neg. Recibi profilaxis con gammaglobulinaanti-D en el embarazo. Parto eutcico. Semana 39+4. Apgar:7/8. PRN: 2.810 g. Ingresada en neonatologa por distrs

respiratorio inmediato, precisando oxgeno en gafas nasalesdurante 9 horas. Al mes de vida consulta en Urgencias deotro hospital por irritabilidad. En la exploracin fsica obje-tivan palidez y hepatoesplenomegalia. Es dada de alta conlos diagnsticos de clicos del lactante y hepatoesplenome-galia. Vacunacin segn calendario. No alergias conocidas.Lactancia materna.

Antecedentes familiaresPadre: 32 aos, sano. Madre: 33 aos, sana. Hermano:

4 aos, sano. No antecedentes de cncer en familiares deprimer grado.

Exploracin fsicaFC: 150 lpm. FR: 55 rpm. Temp.: 37,3C. TA: 78/58

mmHg. SatO299%, sin oxgeno suplementario. Regularestado general. Palidez mucocutnea. Normohidratada ybien perfundida. No petequias. Auscultacin cardiaca rt-mica, soplo sistlico II/VI. Auscultacin pulmonar, buenaventilacin bilateral. Abdomen blando y depresible, espleno-megalia de 5 cm y hepatomegalia de 4 cm. No adenopataspalpables.

Pruebas complementarias: Analtica: Hb: 8,3 g/dl. Hto.: 21%. Leucocitos: 494x109/L

(90% blastos). Plaquetas: 119x109/L. Coagulacin: nor-mal. Bioqumica: cido rico: 4,3 mg/dl; LDH: 1.082;resto normal.

Aspirado de mdula sea: mdula sea compatible conleucemia aguda linfoblstica pro-B; CD: 10 negativo. Elestudio de biologa molecular revela la existencia de reor-denamiento del genMLL.

LCR: negativo para clulas malignas.

Juicio clnicoLeucemia aguda linfoblstica pro-B con reordenamiento

MLL positivo.

Caso clnico


10/10



Algoritmo

Paciente con signos y sntomas compatibles con infiltracin medular (anemia, trombopenia,leucopenia/leucocitosis) o extramedular (dolores seos, hepatoesplenomegalia, adenopatas...)

Hemograma con frmulaFrotis de sangre perifrica

Presencia de blastos en sangre perifrica?

Pancitopenia severa?(Leucocitos

cancer madrid

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