BIOTRANSFORMACIÓBIOTRANSFORMACIÓN DE XENOBIÓTICOSN DE XENOBIÓTICOS

Dr. Fernando R. Cussi S.Dr. Fernando R. Cussi S.E.M.I. 2010E.M.I. 2010

INTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓN

Los organismos están expuestos a un gran Los organismos están expuestos a un gran número de diferentes sustancias químicas número de diferentes sustancias químicas xenobióticas, que una vez absorbidas por el xenobióticas, que una vez absorbidas por el organismo, se acumulan en él y pueden amenazar organismo, se acumulan en él y pueden amenazar su equilibrio funcional. su equilibrio funcional.

Si la concentración de cualquier xenobiótico en el Si la concentración de cualquier xenobiótico en el organismo es excesiva, inevitablemente organismo es excesiva, inevitablemente comportará un riesgo para las funciones de las comportará un riesgo para las funciones de las biomoléculas que actúen en su entorno, pudiendo biomoléculas que actúen en su entorno, pudiendo alterar el correcto funcionamiento de un órgano, alterar el correcto funcionamiento de un órgano, tejido, sistema, etc.tejido, sistema, etc.

Formas de Formas de BiotransformaciónBiotransformación

Conjunto de reacciones metabólicas por Conjunto de reacciones metabólicas por medio de los cuales los tejidos modifican la medio de los cuales los tejidos modifican la estructura química de un XB. estructura química de un XB.

Podemos decir que la biotransformación de Podemos decir que la biotransformación de un XB consiste fundamentalmente en un XB consiste fundamentalmente en incrementar su polaridad, en convertir un incrementar su polaridad, en convertir un compuesto no polar en uno soluble en compuesto no polar en uno soluble en agua. agua.

Este es el mecanismo más común que usan Este es el mecanismo más común que usan los organismos para eliminar los tóxicos los organismos para eliminar los tóxicos ambientales.ambientales.

Al igual que la absorción y la distribución, dos Al igual que la absorción y la distribución, dos procesos de transferencia, la Biotransformación procesos de transferencia, la Biotransformación también se lleva a cabo utilizando los también se lleva a cabo utilizando los mecanismos existentes en los tejidos. mecanismos existentes en los tejidos.

Un XB en el interior del organismo puede seguir Un XB en el interior del organismo puede seguir muchas opciones, pero simplificando:muchas opciones, pero simplificando:

a) puede ser excretado sin que haya sufrido a) puede ser excretado sin que haya sufrido modificación alguna, con su estructura original.modificación alguna, con su estructura original.

b) puede sufrir reacciones de transformación b) puede sufrir reacciones de transformación metabólica, biotransformaciones. Estas se metabólica, biotransformaciones. Estas se producen para compuestos biodegradables. El producen para compuestos biodegradables. El sistema metabólico de los organismos es el sistema metabólico de los organismos es el responsable de las biotransformacionesresponsable de las biotransformaciones

Aplicar el término Aplicar el término metabolismometabolismo a la a la biotransformación de xenobióticos, así como el biotransformación de xenobióticos, así como el término de término de metabolitometabolito a los derivados a los derivados metabólicos de aquellos no parece muy metabólicos de aquellos no parece muy adecuado, pero suele ser generalizado.adecuado, pero suele ser generalizado.

Metabolizadores pobresMetabolizadores pobres, aquellos con alguna , aquellos con alguna deficiencia enzimática y que tienen menor deficiencia enzimática y que tienen menor capacidad de biotransformar los XBs., o el capacidad de biotransformar los XBs., o el término.término.

Metabolizadores extensivosMetabolizadores extensivos para aquellos para aquellos individuos con fenotipo normal. Podría resultar individuos con fenotipo normal. Podría resultar conveniente aplicar el término de sistemas conveniente aplicar el término de sistemas biotransformadores, aunque no es usual. biotransformadores, aunque no es usual.

BiotransformaciónBiotransformación

Suma de reacciones bioquímicas que operan Suma de reacciones bioquímicas que operan sobre un XB a cargo de los sistemas sobre un XB a cargo de los sistemas enzimáticos de un organismo. enzimáticos de un organismo.

Será pues el proceso de transformaciones Será pues el proceso de transformaciones metabólicas que sufre un XB a lo largo de su metabólicas que sufre un XB a lo largo de su paso por un organismo, y ha sido el proceso paso por un organismo, y ha sido el proceso mas estudiado para muchos xenobióticos en mas estudiado para muchos xenobióticos en muchos tipos diferentes de organismos muchos tipos diferentes de organismos (fundamentalmente m. organismos). (fundamentalmente m. organismos).

Biodegradación Biodegradación

El resultado de todas las biotransformaciones de El resultado de todas las biotransformaciones de un XB en un entorno concreto, a cargo de los un XB en un entorno concreto, a cargo de los diferentes organismos que operen en él. diferentes organismos que operen en él.

La capacidad biotransformadora de los La capacidad biotransformadora de los organismos es muy diferente y está relacionada, organismos es muy diferente y está relacionada, además, con su grado de exposición a XBs. además, con su grado de exposición a XBs.

Por ejemplo, los insectos, que se alimentan de una Por ejemplo, los insectos, que se alimentan de una amplia variedad de plantas, tienen una mayor amplia variedad de plantas, tienen una mayor capacidad para biotransformar XBs que aquellos capacidad para biotransformar XBs que aquellos insectos que se alimentan de un número limitado insectos que se alimentan de un número limitado de plantas.de plantas.

Comparados con los mamíferos, los peces Comparados con los mamíferos, los peces tienen una ostensible menor capacidad de tienen una ostensible menor capacidad de biotransformar XBs, porque ellos pueden biotransformar XBs, porque ellos pueden eliminar más fácilmente los XBs no eliminar más fácilmente los XBs no transformados a través de las branquias. transformados a través de las branquias.

Por otra parte, las diferencias específicas en la Por otra parte, las diferencias específicas en la capacidad de biotransformar XBs entre los capacidad de biotransformar XBs entre los mamíferos no refleja simplemente unas mamíferos no refleja simplemente unas diferencias en su exposición a contaminantes, diferencias en su exposición a contaminantes, sino otros muchos factores. sino otros muchos factores.

PRINCIPALES RUTAS PRINCIPALES RUTAS PARA LA PARA LA

BIOTRANSFORMACIÓN BIOTRANSFORMACIÓN Las reacciones de biotransformación Las reacciones de biotransformación

son conversiones enzimáticas de son conversiones enzimáticas de sustancias xenobióticas lipofílicas, sustancias xenobióticas lipofílicas, generalmente a productos generalmente a productos hidrofílicos, mas eliminables o hidrofílicos, mas eliminables o excretables.excretables.

El conjunto de reacciones El conjunto de reacciones biotransformadoras de XB suele biotransformadoras de XB suele agruparse en dos fases: I y II.agruparse en dos fases: I y II.

Deactivación o Deactivación o destoxicacióndestoxicación

Los organismos contienen un número de Los organismos contienen un número de sistemas enzimáticos capaces de sistemas enzimáticos capaces de biotransformar compuestos XBs, al igual que biotransformar compuestos XBs, al igual que metabolizan los compuestos endógenos para metabolizan los compuestos endógenos para convertirlos en desechables, para convertirlos en desechables, para transformarlos en otros más hidrosolubles, que transformarlos en otros más hidrosolubles, que sean mas fácilmente excretables.sean mas fácilmente excretables.

Si la actividad del Xb decrece, el proceso se Si la actividad del Xb decrece, el proceso se denomina de bioinactivación (detoxicación) y si denomina de bioinactivación (detoxicación) y si aumenta se denomina bioactivación aumenta se denomina bioactivación (activación). (activación).

Estas biotransformaciones de Estas biotransformaciones de compuestos relativamente inertes a compuestos relativamente inertes a metabolitos muy reactivos con una metabolitos muy reactivos con una toxicidad intrínseca mayor que la de toxicidad intrínseca mayor que la de los compuestos originales se los compuestos originales se denomina activación metabólica , denomina activación metabólica , bioactivacion o toxificación. bioactivacion o toxificación.

DetoxicaciónDetoxicación

La actividad biológica (incluida la tóxica) de las La actividad biológica (incluida la tóxica) de las sustancias, desciende con las sustancias, desciende con las biotransformaciones.biotransformaciones.

La biotransformación que produce cambios de La biotransformación que produce cambios de aumento de hidrosolubilidad de una molécula y aumento de hidrosolubilidad de una molécula y mejora su excreción, generalmente conlleva mejora su excreción, generalmente conlleva una disminución del efecto tóxico de la una disminución del efecto tóxico de la sustancia original y se puede definir como sustancia original y se puede definir como bioinactivación o detoxicación. bioinactivación o detoxicación.

BioactivaciónBioactivación

La reactividad aumentada en un XB puede La reactividad aumentada en un XB puede ser debido a:ser debido a:

Formación de electrófilos, de radicales Formación de electrófilos, de radicales libres, de nucleófilos o de reactivos red-oxlibres, de nucleófilos o de reactivos red-ox

Si un XB puede reaccionar con un Si un XB puede reaccionar con un componente de un sistema biológico, hay componente de un sistema biológico, hay una posibilidad razonable de que la célula una posibilidad razonable de que la célula se vea afectada por él. se vea afectada por él.

Si esta influencia es adversa, significa que Si esta influencia es adversa, significa que el XB mostrará un efecto tóxico.el XB mostrará un efecto tóxico.

EL FLUJO DE ENERGÍA: en la Biosfera hace que se establezcan diferentes cadenas tróficas, que hacen que los compuestos XBs circulen y se ACUMULEN

BIOACTIVACIÓNES BIOACTIVACIÓNES MÁS FRECUENTES MÁS FRECUENTES

Oxidación Cit P450, FMO, Alcohol y Oxidación Cit P450, FMO, Alcohol y aldehido deshidrogenasa, PGSaldehido deshidrogenasa, PGS

Conjugación Glutatio transf., Conjugación Glutatio transf., Sulfotrans., glucuronidaciónSulfotrans., glucuronidación

Des-conjugación B-liasa de CYS-S- Des-conjugación B-liasa de CYS-S- conjugadosconjugados

Rutas para la Rutas para la biotransformaciónbiotransformación

Las reacciones de biotransformacion Las reacciones de biotransformacion son conversiones enzimáticas de son conversiones enzimáticas de sustancias xenobióticas lipofílicas a sustancias xenobióticas lipofílicas a hidrofílicos, mas eliminables o hidrofílicos, mas eliminables o excretables.excretables.

El conjunto de reacciones El conjunto de reacciones biotransformadoras de XB suele biotransformadoras de XB suele agruparse en dos fases: I y II.agruparse en dos fases: I y II.

Fases de la biotransformación

• El XB puede convertirse en un compuestomenos tóxico o en otro más tóxico.• Las reacciones químicas incluyen:oxidación, reducción e hidrólisis.

Fase 1:• Transformación en otros compuestos maspolares.

Fase IFase I

Reacciones, en las que la Reacciones, en las que la biotransformación es la conversión de biotransformación es la conversión de compuestos lipofílicos (no polares) en compuestos lipofílicos (no polares) en compuestos mas polares y por lo tanto algo compuestos mas polares y por lo tanto algo más solubles en agua, mediante las más solubles en agua, mediante las reacciones llamadas de fase I,(oxidaciones, reacciones llamadas de fase I,(oxidaciones, reducciones e hidrólisis), que tienen lugar reducciones e hidrólisis), que tienen lugar frecuentemente bajo la catálisis de enzimas frecuentemente bajo la catálisis de enzimas componentes de los sistemas llamados componentes de los sistemas llamados oxidasas de función mixta (OFM). oxidasas de función mixta (OFM).

Fase IFase I

Estas reacciones producen Estas reacciones producen compuestos que pueden ser más, compuestos que pueden ser más, igual o menos tóxicos que sus igual o menos tóxicos que sus predecesores. Aunque si es frecuente predecesores. Aunque si es frecuente que sean más reactivos, lo que suele que sean más reactivos, lo que suele conllevar una mayor capacidad tóxica. conllevar una mayor capacidad tóxica.

Aunque la degradación completa de un Aunque la degradación completa de un XB requiere de muchas reacciones, el XB requiere de muchas reacciones, el ataque inicial suele ser mediante las ataque inicial suele ser mediante las reacciones de fase I: oxidaciones o reacciones de fase I: oxidaciones o reducciones. reducciones.

Las oxidaciones incluyen todas las Las oxidaciones incluyen todas las monooxigenasas dependientes del Cit monooxigenasas dependientes del Cit P-450P-450

Para hacer este trabajo las células Para hacer este trabajo las células cuentan con dos sistemas de enzimas, cuentan con dos sistemas de enzimas, que tienen la función de introducir en el que tienen la función de introducir en el substrato un átomo de oxígeno substrato un átomo de oxígeno proveniente del oxígeno molecular proveniente del oxígeno molecular (oxigenasas de función mixta). (oxigenasas de función mixta).

Estos dos sistemas son las amino-Estos dos sistemas son las amino-oxigenasas y los Citocromos P-450. oxigenasas y los Citocromos P-450. Ambos sistemas se encuentran Ambos sistemas se encuentran localizados en el retículo endoplásmico. localizados en el retículo endoplásmico.

Los Citocromos P-450 están formados por dos Los Citocromos P-450 están formados por dos proteínas diferentes, una tiene función de proteínas diferentes, una tiene función de reductasa y la otra es una hemoproteína con reductasa y la otra es una hemoproteína con actividad de oxigenasa. actividad de oxigenasa.

La oxigenasa es una proteína, que en estado La oxigenasa es una proteína, que en estado reducido y monoxicarbonada, presenta un pico reducido y monoxicarbonada, presenta un pico de absorción a 450 nm. Que es lo que le da el de absorción a 450 nm. Que es lo que le da el nombre a esta familia de enzimas). nombre a esta familia de enzimas).

Hidrólisis Literalmente significa rotura del agua. El

resultado neto de la hidrólisis es que tanto la molécula del contaminante como la del agua se rompen y los dos fragmentos de la molécula de agua se unen a los dos fragmentos de la molécula del contaminante para dar lugar a nuevos compuestos.

La hidrólisis es un tipo de transformación de compuestos orgánicos que, a diferencia de la biodegradación, no requiere ser catalizada por microorganismos.

Hidrólisis En la reacción, una molécula orgánica

reacciona con agua o un componente iónico del agua: R-X R-OH + X- + H+

donde R-X es una molécula orgánica en la que X representa un halógeno, carbono, fósforo o nitrógeno. La introducción de un grupo hidroxilo en la molécula convierte el compuesto en más soluble y en más susceptible de sufrir biodegradación.

Fase IIFase II

Son reacciones de conjugación Son reacciones de conjugación (glucuronidación, sulfonación y (glucuronidación, sulfonación y formación de Ac. mercaptúrico), donde formación de Ac. mercaptúrico), donde los XBs polares en origen y los XBs que los XBs polares en origen y los XBs que se han convertido en polares por haber se han convertido en polares por haber soportado reacciones tipo fase I, son soportado reacciones tipo fase I, son conjugados (ac. glucurónico, sulfato, conjugados (ac. glucurónico, sulfato, glutation) con sustancias endógenas glutation) con sustancias endógenas hidrofílicas. hidrofílicas.

Fase 2

Son reacciones de conjugación.

• Se unen covalentemente a compuestosendógenos: ácido glucurónico, sulfatos,glutation, AA, o acetatos.• Los conjugados son compuestos polaresgeneralmente inactivos y eliminables.

Estas reacciones enzimáticas están Estas reacciones enzimáticas están encaminadas a aumentar aún más la encaminadas a aumentar aún más la hidrosolubilidad de sus sustratos y por lo hidrosolubilidad de sus sustratos y por lo tanto hacerlos más fácilmente tanto hacerlos más fácilmente excretables por el organismo. excretables por el organismo.

Además la mayor parte de los derivados Además la mayor parte de los derivados conjugados tienen muy baja actividad conjugados tienen muy baja actividad biológica, por lo tanto muchas biológica, por lo tanto muchas reacciones de la fase II son reacciones reacciones de la fase II son reacciones de bioinactivación en procesos de de bioinactivación en procesos de detoxicación. Aunque no siempre. detoxicación. Aunque no siempre.

La Fase II, tal como se mencionó La Fase II, tal como se mencionó anteriormente, consiste en reacciones de anteriormente, consiste en reacciones de conjugación, catalizadas por un conjunto conjugación, catalizadas por un conjunto de enzimas, la mayoría de ellas de enzimas, la mayoría de ellas localizadas en el citosol.localizadas en el citosol.

El resultado que se logra con estas El resultado que se logra con estas reacciones es un gran incremento de la reacciones es un gran incremento de la solubilidad en agua del xenobiótico. solubilidad en agua del xenobiótico.

Glucuronidación Glucuronidación

La reacción consiste en agregar un grupo La reacción consiste en agregar un grupo glucuronil en un grupo hidroxilo, amino o glucuronil en un grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo del tóxico. sulfhidrilo del tóxico.

La enzima que cataliza la reacción es la UDP La enzima que cataliza la reacción es la UDP glucuronil transferasa y el donador del grupo polar glucuronil transferasa y el donador del grupo polar es el ácido UDP glucurónico. es el ácido UDP glucurónico.

La enzima se encuentra localizada en el retículo La enzima se encuentra localizada en el retículo endoplásmico, a diferencia de las otras enzimas de endoplásmico, a diferencia de las otras enzimas de la Fase II que se localizan en el citosol. la Fase II que se localizan en el citosol.

Los compuestos glucuronidados son muy solubles Los compuestos glucuronidados son muy solubles en agua y aparecen en la orina y en la bilis. en agua y aparecen en la orina y en la bilis.

Sulfatación o SulfaciónSulfatación o Sulfación

La reacción consiste en la transferencia de un La reacción consiste en la transferencia de un grupo sulfato de PAPS (3´-fosfoadenosil-5´-grupo sulfato de PAPS (3´-fosfoadenosil-5´-fosfosulfato) a un grupo hidroxilo o amino en el fosfosulfato) a un grupo hidroxilo o amino en el xenobiótico. xenobiótico.

La reacción es catalizada por La reacción es catalizada por sulfotransferasas, enzimas solubles sulfotransferasas, enzimas solubles localizadas en el citosol. localizadas en el citosol.

El producto de la reacción es un sulfato El producto de la reacción es un sulfato orgánico ionizado, muy soluble en agua que se orgánico ionizado, muy soluble en agua que se excreta en la orina. excreta en la orina.

Aminoacidación Aminoacidación

La reacción consiste en la formación de una La reacción consiste en la formación de una unión peptídica entre el grupo amino de un unión peptídica entre el grupo amino de un aminoácido, normalmente glicina, y un aminoácido, normalmente glicina, y un carboxilo en el xenobiótico. carboxilo en el xenobiótico.

Para que esta reacción se pueda dar es Para que esta reacción se pueda dar es indispensable que el xenobiótico tenga un indispensable que el xenobiótico tenga un grupo carboxilo. grupo carboxilo.

Estos conjugados son eliminados en la orina Estos conjugados son eliminados en la orina debido a que el sistema de transporte del riñón debido a que el sistema de transporte del riñón reconoce al aminoácido. reconoce al aminoácido.

Glutationización Glutationización La glutationización consiste en la adición de La glutationización consiste en la adición de

glutatión (GSH), a través de su grupo sulfhidrilo glutatión (GSH), a través de su grupo sulfhidrilo (nucleofílico), con un carbón electrofílico del (nucleofílico), con un carbón electrofílico del xenobiótico. xenobiótico.

La reacción es catalizada por la glutatión-S-La reacción es catalizada por la glutatión-S-transferasa y el glutatión mismo es el cofactor de transferasa y el glutatión mismo es el cofactor de alta energía. alta energía.

El glutatión es un tripéptido, Glu-Gli-Cis.El glutatión es un tripéptido, Glu-Gli-Cis.

El compuesto que se forma se rompe en el riñón El compuesto que se forma se rompe en el riñón produciendo el Cis-derivado, que se acetila para produciendo el Cis-derivado, que se acetila para producir un conjugado del ácido mercaptúrico, el producir un conjugado del ácido mercaptúrico, el cual se excreta en la orina. cual se excreta en la orina.

Metilación Metilación

La metilación juega un papel menor en la La metilación juega un papel menor en la biotransformación de xenobióticos, excepto en biotransformación de xenobióticos, excepto en la destoxificación de arsénico.la destoxificación de arsénico.

La metilación es importante en la La metilación es importante en la transformación de compuestos endógenos y transformación de compuestos endógenos y forma parte en la biosíntesis de varios forma parte en la biosíntesis de varios aminoácidos y esteroides, así como en la aminoácidos y esteroides, así como en la metilación del ADN. metilación del ADN.

Capacidades y Afinidades Capacidades y Afinidades de las Reacciones de de las Reacciones de

ConjugaciónConjugación

REACCIÓNREACCIÓN

GlucuronidaciónGlucuronidación

AminoacidaciónAminoacidación

SulfataciónSulfatación

GlutationizaciónGlutationización

AcetilaciónAcetilación

CAPACIDADCAPACIDAD

AltaAlta

MediaMedia

BajaBaja

BajaBaja

VariableVariable

AFINIDADAFINIDAD

BajaBaja

MediaMedia

AltaAlta

AltaAlta

VariableVariable

Reacciones de Conjugación de Fase II.

ToxicocinéticaToxicocinética

Ya hemos visto que el Ya hemos visto que el comportamiento del tóxico en el comportamiento del tóxico en el organismo está determinado por los organismo está determinado por los procesos de absorción, distribución, procesos de absorción, distribución, biotransformación y excreción. biotransformación y excreción.

Al estudio de la velocidad de cambio Al estudio de la velocidad de cambio de la concentración de las especies de la concentración de las especies tóxicas dentro del organismo se le tóxicas dentro del organismo se le conoce como toxicocinética.conoce como toxicocinética.

Modelo de un Modelo de un compartimientocompartimiento

Sistema monocompartimental: Se habla normalmente de un modelo o sistema que se denomina monocompartimental, en el que el individuo se considera como un solo compartimento en el que se distribuye el tóxico cuando penetra en el organismo.

En este caso se considera que el tóxico difunde instantáneamente a través de toda la masa corporal.

Modelo Modelo BicompartimentalBicompartimental

La distribución de muchos La distribución de muchos medicamentos en el organismo puede medicamentos en el organismo puede explicarse considerando que éste se explicarse considerando que éste se divide en dos compartimentos.divide en dos compartimentos.

Compartimento central:Compartimento central: Compuesto Compuesto por sangre y órganos muy perfundidos: por sangre y órganos muy perfundidos: riñón, hígado, pulmones.riñón, hígado, pulmones.La distribución del medicamento en este La distribución del medicamento en este compartimento es inmediata. compartimento es inmediata.

Compartimento periférico:Compartimento periférico: Compuesto Compuesto por músculo, tejido adiposo, hueso por músculo, tejido adiposo, hueso El acceso del fármaco a este El acceso del fármaco a este compartimento es lento. compartimento es lento.

Entre ambos compartimentos se Entre ambos compartimentos se establece, transcurrido un tiempo desde establece, transcurrido un tiempo desde la administración del fármaco, una la administración del fármaco, una situación de equilibrio.situación de equilibrio.

No ser biotransformado:No ser biotransformado: Podemos esperar Podemos esperar que los fármacos muy hidrosolubles no que los fármacos muy hidrosolubles no sufran este proceso. sufran este proceso.

Reacciones de Fase I:Reacciones de Fase I: Se refiere a los Se refiere a los procesos de oxidación, reducción, procesos de oxidación, reducción, hidroxilación, metilación, transmetilación, hidroxilación, metilación, transmetilación, acetilación, etc. En general estas reacciones acetilación, etc. En general estas reacciones introducen nuevos grupos funcionales a la introducen nuevos grupos funcionales a la molécula original. molécula original.

Reacciones de Fase II:Reacciones de Fase II: No hay No hay introducción de nuevos grupos funcionales. introducción de nuevos grupos funcionales. Mas bien es la combinación del fármaco con Mas bien es la combinación del fármaco con ácidos orgánicos para formar ésteres o sales ácidos orgánicos para formar ésteres o sales más solubles. El ácido mas corrientemente más solubles. El ácido mas corrientemente implicado en este proceso es el ácido implicado en este proceso es el ácido glucurónico y sus sales se conocen como glucurónico y sus sales se conocen como glucuronidos.glucuronidos.

Fase I seguida de Fase II:Fase I seguida de Fase II: Recordemos que Recordemos que los sistemas enzimáticos son saturables y por los sistemas enzimáticos son saturables y por esta razón, un mismo fármaco puede seguir esta razón, un mismo fármaco puede seguir varios caminos de biotransformación varios caminos de biotransformación dependiendo de la cantidad de éste. Es lógico dependiendo de la cantidad de éste. Es lógico pensar que en otros lugares del organismo se pensar que en otros lugares del organismo se puede realizar el proceso de biotransformación.puede realizar el proceso de biotransformación.

Efecto del primer paso:Efecto del primer paso: Cuando se administra Cuando se administra un fármaco por vía parenteral, inhalatoria, un fármaco por vía parenteral, inhalatoria, transdérmica o sublingual, éste tiene la transdérmica o sublingual, éste tiene la oportunidad de actuar primero y luego, a su oportunidad de actuar primero y luego, a su paso por el hígado, ser inactivado. Pero si se paso por el hígado, ser inactivado. Pero si se administra por vía oral, es recogido por los administra por vía oral, es recogido por los vasos mesentéricos y luego la circulación portal vasos mesentéricos y luego la circulación portal lo conduce al hígado, donde es biotransformado lo conduce al hígado, donde es biotransformado sin haber actuado. A este último fenómeno se le sin haber actuado. A este último fenómeno se le llama efecto del primer paso o eliminación llama efecto del primer paso o eliminación presistémica. presistémica.

No hay nada que no sea toxico. La No hay nada que no sea toxico. La dosis diferencia un medicamento de dosis diferencia un medicamento de un veneno (Paracelsus)un veneno (Paracelsus)