FARMACOCINÉTICABIOTRANSFORMACIÓN:Los fármacos para ser eliminados del

organismo deben ser biotransformados o metabolizados en compuestos polares ya que tienden a ser muy lipofílicos y se encuentran no ionizados al pH fisiológico.

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FASES DE LA BIOTRANSFORMACIÓNLos mecanismos de biotransformación

originan modificaciones de las drogas llamados metabolitos, que son usualmente sustancias más hidrosolubles.

La Biotransformación se divide en 2 Fases:FASE I: Fase de Funcionalización (Oxidación

Reducción).FASE II: Fase de Conjugación.

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FASE I: FUNCIONALIZACIÓNConsisten en

reacciones de oxidación y reducción: alteran o crean nuevos grupos funcionales.

reacciones de hidrólisis: rompen enlaces ésteres y amidas liberando nuevos grupos funcionales.

Estos cambios producen en general un aumento en la polaridad de la molécula y determinan algunos o varios de estos resultados:

a) inactivaciónb) conversión de un producto inactivo en otro

activo, en cuyo caso el producto original se denomina profármaco

c) conversión de un producto activo en otro también activo, cuya actividad aprovechable con fines terapéuticos puede ser cualitativamente similar o distinta de la del fármaco original

d) conversión de un producto activo en otro activo, con actividad tóxica.

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FASE I1. REACCIONES DE OXIDACIÓN: se producen

preferentemente en la fracción microsómica del hígado y de otros tejidos, también en menor grado, en la mitocondria.

2. REACCIONES DE REDUCCIÓN: ocurren en la fracción microsómica.

3. REACCIONES DE HIDRÓLISIS: se producen en el plasma y en diversos tejidos.

FASE II4. REACCIONES DE CONJUGACIÓN: ocurren

en el hígado y otros tejidos.

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REACCIONES DE OXIDACIÓNCITOCROMO P-450: Es el más utilizado en el

metabolismo de fármacos, tanto por la variedad de reacciones oxidativas a que da lugar como por el número de fármacos que lo utilizan.

Ubicación: en la fracción microsómica del hígado, que corresponde a las membranas que conforman el retículo endoplásmico liso; por lo tanto, para llegar a ellas, los fármacos deben tener cierto grado de lipofilia.

Las enzimas que intervienen son MONOOXIGENASAS DE FUNCIÓN MIXTA:Monooxigenasas: utilizan una molécula de O2, pero sólo

emplearán un átomo para la oxidación del sustrato.Función Mixta: el otro átomo de oxígeno se reduce para

formar agua por acción de un donante de electrones externo.

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REACCIONES DE OXIDACIÓN(Cit P-450)

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Existen numerosos citocromos P450, cada uno de ellos determinados genéticamente por un gen específico. Cada citocromo es específico para determinado sustrato y también en su inductibilidad por drogas o xenobióticos.

INDUCCIÓN ENZIMÁTICA: Las enzimas microsomales son inducibles, es decir que la síntesis de las mismas se incrementa por acción de las drogas que serán biotransformadas. Este fenómeno explica numerosos casos de tolerancia a drogas.

TIPOS DE REACCIONES OXIDATIVAS

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OXIDACIONES EXTRAMICROSOMALES

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Se producen intracelularmente, por lo general en las mitocondrias.

Alcohol y aldehído-deshidrogenasas: son enzimas poco específicas que oxidan diversos alcoholes y aldehídos,por ejemplo, el alcohol etílico, los aldehídos formados

tras la acción de la monoaminooxidasa sobre las aminas biógenas. Su coenzima es la NAD.

R—CH2OH R—COOHXantinooxidasas: oxidan purinas (cafeína)Monoaminooxidasas (MAO): oxidan la

noradrenalina, 5-hidroxitriptamina y otras aminas biógenas.

R—CH2—NH2 R—CHO + NH3

REACCIONES DE REDUCCIÓN

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Se llevan a cabo en la fracción microsómica hepática, en otros tejidos y en las bacterias intestinales.

Ejemplo:

REACCIONES DE HIDROLISIS

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FASE II

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Son reacciones de conjugación, en las cuales el fármaco o el metabolito procedente de la fase I se acopla a un sustrato endógeno, como el ácido glucurónico, el ácido acético o el ácido sulfúrico, aumentando así el tamaño de la molécula, con lo cual casi siempre se inactiva el fármaco y se facilita su excreción; pero en ocasiones la conjugación puede activar el fármaco.

Ocurren generalmente en hígado aunque también en otros tejidos.

REACCIONES DE CONJUGACIÓN

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Otros tipos de Conjugaciones puede realizarse con:•GLUTATIÓN•METILO (METILACIÓN)•RIBONUCLEOSIDOS Y RIBONUCLEOTIDOS

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FACTORES QUE AFECTAN LA BIOTRANSFORMACIÓN DE

FÁRMACOS

CONCEPTO

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De los cuatro procesos cinéticos, la biotransformación es la más sometida a la acción modificadora de diversos factores:Edad:

Corta edad: inmaduréz metabólica + inmaduréz renal= riesgo de intoxicación.

Edad avanzada: disminución de la dotación enzimática del hígado + flujo hepático disminuído + reducción de la función renal= aumento de la vida media y riesgo de intoxicación

Sexo: El estado hormonal influye en la actividad de enzimas

microsomales. Ej: la testosterona reduce la vida ½ de antipirina.

Alteraciones patológicas: Los procesos de metabolización son profundamente alterados en

situaciones en que el hígado se ve intensamente afectado.Dieta:

La dieta puede influir sobre la flora digestiva y su capacidad de metabolizar ciertos fármacos.

Inducción enzimática.

INDUCCIÓN ENZIMÁTICA

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La exposición crónica a un contaminante ambiental o a un fármaco provoca en diversos tejidos un incremento en la actividad metabolizante de la fracción microsómica. Este aumento es consecuencia de una estimulación específica de la síntesis de ciertos sistemas enzimáticos.

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Excreción o eliminación

1) Por Distribución o redistribución en diversos compartimentos

2) Por Inactivación metabólica

3) Excreción por varias vías: RiñónHígadoAp. DigestivoCirculación enterohepática (bilis)PulmonesSaliva, leche

CUIDADO: LECHE, HUEVOS, ´MUSCULOS; ETC18

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Parámetros farmacocinéticos