BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS

La biosíntesis de ácidos grasos se lleva a cabo en el citosol de todas las células, pero principalmente en el hígado,tejido adiposo y glándulas mamarias de los animales superiores.

Fuente de carbono para la síntesis de ácidos grasos

La fuente de carbono es el acetil CoA, producto de la oxidación del piruvato, de la oxidación de algunos aminoácidoso de la beta oxidación de los ácidos grasos.

Puesto que el Acetil-CoA se encuentra en la mitocondria y la síntesis de ácidos grasos se lleva a cabo en el citosol, esnecesario que el Acetil-CoA pase al citosol, lo cual se consigue de dos formas:

1. El citrato, formado en la mitocondria a partir de Acetil-CoA y de oxalacetato, atraviesa la mitocondria y pasaal citosol. En el citosol, el citrato se transforma en Acetil-CoA y oxalacetato, reacción que es catalizada por laenzima ATP-citrato–liasa.

Citrato + ATP + HS-CoA → Acetil-CoA + ADP + Pi + Oxalacetato

2. Dentro de la mitocondria, el Acetil-CoA es transferido a la carnitina por acción de la enzima Carnitina-aciltransferasa produciéndose Acetil-carnitina. La Acetil-carnitina pasa hacia el citosol, en donde se regenerael Acetil-CoA, mediante la reacción de la Acetil-carnitina con la coenzima A citosólica.

Acetil-CoA + Carnitina → Acetil-carnitina + HSCoA

Acetil-carnitina + HSCoA → Acetil-CoA + Carnitina

Fuente de carbono para la síntesis de ácidos grasos

La fuente de carbono es el acetil CoA, producto de la oxidación del piruvato, de la oxidación de algunos aminoácidoso de la beta oxidación de los ácidos grasos.

Puesto que el Acetil-CoA se encuentra en la mitocondria y la síntesis de ácidos grasos se lleva a cabo en el citosol, esnecesario que el Acetil-CoA pase al citosol, lo cual se consigue de dos formas:

1. El citrato, formado en la mitocondria a partir de Acetil-CoA y de oxalacetato, atraviesa la mitocondria y pasaal citosol. En el citosol, el citrato se transforma en Acetil-CoA y oxalacetato, reacción que es catalizada por laenzima ATP-citrato–liasa.

Citrato + ATP + HS-CoA → Acetil-CoA + ADP + Pi + Oxalacetato

2. Dentro de la mitocondria, el Acetil-CoA es transferido a la carnitina por acción de la enzima Carnitina-aciltransferasa produciéndose Acetil-carnitina. La Acetil-carnitina pasa hacia el citosol, en donde se regenerael Acetil-CoA, mediante la reacción de la Acetil-carnitina con la coenzima A citosólica.

Acetil-CoA + Carnitina → Acetil-carnitina + HSCoA

Acetil-carnitina + HSCoA → Acetil-CoA + Carnitina

O║

H3C─C─S-CoAATP + HCO3

—

Acetil-CoACarboxilasaO O

║ ║—O─C─CH2─C─S-CoA

ADP + Pi + H+

En un etapa preparatoria de la síntesis de los ácidos grasos, se produce malonil-CoA a partir de acetil-CoA.El malonilo es muy importante, ya que aporta dos carbonos en cada etapa de la síntesis de ácidos grasospara el alargamiento de la cadena hidrocarbonada.

Malonil-CoA

Posteriormente, el malonil-CoA y otras moléculas de acetil-CoA se unen a proteínas acarreadoras de acilos , AcylCarrier Protein (ACP).Posteriormente, el malonil-CoA y otras moléculas de acetil-CoA se unen a proteínas acarreadoras de acilos , AcylCarrier Protein (ACP).

Acetil-CoA + ACP Acetil-ACP + HSCoAAcetil-transacilasa

Malonil-CoA + ACP Malonil-ACP + HSCoAMalonil-transacilasa

La unión a las proteínas acarreadoras de acilo es necesaria para que las reacciones de síntesis puedanllevarse a cabo.

HSǀ

HSǀ

β-Cetoacil-ACP-reductasa

Enzima condensanteAcil-malonil-ACP

Malonil-transacilasa

COMPLEJO ENZIMÁTICO ÁCIDO GRASO SINTASA

β-Cetoacil-ACP-reductasa

3-Hidroxiacil-ACP-Deshidratasa

Enoil-ACP-Reductasa

Acetil-transacilasa

O O║ ║

—O─ C ─CH2─ C ─S-ACPO║

CH3─C─S-ACP

O O║ ║

CH3─ C ─ CH2─ C ─S-ACP

Enzima condensanteAcil-malonil-ACP

OH Oǀ ║

CH3─ CH ─ CH2─ C ─S-ACP

β-Cetoacil-ACP-reductasa

NADP+

NADPHAcetoacetil-ACP CO2 + ACP

D-3-Hidroxibutiril-ACP

La síntesis de ácidos grasos inicia con la condensación de un Acil-ACP con un malonil-ACP para formar un acetoacetil -ACP. Enseguida el acetoacetato sufre una reducción, produciéndose D-3-Hidroxibutiril-ACP. Posteriormente ocurreuna deshidratación, obteniéndose el Crotonil-ACP. La siguiente reacción es una reducción, mediante la cual seobtiene un butiril-ACP.

OH Oǀ ║

CH3─ CH ─ CH2─ C ─S-ACPNADP+

H Oǀ ║

CH3─ C = C─ C ─S-ACPǀH

3-Hidroxiacil-ACP-Deshidratasa H2OCrotonil-ACP

NADP+

NADPH

H H Oǀ ǀ ║

CH3─ C — C ─ C ─S-ACPǀ ǀH H

Butiril-ACP

Enoil-ACP-Reductasa

Las reacciones anteriores se repiten, pero ahora con el butiril-ACP y el malonil-ACP como iniciadores y obteniéndoseun producto de 6 carbonos. El proceso se repite hasta obtener un ácido graso de 16 carbonos.

O║

H3C─CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─CH2 ─CH2─ C─S-CoA16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1

O O║ ║

H3C─CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─CH2 ─CH2─ C─ CH2─ C─ S-CoA

Acetil-CoA

Elongación mitocondrial de los ácidos grasos

OH Oǀ ║

H3C─CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─CH2 ─CH2─ CH─ CH2─ C─ S-CoA

β-cetoestearil-CoA

OH Oǀ ║

H3C─CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─CH2 ─CH2─ CH─ CH2─ C─ S-CoA

O║

H3C─CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─CH2 ─CH2─ CH= CH ─ C─ S-CoA

β-hidroxiestearil-CoA

O║

H3C─CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─CH2 ─CH2─ CH2 ─ CH2 ─ C─ S-CoA

2-octadecenoil-CoA

Estearil-CoA

NADPH

Citocromo b5reductasa

Citocromo b5

2e—

2e—

2e—

O2

2H+

Enzima

Acil-CoA(saturado)

Síntesis de ácidos grasos monoinsaturados

Enzima-O2

2e—

O2

2H+

Enzima

2 H2O

Enzima

Acil-CoA(saturado)

Acil-CoA(no saturado)

2e—

Este mecanismo se lleva a cabo en células animales

NADPH

Flavoproteína

Proteínaferrosulfurada

2e—

2e—

2e—

O2

2H+

Enzima

Acil-CoA(saturado)

Síntesis de ácidos grasos monoinsaturados

Enzima-O2

2e—

O2

2H+

Enzima

2 H2O

Enzima

Acil-CoA(saturado)

Acil-CoA(no saturado)

2e—

Este mecanismo se lleva a cabo en plantas y microorganismos

Las bacterias no contienen ácidos grasos poliinsaturados, a diferencia de las plantas superiores y de losanimales.

Todos los ácidos grasos insaturados se sintetizan a partir de uno de cuatro precursores: Ácidos palmítico,oleico, linoleico, y linolénico.

El ser humano no puede sintetizar los ácidos linoleico y linolénico, por lo que debe obtenerlo de sus alimentos.

El ácido poliinsaturado más abundante en el organismo es el ácido araquidónico.

En muchos organismos la desaturación de ácidos grasos es una respuesta adaptativa ante las bajastemperaturas, dado que los ácidos grasos polinsaturados tienen bajo punto de fusión.

Las bacterias no contienen ácidos grasos poliinsaturados, a diferencia de las plantas superiores y de losanimales.

Todos los ácidos grasos insaturados se sintetizan a partir de uno de cuatro precursores: Ácidos palmítico,oleico, linoleico, y linolénico.

El ser humano no puede sintetizar los ácidos linoleico y linolénico, por lo que debe obtenerlo de sus alimentos.

El ácido poliinsaturado más abundante en el organismo es el ácido araquidónico.

En muchos organismos la desaturación de ácidos grasos es una respuesta adaptativa ante las bajastemperaturas, dado que los ácidos grasos polinsaturados tienen bajo punto de fusión.

Ácido palmítico CH3- (CH2)14 -COOH

CH3- (CH2)16 -COOH

CH3-(CH2)5-CH=CH-(CH2)7-COOH

CH3-(CH2)5-CH=CH-(CH2)9-COOH

Ácido palmitoleico

Ácido vaccénico

2H

2C

2C Ácido esteárico

CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-COOH

2H

2H

Ácido oleico

2C

Síntesis de ácidos grasos insaturados a partir de los ácidos palmítico y oleico

CH3-(CH2)7-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)4-COOH

2H

CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)9-COOH

18:2 ∆6,9Ácido cis 6, 9 octadecenoicoÁcido cis 11 eicosaenoico

CH3-(CH2)7-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)6-COOH

2C

20:2 ∆8,11 Ácido cis 8, 11 eicosaenoico

2H

CH3-(CH2)7-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)3-COOH20:3 ∆5,8,11 Ácido cis 5, 8, 11 eicosaenoico

20:1 ∆11

2C

CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)11-COOH22:1 ∆13

2C

CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)13-COOH24:1 ∆15

Ácido cis 13 docosaenoico

Ácido cis 15 tetracosaenoico

CH3-(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)7-COOH

18:2 ∆9,12 Ácido linoleico

2H

CH3-(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)4-COOH18:3 ∆6,9,12 Ácido γ-linolénico

2C

CH3-(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)4-COOH

CH3-(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)6-COOH20:3 ∆8,11,14 Ácido cis- 8, 11, 14 eicosaenoico

2H

CH3-(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)3-COOH20:4 ∆5,8,11,14 Ácido araquidónico

CH3-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)7-COOH18:3 ∆9,12,15 Ácido linolénico

2C

2H

CH3-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)4-COOH18:4 ∆6,9,12,15

Ácido cis- 6, 9, 12, 15 octadecenoico

Ácido cis- 8, 11, 14, 17 eicosaenoico

Síntesis de ácidos grasos insaturados a partir del ácido linolénico

CH3-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)6-COOH20:4 ∆8,11,14,17

2H

CH3-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)3-COOH20:5 ∆5,8,11,14,17

EPA Ácido cis- 5, 8, 11, 14, 17 eicosaenoico2C

CH3-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)5-COOHÁcido cis- 7, 10, 13, 16, 19 docosaenoico

CH3-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)5-COOH

Ácido cis- 4, 7, 10, 13, 16, 19 docosaenoico

2H

22:5 ∆7,10,13,16,19

22:6 ∆4,7,10,13,16,19

DHA

HCO3— + H+ + ATP

ATP + Pi

Biotina-enzima

Carboxibiotina-enzima

Malonil-CoA

Acetil-CoA

Dado que el malonilo es la molécula donadora de carbonos para la síntesis de ácidos grasos,es de esperarse que la síntesis del malonilo sea un punto crítico en el proceso global deproducción de los ácidos grasos.

Acetil-CoA Carboxilasa

CǁO

Oǁ

NHHN

S

HH

―NH-(CH2)3-CH2ǀ

---HN—CH―CO---

La biotina actúa como grupo prostético de la Acetil-CoA-carboxilasa, unida a la enzimamediante un enlace amida con un residuo de lisina.

Inhibición o activación de tipo alostérico.

Control hormonal, mediante fosforilación o defosforilación de enzimas con regulacióncovalente.

A nivel de expresión génica, dependiente de la dieta.

La síntesis de ácidos grasos en mamíferos tiene tres niveles de control:

acil-CoA de cadena larga

1. Regulación alostérica de la síntesis de ácidos grasos

acil-CoA: carnitinaaciltransferasa I

HCO3— + H+ + ATP

ATP + Pi

Biotina-enzima

Carboxibiotina-enzima

Malonil-CoA

Acetil-CoA

Citrato

Acetil-CoA Carboxilasa

acil-CoA de cadena larga

Acetil-CoA Carboxilasa MonoméricaInactiva

Acetil-CoA Carboxilasa PoliméricaActiva

Citrato

Citrato

2. Regulación hormonal de la síntesis de ácidos grasosGlucagonAdrenalina

Acetil-CoA Carboxilasa-FosforiladaInactiva

Acetil-CoA CarboxilasaActiva

Insulina

Proteína-fosfatasa

Proteína-KinasaActivada por AMP

GlucagonAdrenalina

3. Regulación genética relacionada con la dieta

Ácidos grasos polienoicos

expresión de los genes de lasenzimas lipogénicas hepáticas

inhibición

Dietas ricas en hidratos decarbono y bajas en lípidos

activaciónDietas ricas en hidratos decarbono y bajas en lípidos

activación

síntesis de lípidossaturados a partir delexceso de hidratos decarbono

COOHÁcido palmítico

COOHÁcido mirístico

COOHÁcido láurico

Ácidos grasos saturados más comunes

COOHÁcido esteárico

Ácido palmítico

Ácido araquídicoCOOH

COOHÁcido lignocérico

COOHCH CH

COOHCH CHCH CH

Ácido oleico

Ácido linoleico

COOHCH CHÁcido palmitoleico

Ácidos grasos insaturados más comunes

COOHCH CHCH CHÁcido linoleico

Ácido linolénico

Ácido araquidónico

COOHCH CHCH CHCH CH

COOHCH CHCH CHCH CH CH CH

Se lleva a cabo particularmente en células hepáticas y adiposas, así como en plantassuperiores.

Precursores:

CH2–OH│

H─ C ─OH│CH2–O─PO3

2−

L-gliceril-3-fosfato

O║

R─ C ─S─CoA

Acil-CoA

CH2–OH│

H─ C ─OH│CH2–O─PO3

2−

L-gliceril-3-fosfato

CH2–OH│C ═O│CH2–O─PO3

2−

Dihidroxiacetona-fosfato

Origen del Gliceril-3-fosfato:

+ NADH + H+

CH2–OH│

H─ C ─OH│CH2–O─PO3

2−

L-gliceril-3-fosfato

CH2–OH│C ═O│CH2–O─PO3

2−

Dihidroxiacetona-fosfato

+ NAD+

Gliceril-3-fosfatodeshidrogenasa

+ ATP

CH2–O─H│

H─ C ─O─H│CH2–O─PO3

2−

L-gliceril-3-fosfato

+ ADP

Glicerina quinasa

CH2–OH│

H─ C ─OH│CH2–OH

Glicerol

Mg2+

CH2–O─PO32−

CH2–O─H

H─ C ─O─H

CH2–O─PO32−

CH2–O─

H─ C ─O─H

O║C—R1

O║

R1—C—SCoA HSCoA

Gliceril fosfatoAcil transferasa

O║

R2—C—SCoA HSCoA

Gliceril fosfatoAcil transferasa

CH2–O─PO32−

CH2–O─

H─ C ─O─

O║C—R1

O║C—R2

Ácido lisofosfatídico

Ácido fosfatídico

H2OL-gliceril-3-fosfato

Pi

CH2–OH

CH2–O─

H─ C ─O─

O║C—R1

O║C—R2

Fosfatidato fosfatasa

Diacilglicérido

O║

R3—C—SCoAHSCoA

Diacil-glicerilacil-transferasa

CH2–O—

CH2–O—

H─ C ─O—

O║C—R1

O║C—R2

O║C—R3

Triacilglicérido