b-slide 1 mecanismos básicos que median las crisis convulsivas y la epilepsia american epilepsy...

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Mecanismos Básicos que Mecanismos Básicos que Median las Crisis Median las Crisis Convulsivas y la EpilepsiaConvulsivas y la Epilepsia

American Epilepsy Society

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DefinicionesDefiniciones

Crisis convulsiva: la manifestación clínica de una sincronización anormal y excesiva de una población de neuronas corticales

Epilepsia: una tendencia a presentar crisis recurrentes sin una aparente causa sistémica o un daño neurológico agudo

Epileptogénesis: secuencia de eventos que convierten un circuito neuronal normal en un circuito hiperexcitable

Revised per Ruteckie 7/06Revised per Ruteckie 7/06

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Anatomía HipocampalAnatomía Hipocampal

Tomado de Chang and Lowenstein, Tomado de Chang and Lowenstein, 20032003

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Mecanismos Básicos que Regulan Mecanismos Básicos que Regulan las Crisis Convulsivas y Epilepsialas Crisis Convulsivas y Epilepsia

Ilustración de la inhibición “feedback” y “feed-forward”, y de los circuitos hipocampales simplificados

Babb TL, Brown WJ. Pathological Findings in Epilepsy. In: Engel J. Jr. Ed. Babb TL, Brown WJ. Pathological Findings in Epilepsy. In: Engel J. Jr. Ed. Surgical Treatment of the Epilepsies. New York: Raven Press 1987: 511-540.Surgical Treatment of the Epilepsies. New York: Raven Press 1987: 511-540.

Inhibición “Feed-Forward”

Interneurona

Inhibitoria

Vía de Entrada Excitatoria al GD

Inhibición “Feedback”

Célula Granula

r

Axones a CA3

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Epilepsia—Neurofisiología BásicaEpilepsia—Neurofisiología Básica

Causas de Hiperexcitabilidad:

• potenciales postsinápticos excitatorios (EPSPs)

• potenciales postsinápticos inhibitorios (IPSPs)

• cambios en canales iónicas dependientes de voltaje

• alteraciones en las concentraciones iónicas locales

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Epilepsia—Neurofisiología BásicaEpilepsia—Neurofisiología Básica

Principales neurotransmisores en el cerebro:

• Glutamato

• GABA

• Acetilcolina

• Dopamina

• Serotonina

• Histamina

• Otros moduladores: neuropéptides, hormonas

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Epilepsia—GlutamatoEpilepsia—Glutamato

Neurotransmisor excitatorio cerebral más importante Dos tipos de receptores a glutamato

• Ionotrópicos—transmisión sináptica rápida– Tres subtipos – AMPA, kainato, NMDA– Glutamato-acoplados a canales catiónicos

• Metabotrópicos—transmisión sináptica lenta– Acoplados a proteínas G, regulación de segundos

mensajeros (AMPc y fosfolipasa C)– Modulación de la actividad sináptica

Modulación de receptores a glutamato

• Glicina, sitios a poliamina, Zinc, sitios redox

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Epilepsia—GlutamatoEpilepsia—Glutamato

Ilustración de varios subtipos de receptores a glutamato y su localización

Tomado de Takumi et al, 1998

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Epilepsia—GABAEpilepsia—GABA

El principal neurotransmisor inhibitorio del SNC Dos tipos de receptores

• GABAA—post-sinápticos, sitios de reconocimiento específico, acoplados al canal a CI-

• GABAB —autoreceptores presinápticos que reducen la liberación de transmisores por decremento en el influjo de calcio, acoplados a nivel postsináptico a proteínas G resultando en un incremento en las corrientes de K+

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Epilepsia—GABAEpilepsia—GABA

Ilustración del receptor GABAA

Tomado de Olsen y Sapp, 1995

Sito a GABASito a GABA

Sitio a Sitio a BarbitúricosBarbitúricos

Sitio a Sitio a BenzodiazepinasBenzodiazepinas

Sitio a Sitio a EsteroidesEsteroides

Sitio a Sitio a PicrotoxinaPicrotoxina


Mecanismsos Celulares de la Mecanismsos Celulares de la Generación de las Crisis EpilépticasGeneración de las Crisis Epilépticas

Excitación (mucha)

• Iónica—influjo de Na+, corrientes de Ca++

• Neurotransmisor—glutamato, aspartato

Inhibición (poca)

• Iónica—influjo de CI-, salida de K+

• Neurotransmisor—GABA


Función Normal de SNCFunción Normal de SNC

Excitación Inhibición

glutamato,aspartato

GABA

Modificado de White, 2001


La hiperexcitabilidad refleja tanto La hiperexcitabilidad refleja tanto excitación aumentada como inhibición excitación aumentada como inhibición disminuidadisminuida

Excitación

Inhibición

GABA

glutamato,aspartato

Modificado de White, 2001


Factores Neuronales (Intrínsecos) que Factores Neuronales (Intrínsecos) que Modifican la Excitabilidad NeuronalModifican la Excitabilidad Neuronal

Tipo, número y distribución de canales iónicos

Modificación post-transduccional de canales (fosforilación, etc).

Activación de sistemas de segundos mensajeros que afectan la función de los canales (e.g. proteínas G)

Modulación de la expresión de genes de canales iónicos


Epilepsia y CanalopatíasEpilepsia y Canalopatías Inherentes

Mutaciones de canales iónicos dependientes de voltaje

Mutaciones de canales que se acoplan a ligandos (receptores a neurotransmisores)

Diferentes mutaciones en el mismo gen puede resultar en tipos radicalmente diferentes de crisis y epilepsia

Adquiridas Auto-inmune (anticuerpos contra el canal de postasio)

Cambios en la expresión de los canales después de las crisis epilépticas


Mutaciones de Canales & Receptores a Mutaciones de Canales & Receptores a Neurotransmisores en la Epilepsia - INeurotransmisores en la Epilepsia - I

Mutaciones genéticas de canales de sodio dependientes de voltaje

• SCN1A

• Epilepsia Generalizada & Crisis Febriles Plus (GEFS+) tipo 2

• Epilepsia Mioclónica Severa de la Infancia (SMEI)

• SCN1B

• GEFS+ tipo 1

• SCN2A1

• GEFS+

• Crisis Infantiles-Neonatales Familiares Benignas (BFNIS)


Mutaciones Genéticas de Canales de Cloro Dependientes de Voltaje

• CLCN2A

• Epilepsia de Ausencia Juvenil (JAE)

• Epilepsia Mioclónica Juvenil (JME)

• Epilepsia con Gran Mal al Despertar (EGMA)

Mutaciones de Canales & Receptores a Mutaciones de Canales & Receptores a Neurotransmisores en la Epilepsia - IINeurotransmisores en la Epilepsia - II


Mutaciones de los Canales de Potasio Dependientes de Voltaje

• KCNQ2, KCNQ3 • Convulsiones Neonatales Familiares Benignas

(BFNC)• KCND2

• Epilepsia del Lóbulo Temporal (TLE)• KCNMA1

• Epilepsia Generalizada con Disquinecia Paroxística (GEPD)

Mutaciones de Canales & Receptores a Mutaciones de Canales & Receptores a Neurotransmisores en la Epilepsia - IIINeurotransmisores en la Epilepsia - III


Mutaciones de Receptores a Neurotransmisores Mutaciones a Receptores

• GABRG2 (Subunidad gamma-2 del receptor)

• GEFS+ tipo 3

• GABRA1 (Subunidad alfa 1 del receptor a GABA)

• JME• CHRNA4 (Subunidad alfa-4 del receptor a nicotina acetilcolina)

• Epilepsia del Lóbulo Frontal Nocturna Autosómica Dominante (ADNFLE) tipo 1

• CHRNB2 (subunidad beta-2 del receptor a nicotina acetilcolina)

• ADNFLE tipo 3

Mutaciones de Canales & Receptores a Mutaciones de Canales & Receptores a Neurotransmisores en la Epilepsia - IIINeurotransmisores en la Epilepsia - III


Factores Sinápticos que Modifican Factores Sinápticos que Modifican la Excitabilidad Neuronalla Excitabilidad Neuronal

Alteraciones en la expresión de los canales ionotrópicos asociados a transmisores

Cambios post-transduccionales en canales a neurotransmisores

Remodelación de la localización o configuración de sinapsis (deaferentación, rearborización)

Cambios en la función de las sinapsis de unión estrecha


Factores No-sinápticos (Extrínsecos) que Factores No-sinápticos (Extrínsecos) que Modifican la Excitabilidad NeuronalModifican la Excitabilidad Neuronal

Cambios en las concentraciones iónicas extracelulares

Cambios en el espacio extracelular

Modulación del metabolismo o recaptura de transmisores por las células gliales


Mecanismos de Generación de Mecanismos de Generación de Circuitos HiperexcitablesCircuitos Hiperexcitables

“Rearborización” axonal excitatoria

Pérdida de neuronas inhibitorias

Pérdida de neuronas excitatorias que activan a neuronas inhibitorias

Cambios en las propiedades de disparo neuronal (canalopatías)


Giro Dentado de Rata Normal Giro Dentado de Rata Epiléptica

Giro Dentado de Humano Epilèptico

Cavazos y Cross, 2006

Tinción de Timm Mostrando la Tinción de Timm Mostrando la Rearborización de Fibras MusgosasRearborización de Fibras Musgosas

Tinción de Tinción de Timm (áreas Timm (áreas negras) que negras) que marca a las marca a las terminales terminales de fibras de fibras musgosas que musgosas que tienen zinctienen zinc


Modificado de Chang y Lowenstein, 2003

Cambios en Circuitos Hipocampales con Cambios en Circuitos Hipocampales con Esclerosis HipocampalEsclerosis Hipocampal

Aferencia de Vía Perforante Interneuro

na InhibitoriasInterneuron

a Inhibitoria

Interneurona Excitatoria

Selectivamente Vulnerable

NeurogénesisFibras musgosas a CA3

NeurogénesisRearboriazaci

ón

Rearboriazaci

ón


Cavazos y Cross, 2006

EpileptogénesisEpileptogénesis

Foco Epiléptico Crisis Cortical

Zona Epileptogénica

Susceptibilidad Aumentada a Crisis

Subsecuentes

Excitabilidad Aumentada

Lesión Neuronal

Reorganización de Circuitos Neuronales

Crisis Epilépticas

Hipocampo

TardíoTemprano

Propagación


Electroencefalograma (EEG)Electroencefalograma (EEG)

Representación gráfica de la actividad eléctrica cortical, generalmente registrada en el

cráneo.

Tiene la ventaja de un alta resolución temporal pero una pobre resolución espacial para

identificar alteraciones corticales.

El EEG es la herramienta neurofisiológica más importante para el diagnóstico, pronóstico y

tratamiento de la epilepsia.


Sistema de Colocación de Sistema de Colocación de Electrodos 10/20 para EEGElectrodos 10/20 para EEG


Bases Fisiológicas del EEGBases Fisiológicas del EEG

Dipolo extracelular que resulta Dipolo extracelular que resulta

de los potenciales sinápticos de los potenciales sinápticos

excitatorios de las dendritas excitatorios de las dendritas

apicales de las células apicales de las células

piramidalespiramidales


Bases Fisiológicas del EEG Bases Fisiológicas del EEG (cont.)(cont.)

Campo eléctrico generado por células piramidales orientadas de manera similar en la corteza (capa 5) y detectado por electrodos colocados en el cráneo

Superficie pial


Electroencefalograma (EEG)Electroencefalograma (EEG)

Aplicaciones clínicas

• Crisis epilépticas/epilepsia

• Sueño

• Alteraciones de la conciencia

• Alteraciones focales y difusas del funcionamiento cerebral


Frecuencias del EEGFrecuencias del EEG

Gama: 30-60 Hz

Beta: 13-30 Hz

Alfa: 8 to ≤ 13 Hz

Teta: de 4 a por debajo de 8 Hz

Delta: < 4 Hz



Radtke, en Ebersole y Pedley, 2003

Despierto – ojos abiertos – beta - 18-25 ciclos por seg (cps)

Relajado – ojos cerrados – alfa - 8-13 cps

Fase 1 – teta – 4 - 8 cps

Fase 2 – 12 -14 cps – espigas de sueño y complejos K



Radtke, en Ebersole y Pedley, 2003

Fases 3 y 4 – delta (sueño de ondas lentas) ondas 1-4 cps > 75 uV

Sueño MOR (REM) – 3-7 cps (como teta o fase 1)


Anormalidades del EEGAnormalidades del EEG

Anormalidades de la Actividad de Fondo• Actividad lenta no consistente con el estado conductual

– Puede ser focal, lateralizada o generalizada• Asimetría significativa

Anormalidades transitorias / Descargas• Espigas• Ondas afiladas• Complejos espiga y onda lenta• Pueden ser focales, lateralizadas o generalizadas


Generación de Crisis FocalesGeneración de Crisis Focales

• Iniciación de la crisis

• ráfaga de potenciales de acción, i.e. descarga despolarizante paroxística

• hipersincronización de células vecinas

• Propagación

• activación de neuronas cercanas

• pérdida de inhibición periférica al foco


Onda AgudasOnda Agudas

Ejemplo de onda aguda (flecha) en el lóbulo temporal izquierdo


““Espiga Interictal y Espiga Interictal y Descarga Descarga Despolarizante ParoxísticaDespolarizante Paroxística””

Eventos intra- y extracelulares de la descarga despolarizante paroxística mediando la espiga epileptiforme interictal detectada por EEG de superficie

Ayala et al., 1973


Descarga Espiga-Onda GeneralizadaDescarga Espiga-Onda Generalizada


EEG: Crisis de AusenciaEEG: Crisis de Ausencia


Circuito Responsable de las Circuito Responsable de las Epilepsias GeneralizadasEpilepsias Generalizadas

McCormick y Contreras, 2001

Causas de la Epilepsia AdquiridaCausas de la Epilepsia Adquirida

• Lesiones severas de cabeza

• Hemorragias cerebrales

• Tumores cerebrales

• Infecciones del SNC

• ? Crisis epilépticas febriles en edades tempranas de la vida


Desarrollo de la epilepsia adquiridaDesarrollo de la epilepsia adquirida


Agudo

Latente

Crónico

Insulto del SNC

Epilepsia

Desarrollo de la epilepsia adquiridaDesarrollo de la epilepsia adquirida


Agudo

Latente

Crónico

Insulto del SNC

Epilepsia

Canales iónicos alterados

Crisis Epilépticas Crisis Epilépticas

Epileptogénesis

Conectividad alterada, neurotrofinas, etc


Posibles Mecanismos que Posibles Mecanismos que Inducen Epileptogénesis TardíaInducen Epileptogénesis Tardía

Modelo “Kindling”: estímulos subconvulsivos

repetidos resultan en posdescargas eléctricas • Eventualmente el estímulo eléctrico induce crisis

epilépticas clínicas

• En algunos casos, se producen crisis espontáneas

(epilepsia)

• Su aplicación a la epilepsia en el humano es incierta

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