american epilepsy society 2008 p-slide 1 neurofarmacología de las drogas antiepilépticas american...

American Epilepsy Society 2008

P-Slide P-Slide 11

Neurofarmacología de Neurofarmacología de las Drogas las Drogas

AntiepilépticasAntiepilépticasAmerican Epilepsy Society


P-Slide P-Slide 22

DefinicionesDefiniciones

Crisis epiléptica• Es la manifestación clínica de una

sincronización anormal y una excitación excesiva de una población de neuronas corticales

Epilepsia: • Tendencia a la presentación de crisis

epilépticas recurrentes sin una causa aguda de origen sistémico o neurológico

Objetivo terapéutico:• Eliminar o disminuir las crisis epilépticas

minimizando los efectos adversos de las drogas


P-Slide P-Slide 33

Droga Antiepiléptica (DAE)Droga Antiepiléptica (DAE)

Una droga que disminuye la frecuencia y/o severidad de las crisis epilépticas en personas con epilepsia

Trata los síntomas de las crisis epilépticas, pero no la causa que origina a la epilepsia

No previene el desarrollo de epilepsia en individuos que han adquirido un riesgo para presentar crisis epilépticas (e.g., después de un trauma cráneo-cerebral, embolia, hemorragia, tumor)

La meta es optimizar la calidad de vida minimizando la incidencia de las crisis epilépticas y los efectos adversos de las drogas


P-Slide P-Slide 44

Historia de la Terapia con Historia de la Terapia con Drogas Antiepilépticas (DAEs) Drogas Antiepilépticas (DAEs)

en los EUAen los EUA 1857 – Bromuros

1912 – Fenobarbital (PB)

1937 – Fenitoína (PHT)

1944 - Trimetadiona

1954 - Primidona

1960 - Etosuximida

1974 – Carbamacepina (CBZ)


P-Slide P-Slide 55

1975 – Clonacepam (CZP)

1978 – Valproato (VPA)

1993 – Felbamato (FBM), Gabapentina (GBP)

1995 – Lamotrigina (LTG)

1997 – Topiramato (TPM), Tiagabina (TGB)

1999 – Levetiracetam (LEV)

2000 – Oxcarbazepina (OXCBZ), Zonisamida (ZNS)

2005 - Pregabalina (PGB)

Historia de la Terapia con Historia de la Terapia con Drogas Antiepilépticas (DAEs) Drogas Antiepilépticas (DAEs)

en los EUAen los EUA


P-Slide P-Slide 66

DAEs: Mecanismos Moleculares DAEs: Mecanismos Moleculares y Celularesy Celulares

Fenitoína, Carbamacepina• Bloqueo de los canales de sodio

dependientes de voltaje en estados de disparo celular a altas frecuencias

Fórmulas químicas de las drogas antiepilépticas viejas y nuevas más usadas

Adaptado de Rogawski y Porter, 1993, y Engel, 1989

Carbamacepina

Fenitoína


P-Slide P-Slide 77

Barbitúricos• Prolongan la apertura del

canal de cloro mediada por GABA

• Bloqueo de canales de sodio dependientes de voltaje

Benzodiacepinas• Aumentan la frecuencia de

apertura de los canales de cloro inducida por GABA


Fenobarbital Primidona

Clonacepam


P-Slide P-Slide 88

Felbamato • Puede bloquear los canales

de sodio dependientes de voltaje a altas frecuencias de disparo celular

• Puede modular a los receptores NMDA a través del receptor a glicina insensible a estricnina

Gabapentina• Aumenta la concentración

neuronal de GABA

• Eleva la inhibición mediada por GABA


Gabapentina

Felbamato


P-Slide P-Slide 99

Lamotrigina

• Bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje a altas frecuencias de disparo celular

• Puede interferir con la liberación patológica de glutamato

Zonisamida

• Bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje y canales de calcio tipo T

• Baja inhibición de la anhidrasa carbónica

Lamotrigina



P-Slide P-Slide 1010

Etosuximida

• Bloquea canales de calcio “transitorios” (tipo T) de bajo umbral en neuronas talámicas

Valproato

• Puede aumentar la transmisión GABAérgica en circuitos específicos

• Bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje

• Modula los canales de calcio de tipo T


Etosuximida

Ácido Valproico



Topiramato

• Bloquea canales de Na+ dependientes de voltaje a altas frecuencias de disparo celular

• Aumenta la frecuencia a la cual el GABA abre los canales de Cl- (sitio diferente al de las benzodiacepines)

• Bloquea la acción del glutamato en los receptores del subtipo AMPA/kainato

• Inhibición de la anhidrasa carbónica

Tiagabine

• Interfiere con la recaptura del GABA


Topiramato

Tiagabina



Levetiracetam

• Unión al sitio SV2a de unión específica saturable y reversible (una proteína vesicular sináptica).

• Reduce las corrientes de Ca++ activadas por alto voltaje

• Revierte la inhibición de las corrientes GABA y glicina inducida por moduladores alostéricos negativos.

Oxcarbazepina

• Bloquea las canales de sodio dependientes de voltaje a altas frecuencias de disparo celular

• Ejerce efectos en los canales de K+




Pregabalina• Aumenta la descarboxilasa del

ácido glutámico

• Disminuye las corrientes de calcio neuronal por unión de la subunidad alfa 2 delta del canal de calcio dependiente de voltaje

Vigabatrina• Inhibe de manera irreversible a

la GABA-transaminasa (enzima que destruye al GABA)

• No aprobada por la FDA




Resumen: Mecanismos de Resumen: Mecanismos de NeuromodulaciónNeuromodulación

DAEBloqueo de canales de Na+

Bloqueo de canales de Ca++

Antagonista del receptor a Glutamato

Potenciación del GABA

Inhibición de

la Anhidrasa Carbónica

PHT X

CBZ X

VPA X X X

Felbamato X X X X

GBP X X

LTG X X X

TPM X X X X X

TGB X

OXCBZ X X

ZNS X X X

Pregabalina X

White HS. Pediatric Epilepsy: Diagnosis and Therapy. 2001:301-316



Mecanismos Celulares de la Mecanismos Celulares de la Generación de Crisis EpilépticasGeneración de Crisis Epilépticas

Excitación (mucho) • Corrientes iónicas entrantes de Na+ y Ca++

• Neurotransmisores: glutamato, aspartato

Inhibición (poco)• Corrientes iónicas entrantes de CI-, salientes de K+

• Neurotransmisor: GABA



Epilepsia - GABAEpilepsia - GABA

El principal neurotransmisor inhibitorio en el CNS

Dos tipos de receptores • GABAA

– Postsináptico

– Sitio de reconocimiento específico

– Asociado al canal de CI-

• GABAB

– Reducción presináptica del influjo de calcio

– Mediada por corrientes K+



Epilepsia - GABAEpilepsia - GABA

Diagrama del receptor GABAA

Tomado de Olsen y Sapp, 1995

Sitio para GABASitio para GABA

Sitio para Sitio para BarbitúricosBarbitúricos

Sitio para Sitio para BenzodiacepinasBenzodiacepinas

Sitio para Sitio para EsteroidesEsteroides

Sitio para Sitio para PicrotoxinaPicrotoxina



Epilepsia - GlutamatoEpilepsia - Glutamato

Neurotransmisor excitatorio cerebral más importante

Dos grupos de receptores a glutamato• Ionotrópicos – transmisión sináptica rápida

– NMDA, AMPA, kainato– Canales de Ca++ y Na+

• Metabotrópicos – transmisión sináptica lenta – Quisqualato– Regulación de segundos mensajeros (AMPc e

Inositol)– Modulación de la actividad sináptica

Modulación de los receptores a glutamato• Glicina, sitios a poliaminas, zinc, sitios redox



Epilepsia - GlutamatoEpilepsia - Glutamato

Diagrama de varios subtipos de receptores a glutamato y su localización

From Takumi et al, 1998




Bloqueadores de la activación repetida de los canales de sodio: • Fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina

Activadores del GABA: • Fenobarbital, benzodiacepinas

Moduladores del glutamato:• Topiramato, lamotrigina, felbamato

Bloqueadores de los canales de calcio tipo T: • Etosuximida, valproato



Bloqueadores de canales de calcio tipo N- y L: • Lamotrigina, Topiramato, Zonisamida, Valproato

Moduladores de las corrientes tipo H: • Gabapentina, Lamotrigina

Bloqueadores de sitios de unión: • Gabapentina, Levetiracetam, Pregabalina

Inhibidores de la Anhidrasa Carbónica: • Topiramato, Zonisamida




Trivia de EpilepsiaTrivia de Epilepsia

Este medicamento contra la epilepsia se descubrió por accidente. Se utilizó como solvente en el estudio de una droga que se pensaba que inducía efectos anticonvulsivantes. Se encontró que tanto el grupo con placebo como el tratado con el fármaco “activo” mostraron un mejoramiento significativo.

¿De que droga se trata?




Este medicamento contra la epilepsia se descubrió por accidente. Se utilizó como solvente en el estudio de una droga que se pensaba que inducía efectos anticonvulsivantes. Se encontró que tanto el grupo con placebo como el tratado con el fármaco “activo” mostraron un mejoramiento significativo.

¿De que droga se trata?

Ácido Valproico



Principios de FarmacocinéticaPrincipios de Farmacocinética

Absorción: entrada de la droga al torrente sanguíneo

• En general es completa para todas las DAEs

– Excepción = Gabapentina con un sistema de transporte de aminoácidos saturable.

• El tiempo en el que se realiza varía ampliamente dependiendo de la droga, formulación y características del paciente

• Generalmente es lenta cuando hay alimento en el estómago (la Carbamazepina puede ser excepción)

• Usualmente toma varias horas (es importante para interpretar los niveles sanguíneos)



Principios de FarmacocinéticaPrincipios de Farmacocinética Eliminación: remoción de la droga activa de la

sangre por su metabolismo y excreción

• Metabolismo/biotransformación - generalmente hepática; dependiente del tiempo

• Excreción - principalmente renal

• Metabolitos activos e inactivos

• Cambios en el metabolismo a lo largo del tiempo (auto-inducción con Carbamazepina) o con politerapia (inducción enzimática o inhibición)

• Diferencias en el metabolismo por edad o enfermedades sistémicas



Enzimas Metabolizadoras de Drogas: Enzimas Metabolizadoras de Drogas: UDP- Glucuroniltransferasa (UGT)UDP- Glucuroniltransferasa (UGT)

Vías importantes para el metabolismo/ inactivación de drogas

Generalmente menos descritas que la CYP

Varias isoenzimas que están involucradas en el metabolismo de DAEs incluyen: • UGT1A9 (VPA)

• UGT2B7 (VPA, Lorazepam)

• UGT1A4 (LTG)



El Sistema de Isoenzimas El Sistema de Isoenzimas Citocromo P-450Citocromo P-450

Son las enzimas más involucradas en el metabolismo de drogas

Su nomenclatura se basa en la homología de la secuencia de aminoácidos

Las enzimas tienen una especificidad de substratos amplia y las drogas individuales pueden ser substrato de varias enzimas

Las principales enzimas involucradas con el metabolismo de las DAEs involucran a CYP2C9, CYP2C19 & CYP3A4



Isoenzimas Metabolizadoras de Isoenzimas Metabolizadoras de Drogas y DAEsDrogas y DAEs

DAE CYP3A4 CYP2C9 CYP2C19 UGT

CBZ +

PHT + +

VPA + +

PB +

ZNS +

TGB +

OXC + +

LTG +

TPM + +



DAEs Inductoras: El Sistema DAEs Inductoras: El Sistema Enzimático del Citocromo P-450Enzimático del Citocromo P-450

Aumento de la depuración y disminución de las concentraciones en estado estable de otros substratos

Resultados de la síntesis de nuevas enzimas o aumento de la afinidad de la enzima a la droga

Tiende a ser más lento en el inicio/fin que las interacciones de inhibición



Inductores de amplio espectro: • Fenobarbital - CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8/9, 3A4

• Primidona - CYP1A2, 2B6, 2C8/9, 3A4

• Fenitoína - CYP2B6, 2C8/9, 2C19, 3A4

• Carbamazepina - CYP1A2, 2B6, 2C8/9, 2C19, 3A4

Inductores selectivos CYP3A:• Oxcarbacepina - CYP3A4 a dosis altas

• Topiramato - CYP3A4 a dosis altas

• Felbamato - CYP3A4

Tabaco/cigarros - CYP1A2

DAEs Inductoras: El Sistema DAEs Inductoras: El Sistema Enzimático del Citocromo P-450Enzimático del Citocromo P-450



DAEs Inductoras: Sistema DAEs Inductoras: Sistema Enzimático del Citocromo P-450 Enzimático del Citocromo P-450

Disminución de la depuración e incremento de las concentraciones del estado estable de otros substratos

Competencia de sitios enzimáticos hepáticos específicos, disminución de la producción de la enzima o de la afinidad de la enzima a la droga

Inicio típicamente rápido y dependiente de la concentración (inhibidor)

Es posible predecir interacciones potenciales con base en el conocimiento de las enzimas hepáticas específicas y las principales vías de metabolismo de las DAEs



Valproato:• UDP glucuronosiltransferasa (UGT)

• concentraciones plasmáticas de Lamotrigina, Lorazepam

• CYP2C19• concentraciones plasmáticas de Fenitoína, Fenobarbital

Topiramato & oxcarbazepina: CYP2C19 concentraciones plasmáticas de Fenitoína

Felbamato: CYP2C19 concentraciones plasmáticas de Fenitoína, Fenobarbital

Jugo de toronja: CYP3A4

DAEs Inhibidoras: Sistema DAEs Inhibidoras: Sistema Enzimático del Citocromo P-450 Enzimático del Citocromo P-450



Indice TerapéuticoIndice Terapéutico

I.T. = DE 5O% /DT 50%

“Rango terapéutico” de concentraciones séricas de DAEs

• Datos limitados

• Generalización amplia

• Diferencias individuales



Estado Estable y Vida MediaEstado Estable y Vida Media

Modificado de Engel, 1989

Estado EstableEfectos tóxicos

Rango terapéutico

Sin protección

Nivel Máximo

Nivel Mínimo

Niv

ele

s S

éric

os d

e la

Dro

ga

Tiempo en Vidas-Medias



Concentraciones Séricas de DAEsConcentraciones Séricas de DAEs

Las concentraciones séricas son útiles para la optimización de la terapia con DAEs, evaluando la combinación, o probando las interacciones entre drogas.

Se deben usar para monitorear las interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas.

Las concentraciones séricas deben de documentarse aún cuando un paciente está bien controlado.



Las concentraciones séricas son útiles cuando se documenta que la terapia con DAEs es positivo o negativa.

Con frecuencia los pacientes definen su “rango terapéutico” para DAEs de manera individual .

Para las nuevas DAEs aún no existen “rangos terapéuticos” bien definidos.

Concentraciones séricas de DAEsConcentraciones séricas de DAEs



Rangos Potenciales para las Rangos Potenciales para las Concentraciones Séricas de DAEsConcentraciones Séricas de DAEs

DAE Concentración Sérica(µg/ml)

Carbamazepina 4 - 12Etosuximida 40 - 100Fenobarbital 20 - 40Fenitoína 5 - 25

(10 - 20mg/L)Ac. Valproico 50 - 100Primidona 5 - 12



DAEs Concentraciones Séricas

(µg/ml)Gabapentina 4 -16Lamotrigina 2 - 20Levetiracetam 20 - 60Oxcarbazepina 5 - 50 (MHD)Pregabalina 5 - 10Tiagabina 5 - 70Topiramato 2 - 25Zonisamida 10 - 40Felbamato 40 - 100

Rangos Potenciales para las Rangos Potenciales para las Concentraciones Séricas de DAEsConcentraciones Séricas de DAEs



DAE Dosis/Velocidad de Infusión

Fosfenitoína

(Cerebyx®)

Estatus epilepticus: Dosis de carga: 15-20 mg PE/kg IV

Dosis de carga no emergente: 10-20 mg PE/kg IV or IM; MD: 4-6 mg PE/kg/day IV or IM

Velocidad de Infusión: No debe exceder 150 mg PE/minute

Levetiracetam

(Keppra®)

>16 y/o. No dosis de carga. 1000 mg/day (500 mg dos veces al día). La dosis puede incrementarse 1000 mg/día cada 2 semanas hasta una dosis máxima de 3000 mg/día

Velocidad: Diluir en 100ml de sol. salina normal (SN), ringer de lactatos (RL) o dextrosa 5% y se infunde durante 15 minutos

Fenitoína

(Dilantin®)

Dosis de carga: 10-15 mg/kg; hasta 25 mg/kg se ha utilizado en la clínica.

Dosis de mantenimiento: 300 mg/día o 5-6 mg/kg/día en 3 dosis divididas. La vía IM no se recomienda; Diluir en SN o RL, NO COMBINAR CON DEXTROSA, no refrigerar, usar en las primeras 4 hrs. Usar en línea con filtros de 0.22-5 micron

Velocidad de infusión: No debe exceder 50 mg/min; en ancianos y debilitados no debe exceder 20 mg/min

Ac. Valproico

(Depacon®)

No Dosis de Carga; 1000-2500 mg/día en 1-3 dosis divididas

Administrar durante 60 min (<= 20 mg/min); infusión rápida 5-10 min a 1.5-3 mg/kg/min

Posología y Administración de Posología y Administración de DAEs InyectablesDAEs Inyectables



Farmacocinética Comparada de Farmacocinética Comparada de DAEs TradicionalesDAEs Tradicionales

Droga F % Unión % CIt ½

(hrs)Causa

interacción?

CBZ 80 75-85100%

H* 6-15 Si

PB 100 50 75% H 72-124 Si

PHT 95 90100%

H** 12-60 Si

VPA 100 75-95** 100% H 6-18 Si* autoinducción** no-linear Problemas:

Poca solubilidad en el aguaUnión protéica importanteMetabolismo oxidativo extensoMúltiple interacción droga-droga



Droga Absorción Unión EliminaciónT ½ (hrs)

Causa Interacciones

?

GBP ≤ 60% 0% 100% renal 5-9 No

LTG 100% 55% 100% hepatic 18-30 No

LEV ~100% <10% 66% renal 4-8 No

TGB ~100% 96% 100% hepatic 5-13 No

TPM ≥80% 15% 30-55% renal 20-30 Yes/No

ZNS 80-100% 40-60%50-70% hepatic

50-80 No

OXC/MHD 100% 40% 100% hepatic 5-11 Yes/No

Farmacocinética deFarmacocinética de DAEs Nuevas DAEs Nuevas

Ventajas potenciales:Aumenta la solubilidad en agua….biodisponibilidad predeciblePoca unión protéica….no produce hipoalbuminemiaPoca confianza en el metabolismo CYP…poca varaibilidad en el tiempo



Interacciones FarmacodinámicasInteracciones Farmacodinámicas

Efectos deseables e indeseables en órganos blanco

• Eficacia – control de las convulsiones

• Toxicidad – efectos adversos (mareos, ataxia, náusea, etc.)



Factores Farmacocinéticos en Factores Farmacocinéticos en Pacientes AncianosPacientes Ancianos

Absorción – pocos cambios

Distribución

• Disminución en la masa corporal importante para las drogas altamente liposolubles

• Decremento de la albúmina induciendo un aumento de la fracción libre

Metabolismo – disminución del contenido enzimático hepático y flujo sanguíneo

Excreción – decremento de la depuración renal



Factores Farmacocinéticos en Factores Farmacocinéticos en PediatríaPediatría

Neonatos – con frecuencia requieren dosis bajas por kg• Baja unión a proteínas

• Baja velocidad metabólica

Niños – dosis altas y más frecuentes• Metabolismo más rápido



Farmacocinética en el Farmacocinética en el EmbarazoEmbarazo

Aumento en el volumen de distribución

Baja albúmina sérica

Metabolismo rápido

Dosis altas, pero probablemente menores que las previstas para el nivel total (medida del nivel libre)

Considerar dosis más frecuentes

Rápido regreso a las condiciones pre-embarazo (2 semanas aproximadamente) después del parto



Cambios Metabólicos de las Cambios Metabólicos de las DAEsDAEs

Enfermedades Febriles• ↑ velocidad metabólica y ↓ concentraciones séricas

• ↑ proteínas séricas que pueden unirse a DAEs ↓ niveles libres de DAEs a nivel sérico

Enfermedades Hepáticas Severas• Altera metabolismo ↑ niveles séricos de DAEs

• ↓ proteínas séricas y ↑ niveles libres de DAEs a nivel sérico

• Con frecuencia es difícil predecir los niveles séricos en esta situación



Cambios Metabólicos de DAEsCambios Metabólicos de DAEs

Enfermedades Renales• ↓ la eliminación de algunas DAEs

• Gabapentina, Pregabalina, Levetiracetam

Enfermedades Renales Crónicas• ↑ pérdida proteica y ↑ fracción libre de DAEs con alta

unión a proteínas

• Puede ser útil administrar dosis menores y más frecuentes para ↓ efectos adversos

• Fenitoína, Ac. valproico, Tiagabina



Efectos de DiálisisEfectos de Diálisis

Concentraciones séricas pre/post diálisis pueden ser benéficas en esta población de pacientes

La dosificación en bolo de DAEs en algunas ocasiones puede ser recomendada en esta situación



Enzimas Hepáticas e Interacciones Enzimas Hepáticas e Interacciones Específicas de DAEsEspecíficas de DAEs

Fenitoína: CYP2C9/CYP2C19

• Inhibidores: valproato, ticlopidina, fluoxetina, topiramato, fluconazole

Carbamacepina: CYP3A4/CYP2C8/CYP1A2

• Inhibidores: ketoconazol, fluconazol, eritromicina, diltiazem

Lamotrigina: UGT 1A4

• Inhibidor: valproato

Nota importante relacionada con anticonceptivos orales (OCPs):

• La eficacia de OCP disminuye por inductores, incluyendo: fenitoína, fenobarbital, primidona, carbamazepina; y dosis altas de topiramato y oxcarbazepina

• OCPs y embarazo disminuye significativamente los niveles séricos de lamotrigina.



Interacciones de Drogas con Interacciones de Drogas con Isoenzimas EspecíficasIsoenzimas Específicas

Categoría CYP3A4 CYP2C9 CYP2C19 UGT

Inhibidor

Eritromicina Claritromicina

Diltiazem Fluconazol Itraconazol

Ketoconazol Cimetidina

Propoxifeno Jugo de toronja

VPA Fluconazol

Metronidazol Sertralina Paroxetina

Trimetoprim/sulfa

Ticlopidine Felbamato OXC/MHD Omeprazol

VPA

Inductor

CBZ PHT PB

Felbamato Rifampin

OXC/MHD

CBZ PHT PB

Rifampin

CBZ PHT PB

Rifampin

CBZ PHT PB

OXC/MHD LTG (?)



DAEs e Interacción de DrogasDAEs e Interacción de Drogas Aunque varias DAEs pueden causar interacciones

farmacocinéticas, algunos agentes parecen ser poco problemáticos.

DAEs que parecen no ser inductores o inhibidores del sistema CYP incluyen a:

Gabapentina

Lamotrigina

Pregabalina

Tiagabina

Levetiracetam

Zonisamida



Interacciones Farmacocinéticas: Interacciones Farmacocinéticas: Posibles Escenarios ClínicosPosibles Escenarios Clínicos

Las interacciones de las drogas pueden ocurrir cuando existe:

• Adición de un nuevo medicamento en presencia de un inductor/inhibidor.

• Adición de un inductor/inhibidor a un tratamiento médico existente.

• Retiro de un inductor/inhibidor de un tratamiento médico crónico.



Efectos AdversosEfectos Adversos

Agudos y dependientes de la dosis: reversibles

IdiosincráticosIdiosincráticos• Poco comunes - raros

• Potencialmente serios o de consecuencias de por vida

CrónicosCrónicos: reversibles y de gravedad variable



1. Efectos Adversos Agudos y 1. Efectos Adversos Agudos y Dependientes de las Dosis de las DAEsDependientes de las Dosis de las DAEs

Neurológicos/psiquiátricosNeurológicos/psiquiátricos: más comunes Sedación, fatiga

Todas las DAEs, y poco frecuentes con LTG y FBM

Más pronunciadas con las DAEs tradicionales

Inestabilidad, incoordinación, vértigo

Principalmente las DAEs tradicionales

Puede ser signo de toxicidad con varias DAEs

Tremor – Acido valproico



Parestesia (Topiramato, Zonisamida)

Diplopía, visión borrosa, distorsión visual

(Carbamazepina, Lamotrigina)

Actividad mental/motora lenta o daño (Topiramato a

dosis altas)

Cambios conductuales o del temperamento

(Levetiracetam)

Cambios en el líbido o función sexual (Carbamazepina,

Fenitoína, Fenobarbital)




GastrointestinalGastrointestinal (náusea, ardor de pecho)

Cambios bajos a moderados en pruebas de

laboratorio Hiponatremia: Carbamazepina, Oxcarbazepina

Aumento en ALT o AST

Leucopenia

Trombocitopenia




Aumento de peso/cambios en el apetito/cambios en el apetito• Ac. Valproico

• Gabapentina

• Pregabalina

Pérdida de pesoPérdida de peso• Topiramato

• Zonisamida

• Felbamato




Efectos Idiosincráticos Efectos Idiosincráticos Adversos de las DAEsAdversos de las DAEs

Rash, exfoliaciónRash, exfoliación

Síndrome Stevens-JohnsonStevens-Johnson

• Más frecuente con Lamotrigina en pacientes recibiendo valproato y/o

dosificados inadecuadamente.

Signos potenciales del síndrome Stevens-JohnsonSignos potenciales del síndrome Stevens-Johnson• Daño hepático

• Síntomas tempranos: dolor abdominal, vómito, ictericia

• El monitoreo de laboratorio probablemente no ayuda para la

detección temprana

• Educación del paciente

• Fiebre y membrana mucosa



Síndrome de Stevens-JohnsonSíndrome de Stevens-Johnson

http://missinglink.ucsf.edu/lm/DermatologyGlossary/img/Dermatology%20Glossary/Glossary%20Clinical%20Images/Stevens_Johnson-28.jpg



Efectos Adversos Efectos Adversos Idiosincráticos de DAEsIdiosincráticos de DAEs

Daño hematológicohematológico

• Aplasia de la médula ósea, agranulocitosis

• Síntomas tempranos: sangrado anormal, inicio agudo

de fiebre, síntomas de anemia

• El monitoreo de laboratorio probablemente no ayuda a

la detección temprana

• Anemia aplástica por Felbamato en approx. 1:5,000 de

pacientes tratados

• Educación del paciente



Efectos Adversos a Largo Efectos Adversos a Largo Plazo de las DAEsPlazo de las DAEs

Efectos Endocrinos/MetabólicosEndocrinos/Metabólicos Osteomalacia, osteoporosis

Carbamazepina

Fenobarbital

Fenitoína

Oxcarbazepina

Valproato

Folato (anemia, teratogénesis)

Fenobarbital

Fenitoína

Carbamazepina

Valproato

Metabolismo o crecimiento del tejido conectivo alterado (alteraciones faciales, hirsutismo, hiperplasia gingival o contracturas)

Fenitoína

Fenobarbital

NeurológicosNeurológicos Neuropatía

Síndrome Cerebelar - fenitoína

Alteraciones Sexuales Sexuales - 30-60%- 30-60% Fentoína Carbamazepina Fenobarbital Primidona



Hiperplasia Gingival Inducida Hiperplasia Gingival Inducida por Fenitoínapor Fenitoína

New Eng J Med. 2000:342:325.



Después de Retirar FenitoínaDespués de Retirar Fenitoína

New Eng J Med. 2000:342:325.



Hueso TrabecularHueso Trabecular

http://www.merck.com

Osteoporosis Avanzada



Síndrome de Hipersensibilidad Síndrome de Hipersensibilidad a las DAEsa las DAEs

Caracterizada por rash, involucramiento sistémico

Intermediarios del óxido de areno – anillos aromáticos

Baja de hidrolasa epóxida Reactividad cruzada

• Fenitoína

• Carbamazepina

• Fenobarbital

• Oxcarbazepina

Reactividad cruzada relativa - Lamotrigina



Hipersensibilidad a DAEsHipersensibilidad a DAEs




Este personaje famoso con epilepsia llegó a ser el Papa de 1846 a 1879.

¿De quien se trata?




Este personaje famoso con epilepsia llegó a ser el Papa de 1846 a 1879.

¿De quien se trata?

Papa Pio IX



Residente FarmacólogoResidente FarmacólogoEstudio de CasoEstudio de Caso

American Epilepsy Society

Medical Education Program



Caso #1 - PediátricoCaso #1 - Pediátrico

Tomás es un niño de 4 años de edad con historia de crisis epilépticas intratables y retraso del desarrollo desde el nacimiento.

El ha sido tratado con varias drogas anticonvulsivantes (i.e., Carbamazepina, Valproato, Etosuximida, Fenitoína y Fenobarbital) sin cambios benéficos significativos.



Caso #1 – Pediátrico Con’tCaso #1 – Pediátrico Con’t

Las crisis de Tomás son de tipo tónico y ausencias atípicas y se le ha diagnosticado con un tipo de epilepsia de la infancia conocida como síndrome de Lennox-Gastaut.




1. Describir brevemente las características asociadas al síndrome Lennox-Gastaut.

2. ¿Que anticonvulsivantes están aprobados por la FDA para el tratamiento del síndrome de Lennox-Gastaut?




3. Tomás está siendo tratado con Etosuximida 250 mg y Ac. valproic acid 250 mg, dos veces al día cada uno. El neurólogo desea adicionar otro anticonvulsivante al tratamiento actual de Tomás y pregunta de tus recomendaciones. (Hint: Evaluar los anticonvulsantes comunes con base en los beneficios clínicos positivos en terapia de combinación y un perfil de efectos adversos).




4. Con base en tus recomendaciones anteriores, ¿que temas en la educación del paciente deseas enfatizar?

american epilepsy society 2008 p-slide 1 neurofarmacología de las drogas antiepilépticas american...

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