Avances en el Tratamiento Sistémico del Cáncer

de Mama: diseñando nuevos fármacos

Teresa Quintanar Verdúguez Servicio de Oncología Médica

Hospital General Universitario de Elche

Hospital Vega Baja de Orihuela

Primera causa de muerte por cáncer en mujeres

Mayor mortalidad en países desarrollados

España*:

27000 diagnósticos nuevos

Tasa mortalidad: 26,9/100000 habitantes

6314 muertes

15% muertes por cáncer en el sexo

femenino

Aumento del número de casos y de la incidencia

con estabilización de las cifras de mortalidad

*Instituto Nacional Estadística

AECC Sánchez MJ et al. Ann Oncol 2010; 21 (S3: iii30-iii36)

27000 NUEVOS

CASOS AL AÑO

6300 MUERTES

AL AÑO

Cabanes et al. Cancer Epidemiol 2009; 33: 169-75

André F et al. J Clin Oncol 2004; 22:3302-3308

Chia S et al. Cancer 2007; 110:973-9

Tamaño Supervivencia 5

años

Supervivencia 9

años

Recaídas Supervivencia

estadio IV

ÁLAMO-I

(1990-1993)

4532 75% 63.2% 36.6% 2.02 años

ÁLAMO-II

(1994-1997)

10322 83% 70.1% 22.5% 2.44 años

Martín M et al. Clin Trasnl Oncol 2006; 8: 508-18

PA

CIE

NT

E

Edad

Comorbilidad

Preferencias

Menopausia

Factores socioeconómicos

Factores psicológicos

TU

MO

R

R hormonales

Her 2

Grado

Ki 67

Tamaño

Afectación axilar

EV

OLU

CIÓ

N

Intervalo sin enfermedad

Tratamientos previos

Respuesta a tratamiento

Carga tumoral

Síntomas

ER+

Perou CM et al. Nature 2000; 406: 747-52

Kennecke H et al. J Clin Oncol 2010; 28: 3271-7

TIEMPO DESDE DIAGNÓSTICO (AÑOS)

SUBTIPO TRATAMIENTO

R hormonales +

Her 2 -

Hormonoterapia

Quimioterapia + Hormonoterapia

R hormonales +

Her 2 +

Quimioterapia + Terapia anti-her2

+ Hormonoterapia

R hormonales -

Her 2 +

Quimioterapia + Terapia anti-her2

R hormonales –

Her 2 -

Quimioterapia

LABORATORIO-ANIMALES

FASE I: 15-30 pacientes

FASE II: <100 pacientes

FASE III: cientos-miles

pacientes

APROBACIÓN AUTORIDADES

FASE IV. POSTAUTORIZACIÓN

3-5 años 8-10 años 1-2 años

Del laboratorio al paciente

1970’s 1980’s 1990’s 2000’s 2010 2020’s

CMF, ANTRACILINAS

TAXANOS

VINORELBINA, GEMCITABINA

CAPECITABINA

COMBINACIONES TAXANOS-ANTRACICLINAS

ANTRACICLINAS LIPOSOMALES

TRASTUZUMAB

BEVACIZUMAB

ERIBULINA

LAPATINIB

2020’s

EVEROLIMUS PERTUZUMAB

TDM-1 OTRAS

MOLÉCULAS

2010

TAMOXIFENO LETROZOL

ANASTROZOL EXEMESTANO

FULVESTRANT GOSERELINA

RESISTENCIAS

Johnston SR. Clin Cancer Res. 2005;11:889s-899s.

ER target gene transcription

SOS

P P

P P

PI3-K

akt

P P

RAS RAF

MEK

MAPK p90RSK

ER

P p160

Basal

transcription

machinery CBP ER ER P P P

ERE

Membrana

plasmática

Citoplasma

Núcleo

E2

SERD

AI T

IGF1R EGFR/HER2 VEGFR

EVEROLIMUS

NUEVAS MOLÉCULAS

Tumor pequeño (1–2mm)

• avascular

• latente

Tumor grande

• vascular

• potencial metastásico

Activación

angiogénica

Inhibe el crecimiento tumoral al inhibir la formación-

crecimiento de la vasculatura

Sinergia con fármacos quimioterápicos

Enfermedad metastásica: beneficio

Adyuvancia: ensayos clínicos en curso

• Tumores que sobreexpresan Her2

tienen peor pronóstico

• Independiente de factores clásicos:

afectación ganglionar, receptores

hormonales

Slamon DJ. Science 1987; 235: 177-82

Nucleus

Rb myc

max

PI3K

HER2

ras

raf

MEK

MAPK

Cyclins

Cdks

p27/p16

ER

p53

Akt

mTOR

VEGF

HER 1,3,4

Chang J, et al. SABCS 2008.

TRASTUZUMAB

0 12 24 6036

0

20

40

60

100

80

Months

% B

ein

g a

live

48

Negative

No trastuzumab

Trastuzumab

S.S. Dawood et al. ASCO 2008. Abstract 1018

HER2 POSITIVE MBC:Impact of Trastuzumab on OS

Dawood S et al. J Clin Oncol 2009; 28: 92-98.

SUPERVIVENCIA GLOBAL

QUIMIOTERAPIA +

TRASTUZUMAB QUIMIOTERAPIA

4 años 93.2% 90.3%

6 años 89.8% 84.3%

8 años 87.0% 79.4%

10 años 84.0% 75.2%

Romond E, et al. SABCS 2012. Abstract S5-5

Gianni L et al. Lancet Oncol 2011; 12: 236-44

--- Trastuzumab

--- No trastuzumab

Trastuzumab durante 1 año mejora

la supervivencia en cáncer de mama

precoz Her 2 positivo

RESISTENCIAS

HER2 HER1/EGFR HER4 HER3

Yarden & Sliwkowski. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127–137 EGFR = epidermal growth factor receptor

HER1:HER1 HER2:HER2

HER3:HER3 HER4:HER4

HER1:HER2 HER1:HER3 HER1:HER4

HER2:HER4 HER3:HER4

Tzahar et al. Mol Cell Biol 1996;16:5276–87; Citri et al. Exp Cell Res 2003;284:54–65; Huang et al. Cancer Res 2010;70:1204–14.

+ + + + + + + + + + + + + + + +

+

HER2:HER3

MAPK Akt

Lapatinib Sos

PI3K

Shc Ras

Raf

MAPK

Grb2 ATP

P Akt

Inhibidor dual ErbB1 y ErbB2

Actividad en tumores resistentes a trastuzumab

Combinación con quimioterapia, hormonoterapia y trastuzumab

Baselga, Swain. Nat Rev Cancer 2009;9:463–475; Yarden, Sliwkowski. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127–137; Graus-Porta et al. EMBO J 1997;1647–1655; Tzahar et al. Mol Cell Biol 1996;16:5276–5287;

Lee-Hoeflich et al. Cancer Res 2008;68:5878–5887.

HER2 HER3

P P P P

HER2

1. Agus et al. Cancer Cell 2002;2:127–137; 2. Baselga. Cancer Cell 2002;2:93–95; 3. Citri et al. Exp Cell Res 2003;284:54–65. 4. Franklin et al. Cancer Cell 2004;5:317–328;

5. Hughes et al. Mol Cancer Ther 2009;8:1885–1892

Pertuzumab

HER3

HER2 Pertuzumab

HER3 Trastuzumab

Enfermedad metastásica:

Pertuzumab es activo en enfermedad resistente a trastuzumab

Combinación trastuzumab + pertuzumab: más actividad

Beneficio en superviviencia1

Estudios en marcha en cáncer de mama precoz2

1. Baselga et al. NEJM 2012; 366: 109-119

2. ClinicalTrials.gov NCT01358877

T-DM1: se une a la proteína Her

2 de la célula tumoral

Internalización del complejo

receptor-T-DM1 El agente quimioterápico

es liberado en el interior

de la célula tumoral

MOA = mode of action

Anticuerpo monoclonal unido a agente quimioterápico de gran potencia

Actividad en tumores que previamente han recibido trastuzumab y taxanos

Beneficio en supervivencia Verma S, et al. N Engl J Med. 2012;367:1783-1791.

• Mejor conocimiento de la Biología Molecular del Tumor

• Desarrollo de nuevos fármacos

• Tratamiento personalizado