Experiencia con vinflunina en pacientes con cáncerurotelial e ILP prolongado

► El tratamiento del carcinoma urotelial avanzado tras fracasoa un régimen basado en platino es una necesidad no cubiertade forma adecuada en oncología médica.

► No existe ninguna opción de tratamiento aprobada en estegrupo de pacientes hasta la fecha.

► La vinflunina (VFL) es un nuevo inhibidor de los microtúbuloscon un alto nivel de actividad antitumoral in vivo frente amodelos tumorales experimentales.

► Se ha observado la actividad de la vinflunina en modelospreclínicos1 y ensayos clínicos en fase II y III.

1. Bonfil RD et al Urol Oncol 2002

Cáncer urotelial estadio IVEstrategia de tratamiento en 2ª línea

Ensayo clínico en fase III de vinflunina más tratamiento sintomático frente a sólo tratamiento sintomático tras un régimen con platino en carcinoma de células transicionales

del urotelio avanzado

Bellmunt, JCO 2009

T4bN0M0 or

TxN2-3 oM1

Progresión tras

tratamiento de 1ª línea con platino

RANDOMIZACION

Vinflunina (PS 0: 320mg/m², c3s; PS 0 con irradiación pélvica previa y PS1: 280mg/m² y escalado posterior a 320mg/m²) + tratamiento sintomático

Tratamiento sintomático (BSC)

• Diseño del estudio de acuerdo con la asesoría de la EMEA y FDA. • Estratificación: Centro, refractario (PE en los 2 primeros ciclos) frente a no refractario • Abierto en mayo 2003 / cerrado en agosto 2006• 83 centros activos de 21 países, pacientes reclutados: 370 (253/117)• Tratamiento: hasta progresión de la enfermedad (mínimo de BSC 18 semanas)

2:1

Bellmunt, JCO 2009

Supervivencia global (meses)

Func

ión

dist

ribuc

ión

supe

rviv

enci

a

* Stratified log rank test

VFL + BSCN= 244

BSCN= 107

Nº de eventos 198 98

Nº censurados (%) 46 (18.9) 9 (8.4)

Mediana supervivencia (meses) (95% Cl)

6.9(5.7, 8.0)

4.3 (3.8, 5.4)

Hazard ratio (95% CI) 0.75 (0.59, 0.96)

Valor p* 0.0197

Supervivencia global; población por protocolo [N=351 (95% / ITT)]

VFL + BSC

BSC

Bellmunt, JCO 2009

Resultados de eficacia

El estudio logra el objetivo primario al superar la supervivencia con vinflunina en más de 2 meses a la rama control.

Índice

Vinflunina después de Cisplatino o Carboplatino

Vinflunina en PD a platino <6 mes vs > 6 meses 

Tasa de respuesta de la Vinflunina

Índice

Vinflunina después de Cisplatino o Carboplatino

Vinflunina en PD a platino <6 mes vs > 6 meses Vinflunina en PD a platino <6 mes vs > 6 meses 

Tasa de respuesta de la VinfluninaTasa de respuesta de la Vinflunina

¿Verdadero o Falso?

La elección del platino impacta en el beneficio de la Vinflunina en 2ªlínea

Carboplatino/GemcitabinaPor Insuficienca renal 

Octubre 2008

Febrero 2009

Noviembre 2009 Progresión de la enfermedadAumento de las adenopatías retroperitonealesAumento del nódulo suprarrenal

Caso 1. Vinflunina después carboplatino

Enero  2010 Abril 2010

Paciente recibió 8 ciclos de vinflunina con ILP de 7 meses

Impacto de la 1ª línea sobre Javlor

Análisis del impacto del tratamiento en primera línea con o sin cisplatino sobre la terapia de segunda línea con Javlor.

Los pacientes elegibles del fase III de vinflunina (357 pts) se dividen en doscategorías:

• Los que han recibido cisplatino en primera línea(251 pts, 70,3%)

• Los que no han recibido cisplatino en 1ª línea(106 pts, 29,7%)

Fougeray, ASCO 2012

Impacto de la 1ª línea sobre Javlor

Afectación hepática PS >1

Cisplatino previo 25% 66%

No cisplatino previo 43% 76%p=0,0007 p=0,0478

Distribución de los pacientes de acuerdo con factores pronóstico y tratamiento de 1ª línea

•La MS es superior en el grupo de pacientes que han recibido cisplatino conrespecto a quienes han recibido carboplatino.

•El análisis multivariado en base a factores pronóstico y administración previadel platino no demostró efecto del CDDP sobre la MS.

Fougeray, ASCO 2012

Impacto de la 1ª línea sobre Javlor

Conclusiones:

•Javlor reduce el riesgo de muerte en un 24% en el grupo CDDP (HR: 0,76;IC95% 0,58‐0,99; p=0,043) y en un 35% en el grupo no‐CDDP (HR: 0,65; IC95%0,41‐1,04; p=0,0724).

•La elección de quimioterapia basada o no en cisplatino en primera línea noimpacta un beneficio posterior de vinflunina frente a MTS.

•Las diferencias en los factores pronóstico entre los grupos de cisplatino y no‐cisplatino pueden explicar las diferencias en MS en pacientes que reciben una2ª línea.

Fougeray, ASCO 2012

¿Verdadero o Falso?

La elección del platino impacta en el beneficio de la Vinflunina en 2ªlínea

FALSO

Índice

Vinflunina después de Cisplatino o CarboplatinoVinflunina después de Cisplatino o Carboplatino

Vinflunina en PD a platino <6 mes vs > 6 meses 

Tasa de respuesta de la VinfluninaTasa de respuesta de la Vinflunina

¿Verdadero o Falso?

La vinflunina es más eficaz en los pacientes que progresan en los 3 primeros meses

Caso 2. Cisplatino. < 3 meses ILP Primera línea

Varón 50 años 

Septiembre 2010 Ca vejiga T4 por afectación del músculo obturador

Ca vejiga T4 por afectación del músculo obturador

Cistoprostatectomía radical + Bricker

Cistoprostatectomía radical + Bricker

Cisplatino‐GemcitabinaCisplatino‐Gemcitabina

Inicia Vinflunina

Julio 2011Febrero 2011

Inicia Vinflunina RP metabólica y clínica

Enero 2012

Progresión

Impacto del tiempo desde la última quimioterapia

Prognostic stratification of advanced urothelial carcinoma (UC) receiving second‐line systemic therapy including time from prior chemotherapy 

(TFPC) as a prognostic factor.

•Se hipotetiza que el tiempo desde la quimioterapia previa (TFPC) ejerce unimpacto independiente en la supervivencia global de pacientes con cáncer deurotelio, es decir, que el TFPC constituye un nuevo factor pronóstico parasegunda línea.

•Se realizó un análisis retrospectivo de los ensayos clínicos en fase II contratamiento sistémico en segunda línea en cáncer de urotelio, seguido de unavalidación externa en el fase III de registro de Javlor.

Sonpavde, ESMO 2012

MS en base a factores de riesgo:

•La MS era de 12,2, 6,7, 5,1 y 3,0meses para 0, 1, 2 y 3‐4 factores deriesgo (anemia, met hepáticas, PS yTFPC).

•El número de factores de riesgo eraestadísticamente significativo(p<0,001) y tenía una habilidaddiscriminatoria moderada‐buenapara la MS.

Sonpavde, ESMO 2012

Impacto del tiempo desde la última quimioterapia

• El TFPC se asociaba significativamente con la MS y la SLP en los análisis univariables (p<0,05).

• El TFPC no se asociaba significativamentecon la MS cuando se toman en cuenta otrosfactores pronóstico (mét hep, PS>0, Hb<10)en los análisis multivariables (p>0,05)

• El TFPC se asociaba significativamente conla SLP en los análisis multivariables (p<0,05)

• La mediana de SLP para los pacientes enambas ramas de tratamiento con 0, 1, 2 y 3‐4 factores de riesgo era 4,1, 3,8, 1,6 y 1,4meses, respectivamente (p<0,001)

Sonpavde, ESMO 2012

Validación en el ensayo en fase IIIde registro de Javlor:

Impacto del tiempo desde la última quimioterapia

Conclusiones:

•Se ha asociado un mayor tiempo desde la quimioterapia previa con unamayor supervivencia en pacientes que reciben tratamiento sistémico ensegunda línea para el cáncer de urotelio.

•El número de factores pronóstico ( PS >0, hemoglobina <10g/dL, metástasishepáticas, tiempo desde la quimioterapia previa <3 meses) erasignificativamente pronóstico para supervivencia global.

•El marco de la quimioterapia previa (enfermedad metastásica frente aperioperativa) y la sal de platino previa (cisplatino o carboplatino) no eranfactores pronóstico.

Sonpavde, ESMO 2012

Impacto del tiempo desde la última quimioterapia

¿Verdadero o Falso?

La vinflunina es más eficaz en los pacientes que progresan en los 3 primeros meses

FALSOLo que no quiere decir que pueda ir bien en pacientes que progresen antes de los 3 meses

Índice

Vinflunina después de Cisplatino o CarboplatinoVinflunina después de Cisplatino o Carboplatino

Vinflunina en PD a platino <6 mes vs > 6 meses Vinflunina en PD a platino <6 mes vs > 6 meses 

Tasa de respuesta de la Vinflunina

¿Verdadero o Falso?

Una reducción del 30% según RECIST podría ser un predictor de supervivencia en pacientes tratados con vinflunina

Caso 3. Respuesta de Vinflunina

Varón 55 años.

Ca vejiga EIV (pulmonar).Progresión a Platino gem y EC Fase I con carboplatino – taxol‐AZD

Noviembre 2011

Diciembre 2011

Noviembre 2011 Diciembre 2011

9 ciclos con buena toleranciaILP de 11 meses 

Optimización del umbral de variación de lesiones• En el estudio fase III de registro se demostró un beneficio en supervivencia 

para los pacientes tratados con vinflunina. • La tasa de respuesta global en dicho estudio fue superior en la rama de 

tratamiento con vinflunina con significación estadística (p=0,0063)• Se realizó un análisis para buscar un umbral de respuesta que sea más útil 

que los criterios RECIST 1.0 en cáncer de urotelio.

• Se analizan 179 pacientes representativos de la muestra total.

Krajewski K, EJC 2012

Valoración de lesión diana durante el estudio TOTAL

NO SI

N=70 N=179 N=249

Sexo Hombre 53 (76%) 140 (78%) 193 (78%)

Mujer 17 (24%) 39 (22%) 56 (22%)

Afectación hepática No 44 (63%) 132 (74%) 176 (71%)

Sí 26 (37%) 47 (26%) 73 (29%)

PS >=1 54 (77%) 125 (70%) 179 (72%)

0 16 (23%) 54 (30%) 70 (28%)

Optimización del umbral de variación de lesionesModelo de regresión multivariada de Cox para evaluar la correlación de la supervivencia global con la evolución del tumor en el primer seguimiento.

Curvas de Kaplan‐Meier para la variación de >10% y >30%

Variable Valor p Hazard RatioDisminución tumoral >30% 0,7718 0,921 (IC95%: 0,529-1,604)Disminución tumoral > 10% 0,0182 0,658 (IC95%: 0,465-0,931)

Una reducción del 10% según RECIST podría ser un predictor de supervivencia en pacientes tratados con vinflunina. 

Krajewski K, EJC 2012

¿Verdadero o Falso?

Una reducción del 30% según RECIST podría ser un predictor de supervivencia en pacientes tratados con vinflunina

Faso, es un 10%Lo que no quiere decir que no haya también buenas respuestas con la vinflunina