Presente y futuro de VINFLUNINAPacientes “unfit” y terapia de mantenimiento

Dr. A. García-Palomo. Servicio de Oncología Médica. CAULE. LEON

Introducción: los pacientes con CCT

La vejiga es la localización anatómica mas frecuentes de los tumores malignos del aparato urinario, si excluimos la próstata. El CCT es el subtipo histológico mas frecuente (ASR: 13-15:100.00 hab/año)1

(1) Ferlay J. Y cols. / European Journal of Cancer 49 (2013) 1374–1403 (2) Rosenberg JE, y cols. J Urol 2005 Jul;174(1):14-20.

Enfermedad superficial

Enfermedad musculo-infiltrante

Enfermedad metastásica

60%

30%

10%

50% 50%

RTU ± BCG CIRUGIA ±RADIOTERAPIA ±QUIMIOTERAPIA

QUIMIOTERAPIA

Recomendaciones de ESMO y EAU (2014)

Sin tratamiento, la SG en la fase avanzada es de 3-6 m1. Con monoQT (gemcitabina o taxanos) llega a los 6-9 m2.

La poliquimioterapia basada en cisplatino consigue 13-14 m de SG, con un 6-30% de largos supervivientes: • M-VAC y GC son el estándar (equivalencia en SG y tasa de RO)3,

aunque GC es menos tóxico (aquel mejora con la adición de G-CSF)

• Los Tripletes tipo TGC no parecen mejores (aportan mayor tasa de RO4)

(1) Sternberg CN y cols. Crit Rev Oncol Hematol 2003 Jun;46(Suppl):S105-S15.(2) Yafi FA y cols. Curr Oncol 2011 February;18(1): e25-e34. (3) von der Maase H y cols. J Clin Oncol 2005 Jul;23(21):4602-8.(4) Bellmunt J y cols. J Clin Oncol 2012 Apr;30(10):1107-13.

La 2ª línea: Experiencias fase II

Pequeños fases II con poblaciones variables, no agrupadas

por factores pronósticos. RO modestas (0-28%), pero ILP

invariablemente cortos.

La mayor experiencia la atesora VINFLUNINA.

La 2ª línea: Experiencias fase II

Pequeños fases II con poblaciones variables, no agrupadas

por factores pronósticos. RO mayores que con monoterapia

(0-60%), La mayor experiencia la atesora paclitaxel-

gemcitabina.

La 2ª línea: Experiencias fase III

VINFLUNINA es el fármaco que cuenta con el mayor nivel de evidencia para la 2ª línea de tratamiento en CCT vesical.

2009

La 2ª línea: Experiencias fase III

VINFLUNINA es el fármaco que cuenta con el mayor nivel de evidencia para la 2ª línea de tratamiento en CCT vesical.

OBJ 1º: diferencia de 2 m de SG

La 2ª línea: Experiencias fase III

VINFLUNINA es el fármaco que cuenta con el mayor nivel de evidencia para la 2ª línea de tratamiento en CCT vesical.

VFL BSC

ORR

8,6% 0%

PFS 3,0 m 1,5 m

SG 6,9 m 4,3 m

P=.006

P=.001

*

(*) p = 0.02 en población ajustada. No en ITT

HR = 0.75(0.61 – 0.96)

La 2ª línea: Factores Pronósticos

El mismo fase III nos ha legado FP adversos para la 2ª línea: Afectación hepática Hb < 10 g/dL PS > 0

La combinación de 2-3 señala ptes con poco beneficio a la 2ª línea, pero no deben considerarse PREDICTORES de eficacia a VFL.

¿Tiene VINFLUNINA algún papel en la 1ª

línea?

Áreas de controversia en 1ª línea

¿Es posible mejorar el rendimiento de GC o M-VAC en pacientes “FIT” asociando “QT de mantenimiento” con VFL como ocurre en CNMP, CCR, CM HER.2 o neoplasias hematológicas?

Casi un 50% de los pacientes con CCT avanzado no pueden recibir cisplatino (“UNFIT”). La monoterapia o las combinaciones con carboplatino proporcionan SG de 10 meses o menos1. ¿VFL puede mejorar estos resultados?

(1) Galsky M. y cols. Ann Oncol 2012;23(2):406-1

Desarrollo de VINFLUNINA en 1ª línea

VFL como mantenimiento en pacientes “FIT”: JASIMA (JAvlor Switch In Maintenance) MAJA (Maintenance Javlor)

VFL como parte de combinaciones en pacientes “UNFIT”: JASINT (Javlor Association Study in TCCU) NUCOG1 (Northen Urology Cooperative Oncology G1) VINCENT: cerrado (bajo reclutamiento)

Quimioterapia de Mantenimiento

Basada en las hipótesis Norton-Simón (resistencia citocinética) y Goldie-Coldman (resistencia farmacológica): continuar el tratamiento SIN INTERRUPCIÓN tras alcanzar BENEFICIO CLÍNICO.

Condiciones: • Que el fármaco (o combinación) elegido sea activo. Que el fármaco (o combinación) elegido sea tolerable.

Objetivos: mejorar el rendimiento en parámetros de supervivencia del régimen estándar sin añadir toxicidad.

Quimioterapia de Mantenimiento

Beneficio clínico

Beneficio clínico

Régimen AB (n ciclos)

Régimen AB (n ciclos)

CONTINUACION

Seguir con el fármaco A o el B o

ambos hasta la progresión

SWITCH

Seguir con un fármaco

DIFERENTE A y B hasta la progresión

JASIMAMAJA

QT de Mantenimiento: JASIMA y MAJA

JASIMA MAJADiseño Fase II un solo brazo Fase II randomizado

CentrosInternacional: Alemania-Austria-

Italia

Nacional multicéntrico. SOGUG

N planeada 77 39 x brazo

Inducción GC x 4 GC x 6

Objetivo 1º PFS PFS

Régimen GC (n

ciclos)

Beneficio clínico

SWITCH a VINFLUNINA: Hasta PD o TOX

QT de Mantenimiento: JASIMA

CISPLATINO GEMCITABINA X 4 ciclos

BENEFICIO CLINICO

PD

VINFLUNINA

Presentado en Copenhagen. 2012N = 77 ptes y 23 centros

planeados

= 5 w

QT de Mantenimiento: MAJA

CISPLATINO GEMCITABIN

A X 4-6 ciclos

BENEFICIO CLINICO

PD

R VINFLUNINA + BSC

BSC

1

1

ESTRATIFICACIÓNCiclos: 4 vs 5-6

M1 hepáticas: SUI vs NO

Dosis VFL: 320 vs 280

CRITERIOS INCLUSIONCCT avanzado tras BC a 4-6 ciclos GC (RECIST 1.1)

E. medible sin M1SNC. Si óseas únicas, criterio NP

ECOG < 2 y ClCr > 40 ml/mn

DOSIS VINFLUNINA320 mg/m2 c/21 días

280 mg/m2: PS 1; > 75 a; RDT previa; ClCr < 60

< 6 w

ASCO.GU. 2014

Mantenimiento: MAJA

VINFLUNINA (N = 16)

BSC (N = 19)

Edad 66 (54-78) 68 (42-74)

Sexo varón 87,5% 94,7%

ECOG 0 31% 52,6%

Extensión M1 81,3% 73,7%

Cl Cr < 60 ml/mn 12,5% 21,5%

M1 hígado 12,5% 31,5%

Nº ciclos 4

5 - 6

0100%

13%84,2%

Mantenimiento: MAJA

CONCLUSIÓN DEL ESTUDIO:

Tratamiento 1ª línea en “UNFIT”

Población con CCT M1: edad avanzada y comorbilidad asociada en la esfera cardiovascular, renal y neurológica, además de otras.

Paciente “UNFIT” = no apto para recibir CISPLATINO

CONSENSO “UNFIT”1: • ECOG 2 (IK-PS 60-70%)• ClCr < 60 mL/mn• Perdida de audición G ≥ 2 y/o neuropatía periférica G ≥ 2 (CTCAE-

v4)• Fallo cardíaco NYHA clase III

(1) Galsky y cols. J Clin Oncol. 2011; 29:2432-2438

Tratamiento 1ª línea en “UNFIT”

Pacientes “UNFIT”, dos grupos:

UNFIT por PS o edad avanzada: MONOTERAPIA.

Resto de UNFIT: combinaciones con carboplatino

Cuando un paciente “UNFIT” tiene que recibir tratamiento sin CISPLATINO, ve mermada sus probabilidades de supervivencia

Fases II-R OS

MVAC vs MVECa 13 vs 9,5 m

MVAC vs MCAVI 16 vs 9 m

GC vs Carbo-Gem

12,8 vs 9,8 m

Carbo-PAC (fase II)

< 10 m

VINFLUNINA por CISPLATINO

Estudio PK fase I: Grupo control (N = 118) con ClCr > 60 mL/min vs 2 grupos de estudio: G1 (ClCr 40-60 mL/min) y G2 (ClCr entre 20 y 40 mL/min) VFL disminuye su aclaramiento de forma paralela a ClCr: el

ajuste ANTICIPADO de dosis (280 mg/m2 para ClCr entre 40 y 60 mL/min y 250 mg/m2 para ClCr entre 20 y 40 mL/mn) es tan seguro y eficaz como el control

La experiencia acumulada en el marco de la 2ª línea para ClCr < 60 mL/min (115 ptes del fase III y 72 de fase II) permiten asegurar que la tolerancia es similar a la de pacientes con ClCr > 60 mL/min, a condición de un ajuste anticipado de la dosis

VINFLUNINA por CISPLATINO: JASINT

RVFL: 280 0 250 mg/m2 D1GEM: 1000 0 750 mg/m2

D1 y D8

VFL: 280 0 250 mg/m2 D1CARBO AUC 4,5 D1

Ciclos c/21 díasTratamiento hasta PD o

TOXEvaluación cada 6

semanas• Fase II-R (1:1)• Internacional y

multicéntrico• PS 0-1• ClCr entre 30 y 60

mL/min• Obj 1º: Control

enfermedad

ASC

O.2

01

4

VINFLUNINA por CISPLATINO: JASINT

Presentado con un seguimiento de 20 meses, ambos son equivalentes en el objetivo 1º. Los datos de SG son inmaduros aún

ASC

O.2

01

4

ORR DC PFS OS

VFL-GEM (n = 34)

44% 77% 5,9 m 13,9 m

VFL-GEM (n = 35)

29% 77% 6,1 m 12,8 m

VINFLUNINA por CISPLATINO: JASINTA

SC

O.2

01

4

VFL-GEM VFL-CARBO

Neutropenia 38% 68%

Anemia 27% 27%

Trombopenia 6% 21%

NF 3% 14%

VINFLUNINA por CISPLATINO: JASINTA

SC

O.2

01

4

VFL-GEM VFL-CARBO

Astenia 23% 20%

Estreñimiento 2,9% 5,7%

Mucositis 2,9% 2,9%

Dolores musculares 2% 2%

VINFLUNINA por CISPLATINO: NUCOG

RVFL: 280 0 250 mg/m2 D1GEM: 1000 0 750 mg/m2

D1 y D8

VFL: 280 0 250 mg/m2 D1CARBO AUC 4,5 D1

Ciclos c/21 díasTratamiento hasta PD o

TOXEvaluación cada 6

semanas

• Fase II-R (1:1)• Internacional y multicéntrico• Unfit por ClCr entre 30-60

ml/min• PS 0-1• Obj 1º: PFS

Presentado en Copenhagen. 2012N = 120. 15 centros planeados

CONCLUSIONES

VFL ha demostrado, frente a BSC, mejorar la SG de pacientes que progresan a tratamiento con platino, sin empeorar la QoL y con perfil de toxicidad predecible.

Su eficacia en 2ª línea y su seguridad en pacientes con insuficiencia renal la convierten en el candidadto ideal para su desarrollo en 1ª línea: Terapia de mantenimiento tras BC a combinaciones con

platino Sustitución parcial o total de las sales de platino en UNFIT