Manuel Alvarez Z.Jefe Oncología Médica

Depto. Hematología - Oncología

Pontificia Universidad Católica de Chile

Sociedad Chilena de Mastología

Cáncer de Mama

“Rol del Tratamiento Sistémico para

Pacientes con Enfermedad Residual (DR)

luego de Quimioterapia

Neoadyuvante”

Santiago, Noviembre 5, 2009

Metodología

• Metodología de Búsqueda:

1995 → 2009

Medline.

ASCO / AACR Proceedings.

Uptodate.

NCI database.

San Antonio Breast Cancer Symposium.

Key words: Chemotherapy, Breast Cancer,

Neoadjuvant, Primary Chemotherapy, Extended

Chemotherapy.

Jemal A.CA Cancer J Clin 2009;59;225-49

Jemal A.CA Cancer J Clin 2009;59;225-49

Jemal A.CA Cancer J Clin 2009;59;225-49

Jemal A.CA Cancer J Clin 2009;59;225-49

Jemal A.CA Cancer J Clin 2009;59;225-49

• Terapia Neoadyuvante.(Systemic Primary Preoperative)

– Componente inicial modalidad Multidisciplinaria.

– Enfermedad localmente avanzada.

– Cáncer Mamario Inflamatorio.

– ≈ Más recientemente gran masa tumoral al

diagnóstico.

Harris LN, Diseases of the Breast, 2004:929-43

Hortobagyi GN, Diseases of the Breast, 2004:951-69

Kaufmann M, JCO 2006;24:1940-9

Buzdar AU, Cancer 2007;110:2394-2407

Gralow JR, JCO 2008;26:814-9

Generalidades

• Ventajas Teóricas.

– “Down Staging”.

– Incrementa N°de Cirugías conservadoras.

– Permitiría Cirugía en enfermedades inoperables.

– Aporta un “Surrogate Marker” temprano.

– Control enfermedad Micromestastásica.

– pCR (Pathological Complete Response).

Harris LN, Diseases of the Breast, 2004:929-43

Hortobagyi GN, Diseases of the Breast, 2004:951-69

Kaufmann M, JCO 2006;24:1940-9

Buzdar AU, Cancer 2007;110:2394-2407

Gralow JR, JCO 2008;26:814-9

• Ventajas Teóricas.

– Modelo “in vivo” - Quimiosensibilidad.

– Modelo “in vivo” - Biología tumoral.

– Modelo “in vivo” - Estrategias terapéuticas.

– Modelo “in vivo” - Resistencia o Insensibilidad

a Drogas.

Harris LN, Diseases of the Breast, 2004:929-43

Hortobagyi GN, Diseases of the Breast, 2004:951-69

Kaufmann M, JCO 2006;24:1940-9

Buzdar AU, Cancer 2007;110:2394-2407

Gralow JR, JCO 2008;26:814-9

536 pctes.

(2 ran. prosp.)

231 pctes.

CMF

A/M

Doxo

3-4 ciclos

LINFO (+)

LINFO (-) HR(-)

→

→

→

→

→

→

→

→

Diferentes

quimioterapias

2-3 ciclos

A

→ →

217 pctes.

A

3 ciclos

→

Linfonodos (+)

Cirugía →CMF

6 ciclos

B

– 85% Cirugía conservadora.

– 3% pCR.

– ↑ Chance cirugía conservadora (control histórico).

– 76% respuesta clínica.

NSABP B-18

¿Rol Neoadyuvancia?

1523 pctes.

AC

4 Ciclos

Cirugía

Cirugía

AC

4 Ciclos

NSABP B-18

pCR 13%

Cirugía 67% 60% p 0.002

(Conservadora) (Neo) (Ady)

DFS 9 años NS

OS 9 años NS

NSABP B-18

DFS OS

pCR 75 85

No pCR 58 73

pCR - risk of death 50% HR, 95% CI 0.32-0.78

3,946 pctes.

Primary Outcomes

• Death

• Disease progression

• Distant disease recurrence

• Loco-regional disease recurrence

Secondary outcomes

• Local response

• Conservative local treatment

Neoadjuvant therapy was apparently equivalent to

adjuvant therapy in terms of survival and overall

disease progression.

Significant increased risk of loco-regional

recurrence when radiotherapy without surgery was

adopted.

2,411 pctes. randomizados

NSABP B-27

AC →Cirugía AC→Cirugía→DocetaxelAC + Docetaxel→Cirugía

pCR 14% 26,0% p : < 0.0001

pCR 14% 21,8%

pCR OS HR 0.33% p : < 0.0001

pCR DFS HR 0.45% p : 0.001

• Observaciones NSABP B-27:

→ pCR no se analizaron Linfonodos.

→ Tamoxifeno concomitante (Todos los pacientes).

→ Docetaxel duplicó pCR.

→ No ↑ OS o DFS.

→ Tendencia ↑ DFS con Taxanos (Recurrencia local).

• Observaciones NSABP B-27:

→ pCR igual que en NSABP B-18 predictor independiente.

→ ↑% pacientes con tumores medianos / pequeños.

→ No evalúa rol del Taxanos en RD dirigidamente.

→ No hubo estratificación luego de AC.

→ No hay análisis retrospectivo de RD x RCB.

• Neoadyuvancia – pCR.

– Agentes farmacológicos 5 - 8%

– A/T (combinaciones) 12 - 30%

– A/T + Trastuzumab (HER2-neu +) 20 - 30% ↑ a 40 – 60%

• Opciones Neoadyuvancia.

– Quimioterapia Convencional.

– Manipulación Hormonal.

– Inmunoterapia (Trastuzumab).

– Nuevas moléculas “orientadas” a blancos

específicos.

Harris LN, Diseases of the Breast, 2004:929-43

Hortobagyi GN, Diseases of the Breast, 2004:951-69

Kaufmann M, JCO 2006;24:1940-9

Buzdar AU, Cancer 2007;110:2394-2407

Gralow JR, JCO 2008;26:814-9

Kaufmann M. JCO 2006;24:1940-9

– 0.36 riesgo de muerte.

– 0,41 riesgo de recaída.

• pCR su importancia … ajustándo análisis

multivariado.

– Tratamiento hormonal.

– HR status.

– Estadío Clínico.

– Grado Nuclear.

Guarneri : (MD Anderson)

HR (+) (1,163 pctes)

RD pCR (8%)

OS : 84,5%

PFS : 65,3%

96,4%

91,1%

p: 0.04

p: < 0.00001

1,731 pctes

(Estudio retrospectivo)

Guarneri : (MD Anderson)

HR (-) (568 pctes)

OS : 67.4%

PFS : 50%

83,9%

83,4%

p: 0.003

p: < 0.00001

RD pCR (24%)

1,731 pctes

(Estudio retrospectivo)

PFS OS

Triple Negativos

255 pctes.

DFS ↓

OS ↓

% p CR 22%

Receptores Positivos

863 pctes.

DFS ↑

OS ↑

% p CR 11%

Triple Negativos

p CR

= DFS

↓OS

Receptores Positivos

p: 0.0001

Triple Negativos Receptores Positivos

RD

↑ OS

• pCR más frecuente en:

– Triple negativos.

– “Basal Like”.

– HER2-neu sobre expresado – amplificado.

– Pequeño volumen tumoral.

– Alto grado Nuclear.

– Ductal > Lobulillar.

– < Luminales.

Von Minck witz G, Cancer Res Breas Cancer Symp. 2008 (abstr 79)

Kuerer HM, JCO. 1999;17:460-9

• pCR … cómo se define.

– Sin evidencias de carcinoma residual invasivo en:

– Glándula mamaria.

– Linfonodos.

– Carcinoma in situ?.

– Células residuales dudosamente viables.

– Volumen tumoral menor a 1 cm.

– Uso de RCB. (Residual Cancer Burden Clasification)

Symmans WS. JCO 2007;25:4414-22

– No hay consenso.

Kaufmann M. JCO 2006;24:1940-9

• pCR … qué significado pronóstico.

– Mejor DFS y OS comparado con RD.

– Variable pronóstico independiente en modelos

multivariados.

Harris LN, Diseases of the Breast, 2004:929-43

Hortobagyi GN, Diseases of the Breast, 2004:951-69

Kaufmann M, JCO 2006;24:1940-9

Buzdar AU, Cancer 2007;110:2394-2407

Gralow JR, JCO 2008;26:814-9

Wolkmark N, JNCI 2001;30:96-102

Kuerer HM, JCO. 1999;17:460-9

Ferriere JP, Am J Clin Oncol 1998;21:117-20

• Qué hacer cuando no se logra pCR.

– Manipulación hormonal cuando corresponda.

– Inmunoterapia en HER2-neu (+).

– Ingreso a nuevos estudios clínicos.

Valero V, “The Role of Systemic Treatment for Patients

with residual disease after Neoadjuvant Chemoterpay”

• Qué hacer cuando no se logra pCR.

→ Quimioterapia adicional

Luego de 3 - 6 aplicaciones A/T:

→ Nuevo esquema sin resistencia cruzada.

→ Modificar dosificación e intensidad.

→ Aumentar número de ciclos.

Lo anterior no tiene respaldo de

evidencia científica

Valero V, “The Role of Systemic Treatment for Patients

with residual disease after Neoadjuvant

Chemoterpay”ASCO 2009 educacional Book 30-3

356 pctes.

1998 / 2006

NaC

45 pctes.

A/T

(93%)

3-6 Ciclos

AdC

221 pctes.

A/T/C

(72%)

3-6 Ciclos

ExC

91 pctes.

T

(70%)

3-6 Ciclos

• pCR 10%

• OS similar

• DFS ↓ ExC 61% (80%) p 0.001 ??

• (Locoregional y Sistémico)

Cá. Mama Operable

CVAP

4 C

CR

PR

< PR

4 CVAP pCR 16%

4 Docetaxel pCR 3%

4 Docetaxel pCR 34%

162 Pctes.

Cá.

Mama

T > 2cm

2090 pctes.

CR

PRTAC

2 Ciclos

Docetaxel

< PR

4 TAC pCR 21%

6 TAC pCR 23%

4 TAC pCR 6,6%

6 Vin + Cap pCR 6,2%

80% Stage III

193 pctes.

3 Ciclos

VACPCirugía

< 1cm 5 VACP

> 1cm5 VMLF

5 VACP

Resumen

RD luego de Neoadyuvancia (TAC)

Cirugía.

Radioterapia.

Terapia endocrina (HR (+)).

Inmunoterapia (HER2-neu (+)).

No mayor número de ciclos de Qt convencional

(sí previamente 4/6 (A/T/C).

Nuevos estudios clínicos.

• pCR…..

– No todos los pacientes con pCR están libres

de recurrencia.

– No todos los pacientes con RD desarrollan

recurrencia local o sistémica.

Ensayos Moleculares

(Huella digital genómica)

Breast cancer expresses more of some genes

(labeled with : )

Normal Breast expresses more of other genes

(labeled with : )

HYBRIDIZE

Differential Gene Expression

Stroma

Cancer

Normal

Genes diferencialmente

expresados en Células

Normales y Cáncer de

Mama

Genes

diferencialmente

expresados

“de interés”

Función

Apoptosisresistencia (6)

Citoesquetoy adhesión (15)

Matriz extracelular (4)

Inflamación –reacción inmune (6)

Metabolismo

(7)

Nuclear (4)

Otros (3)

Transducciónde señales

(19)

Marcadoresde superficie

(6)

Remodelacióntisular (5)

Transporte(5)

Transducciónde señales

(19)

Transducción de señales

(19)

Transducciónde señales

(19)

• Resultados preliminares del protocolo NSABP

B-27 y su análisis genómico en base a

“Microrray Gene expression signatures”

usando Affymetric Gene – Chip.

Paike S, Presentado NIH/NCI, Bethesda, 2007

• NSABP B-27 data preliminar

322 pctes.

163 Low Risk Signature 159 High Risk Signature

147 pctes. RD/Low Risk gene signature 100 months OS > 85%

125 pctes. RD/High Risk gene signature 100 months OS < 60%

Paike S, Presentado a NIH/NCI, Bethesda, 2007

NSABP B-27(National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Trial)

• 4 grandes estudios clínicos randomizadosprospectivos.

¿Qué hacer con pacientes con enfermedad Residual?

2008

BEATRICEA Study of Avastin (Bevacizumab) Adjuvant

Therapy in Triple Negative Breast Cancer.

CIBOMACoalición Iberoamericana de Investigación en

Oncología Mamaria.

NSABP B-45National Surgical Adjuvant Breast and Bowel

Project Trial.

ALLTO

BEATRICE

(A Study of Avastin (Bevacizumab) Adjuvant Therapy in

Triple Negative Breast Cancer)

Neoadyuvancia

Bevacizumab adyuvante

CIBOMA

(Prospect / Random)

Adyuvancia o Neoadyuvancia Quimioterapia

Capecitabina

Triple negativo / RD

ALLTO

(Prospect / Random)

Neoadyuvancia – Adyuvancia

Lapatinib adyuvante

HER2 neu (+) / RD

Único estudio para dilucidar rol de terapia adicional luego de neoadyuvancia y RD.

2000 pacientes

NSABP – B-45(National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Trial)

Sunitinib

Neoadyuvancia

(Doxorrubicina / Ciclofosfamida / Taxanos)

RD

• 1972 / 2009

Concepto Neoadyuvancia

– Comparable con adyuvancia.

– Permitido mayor número de cirugías.

– Permitido mayor número de cirugías conservadoras.

– Definido el concepto de pCR y su importancia.

– Define ↑ riesgo de recaída y mortalidad con RD.

• 1972 / 2009

Concepto Neoadyuvancia

– Lo anterior válido incluso para HR(+)

– Define grupo alto riesgo genómico ((HRS)

para recurrencia y mortalidad.

– Define un grupo de buen pronóstico genómico

a pesar de RD (LRS).

– ↑ pCR en HER2-neu (-) al adicionar Herceptin

20/30 → 40/60

• 1972 / 2009

Concepto Neoadyuvancia

– ↓ tasa de pCR sólo con manipulación hormonal.

– Cierto tipo especial de cáncer mamario responden

mejor:

• Triple negativos.

• Basal Like.

• HER2-neu (+).

• Pequeño volumen tumoral.

• ↑ grado nuclear.

• 1972 / 2009

Concepto Neoadyuvancia

– Extender quimioterapia luego de 4 – 6 ATC no

justificable.

– Se necesitan nuevos estudios clínicos integrando

terapias molecularmente orientadas.

• NSABP B-27 data preliminar

227 pctes. No pCR

147 (LRS) c/RD 125 (HRS c/RD

100 months OS > 85% 100 months OS 60%

Paike S, Presentado a NIH/NCI, Bethesda, 2007

¿Candidatos a mejores

esquemas de terapia?

NSABP B-27(National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Trial)

• 1972 / 2009

Concepto Neoadyuvancia

– Comparable con adyuvancia.

– Permitido mayor número de cirugías.

– Permitido mayor número de cirugías conservadoras.

– Definido el concepto de pCR y su importancia.

– Define ↑ riesgo de recaída y mortalidad con RD.

• 1972 / 2009

Concepto Neoadyuvancia

– Lo anterior válido incluso para HR(+)

– Define grupo alto riesgo genómico ((HRS)

para recurrencia y mortalidad.

– Define un grupo de buen pronóstico genómico

a pesar de RD (LRS).

– ↑ pCR en HER2-neu (-) al adicionar Herceptin

20/30 → 40/60

• 1972 / 2009

Concepto Neoadyuvancia

– ↓ tasa de pCR sólo con manipulación hormonal.

– Cierto tipo especial de cáncer mamario responden

mejor:

• Triple negativos.

• Basal Like.

• HER2-neu (+).

• Pequeño volumen tumoral.

• ↑ grado nuclear.

• Reforzando concepto pCR.

– RD luego de Neoadyuvancia.

– Enfermedad resistente.

– Enfermedad insensible.

– ↑ Riesgo de muerte, incluso HR (+).