anticolinesterasicos

AnticolinesterAnticolinesterásicosásicos

Generalidades.Generalidades. AchE: degrada Ach.AchE: degrada Ach. Anticolinesterásicos: inhiben AchE aumentando actividad de Anticolinesterásicos: inhiben AchE aumentando actividad de

Ach en SNC y SNP.Ach en SNC y SNP. Usos. Usos.

Tx. MG: neostigmina y piridostigmina.Tx. MG: neostigmina y piridostigmina. Tx. Alzheimer: tacrina, donepezilo, rivastigmina, galantamina. Tx. Alzheimer: tacrina, donepezilo, rivastigmina, galantamina. Insecticidas. Insecticidas. Pesticidas. Pesticidas. Armas biológicas: “gases nerviosos”.Armas biológicas: “gases nerviosos”.

Fisostigmina*. Fisostigmina*. Acción reversible. Acción reversible. Desarrollo antes de la 2da guerra mundial.Desarrollo antes de la 2da guerra mundial.

Organofosforados.Organofosforados. Acción irreversible.Acción irreversible. Antes y durante 2da guerra mundial.Antes y durante 2da guerra mundial. Schrader: Industria I.G. Farben.Schrader: Industria I.G. Farben.

*Obtenida del haba.

Historia.Historia. Fisostigmina.Fisostigmina.

Eserina*.Eserina*. Alcaloide. Alcaloide. Obtenido de:Obtenido de:

Calabar haba ordalía.Calabar haba ordalía. Tribus oeste África: poción de ordalía, brujería. Tribus oeste África: poción de ordalía, brujería.

Semilla madura deshidratada de Semilla madura deshidratada de Physostigma venenosum.Physostigma venenosum. Balfour: planta perenne en oeste África.Balfour: planta perenne en oeste África. Nuez esere*.Nuez esere*.

Aislamiento y denominación por Jobst & Hesse, 1864.Aislamiento y denominación por Jobst & Hesse, 1864. 1er uso: glaucoma, por Laqueur, 1877.1er uso: glaucoma, por Laqueur, 1877.

Aún tiene esta indicación.Aún tiene esta indicación. Historiadores de la fisostigmina: Karczmar (1970), Holmstedt Historiadores de la fisostigmina: Karczmar (1970), Holmstedt

(2000).(2000). Bases químicas: Stedman et al.Bases químicas: Stedman et al.

Historia.Historia.

Neostigmina.Neostigmina. Ester aromático de ác. alquilo carbámicos.Ester aromático de ác. alquilo carbámicos. Uso Tx. 1931.Uso Tx. 1931.

Estimulante gastrointestinal. Estimulante gastrointestinal. Tx. MG.Tx. MG.

Historia.Historia. Organofosforados.Organofosforados.

TEPP (tetra-etil-pirofosfato).TEPP (tetra-etil-pirofosfato). Clermont, 1854.Clermont, 1854.

Lo probó en sí mismo. Lo probó en sí mismo. Pocas gotas: letal. Pocas gotas: letal.

Síntesis dimetil y dietil-fosforofluorinados.Síntesis dimetil y dietil-fosforofluorinados. Lange & Krueger, 1932. Lange & Krueger, 1932.

Sensación persistente de asfixia y visión borrosa.Sensación persistente de asfixia y visión borrosa. Schrader.Schrader.

Sintetizó más de 2000 compuestos.Sintetizó más de 2000 compuestos. Parathion: fosforotioato.Parathion: fosforotioato.

Insecticida.Insecticida. Malathion: fosforotioato. Malathion: fosforotioato.

Tx. pediculosis: absorción <10%.Tx. pediculosis: absorción <10%. Desarrollo de armas químicas en 2da guerra mundial.Desarrollo de armas químicas en 2da guerra mundial.

Sarin, soman, tabun: alemanes. Sarin, soman, tabun: alemanes. Di-isopropil-fluorofosfato (DFP): aliados.Di-isopropil-fluorofosfato (DFP): aliados.

McCombie & Saunders.McCombie & Saunders. Insecticidas selectivos, 1950s.Insecticidas selectivos, 1950s.

Carbaril, 2-isopropoxifenil-N-metilcarbamato (Baygon).Carbaril, 2-isopropoxifenil-N-metilcarbamato (Baygon).

Estructura.Estructura. AChE.AChE.

Gene sencillo codifica la AchE de vertebrados.Gene sencillo codifica la AchE de vertebrados. Múltiples genes del procesamiento de RNAm: difiere Múltiples genes del procesamiento de RNAm: difiere

del carboxilo terminal.del carboxilo terminal. La porción del gene que codifica el centro catalítico es La porción del gene que codifica el centro catalítico es

invariable.invariable.

Gene codifica BChE.Gene codifica BChE. Producción: hígado.Producción: hígado. Localizado: plasma.Localizado: plasma.

Colinesterasas.Colinesterasas. Superfamilia de prots: motif Superfamilia de prots: motif hidrolasa plegada. hidrolasa plegada.

Estearasas: hidrolasas extracerebrales. Estearasas: hidrolasas extracerebrales. Tiroglobulina, familias de tactina y neurogilina.Tiroglobulina, familias de tactina y neurogilina.

Estructura.Estructura.

AChE.AChE. 2 formas moleculares.2 formas moleculares.

Homoméricos: oligomeros simples de subunidades catalíticas.Homoméricos: oligomeros simples de subunidades catalíticas. Solubles en la cél: unión a glucofosfolípido de memb. ext. Solubles en la cél: unión a glucofosfolípido de memb. ext.

Heteroméricos: tetrámeros de subunidades catalíticas.Heteroméricos: tetrámeros de subunidades catalíticas. Sinapsis neuronales. Sinapsis neuronales. Unidos a subunidad ligada a lípidos (20,000 d) de memb. ext.Unidos a subunidad ligada a lípidos (20,000 d) de memb. ext.

Heteroméricos: tetrámeros de subunidades catalíticas.Heteroméricos: tetrámeros de subunidades catalíticas. Lámina basal de áreas de unión del músc. esquelético (10Lámina basal de áreas de unión del músc. esquelético (1066 d). d). Unidos a subunidad estructural similar a colágena de 3 filamentos.Unidos a subunidad estructural similar a colágena de 3 filamentos.

Estructura.Estructura. AchE.AchE.

Estructura tridimensional (forma de cañón) con centro Estructura tridimensional (forma de cañón) con centro activo y 2 subunidades.activo y 2 subunidades. Centro activo: en la base del cañón.Centro activo: en la base del cañón.

20 A de profundidad.20 A de profundidad. Base del cañón: triada catalítica serina 203, histidina 447, Base del cañón: triada catalítica serina 203, histidina 447,

glutamato 334.glutamato 334. Boca del cañón: sitio periférico.Boca del cañón: sitio periférico.

Unión a Ach: complejo tetrahédrico intermedio inestable. Unión a Ach: complejo tetrahédrico intermedio inestable. Se rompe en colina y AchESe rompe en colina y AchE++acetilo. acetilo.

AchE+acetilo se hidrolisa en AchE y acetato.AchE+acetilo se hidrolisa en AchE y acetato. Hidrolisa 6x10Hidrolisa 6x1055 moléculas Ach por minuto. moléculas Ach por minuto.

Tiempo de recambio 150 microseg.Tiempo de recambio 150 microseg.

Centro activo de AchE en ratón.Centro activo de AchE en ratón.

Líneas punteadas: uniones de H+.

Triada catalítica: Triada catalítica: serinaserina 203, 203, histidinahistidina 447, 447, glutamato glutamato 334.334.

Gpo. acilo: Phe Gpo. acilo: Phe 295, Phe 297.295, Phe 297.

Subsitio colina: Subsitio colina: Trp86, Gluc 202, Trp86, Gluc 202, Tyr 337.Tyr 337.

Sitio periférico: Trp Sitio periférico: Trp 286, Tyr 72, 286, Tyr 72, Tyr124, Asp 74.Tyr124, Asp 74.

Tyr 337 y 449: Tyr 337 y 449: estabilización de estabilización de ligandos.ligandos.

Mecanismos de acción.Mecanismos de acción. AntiAchE: unión a AchE en 3 sitios. AntiAchE: unión a AchE en 3 sitios.

Gpo acilo del centro activo.Gpo acilo del centro activo. Colina del centro activo. Colina del centro activo. Sitio aniónico periférico. Sitio aniónico periférico.

Edrofonio y tacrina: unión al gpo. colina del Edrofonio y tacrina: unión al gpo. colina del centro activo, cerca de triptofano 86 y glutamato centro activo, cerca de triptofano 86 y glutamato 202.202. Reversibles.Reversibles. Edrofonio: duración corta.Edrofonio: duración corta.

Estructura cuaternaria: eliminación renal.Estructura cuaternaria: eliminación renal. Donepezilo.Donepezilo.

Reversible.Reversible. Unión a centro activo. Unión a centro activo.

Mecanismos de acción.Mecanismos de acción. Propidio y fasciculina (toxina de víbora). Propidio y fasciculina (toxina de víbora).

Reversibles.Reversibles. Unión a sitio aniónico periférico: triptófano 286, tirosinas 72 y Unión a sitio aniónico periférico: triptófano 286, tirosinas 72 y

124.124. Fisostigmina y neostigmina. Fisostigmina y neostigmina.

Hidrólisis más lenta que Ach.Hidrólisis más lenta que Ach. Unión a ester carbamoilo.Unión a ester carbamoilo.

Serina del centro carbamilando la enz. en gpo. acilo con fenilalaninas Serina del centro carbamilando la enz. en gpo. acilo con fenilalaninas 295 y 297. 295 y 297.

Metilcarbamoil-AchE y dimetilcarbamoil-AchE.Metilcarbamoil-AchE y dimetilcarbamoil-AchE. Hidrólisis de dimetilcarbamoil-AchE en 15-30’. Hidrólisis de dimetilcarbamoil-AchE en 15-30’. Secuestradas evitando la hidrólisis de Ach por periodos Secuestradas evitando la hidrólisis de Ach por periodos

prolongados de tiempo: 3-4 hrs. prolongados de tiempo: 3-4 hrs. Neostigmina: cuaternaria. Neostigmina: cuaternaria. Fisostigmina: terciaria.Fisostigmina: terciaria.

Metabolismo de Ach por AchE e Metabolismo de Ach por AchE e Inhibición de la reactivación de la AchE.Inhibición de la reactivación de la AchE.

Mecanismos de acción.Mecanismos de acción.

Organosfosforados. Organosfosforados. Tetrahédricos.Tetrahédricos. Unión a serina del centro activo: fosforilandola. Unión a serina del centro activo: fosforilandola.

Si gpos. alquilo de enz. fosforilada son etilo o metilo: Si gpos. alquilo de enz. fosforilada son etilo o metilo: regeneración espontánea de la enz. requiere varias horas. regeneración espontánea de la enz. requiere varias horas.

Si gpos. alquilo son secundarios o terciarios aumenta la Si gpos. alquilo son secundarios o terciarios aumenta la estabilidad de la enz. La regeneración de la enz. no se estabilidad de la enz. La regeneración de la enz. no se produce. produce. La actividad de AchE depende de síntesis de nueva enz.La actividad de AchE depende de síntesis de nueva enz. ““Envejecimiento” de la enz: pérdida de un gpo. alquilo.Envejecimiento” de la enz: pérdida de un gpo. alquilo.

Mecanismos de acción.Mecanismos de acción. Carbamilatos: acción reversible.Carbamilatos: acción reversible. Organofosforados: acción irreversible.Organofosforados: acción irreversible. Organofosforados: acción por aumento de Organofosforados: acción por aumento de

acción de Ach.acción de Ach. Aminas terciarias y amonio cuaternarios: Aminas terciarias y amonio cuaternarios:

aumento de acción de Ach y efecto directo en aumento de acción de Ach y efecto directo en receptor colinérgico.receptor colinérgico. Neostigmina en médula y unión neuromúsc: ambos Neostigmina en médula y unión neuromúsc: ambos

efectos.efectos.


Inhibidores no-covalentes, reversibles. Inhibidores no-covalentes, reversibles. Edofronio.Edofronio.

Cuaternario. Cuaternario. Acción solo en SNP. Acción solo en SNP. Afinidad por AchE moderada. Afinidad por AchE moderada. Vol. distribución limitado.Vol. distribución limitado. Eliminación renal rápida: T ½ corta. Inhibición irreversible: Eliminación renal rápida: T ½ corta. Inhibición irreversible:

organosfosforados (DFP, parathion, malathion).organosfosforados (DFP, parathion, malathion). Tacrina y donepezilo.Tacrina y donepezilo.

Afinidad por AchE alta.Afinidad por AchE alta. Más hidrofóbicos: liposolubles. Más hidrofóbicos: liposolubles. Cruzan BHE: acción SNC.Cruzan BHE: acción SNC. T ½ larga.T ½ larga.

Mecanismos de acción.Mecanismos de acción. Carbamatos, inhibidores reversibles.Carbamatos, inhibidores reversibles.

Carbamatos: neostigmina, fisostigmina, piridostigmina. Carbamatos: neostigmina, fisostigmina, piridostigmina. Neostigmina: amonio cuaternario. Neostigmina: amonio cuaternario. Fisostigmina: amina terciaria.Fisostigmina: amina terciaria. Piridostigmina: amonio cuaternario.Piridostigmina: amonio cuaternario. Unión de 2 amonios cuaternarios aumenta potencia y Unión de 2 amonios cuaternarios aumenta potencia y

duración. duración. Demacario.Demacario.

2 moléculas de neostigmina unidas por 10 gpos. metileno.2 moléculas de neostigmina unidas por 10 gpos. metileno. 2do gpo. cuaternario da estabilidad adicional al unirse a Asp 2do gpo. cuaternario da estabilidad adicional al unirse a Asp

74.74. Miótico.Miótico.

Ambenonio. Ambenonio. Tx. MG.Tx. MG.


Carbamatos, inhibidores reversibles.Carbamatos, inhibidores reversibles. Rivastigmina.Rivastigmina.

Carbamato.Carbamato. Cruza BHE.Cruza BHE. T ½ larga.T ½ larga. Tx. Alzheimer.Tx. Alzheimer.

Insecticidas carbamatos.Insecticidas carbamatos. Carbarilo, propoxur (Baygon), aldicarb.Carbarilo, propoxur (Baygon), aldicarb. Intox: síntomas similares a organofosforados.Intox: síntomas similares a organofosforados. Baja toxicidad por absorción dérmica.Baja toxicidad por absorción dérmica. Tx. pediculosis.Tx. pediculosis. Ditiocarbamatos: fungicidas para plantas.Ditiocarbamatos: fungicidas para plantas.

Anticolinesterásicos reversibles Anticolinesterásicos reversibles utilizados clínicamente.utilizados clínicamente.

Fórmula general.Fórmula general.

P

O

X

R1

R2

(s)

Gpo. A, X: halógeno, cianuro, tiocianato.

Gpo. B, X: alquiltio, ariltio, ariloxi.

Gpo. C: tionofosforo, tionofosforo.

Gpo. D: pirofosfatos.

Gpo. E: amonio cuaternario.

R1: alquilo (fosfonatos), alcoxi (fosforatos), alquilamino (fosforamidatos).

Clasificación.Clasificación.

Clasificación.Clasificación.

Echothiophate : Tx. GlaucomaTEPP: insecticida moderno

Mecanismos de acción.Mecanismos de acción. Organofosforados.Organofosforados.

Sustitutos RSustitutos R11 y R y R22.. Alquilo, alcoxi, ariloxi, amido, mercaptano.Alquilo, alcoxi, ariloxi, amido, mercaptano.

Sustitutos X.Sustitutos X. Halido, cianuro, tiocianato, fenoxi, triofenoxi, fosfato, tiocolina, carboxilato.Halido, cianuro, tiocianato, fenoxi, triofenoxi, fosfato, tiocolina, carboxilato.

DFP. DFP. Inactivación irreversible AchE y otras estearasas.Inactivación irreversible AchE y otras estearasas.

Alquilfosforilación.Alquilfosforilación. Alta liposolubilidad.Alta liposolubilidad. Bajo peso molecular.Bajo peso molecular. Volatilidad: inhalación.Volatilidad: inhalación. Absorción dérmica.Absorción dérmica. Penetración SNC.Penetración SNC.

Desulfuración.Desulfuración. Enz: dimetoxi y dietoxifosforil.Enz: dimetoxi y dietoxifosforil.


Organofosforados.Organofosforados. ““Gases nerviosos”.Gases nerviosos”.

Tabun, sarin, soman.Tabun, sarin, soman. Letales en dosis de nanogramos.Letales en dosis de nanogramos. Armas químicas.Armas químicas. Ataques terroristasAtaques terroristas: : Nozaki y Aikawa, 1995.


Organofosforados.Organofosforados. Parathion y metilparathion.Parathion y metilparathion.

Insecticidas.Insecticidas. Volátiles.Volátiles. Estabilidad acuosa.Estabilidad acuosa. Inactivos v/s AchE.Inactivos v/s AchE.

Metabolito activo: paraoxon.Metabolito activo: paraoxon. Sustitución de sulfuro por OSustitución de sulfuro por O2 2 fosforilo por CYP.fosforilo por CYP.

Fosforotioatos: Diazinon, clorpirifos.Fosforotioatos: Diazinon, clorpirifos. Insecticidas en jardinería, casa, agricultura.Insecticidas en jardinería, casa, agricultura. Clorpirifos: toxicidad crónica en animales recién nacidos.Clorpirifos: toxicidad crónica en animales recién nacidos. Diazinon: solo para uso en exteriores.Diazinon: solo para uso en exteriores.


Organofosforados.Organofosforados. Malathion.Malathion.

Reemplazo de sulfuro por OReemplazo de sulfuro por O22.. Resistencia en mamíferos.Resistencia en mamíferos.

Destoxificación más rápida en mamíferos que en aves e insectos.Destoxificación más rápida en mamíferos que en aves e insectos. Hidrólisis por carboxilestearasas plasmáticas.Hidrólisis por carboxilestearasas plasmáticas. Uso en hortalizas de limón.Uso en hortalizas de limón.

Acción sobre Acción sobre Drosophila melanogasterDrosophila melanogaster y mosquitos que y mosquitos que transmiten encefalitis del Nilo Oeste.transmiten encefalitis del Nilo Oeste.

Toxicidad: intento suicida, intox.Toxicidad: intento suicida, intox. Dosis letal 1g/kg.Dosis letal 1g/kg. Exposición dérmica: <10% se absorbe.Exposición dérmica: <10% se absorbe.

Tx. pediculosis.Tx. pediculosis.


Organofosforados.Organofosforados. Ecotiofato.Ecotiofato.

Cuaternario.Cuaternario. Uso oftálmico.Uso oftálmico. No volátil, sin absorción dérmica. No volátil, sin absorción dérmica.

Metrifonato.Metrifonato. Bajo peso molecular.Bajo peso molecular. Metabolito activo: dimetil-2,2-diclorovinil fosfato (DDVP).Metabolito activo: dimetil-2,2-diclorovinil fosfato (DDVP). Cruzan BHE. Cruzan BHE. Metrifonato: Metrifonato: Tx. esquistosomiasis, Alzheimer.Tx. esquistosomiasis, Alzheimer. E colat: parálisis músc. E colat: parálisis músc.

Leve.Leve.

Propiedades farmacológicas.Propiedades farmacológicas.

Estimulación muscarínica.Estimulación muscarínica. Estimulación nicotínica. Estimulación nicotínica.

M. esquelético y ganglios autonómicos. M. esquelético y ganglios autonómicos. Seguida de depresión.Seguida de depresión.

Estimulación colinérgica SNC. Estimulación colinérgica SNC. Ocasionalm. seguida de depresión colinérgica.Ocasionalm. seguida de depresión colinérgica.


Amonios cuaternarios. Amonios cuaternarios. No penetran membrana cel. No penetran membrana cel.

Pobre absorción VO, piel o BHE. Pobre absorción VO, piel o BHE. Actúan en Actúan en m. esqueléticom. esquelético..

Menos acción en SNA.Menos acción en SNA.

Liposolubles. Liposolubles. Absorción VO, piel y alveolar. Absorción VO, piel y alveolar. Efecto ubicuo central y periférico. Efecto ubicuo central y periférico. Efecto prolongado: secuestro en lípidos.Efecto prolongado: secuestro en lípidos. Ej. organofosforados.Ej. organofosforados.

Bloq. muscarínico y nicotínico por atropina.Bloq. muscarínico y nicotínico por atropina. SNA, SNC (cortical y subcortical).SNA, SNC (cortical y subcortical).

Propiedades farmacológicas.Propiedades farmacológicas. Ocular. Ocular.

MiosisMiosis: horas a días. : horas a días. Hiperemia conjuntival. Hiperemia conjuntival. Alt. acomodación: menor duración que la miosis. Alt. acomodación: menor duración que la miosis. Disminución P intraocular: facilita flujo del humor acuoso.Disminución P intraocular: facilita flujo del humor acuoso.

Gastrointestinal. Gastrointestinal. Neostigmina. Neostigmina.

Aumenta motilidad y secreción gástrica.Aumenta motilidad y secreción gástrica. Aumento tono y peristalsis esófago inf. en acalasia y dilatación Aumento tono y peristalsis esófago inf. en acalasia y dilatación

esofágica. esofágica. Aumento peristalsis intestinal.Aumento peristalsis intestinal.

Especialm. en colon.Especialm. en colon. Acción en ganglios de plexos de Auerbach y m. liso. Acción en ganglios de plexos de Auerbach y m. liso.


M. esquelético. M. esquelético. Alt. sincronía entre despolarización y desarrollo del potencial de Alt. sincronía entre despolarización y desarrollo del potencial de

acción. acción. Excitación asincrónica.Excitación asincrónica. Disparo antidrómico a motoneuronas: fasciculación músc.Disparo antidrómico a motoneuronas: fasciculación músc. Antag. efecto de bloq. neuromusc. competitivos y de succinilcolina Antag. efecto de bloq. neuromusc. competitivos y de succinilcolina

(despolarizante) (despolarizante) Glándulas. Glándulas.

Aumenta secreción g. bronquiales, salivales, sudoríparas, Aumenta secreción g. bronquiales, salivales, sudoríparas, salivales, gástricas (antrales G y parietales).salivales, gástricas (antrales G y parietales).

Vías urinarias.Vías urinarias. Contracción ureteros.Contracción ureteros.

Propiedades farmacológicas.Propiedades farmacológicas. Respiratorio.Respiratorio.

Contracción bronquiolos: hipoxemia.Contracción bronquiolos: hipoxemia. Cardiovasculares. Cardiovasculares.

Efecto periférico: bradicardia, disminución gasto cardiaco. Efecto periférico: bradicardia, disminución gasto cardiaco. Acción medular: hipotensión arterial. Acción medular: hipotensión arterial. Aumento acción vagal: aumento periodo refractario, tiempo de Aumento acción vagal: aumento periodo refractario, tiempo de

conducción en SA y AV.conducción en SA y AV. Acción g. parasimpáticos: reforzamiento de la disminución gasto Acción g. parasimpáticos: reforzamiento de la disminución gasto

cardiaco.cardiaco. Excitación seguida de inhibición centros medulares y cardiacos.Excitación seguida de inhibición centros medulares y cardiacos. Aumento tono coronarias y vasos pulmonares.Aumento tono coronarias y vasos pulmonares. Hipoxemia por broncoconstricción: liberación E en suprarrenal: Hipoxemia por broncoconstricción: liberación E en suprarrenal:

taquicardia.taquicardia. SNC. SNC.

Depresión, hipoxemia.Depresión, hipoxemia.

Farmacocinética.Farmacocinética. Fisostigmina. Fisostigmina.

Terciaria: absorción VO, s/c, mucosas. Terciaria: absorción VO, s/c, mucosas. Absorción por admon. conjuntival.Absorción por admon. conjuntival.

Destrucción por estearasas plasmáticas: hidrólisis. Destrucción por estearasas plasmáticas: hidrólisis. Excreción renal limitada. Excreción renal limitada. T ½: 2hrs.T ½: 2hrs.

Neostigmina. Neostigmina. Cuarternaria: pobre absorción VO. Cuarternaria: pobre absorción VO.

0.5-2mg parenteral equivale a 15-30mg VO.0.5-2mg parenteral equivale a 15-30mg VO. Destrucción por estearasas plasmáticas. Destrucción por estearasas plasmáticas. Excreción renal. Excreción renal. T ½: 1-2hrs.T ½: 1-2hrs.

Piridostigmina.Piridostigmina. Cuaternaria.Cuaternaria. Destrucción por estearasas plasmáticas. Destrucción por estearasas plasmáticas. Excreción renal. Excreción renal. T ½: 1-2hrs.T ½: 1-2hrs.

Farmacocinética.Farmacocinética. Organosfosforados. Organosfosforados.

Liposolubles: absorción por inhalación, VO, piel, mucosas. Liposolubles: absorción por inhalación, VO, piel, mucosas. Destrucción por estearasas plasmáticas (ác. fosfórico) y hepáticas Destrucción por estearasas plasmáticas (ác. fosfórico) y hepáticas

(ác. fosfónico). (ác. fosfónico). Estearasas: carboxilestearasas y paraoxonasas (estearasas A).Estearasas: carboxilestearasas y paraoxonasas (estearasas A).

Secuestran o hidrolisan los gpos. fosfoester, anhidrido, PF o PCN. Secuestran o hidrolisan los gpos. fosfoester, anhidrido, PF o PCN. Paraoxonasas.Paraoxonasas.

Bajo peso molecular.Bajo peso molecular. Requieren CaRequieren Ca++ ++ para catálisis.para catálisis. Efecto protector v/s aterogénesis: asociadas a HDL, oxidan LDL.Efecto protector v/s aterogénesis: asociadas a HDL, oxidan LDL.

Carboxilestearasas. Carboxilestearasas. Inhibidas irreversiblem. por organosfosforados: 2 organofosforados Inhibidas irreversiblem. por organosfosforados: 2 organofosforados

efecto sinergista.efecto sinergista. Deficiencia de carboxilestearasas y paraoxonasas: en animales recién Deficiencia de carboxilestearasas y paraoxonasas: en animales recién

nacidosnacidos CYP.CYP.

Metabolitos activos e inactivos.Metabolitos activos e inactivos. Excreción renal. Excreción renal.

Toxicidad.Toxicidad.

Organofosforados. Organofosforados. 80% de intoxicaciones por pesticidas.80% de intoxicaciones por pesticidas. WHO: amplia distribución.WHO: amplia distribución. Pred. países desarrollados. Pred. países desarrollados.

Toxicidad.Toxicidad. Ocupacional. Ocupacional.

Insecticidas. Insecticidas. 40 usados en EUA.40 usados en EUA. Absorción dérmica y pulmonar.Absorción dérmica y pulmonar.

No ocupacional. No ocupacional. VO.VO. Suicida, homicida.Suicida, homicida.

Toxicidad.Toxicidad. Intox. Ag. Intox. Ag.

Efectos muscarínicos, nicotínicos y en SNC. Efectos muscarínicos, nicotínicos y en SNC. Efecto en minutos postinhalación, más tardío en VO y Efecto en minutos postinhalación, más tardío en VO y

piel.piel. 1os efectos. 1os efectos.

Oculares: miosis, dolor ocular y palpebral, congestión Oculares: miosis, dolor ocular y palpebral, congestión conjuntival, disminución agudeza visual, espasmo ciliar. conjuntival, disminución agudeza visual, espasmo ciliar.

Respiratorios: rinorrea, hiperemia tracto resp. sup, Respiratorios: rinorrea, hiperemia tracto resp. sup, broncoespasmo, aumento secreción bronquial.broncoespasmo, aumento secreción bronquial.

Gastrointestinal. Gastrointestinal. Anorexia, náusea, vómito, diarrea, calambres abdominales.Anorexia, náusea, vómito, diarrea, calambres abdominales.

Post absorción cutánea. Post absorción cutánea. Sudoración, fasciculaciones locales.Sudoración, fasciculaciones locales.

Toxicidad.Toxicidad. Intox. Ag.Intox. Ag.

Intox. severa.Intox. severa. Sialorrea, defecación y uresis involuntaria, lacrimación, Sialorrea, defecación y uresis involuntaria, lacrimación,

priapismo, bradicardia e hipotensión arterial.priapismo, bradicardia e hipotensión arterial. Nicotínicos. Nicotínicos.

Debilidad, fatigabilidad, fasciculaciones, espasmo músc, Debilidad, fatigabilidad, fasciculaciones, espasmo músc, parálisis (incluyendo musc. resp).parálisis (incluyendo musc. resp).

SNC. SNC. Confusión, ataxia, disartria, arreflexia, resp. Cheyne-Stokes, Confusión, ataxia, disartria, arreflexia, resp. Cheyne-Stokes,

convulsiones generalizadas, coma, paro resp, hipotensión convulsiones generalizadas, coma, paro resp, hipotensión arterial.arterial.

Muerte. Muerte. 5’-24hrs por alt. resp. y cardiaca.5’-24hrs por alt. resp. y cardiaca.

Toxicidad.Toxicidad. Intox. Ag.Intox. Ag.

Dx. Dx. Cuadro clínico.Cuadro clínico. Determinación actividad AchE plasmática y eritrocitaria.Determinación actividad AchE plasmática y eritrocitaria.

Tx.Tx. Atropina. Atropina.

No tiene acción contra efectos nicotínicos. No tiene acción contra efectos nicotínicos. Evita acciones muscarínicas. Evita acciones muscarínicas. 2-4mg IV o 2mg IM c/5-10´ hasta cese de síntomas muscarínicos. 2-4mg IV o 2mg IM c/5-10´ hasta cese de síntomas muscarínicos.

Se puede requerir >200mg el 1er día. Se puede requerir >200mg el 1er día. Tx. al menos 2d. Tx. al menos 2d.

Pralidoxima. Pralidoxima. Reactivador AchE. Reactivador AchE. Revierte efectos nicotínicos.Revierte efectos nicotínicos. 1-2g IV en no menos de 5’. 1-2g IV en no menos de 5’. Se puede repetir en 20-60´. Se puede repetir en 20-60´.

Liposolubles (alquilfosfatos): almacén en tejido adiposo. Liposolubles (alquilfosfatos): almacén en tejido adiposo. Tx. por >1s.Tx. por >1s.

Retirar al paciente del sitio de exposición o máscara antigases, quitar y destruir Retirar al paciente del sitio de exposición o máscara antigases, quitar y destruir ropa, lavar piel y mucosas con agua, lavado gástrico, proteger vía aérea, Oropa, lavar piel y mucosas con agua, lavado gástrico, proteger vía aérea, O22, ,

Tx. crisis convulsivas: diacepam 5-10mg.Tx. crisis convulsivas: diacepam 5-10mg. Tx. choque.Tx. choque.

Toxicidad.Toxicidad. Reactivadores de AchE.Reactivadores de AchE.

Descubierto por Wilson y Ginsburg.Descubierto por Wilson y Ginsburg. Agentes nucleofílicos. Agentes nucleofílicos.

Hidroxilamina, ác. hidroxámicos, oximas.Hidroxilamina, ác. hidroxámicos, oximas. Aposición a fósforo.Aposición a fósforo.

Pralidoxima (metil cloruro de piridin-2-aldoxima metil).Pralidoxima (metil cloruro de piridin-2-aldoxima metil). Reactivación: 1 millón veces más rápido que hidroxilamina.Reactivación: 1 millón veces más rápido que hidroxilamina.

Obidoxima, HI-6 (bis-cuaternario).Obidoxima, HI-6 (bis-cuaternario). Más potente.Más potente.

Liberan la enz. de la fosforilación de su centro activo.Liberan la enz. de la fosforilación de su centro activo. Puede no responder la enz. por envejecimiento enz. Puede no responder la enz. por envejecimiento enz.

Estable por pérdida de gpo. alquilo. Estable por pérdida de gpo. alquilo.

Toxicidad.Toxicidad. Reactivadores de AchE.Reactivadores de AchE.

No funciona en intox. por carbamoilos (neostigmina, No funciona en intox. por carbamoilos (neostigmina, piridostigmina).piridostigmina). No indicado en intox. por neostigmina, fisostigmina, carbarilo No indicado en intox. por neostigmina, fisostigmina, carbarilo

(insecticida carbamoilo).(insecticida carbamoilo). Acción en minutos. Acción en minutos. 1-2mg IV1-2mg IV Toxicidad. Toxicidad.

Debilidad leve, mareo, diplopía, cefalea, náusea, taquicardia. Debilidad leve, mareo, diplopía, cefalea, náusea, taquicardia. Por bloq. neuromusc, incluso inhibición AchE a dosis altas.Por bloq. neuromusc, incluso inhibición AchE a dosis altas.

Eliminación renal. Eliminación renal.

Toxicidad.Toxicidad. Toxicidad Cr. organosfosforados.Toxicidad Cr. organosfosforados.

DFP, mipafox, TOCP (tri-orto-cresilfosfato, bebida DFP, mipafox, TOCP (tri-orto-cresilfosfato, bebida jamaiquina adulterada).jamaiquina adulterada).

Polineuropatía: alt. sensibilidad leves, ataxia, debilidad, Polineuropatía: alt. sensibilidad leves, ataxia, debilidad, fatiga, espasmos músc, hiporreflexia, dolor a la fatiga, espasmos músc, hiporreflexia, dolor a la palpación, parálisis flácida, atrofia muscular.palpación, parálisis flácida, atrofia muscular.

Recuperación: en años, puede ser incompleta.Recuperación: en años, puede ser incompleta. No es por inhibición de AchE. No es por inhibición de AchE.

Produce edema axonal, desmielinización, miopatía (necrosis, Produce edema axonal, desmielinización, miopatía (necrosis, cambios citoestructura de placa neuromúsc).cambios citoestructura de placa neuromúsc).

Toxicidad.Toxicidad.

Sx. intermedio.Sx. intermedio. 1-4d.1-4d. Persistencia: hipotensión arterial, debilidad Persistencia: hipotensión arterial, debilidad

músc.músc.

Usos.Usos. Fisostigmina. Fisostigmina.

Tx. intox. por atropina, fenotiacinas y antidepresivos triciclicos. Tx. intox. por atropina, fenotiacinas y antidepresivos triciclicos. Ataxias hereditarias (ej. Friederich).Ataxias hereditarias (ej. Friederich).

Edofronio. Edofronio. Tx. taquicardia supraventricular paroxística.Tx. taquicardia supraventricular paroxística.

Agentes disponibles. Agentes disponibles. Fisostigmina: amp, sol. oftálmica. Fisostigmina: amp, sol. oftálmica. Piridostigmina: VO, amp. (mestinon).Piridostigmina: VO, amp. (mestinon). Neostigmina: amp, VO (prostigmina). Neostigmina: amp, VO (prostigmina). Ambenonio: VO. Ambenonio: VO. Edrofonio: amp (tensilon). Edrofonio: amp (tensilon). Tacrina (cognex), donepezilo (eranz), rivastigmina (exelon), Tacrina (cognex), donepezilo (eranz), rivastigmina (exelon),

galantamina (reminyl): VO. galantamina (reminyl): VO. Pralidoxima: amp.Pralidoxima: amp.

Usos.Usos.

Tx. ileo (pseudo-oclusión) y atonía vesical. Tx. ileo (pseudo-oclusión) y atonía vesical. Neostigmina 0.5mg s/c o 15-30mg VO.Neostigmina 0.5mg s/c o 15-30mg VO.

Respuesta: s/c 10-30’; VO: 2-4hrs. Respuesta: s/c 10-30’; VO: 2-4hrs. En atonía del detrusor.En atonía del detrusor.

Disminuye tiempo entre Qx y uresis pop.Disminuye tiempo entre Qx y uresis pop. No en oclusión mecánica, enf. inflamatoria No en oclusión mecánica, enf. inflamatoria

intestinal.intestinal.

Usos.Usos. Glaucoma.Glaucoma.

1o: ángulo abierto* (ag) y cerrado** (cr). 1o: ángulo abierto* (ag) y cerrado** (cr). Formas de 2o.Formas de 2o.

Afáquico, post. a extracción catarata. Afáquico, post. a extracción catarata. E. colat: alt. acomodación, visión borrosa, miopía**.E. colat: alt. acomodación, visión borrosa, miopía**.

Tx. esotropia acomodativa y MG ocular.Tx. esotropia acomodativa y MG ocular. Tx. pupila Adie. Tx. pupila Adie.

Fisostigmina. Fisostigmina. Tx. adherencias iris-cristalino.Tx. adherencias iris-cristalino.

*Generalm. requiere Qx.

* bloq, análogos Pg, inhib. anhidrasa carbónica: carecen de estos E. colat.

**Principal uso.

Usos.Usos.

MG. MG. Debilidad intermitente.Debilidad intermitente. Abs v/s receptor nicotínico postsináptico Ach. Abs v/s receptor nicotínico postsináptico Ach.

En 90%.En 90%. No correlación clínica con el título de abs.No correlación clínica con el título de abs. Degradación del receptor. Degradación del receptor.

Acción complemento.Acción complemento. Patrick y Lindstrom: conejos inmunizados con receptor Patrick y Lindstrom: conejos inmunizados con receptor

nicotínico desarrollaron síntomas de MG, nicotínico desarrollaron síntomas de MG, electrodecremento, respuesta a anticolinesterásicos.electrodecremento, respuesta a anticolinesterásicos.

Usos.Usos. MG.MG.

Jolly: similitud con síntomas de curare, predijo Jolly: similitud con síntomas de curare, predijo 40a antes el uso de fisostigmina.40a antes el uso de fisostigmina.

Electrodecremento en pba. de Jolly.Electrodecremento en pba. de Jolly. MG congénita: mutaciones en receptor, alt. MG congénita: mutaciones en receptor, alt.

forma AchE, poca respuesta forma AchE, poca respuesta anticolinesterásicos.anticolinesterásicos.

Lambert-Eaton: abs v/s canales CaLambert-Eaton: abs v/s canales Ca++++ presinápticos. presinápticos. Necesarios para liberar Ach. Necesarios para liberar Ach.

Usos.Usos.

MG: Dx. MG: Dx. Pba. edrofonio. Pba. edrofonio.

2mg IV a los 45´´, 8mg si no hubo efecto con la 1a 2mg IV a los 45´´, 8mg si no hubo efecto con la 1a dosis. dosis.

Positiva: mejoría fza sin fasciculaciones linguales. Positiva: mejoría fza sin fasciculaciones linguales. Dosis altas: crisis colinérgica: debilidad por Dosis altas: crisis colinérgica: debilidad por

despolarización gralizada en la placa neuromúsc. y despolarización gralizada en la placa neuromúsc. y sobreestímulo muscarínico. sobreestímulo muscarínico.

Tx. crisis colinérgica: atropina 0.4-0.6mg IV. Tx. crisis colinérgica: atropina 0.4-0.6mg IV. Pba. tubocuranina. Pba. tubocuranina.

0.5mg. 0.5mg. Riesgosa. Riesgosa.

Usos.Usos.

MG: Tx. MG: Tx. Neostigmina 7.5-15mg: dura 2-4hrs.Neostigmina 7.5-15mg: dura 2-4hrs. Piridostigmina 30-60mg: dura 3-6hrs.Piridostigmina 30-60mg: dura 3-6hrs.

LP 180mg. LP 180mg. 60mg liberados inmediatam, 120mg en varias hrs. 60mg liberados inmediatam, 120mg en varias hrs. Duración: 6-8hrs. Duración: 6-8hrs. Rp. al dormir.Rp. al dormir.

Ambenonio 2.5-5mg: dura 3-8hrs. Ambenonio 2.5-5mg: dura 3-8hrs. Ajuste dosis-respuesta.Ajuste dosis-respuesta.

Aumento de 1 ½ la dosis inicial.Aumento de 1 ½ la dosis inicial.

Usos.Usos. MG: Tx.MG: Tx.

Aumentar dosis en infección, menstruación, estrés.Aumentar dosis en infección, menstruación, estrés. Efectos muscarínicos cardiovasculares y Efectos muscarínicos cardiovasculares y

gastrointestinales: controlados con atropínicos.gastrointestinales: controlados con atropínicos. Evitar antiAch, anestésicos, ciertos antibióticos.Evitar antiAch, anestésicos, ciertos antibióticos. Esteroides*, azatioprina, ciclosporina, plasmaféresis, Esteroides*, azatioprina, ciclosporina, plasmaféresis,

micofenolato de mofetilo, Ig: disminución abs.micofenolato de mofetilo, Ig: disminución abs. Timectomía. Timectomía.

Timo tiene céls. mioides con receptores nicotínicos, produce Timo tiene céls. mioides con receptores nicotínicos, produce céls. T helper.céls. T helper.

*Inicialm. puede aumentar la debilidad.

Facies miasténica, pre-edrofonio.Facies miasténica, pre-edrofonio.

Ptosis palpebral.

MG: Post-edrofonio.MG: Post-edrofonio.

MG: Ptosis palpebral derecha.MG: Ptosis palpebral derecha.

MG: Paresia recto externo.MG: Paresia recto externo.

MG: Timoma.MG: Timoma.

MG: Jitter (fibra única).MG: Jitter (fibra única).

Unión neuromuscular normal.Unión neuromuscular normal.

Simplificación región postsináptica y ensanchamiento del espacio sináptico.Simplificación región postsináptica y ensanchamiento del espacio sináptico.

M.E: MG sin Tx. M.E: MG sin Tx.

MG: depósito de IgG en espacio sináptico.MG: depósito de IgG en espacio sináptico.

MG: Timo, aumento tamaño médula MG: Timo, aumento tamaño médula sobre la corteza. Centro germinal.sobre la corteza. Centro germinal.

Lambert-Eaton: Aumento de amplitud post. Lambert-Eaton: Aumento de amplitud post. a estimulación repetitiva.a estimulación repetitiva.

Reposo. Post-estimulación repetitiva.

Lambert-Eaton: Aumento en la amplitud del potencial Lambert-Eaton: Aumento en la amplitud del potencial de acción músc. con estimulación repetitiva.de acción músc. con estimulación repetitiva.

Reposo. Post-estimulación repetitiva.

Normal: unión neuromuscular. Zonas Normal: unión neuromuscular. Zonas activas numerosas presinápticas.activas numerosas presinápticas.

Lambert-Eaton: disminución de zonas Lambert-Eaton: disminución de zonas activas y racimos de partículas grandes.activas y racimos de partículas grandes.

Usos.Usos.

Profilaxis de intox. por colinesterásicos. Profilaxis de intox. por colinesterásicos. Piridostigmina 30mg c/8hrs.Piridostigmina 30mg c/8hrs.

Guerra del Golfo Pérsico: soman.Guerra del Golfo Pérsico: soman. Evitaba Sx. del Golfo Pérsico.Evitaba Sx. del Golfo Pérsico.

Alt. cognitiva, ataxia, confusión, mioneuropatía, Alt. cognitiva, ataxia, confusión, mioneuropatía, adenopatía, debilidad, incontinencia.adenopatía, debilidad, incontinencia.

Usos.Usos.

Intox. anticolinérgicos. Intox. anticolinérgicos. Atropina, fenotiacinas, antihistamínicos, Atropina, fenotiacinas, antihistamínicos,

antidepresivos tricíclicos. antidepresivos tricíclicos. Fisostigmina: 2mg IV o IM, DR.Fisostigmina: 2mg IV o IM, DR.

No revierte alt. conducción intraventricular, No revierte alt. conducción intraventricular, arritmias ventriculares.arritmias ventriculares.

Usos.Usos. E. Alzheimer. E. Alzheimer.

Def. estructural en neuronas colinérgicas princ. en g. Def. estructural en neuronas colinérgicas princ. en g. basal de Meynert. basal de Meynert.

Tacrina (tetrahidroaminoacridina). Tacrina (tetrahidroaminoacridina). 160mg/d. 160mg/d. Mejoría 15-30% minimental (en orientación, no conductual). Mejoría 15-30% minimental (en orientación, no conductual). Útil 6m, por ello en E. Alzheimer leve-moderado. Útil 6m, por ello en E. Alzheimer leve-moderado. Dosis incial: 40mg/d en dosis dividida. Dosis incial: 40mg/d en dosis dividida. Incrementar en 4-6s: 40mg c/s. Incrementar en 4-6s: 40mg c/s. Vigilar c/s transaminasas: hepatotoxicidad. Vigilar c/s transaminasas: hepatotoxicidad.

30% elevan ALT 3v. 30% elevan ALT 3v. 90% regresan a valor nl al susp. 90% regresan a valor nl al susp.

E. colat: colinérgicos (náusea, vómito, diarrea).E. colat: colinérgicos (náusea, vómito, diarrea). Pobre biodisponibilidad VO: 1er paso. Pobre biodisponibilidad VO: 1er paso. Pico máx: 2hrs. Pico máx: 2hrs. T ½: 3hrs. T ½: 3hrs.

Usos.Usos. E. Alzheimer. E. Alzheimer.

Donepezilo.Donepezilo. 5-10mg/d.5-10mg/d.

5mg/d PM por 4-6s, posteriorm. 10mg/d5mg/d PM por 4-6s, posteriorm. 10mg/d Mejoría clínica en 21-81sMejoría clínica en 21-81s Retraso progresión hasta por 55s.Retraso progresión hasta por 55s. E. colat: colinérgicos (náusea, vómito, diarrea).E. colat: colinérgicos (náusea, vómito, diarrea).

Rivastigmina.Rivastigmina. T ½ larga.T ½ larga. Similar a donepezilo en efectividad y E. colat.Similar a donepezilo en efectividad y E. colat.

Usos.Usos.

E. Alzheimer.E. Alzheimer. Eptastigmina.Eptastigmina.

Alt. hematológicas en 2 estudios: suspensión de Alt. hematológicas en 2 estudios: suspensión de investigaciones. investigaciones.

Galantamina.Galantamina. Similar a donepezilo y rivastigmina.Similar a donepezilo y rivastigmina.

Metrifonato. Metrifonato. En estudio.En estudio.

anticolinesterasicos

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