Anti-DiabéticosDr. Chen Resumen por: Abigail González & Anahí MonteroIntroducción

Antes de 1997 existían sólo tres clases terapéuticas para la diabetes: insulina, metformina y glibenclamida. De dicha fecha al día de hoy se han desarrollado otras clases terapéuticas y actualmente contamos con 9 de ellas.

El gráfico de mano derecha (Ver Figura 1) ilustra la evolución cronológica de los antidiabéticos. En la parte superior del gráfico se ubican las drogas parenterales. Se puede observar que desde 1921 se utiliza la insulina y en los años 2000 debutó la insulina inhalada.

¿Por qué es importante el desarrollo de los antidiabéticos?La prevalencia de DM en la población costarricense

mayor de 18 años es del 11% (1 de cada 10 adultos costarricenses tiene diabetes). Las proyecciones al 2030 duplican dicho valor.

ClasificaciónOrales

Secretagogos: Facilitan la secreción de insulina.o Sulfonilureaso Meglitinides

Sensibilizadores de Insulina: o Biguanidas (Metformina)o Tiazolidinedionas (glicazonas) o TZD

Inhibidores de la α-glucosidasa Inhibidores de SGLT2 (Transporte renal de glucosa). Inhibidores de DPP- IV(4)

FisiopatologíaHasta mediados de los 90’s el concepto clásico descrito consideraba dos problemáticas:

1. Resistencia a la insulina: Debida a una predisposición genética y/o obesidad.

2. Mayor producción de insulina: En la primera fase compensatoria del fenómeno de resistencia a la insulina tengo hiperinsulinismo.

Después de mantenerse el hiperinsulinismo por un tiempo la célula beta empieza a fallar. Dado que la célula beta comienza a producir menos insulina, el cuerpo no tiene suficiente insulina para compensar el estado de resistencia a la misma. Este proceso finalmente se traduce en hiperglicemia. Se estima que la función de la célula ha caído un 50% al momento del dx de la diabetes. Posteriormente se dará una caída gradual y sostenida de la función de la célula (Ver Figura 2).

La visión de esta patología, en el siglo pasado, era muy sencilla. Si se deseaba mejorar la diabetes se tenían dos opciones:

1. Mejorar la resistencia a la insulina.2. Mejorar la función de la célula : Se utilizaban clásicamente secretagogos.

Figura 1. Historia de los Antidiabéticos.

Figura 2. Evolución fisiopatológica de la diabetes.

Parenterales Análogos de GLP-1 Amilinas Insulinas

La caída de la célula es progresiva y esto es parte de la historia natural de la enfermedad. Actualmente contamos con muy pocas alternativas que modifiquen el curso natural de la patología. Desde los estados previos a la aparición de la hiperglicemia ya empieza a haber caída de la función de la célula beta con una presentación bimodal. Inicialmente se observa una caída lenta y gradual y posterior al diagnóstico se presenta una caída más acelerada probablemente por el fenómeno de glucotoxicidad.

Actualmente se sabe que la fisiopatología hiperglicémica de la diabetes envuelve ocho defectos básicos; no se limita a los dos previamente descritos (resistencia a la insulina y mayor producción de insulina):

1. Alteración de la secreción de insulina: Se da una disminución de la secreción de insulina.

2. Reducción de la captura de glucosa por parte del tejido muscular: Esto es lo que conocemos como resistencia a la insulina.

3. Aumento de la producción hepática de glucosa: Manifestación hepática de la resistencia a la insulina, mediado de igual manera por el aumento de la secreción pancreática de glucagón.

4. Aumento de la secreción pancreática de glucagón: En los pacientes diabéticos también existe una disfunción de la célula alfa. En un paciente sano el glucagón aumenta en ayunas y disminuye post-prandial. En el paciente diabético hay una alteración de este proceso; post-prandialmente persisten los niveles altos de glucagón en lugar de haber una supresión fisiológica. A nivel hepático el glucagón estimula la glucogenólisis y la gluconeogénesis. Si yo estoy estimulando esta gluconeogénesis hepática en los estados post-prandiales, contribuyo con la hiperglicemia post-prandial (adicional de la ingesta del paciente).

5. Pérdida del efecto incretina: Cuando nosotros ingerimos alimentos la secreción de insulina es mayor comparada al mismo efecto hiperglicemiante vía endovenosa. En el paciente diabético dicho efecto se pierde.

6. Aumento de la lipólisis: En el tejido adiposo hay resistencia a la insulina. Este tejido libera una serie de mediadores que generan resistencia a la insulina a nivel hepático y muscular.

7. Aumento en la reabsorción renal de glucosa:No nos referimos a la nefropatía diabética. El manejo de glucosa a nivel renal difiere con esta patología.

8. Disfunción de neurotransmisores: La sensación de saciedad que percibe la persona diabética es menor, esto estimula una mayor ingesta de alimentos contribuyendo por ende a la obesidad, resistencia a la insulina y demás efectos asociados.

Antidiabéticos OralesLos fármacos que vamos a estudiar actúan sobre cada uno de los diferentes aspectos previamente mencionados.

Se abordarán los medicamentos históricamente. Como ya se mencionó, lo que se reconocía inicialmente era un desbalance entre la resistencia a la insulina y la secreción de la misma. Entonces, con el fin de mejorar la resistencia a la insulina, se comenzaron a utilizar las Biguanidas (año: 1940’s). Se desconocía su mecanismo de acción.

SensibilizadoresBiguanidas

Figura 3. El octeto ominoso.

Fenformin (40s): Extracción de una planta. Se sabía de conocimiento popular que esta planta tenía efectos anti-hiperglicemiantes. Se dejó de utilizar en los 60s debido a efectos adversos.

Metformin(a) (50s-actualidad): Droga de 1era elección en el manejo de diabetes. Pese a que esta droga se categoriza, estrictamente hablando, como un sensibilizador a la insulina, el efecto fundamental que tiene la metformina no es sobre la sensibilidad a la insulina (resistencia periférica). Su efecto principal es la inhibición de la producción hepática de glucosa (gluconeogénesis).

Mecanismo de acción1. Inhibe la gluconeogenesis hepática: Más del 80% del efecto de la metformina se debe a esto.2. Mejora la utilización periférica de glucosa: No es el efecto fundamental de la metformina. Aumenta actividad

tirosinkinasa.3. Mejora la utilización intestinal de glucosa: Observado en modelos animales.4. Retarda la absorción intestinal de glucosa: Observado en modelos animales.5. Al reducir la hiperglicemia reduce la glucotoxicidad: La hiperglicemia tóxica reduce la producción de insulina por

parte de la célula beta del páncreas y produce, a su vez, mayor resistencia a la insulina. Al reducir la hiperglicemia revertimos ambos efectos.

Mecanismo inhibitorio de gluconeogénesisNo hay un blanco terapéutico molecular establecido para metformina. Tiene diferentes vías enzimáticas sobre

las que actúa:

Disminuye la conversión de lactato a piruvato en la mitocondria.o El piruvato deriva en gluconeogénesis. Se elimina el sustrato de la gluconeogénesis.o Recordemos que la fuente del lactato es la glucólisis anaerobia. Las vías de eliminación del lactato son la

mitocondria y el riñón. Si yo estoy inhibiendo la conversión de lactato hacia piruvato en la vía mitocondrial, se acumula el sustrato (acúmulo de lactato). La eliminación del lactato dependerá de la vía renal. Si yo no puedo eliminar el lactato por vía renal, este se acumula y se genera una acidosis láctica.

El efecto adverso principal de la metformina tiene que ver con la acidosis láctica. Este fue el motivo principal por el que se retiró a Fenformin del mercado mundial en los

50’s. Contraindicación para el tratamiento con Metformina: Disfunción renal.

↓ la concentración de ATP y por lo tanto ↑ la activación de la piruvato kinasa: El piruvato ya no se desvía a la gluconeogénesis. Se utiliza en el ciclo de Krebs.

↑ conversión de piruvato a alanina: Tengo menos sustrato para generar ATP. El sitio de acción principal es la mitocondria del hepatocito, donde inhibe la fosforilación oxidativa y por lo tanto

la gluconeogénesis.

Farmacocinética La metformina no tiene metabolismo hepático. La eliminación renal es 100%.

o La contraindicación por Insuficiencia Renal no se debe a la acumulación de Metformina, se debe a la acumulación de ácido láctico.

o Se contraindica la Metformina con niveles relativamente bajos de creatinina. Biodisponibilidad= 50-60%.

o En presencia de alimentos la biodisponibilidad disminuye. Sin embargo, se recomienda su ingesta con alimentos para mejorar la tolerancia gastrointestinal.

Otros Efectos Mejora el perfil de lípidos, pero no es tan potente como un hipolipemiante.

o LDL: ↓10-15%o TG: ↓10-20%o ↑HDL levemente

Produce una pérdida de peso leve (aproximadamente 2-3kg). Dado que el medicamento no está hecho para la pérdida de peso per sé se describe este acontecimiento como un afecto adverso. No todos los pacientes que utilicen metformina van a perder peso.

o Presenta un efecto supresor del apetito a nivel central (hipotalámico).o Produce sabor metálico. Si la comida sabe desagradable, se come menos.o Genera efectos adversos gastrointestinales. Si todo lo que se come cae mal, se come menos.

Reduce la grasa corporal y visceral.

o Al reducir la grasa visceral estamos reduciendo la resistencia a la insulina y por lo tanto disminuimos un poco el hiperinsulinismo compensatorio.

Reduce la oxidación de ácidos grasos libres. Disminuye el inhibidor del activador del plasminógeno tisular tipo I (PAI-1).

o Estos niveles usualmente están altos en los pacientes diabéticos y condiciona el estado pro-coagulante que tienen los diabéticos. Revertimos el efecto pro-coagulante.

Aumenta los niveles del activador de plasminógeno tisular (tPA). Efecto supresor del apetito.

Efectos adversosUn 30% de los pacientes que toman Metformina van a presentar efectos adversos GIs. Sin embargo, sólo el 5%

no tolerarán el medicamento del todo debido a dichos efectos. Esto quiere decir que en su mayoría los efectos adversos son leves y manejables. Estos efectos adversos GIs se asocian con el acúmulo de Metformina en la pared intestinal, a mayor acúmulo del medicamento (que se presenta con mayores dosis), mayor el riesgo de desarrollar efectos adversos.

Náuseas Distensión abdominal Diarrea

Flatulencia Sabor metálico

¿Cuáles son las recomendaciones para el uso de la Metformina con el fin de disminuir los efectos adversos gastrointestinales?

Ingerirlo con alimentos, se tolera mejor. Riesgo de desarrollar efectos adversos es menor. Idealmente se debe titular la dosis. Se inicia con dosis bajas. Cada 3-5 días se aumenta la dosis gradualmente. Existen formulaciones de liberación prolongada que producen mejor tolerancia GI (levemente mejor tolerado).

El efecto adverso más serio es la acidosis láctica. La tasa de mortalidad es de un 50%. El riesgo de acidosis láctica es bajo: 3/100 000 pacientes que utilizan el medicamento por año. Se analizó que el 80% de los pacientes que desarrollan una acidosis láctica tienen alguna contraindicación para el uso de metformina. Si se selecciona bien al paciente y se respetan las contraindicaciones para el uso de metformina, se pueden evitar en un 80% los casos de acidosis láctica.

Es importante denotar que la Metformina no produce hipoglicemia. Asumiendo que la función pancreática es adecuada; al censarse una glicemia de 70 mg/dL (por ejemplo) cesa la liberación pancreática de insulina y no se genera un shock hipoglicémico pese a la inhibición de la gluconeogénesis hepática.

Contraindicaciones Insuficiencia Renal:

o Creatinina >1.4 mg/dl en hombreso Creatinina >1.3 mg/dl en mujereso Estudios más recientes hablan de que la administración del medicamento con una insuficiencia renal

leve no genera inconveniente. En USA la FDA contraindica el uso de metformina cuando se tiene un aclaramiento de creatinina

<60 cc/min. En el Reino Unido la contraindicación está dada por un aclaramiento de creatinina <45 cc/min.

Cualquier condición que lleve a acidosis Cualquier condición que produzca hipoperfusión tisular: Si yo tengo hipoperfusión, tengo hipoxemia, glicólisis

anaerobia y producción de lactato. Algunos ejemplos son:o Shocko Deshidratación severao Estenosis arterial periférica severao Procesos quirúrgicos: Se genera hipotensión por el uso de anestésicos que conlleva una hipoperfusión

tisular. Cualquier estado de hipoxemia:

o Crisis asmática, descompensacióno Cualquier enfermedad pulmonar que involucre hipoxemia.

Insuficiencia hepática: Recordemos que el hígado elimina ácido láctico. Pese a que este ya se encuentra bloqueado con la metformina, en estados severos de insuficiencia hepática también se contraindica.

Usos alternosLa metformina también se usa en:

Síndrome de ovario poliquístico: Al mejorar la resistencia a la insulina se mejora la inducción de la ovulación. Es preferible la utilización de clomifeno para dicho propósito. Metformina no mejora el hiperandrogenismo en pacientes con esta patología.

Síndrome Metabólico: Previene la presentación de la diabetes en un 30%, pero el mismo estudio demuestra que si el paciente pierde entre un 5-10% de su peso, el riesgo de desarrollar diabetes se reduce en un 58%. Es decir, es más efectivo hacer cambios en el estilo de vida que administrar el fármaco.

o En un estudio reciente donde se da seguimiento a los pacientes por 15 años, se describe como efectivo el tratamiento con Metformina puesto que reduce la tasa de conversión de prediabetes a diabetes. Por otro lado, no previene eventos cardiovasculares, retinopatía, microalbuminuria o lesióna órgano blanco.

Tiazolidinedionas (TZD) - glitazonasLos tres agentes de Tiazolidinedionas son: Troglitazona Rosiglitazona Pioglitazona

Estos medicamentos sí son sensibilizadores a la insulina puros. El blanco terapéutico principal de este grupo terapéutico está en la grasa: el receptor PPAR γ (receptor activador de proliferación de peroxisomas).

Hay tres subtipos de PPAR:

α: Ubicado en el hígado, relacionado con el metabolismo de lípidos γ: Ubicado en el tejido graso. Delta: Constitucionalmente presentado.

Estos medicamentos son agonistas de PPAR. Este es un receptor nuclear cuyo ligando fisiológico son los ácidos grasos. El ligando farmacológico del receptor son las glitazonas.

Cuando las glitazonas (TZD) se unen al receptor PPAR γ (receptor nuclear) este se dimeriza con el receptor X del ácido retinoico (RXR). Como todo receptor nuclear, cuando este se dimeriza, requiere de una serie de co-activadores o co-represores. Esto concluye en la estimulación o inhibición de la transcripción genética mediante la acción efectuada sobre el “Elemento de respuesta a PPAR”(PPRE) a nivel del ADN (PPRE: PPAR response element) (Ver Figura 4).

Esta acción sobre el tejido graso va a producir una modificación de expresión genética de diferentes proteínas. Figura 4. Interacción intranuclear de TZD con PPAR- γ.

Mecanismo de acción: Relación entre la resistencia la insulina y el tejido grasoHemos mencionado que el sitio de acción predominante de la resistencia a la insulina es el tejido muscular.

¿Por qué el blanco terapéutico del medicamento que me actúa en resistencia a la insulina es más bien la grasa? ¿Cómo al actuar sobre la grasa se mejora la resistencia a la insulina a nivel muscular? ¿Quién envía la señal entre la grasa y el músculo para mejorarme la sensibilidad de la insulina a nivel muscular?

AdipocitoHay dos factores diferentes a desarrollar:

1. El cambio en la expresión genética favorece la diferenciación del tejido graso: hace que la grasa se vuelva más “madura”. El adipocito más maduro tiende a ser más sensible a la insulina y por lo tanto libera menos ácidos grasos libres. Los ácidos grasos libres terminan produciendo resistencia a la insulina a nivel del tejido muscular.

Si yo estoy haciendo el tejido graso más maduro y más sensible a la insulina, cuando la insulina llega a actuar a nivel del tejido graso inhibe la lipasa sensible a hormonas.

La lipasa sensible a hormonas se encarga de tomar la molécula de triglicéridos, romper el enlace formando glicerol y ácidos grasos libres.

Si la lipasa está inhibida no se va a romper el enlace entre glicerol y los ácidos grasos libres. A menor cantidad de ácidos grasos libres en la circulación, menor resistencia a la insulina.

2. Aumenta la expresión de adiponectina. La adiponectina favorece la sensibilización de la insulina. En pacientes con DM y exceso de tejido graso hay una disminución de adiponectina y por lo tanto una insulinoresistencia. Con el uso de estos fármacos logramos aumentar la adiponectina favoreciéndose la sensibilidad a la insulina.

En resumen a nivel del adipocito las glitazonas generan: Se favorece la diferenciación de los adipocitos. Se favorece el depósito de ácidos grasos. Disminución de ácidos grasos

libres. Aumento de adiponectina.

HepatocitoModifica la expresión de

diferentes lipoproteínas.

MiocitoA través de una menor

cantidad de ácidos grasos libres y una mayor cantidad de adiponectina, se favorece la captura de glucosa. Hay mayor cantidad de transportadores GLUT y por lo tanto mayor capacidad de captura y metabolismo de glucosa. Esto nos lleva a una mejoría de la resistencia a la insulina.

Músculo Liso Vascular Reducción de la inflamación. Reducción de las moléculas

de adhesión.

Teóricamente una menor inflamación y menor cantidad de moléculas de adhesión se traduce en menor aterosclerosis. Se esperaba que potencialmente se redujera el riesgo cardiovascular.

Figura 5. Mecanismo de acción de las TZD.

Pioglitazona vs. RosiglitazonaTroglitazona aparece en 1997 en el

mercado y es retirado en 1999 porque producía hepatitis agudas fulminantes. Hubo varios casos de muerte asociados al medicamento.

En 1999 quedaron dos medicamentos en el mercado: rosiglitazona y pioglitazona. Ambos agentes terapéuticos tienen perfiles farmacológicos muy diferentes, y su diferencia principal radica en los receptores sobre los cuales actúan. Pioglitazona además de actuar sobre el PPAR-γ actúa como agonista parcial sobre PPAR-α (efecto fibrato, produce un aumento de HDL y una disminución de triglicéridos), entonces comparte ciertas propiedades con los fibratos; en cambio Rosiglitazona es un agonista de PPAR-γ puro.

A nivel cardiovascular son DIFERENTES.

El cuadro de mano derecha ilustra las variaciones obtenidas en el perfil lipídico acorde con la TZD utilizada, observados en la Figura 6. Tras haber analizado el cuadro mencionado se puede concluir que desde el punto de vista cardiovascular pioglitazona tendría un efecto beneficioso, pero no así rosiglitazona ya que genera un aumento importante en el LDL.

Inicialmente no se le dio mucha importancia a esto y se dijo que era un efecto farmacológico que no se traducía en aterosclerosis, pero en el año 2006 esto se desmiente gracias a un meta-análisis que describe una mayor morbi-mortalidad cardiovascular asociada al uso de rosiglitazona. Producto de esto las ventas de Rosiglitazona cayeron.

En el meta-análisis (2006) la gran mayoría de los pacientes tenían un seguimiento menor de 6 meses. Fueron estudios de corto plazo. Este efecto no se observa en corto tiempo. Cuando empezaron a aparecer estudios posteriores (finales de noviembre del 2013), la FDA se retractó de las aseveraciones efectuadas anteriormente y se concluyó que la Rosiglitazona tiene un efecto cardiovascular neutro. Los últimos estudios valorados eran de gran escala proyectados a largo plazo. “Ya el daño estaba hecho” y es por esto que Rosiglitazona hoy día casi no se usa a nivel mundial. Se puede conseguir pero es de difícil acceso. Pioglitazona todavía se utiliza en el país.

Farmacocinética Se absorben bien VO, no interfieren los alimentos en la absorción y son muy bien tolerados. Extenso metabolismo hepático (CYP2C8 y CYP3A4). No son inductores ni inhibidores enzimáticos, por lo que tienen pocas interacciones.

Efectos adversos Troglitazona se retira del mercado mundial porque inducía hepatitis aguda fulminante. El riesgo con

pioglitazona y rosiglitazona existe pero es muchísimo menor.o Puede alterar las pruebas de función hepática pero se considera que si las transaminasas no aumentan

tres veces por encima del límite superior, no hay porque suspender los medicamentos. Se pueden seguir utilizando.

Edema: Hasta un 5% de los pacientes lo desarrollan. Se cree que está relacionado con un efecto renal de retención hídrica. Esta retención de agua podría inducir falla cardiaca aún en pacientes sin cardiopatía de base.

Figura 6. Cambios obtenidos en el perfil lipídico dependiendo de la TZD ingerida: Pioglitazona vs. Rosiglitazona.

Pioglitazona RosiglitazonaTriglicéridos Baja en un promedio de 20% Neutro

HDL Aumenta 10% Aumenta 8%LDL Neutro Aumenta 15%PA Disminuye levemente, alrededor de 2mmHg

La combinación que produce mayor retención de agua y representa mayor riesgo de ICC es Insulina + Glitazona. Por lo tanto está contraindicado en pacientes propensos a falla cardíaca (contraindicado en ICC grado III o IV). En USA está contraindicada absolutamente esta combinación (insulina + glitazona).

Aumenta riesgo de ICC Cefalea Mialgias Infecciones respiratorias Problemas odontológicos Aumento de peso: Al favorecerse la diferenciación de los adipocitos y estos a su vez retener mayor cantidad de

ácidos grasos se genera un aumento de peso. Se ha visto que esto se genera a expensas de grasa periférica, es decir, la circunferencia abdominal disminuye y aumenta el depósito de grasa a nivel de las caderas. Este efecto adverso limita un poco el uso.

Cáncer de vejiga: Hay una clara asociación con el uso de Pioglitazona. En pacientes con alto riesgo de cáncer de vejiga se debe tener cuidado con el uso de Pioglitazona.

Fracturas: Producto de los cambios en la expresión genética, hay una alteración en la expresión de la matriz ósea normal; esta es sustituida por adipocitos. Esto genera huesos más frágiles y se generan las fracturas. Las fracturas no corresponden con las fracturas osteoporóticas clásicas, son más comunes en manos y en pies (carpo y tarso). Son más frecuentes en mujeres que en hombres.

Otros EfectosEl perfil sobre la aterosclerosis es diferente. Hay estudios con pioglitazona que indican que este medicamento

puede ser neutro o presentar cierta tendencia a la mejoría, pero no está claramente demostrado que reduzca eventos cardiovasculares.

Adicionalmente, las TZD son los únicos fármacos que han demostrado hasta el momentoque reducen un poco la caída de la función de la célula betaen la historia natrual de la diabetes. Logra preservar el efecto de la célula beta.

SecretagogosLa segunda vía fisiopatológica

también tiene que ver con la secreción de insulina. Si voy a tener una caída gradual en la secreción de insulina, sencillamente lo que hago es estimular la secreción de insulina para vencer la resistencia a la insulina. El primer medicamento de estos que apareció fueron las sulfonilureas.

Sulfonilureas

Secreción de insulinaTenemos la expresión de un

transportador GLUT2 (no dependiente de insulina), cuando comemos entra la glucosa a favor de gradiente de concentración en la cél. B. Una vez que entra se va a la vía de la glicólisis y genera piruvato, este entra al ciclo de Krebs generando ATP, ↑ATP/ADP(más ATP con relación a ADP), al tener más ATP voy a producir un cierre de un canal de KATP

dependiente. ¿Qué va a pasar con el flujo de potasio? El K se queda en el LIC y por lo tanto Figura 7. Célula Beta.

la cél se despolariza y abre una serie de canales de Ca ++voltaje dependientes, se da la entrada de Ca++. Esta movilización de Ca++

favorece la movilización de gránulos de insulina hacia la membrana celular y la consecuente secreción de insulina (Ver Figura 7).

Resulta que este canal de KATP dependiente tiene dos subunidades, tiene una subunidad KIR6.2 y una segunda subunidad que se llama receptor SUR (acrónimo para Receptor de Sulfonilureas). Evidentemente las sulfonilureas actúan ahí, lo que hacen es cerrar el canal de K y por lo tanto generar todo el mecanismo descrito. Hay diferentes generaciones de sulfonilureas.

I Generación: Tolbutamida y ClorpropamidaDesde los 70s existían las sulfonilureas de primera generación, pero ya no se utilizan. Había un estudio que

mostraba que Tolbutamida aumentaba el riesgo de eventos cardiovasculares precisamente porque es no selectiva, o sea actúa sobre todos los receptores SUR.

II Generación: Glibenclamida=Gliburide, Glicazida, Glimepiride,GlipizidaSon los que utilizamos hoy en día. Excreción renal: Contraindicadas en IR puesto que todos presentan entre un 50 y un 85% de excreción renal. T1/2 de 10-14 horas Generan aumento de peso: Estamos favoreciendo la liberación de insulina la cual es anabólica, por lo tanto los

pacientes en general utilizando sulfonilureas van a aumentar de peso. En CR se pueden encontrar Glibenclamida, Gliclazida y Glimepiride (no tenemos Glipizida, que es muy parecida a

la Glibenclamida).o Glibenclamida en la literatura norteamericana lo encontramos como Gliburide. Es el más ampliamente

utilizado(es el más barato) y es el q está en la CCSS. Es el que podría tener mayores efectos adversos (controversia en relación con la parte cardiovascular y definitivamente produce más hipoglicemias)

Son diferentes desde el punto de vista selectividad y afinidad por el receptor SUR, quiero un fármaco menos afín y más selectivo

Efecto adverso principal: hipoglicemia Neutras en perfil lipídico.

Afinidad por SUR¿Qué pasa si tengo una sulfonilurea muy afín por el receptor SUR? Se queda mucho tiempo pegado, hay más

riesgo de hipoglicemia. Quiero un fármaco menos afín, osea, que se despegue fácilmente para que no me esté produciendo constantemente la liberación de insulina. El más afín de todos es la Glibenclamida (tasa anual de hipoglicemias del 6%) mientras que Glicalazida y Glimepriede (tasa anual de hipoglicemias del 1%) son menos afines por el receptor SUR pancreático.

Selectividad por Sur pancreáticoLa otra diferencia es la selectividad, ¿quiero que sea selectivo para el lecho pancreático o que no lo sea? Quiero

que sea selectivo (que no actúe sobre el receptor SUR del lecho coronario, la parte vascular). Nuevamente el peor de todos o sea que es menos selectivo es Glibenclamida. Glimepiride y Glicazida son más selectivos por el lecho pancreático. De hecho los estudios de la parte cardiovascular donde se ha demostrado que no se produce la vasodilatación ante isquemia son básicamente cuando se comparan Glibenclamida contra por ejemplo Glimepiride. A la hora de compararlos se ve que con Glibenclamida vamos a tener menos vasodilatación coronaria cuando se induce isquemia.

Efecto adverso principalAl cerrar el canal de K ¿la secreción de insulina depende de los pasos anteriores?, ¿si tengo una glicemia en 70

sigue secretando insulina? Sí ¿a qué me lleva eso? Hipoglicemias, entonces el efecto adverso principal de las sulfonilureas en general es que va a tender a hacer hipoglicemias.

Receptor SUR e isquemiaSi tengo activación del SUR voy a impedir la vasodilatación ante eventos isquémicos. Resulta que este receptor

SUR no se expresa únicamente a nivel pancreático, sino que voy a tener expresión del SUR también a nivel del músculo liso vascular. ¿Qué va a pasar cuando tengo acción de la sulfonilurea sobre este músculo liso? Vasoconstricción, ¿y eso cuándo sería problemático (sobre todo si estamos pensando en coronarias)? En isquemia, si tengo isquemia y produzco vasoconstricción –y enfermedad cardiovascular es la causa principal de muerte en pacientes DM- en teoría puedo empeorarlo. Tengo además expresión de SUR en otros sitios (miocardio, cerebro) pero probablemente no sea tan relevante.

Otros efectos adversosEl principal termina siendo hipoglicemia, raramente reportados: Colestasis Dermatitis Anemia hemolítica Trombocitopenia Agranulocitosis SIADH (secreción inadecuada de ADH) Flushing asociado a alcohol: Exclusivo de la Clorpropramida, que la tuvimos en el país hasta hace como 5 años,

pero ya no se usa. Igual Clorpropamida podía producir flushing asociado a alcohol. Los de II generación hoy en día no producen estos últimos dos efectos.

Falla terapéuticaLas sulfonilureas (no los secretagogos en general) tienen otro problema, resulta que 20% de los pacientes

cuando se exponen por primera vez a la sulfonilurea no responden del todo, se da una falla terapéutica primaria, debido a factores como:

Agotamiento total de la célula B (llegamos muy tarde) Mutaciones del receptor SUR (sulfonilurea no puede ligarse) Diagnóstico equivocado (tengo un DM tipo I gordito pensando que es un DM tipo II, le doy sulfonilureas y si es

un tipo I y tienen una destrucción autoinmune de las células B no va a funcionar).

Sin embargo, una vez que responde, aproximadamente entre un 5 y un 10% todos los años dejan de responder, se da una falla terapéutica secundaria debido a la caída funcional de la célula B.

Amilina y agotamiento pancreáticoCosecretamos insulina y amilina por parte de la célula

pancreática. La amilina tiene una serie de efectos fisiológicos, pero además precipita como amiloide pancreático, el cual funciona como señal apoptótica para la célula B. Entonces al producir más insulina también se produce más amilina, cada vez van quedando menos células B, estimulo todavía más la función de estas células B residuales y genero un círculo vicioso hasta la falla total. Se trata de un fenómeno real de producción de agotamiento pancreático con el uso de sulfonilureas: sulfonilureas >Metformina>Rosiglitazona (con las sulfonilureas se da más rápido el agotamiento, aparecen las hiperglicemias y el fármaco ya no se sostiene en monoterapia), se propicia el agotamiento y la eventual insulinodependencia del paciente.

Figura 8. Amilina y agotamiento pancreático.

Meglitinides: Repaglinide, Nateglinide, MiteglinideEn algún momento apareció en el mercado nacional este grupo terapéutico. Uso en IR con creatininas de hasta 12 md/dL. T1/2 de 1 hora: La principal diferencia es que los meglitinides tienen una vida media mucho más corta que las

sulfonilureas. Menor riesgo de hipoglicemia, hipoglicemias –en caso de que se produzcan- de menor duración y severidad; si

tengo una hipoglicemia a raíz de una sulfonilurea, le doy glucosa y lo tengo que dejar en observacion 24 a 48 horas para asegurarse de que ya no haga más hipoglicemias, usualmente se les pone una solución glucosada que se mantiene alrededor de 24 horas, esa era la ventaja con las meglitinides.

Se toman tres veces al día (con cada comida), da un poquito más de flexibilidad. Si estuviera con sulfonilureas y no almuerzo me da una hipoglicemia, pero no con meglitinides, nada más cuando voy a almorzar me tomo la tableta y se acabó el problema.

Son caros por lo que realmente nunca pegaron ni aquí en CR ni en el resto del mundo con poca o ninguna ventaja con respecto a las sulfonilureas.

No hay en el mercado nacional.

Inhibidores de Alfa-Glucosidasa

Acarbosa, Voglibosa y MiglitolTercer grupo de fármacos de acuerdo a su diferente mecanismo de acción. Nuevamente al final de los 90s, en el

boom de los medicamentos nuevos para DM, apareció este grupo que se llama inhibidodores de alfa glucosidasa.

Estructura química es relativamente similar a los oligosacáridos, inhiben las alfa glucosidasas.o Alfa glucosida: Complejo enzimático: Maltasas, sucrasas, dextrinasas, glucoamilasas y amilasa

pancreática que degradan los CHO complejos o Primero la amilasa pancreática pasa los CHO complejos a oligosacáridos y luego la alfa glucosidasa los

convierte hacia disacáridos para absorción. Predominancia sobre glicemias post-prandiales: retardo la absorción intestinal de los CHO Efectivo solo si el paciente ingiere por lo menos el 40% de calorías en forma de CHO No pierden peso: El contenido calórico total se absorbe, retardo pero no evito la absorción de CHO Mala tolerancia: Flatulencia, diarrea y dolor abdominal. ¿Qué efecto tienen azúcares en el TGI absorbidas más

lentamente? Tienen efecto osmótico y por lo tanto diarrea, y si se quedan ahí ¿qué hacen las bacterias intestinales sobre esos sacáridos? Los fermentan y se dan gases, tampoco pegaron por ser muy mal tolerados. Muy bien tolerados por la población asiática.

Otros efectos: Baja un poquito los triglicéridos. Puede aumentar levemente las transaminasas (la acarbosa no se absorbe pero sí sus productos de degradación

bacteriana).

Inhibidores de SGLT2: Dapagliflozina, Canagliflozina, Empagliflozina

Es el grupo más nuevo. Aún no disponibles en CR, pero acaba de aprobarse el Dapagliflozina. Estará disponible por ahí de octubre. En USA ya están el Dapa y el Cana y acaba de aprobarse la Empagliflozina (y vienen más).

Manejo renal de la glucosaLa glucosa se filtra en el glomérulo un 100% (no hay glucosuria fisiológica) y se reabsorbe un 100%; la

reabsorción tubular se hace por los transportadores renales de glucosaSGLT1/2. Primero se reabsorbe un 90% por el SGLT2 (en TP) y el 10% restante por el SGLT1 (en Túbulo recto proximal), son transportadores activos secundarios. La bomba NaKATPasa (la misma que funciona en todas las células) consume ATP, saca 3Na (Na en LIC/lumen queda más bajo) y mete 2K. El SGLT2 es simporte que mete Na y Glucosa a favor de gradiente de concentración. Una vez que las concentraciones de glucosa suben en el LIC, a través de GLUT2 la glucosa sale a favor del gradiente de concentración hacia el plasma y esto es lo que explica la reabsorción tubular de glucosa.

Estos fármacos inhiben el SGLT2, lo bloquean:Producen no solo glucosuria, sino que produce también natriuresis. Es un mecanismo sobreexpresado en el DM.

No es del todo inusual encontrarse pacientes DM que andan hiperglicémicos. En teoría el umbral renal es 180. Todos hemos visto en los hospitales, por ejemplo, pacientes con 300 que no se está quejando de poliuria sino que está “muerto de risa” asintomático. En teoría si usted tiene 300 debería tener glucosuria, si tiene glucosuria tendría poliuria, pero resulta que no es así. Resulta que el número de trasportadores SGLT2 está sobreexpresdo en el paciente DM, entonces el umbral renal para excreción de glucosa en el sujeto DM es mayor , podemos tener muchas veces pacientes DM que andan hiperglicémicos y no hacen glucosuria o poliuria. Estos medicamento no solo compensan la parte fisiológica sino que además tratan de evitar este mecanismo sobreexpresado.

Mecanismo de acción Son idénticos La única pequeña diferencia entre los mecanismos

de los tres medicamentos es que Canagliflozina puede tener cierta acción leve sobre el SGLT1.

o Si inhibo el SGLT1 a nivel renal también, comparado con los otros que son SGLT2 puros, tendría más efectos: más glucosuria. Va a ser más potente, pero el problema es que el SGLT1 es el encargado intestinal de la absorción de glucosa. Si lo bloqueo totalmente tendría diarrea. Canagliflozina no produce diarrea en sus efectos secundarios, no inhibe totalmente el SGLT1.

o Ya se conocía desde hace tiempo la floricina que está en la corteza del manzano que inhibe el SGLT1, bajaba las glicemias pero daba diarrea entonces no se podía utilizar. Canagliflozina actúa levemente sobre el SGLT1 renal pero no tiene un efecto importante sobre este receptor a nivel intestinal y por lo tanto no produce diarrea.

Independiente de la célulaB: Es el único fármaco que actúa totalmente independiente de la cél. Beta. No tiene nada que ver con cómo está la producción de insulina endógena, pero al revertir un poco la hiperglicemia y la glucotoxicidad en músculo, hígado y páncreas mejoro un poquito la secreción de insulina y la recaptura de glucosa a nivel muscular.

Disminuye la glicemia: hay menos entrada de glucosa. Reversión de la glucotoxicidad por disminución de la glicemia Generan pérdida de peso: En promedio 3kg menos (se pierden 70g diarios de glucosa, 280 calorías de pérdida

diaria). Estos fármacos al reducir la reabsorción tubular de glucosa generan glucosuria, con lo cual pierdo glucosa, al perder glucosa también pierdo sodio y calorías y por lo tanto, disminuye el peso.

Disminuye la PA: Natriuresis: 4mm de Hg en promedio en PS.

Efectos adversos Vulvovaginitis: Al entregar más glucosa a nivel de perineo aumenta el riesgo de vulvovaginitis, mayor riesgo que

con otro tipo de terapias. Aproximadamente 10% de las pacientes lo presenta y la mayoría aparece en los primeros 6 meses de uso del fármaco. Presenta cuadros leves a moderados y se tratan como se trata cualquier

Figura 9. SGLT2 media reabsorción renal de glucosa.

Figura 10. Mecanismo de acción de inhibidores de SGLT2.

vulvovaginitis; pero una paciente con historia de vulvovaginitis severas a repetición contraindica el uso del fármaco.

ITU: Datos en cuanto a ITU son controversiales. Aparentemente hay una tendencia hacia un poquito más de infecciones en tracto urinario, sencillamente más glucosa disponible en la orina de la vejiga y si tengo ascenso de bacterias del periné proliferan más rápidamente porque tengo más sustrato o alimento.

↑ LDL: Por un mecanismo no muy claro. Hay una correlación entre la potencia del fármaco y el aumento del LDL: Dapa y Emtra (un poquito menos potentes) aumentan alrededor de 3 a 4% el LDL, no es muchísimo pero es una señal que a uno no le gusta. Canagliflozina (al ser más potente) aumenta el LDL en un 10%. Esto es una llamada de atención, no hay datos al respecto desde el punto de vista cardiovascular. Por el momento no hay reportes de riesgo y los estudios van a salir alrededor del 2016.

Hipotensión: Al producir diuresis osmótica puede producir hipotensión. Se ha visto que las personas que son más susceptibles generalmente son adultos mayores (de más de 70 años) y que además están utilizando diuréticos de asa, en ese contexto hay que tener precaución.

Contraindicación en IR: ¿Por su mecanismo de acción se pueden utilizar en IR? No tendría lógica, en general Dapa y Empa están contraindicados en aclaramientos de Cr < 60, Canagliflozina a <45.

IncretinasVamos a pasar a las incretinas, resulta que el

concepto de incretinas es un concepto viejo. Las incretinas se describieron desde los 60s. Si por ejemplo divido el grupo en dos y a todos los llevo a una glicemia de 200 mg/dL, pero lo hago a la mitad por vía IV y a la otra mitad por VO ¿Qué pasaría con la secreción de insulina? Si vimos que una de las formas de liberación es por la entrada de glucosa, ¿quién produce más insulina? VO se da más producción de insulina. ¿Por qué?, ¿si estoy llevando al mismo nivel de glucosa, tendría lógica la misma producción de insulina? En teoría sí, pero de los 60s se sabía que no, en el paciente sano (no DM) se da un efecto de g anancia en la secreción de insulina a gracias al paso a través del tracto gastrointestinal que producía la liberación de “algo” que me libera más insulina y se sabía que en los pacientes DM está perdido este efecto.

Efecto incretínicoEste fenómeno cuando se descubrió en los 60s se denominó efecto incretínico (por increase, aumentar la secreción

de insulina), había “algo” en el TGI que generaba este efecto incretina. Posteriormente se dieron cuenta que esto se debe básicamente a dos péptidos:

1. GIPEl GIP ha cambiado un poco la nomenclatura a través de los años. Inicialmente se llamaba péptido inhibitorio

gástrico porque parte de lo que hace es enlentecer el vaciamiento gástrico. Después cambiaron el nombre porque el efecto principal no era el enlentecimiento del vaciamiento gástrico sino que tenía que ver con secreción de insulina. Para mantener el mismo acrónimo hoy día se llama péptido insulinotrópico dependiente de glucosa. GIP no está defectuoso en los pacientes DM. Sus niveles en el DM se encuentran normales o incluso un poquito altos, hablamos de resistencia al GIP y no se modula farmacológicamente.

Figura 11. Efecto incretina.

2. GLP1Este es el péptido que se puede modificar

farmacológicamente.

Péptido similar a Glucagón tipo I. Se produce en cél. L en el íleon y en el colon. Una vez que comemos, el paso de glucosa a través del

TGI libera GLP1. Tiene diferentes efectos (Ver figura 10):

o El efecto principal es que llega a nivel de célula B, actúa en receptor de GLP1 (que actúa por receptor de 7DTM acoplado a proteínas Gs, aumenta AMPc y toda la cascada del AMPc) y favorece secreción (exocitosis de los gránulos) de insulina en presencia de glucosa. No voy a tener liberación de insulina sin tener glucosa.(si por ejemplo la glicemia está en 60 no hay liberación de insulina, a diferencia de las sulfonilureas) ¿los fármacos que me regulan el efecto incretínico van a hacer hipoglicemia? No, por definición no van a hacer hipoglicemia.

o Se ha visto que la acción del GLP1 sobre la célula alfa del islote pancreático, inhibe la liberación de glucagón. Ya hablamos que el problema con el glucagón es que en estado postprandial en DM permanece alto y eso estimula la producción hepática de glucosa. Entonces si el GLP1 me inhibe la liberación de glucagón, voy a tener menos estímulo para la liberación de glucosa por parte del hígado, por lo tanto voy a tener menor producción hepática de glucosa, eso se asocia entonces a menos hiperglicemia.

o Retarda el vaciamento gástrico. ¿Si tengo retardo del vaciamiento gástrico, qué pasa con la glicemia postprandial? Tengo menos producción hepática de glucosa y menor absorción de glucosa porque el vaciamiento es más lento, esto se traduce definitivamente en menor hiperglicemia y lo otro es que si tengo menos vaciamiento gástrico ¿qué pasa con la sensación de saciedad? Me siento más lleno por lo tanto como menos.

o Actúa en el hipotálamo: GLP1 cruza BHE y llega al hipotálamo y actúa en el centro de saciedad.

Son una serie de efectos beneficiosos:

Más secreción de insulina Menos secreción de glucagón Menos producción hepática de glucosa Vaciamiento gástrico más lento Menos hiperglicemia postprandial Menos apetito Pérdida de peso: si pierde peso mejora todos los otros parámetros también.

Entonces, la vida media plasmática del GLP1 es muy corta ¿cómo puedo hacer para utilizarlo como blanco terapéutico? Nececesitaría infusión intravenosa continua. Por ser un péptido no lo puedo dar VO. No es práctico tener a alguien con una infusión continua de GLP1, ¿cómo hago para modularlo desde el punto de vista farmacológico? Para darlo necesito bloquear la degradación o la segunda estrategia es usar análogos, uso análogos q actúen sobre el receptor de GLP1 pero que resistan su enzima de degradación, estas serían básicamente las dos estrategias que se utilizan con el efecto incretínico.

Figura 12.Efectos de GLP-1.

T1/2=2min. Suena muy lógico como blanco terapéutico, el problema con el GLP1 nativo (el GLP1 que se produce

fisilógicamente) es que su vida media plasmática es de 2 minutos, su efecto es muy corto.

En el siguiente cuadro se presenta una comparación de los dos grupos de fármacos de este tipo:

Inhibidores de DPP4 AnálogosVía de administración Uso oral Uso parenteralPeso No pierden peso Pérdida de pesoTolerancia Muy bien tolerados Náuseas y vómitosDosificación 1 o 2 veces al día VO 1 o 2 veces al día SC o

una vez a la semanaExperiencia Más experiencia en

pacientesMás experiencia en tiempo

Cumplimiento Muy bueno Bueno

Ambos grupos de medicamentos tienen 8 a 10 años de estar en el mercado entonces no se saben los efectos a largo plazo. Con análogos se tienen mejores resultados, son casi 5 veces más caros.

Inhibidores de laDPP4: Sitagliptina, Vildagliptina, Saxagliptina, Linagliptina y Alogliptina

DPP4 es el acrónimo para dipeptidilpeptidasa 4 (con número arábico), es la enzima encargada de degradar el GLP1( y otros péptidos) y por lo tanto puedo utilizar un inhibidor de esta enzima. La ventaja de utilizar esta estrategia es que el inhibidor del DPP4 puede administrarse por VO y tengo inhibición sostenida prolongada del DPP4 y por lo tanto esto me va a aumentar los niveles de GLP1. ¿Qué tan alto van a llegar? ¿A lo fisiológico? Sí y esa es una de las grandes diferencias que veremos con los análogos.

5 están a nivel del mercado mundial, tenemos 3 en CR: Sita, Vilda y Linagliptina (y Saxagliptina en un par de meses). Para efectos prácticos desde el punto de vista farmacodinámico son lo mismo, mecanismo de acción y reducción de glucosa son exactamente iguales, las pocas diferencias son a nivel de farmacocinética, desde el punto de vista oral.

Todos son de administración una vez al día excepto Vildagliptina, que se da dos veces, estrictamente hablando se podría también dar solo una vez al día.

Desde el punto de vista de la inhibición del DPP4, Vildagliptina es el que produce inhibición irreversible y los demás producen inhibiciones competitivas, inhibición reversible, pero su vida media plasmática es tan larga en general que este punto de ser inhibición competitiva o no, no se traduce en ninguna diferencia porque los niveles plasmáticos siempre son lo suficientemente altos para inhibir la enzima.

El único que produce interacciones de forma significativa es Saxagliptina, los demás no producen interacciones farmacocinéticas. Saxagliptina se metaboliza por el CYP3A4/5 y produce interacciones cuando estamos utilizando inhibidores potentes del 3A4: inhibidores de proteasas, claritromicina y otros, desde ese punto de vista Saxa es una desventaja, con los otros no me preocupo desde el punto de vista de citocromos.

Todos tienen eliminación renal, con aclaramiento de Cr<50cc/min,se baja la dosis a la mitad , no es que estén contraindicados. Linagliptina (excreción hepática)por lo tanto es el único de todos que no requiere ajuste de dosis en presencia de IR problema.

¿Qué pasaría con el riesgo de hipoglicemias? No habría hipoglicemias, todas las incretinas en general no tienen por qué producir hipoglicemias.

En general son muy bien tolerados y prácticamente no tienen efectos adversos. Una de las alertas es que podrían precipitar falla cardiaca o empeorar Insuficiencia Cardiaca, en pacientes que tienen falla cardiaca de base y en estadíos más severos necesito usarlos con precaución en estos pacientes.

La otra diferencia que voy a tener con los análogos de GLP1, es que los análogos logran concentraciones farmacológicas o molares suprafisiológicas y resulta que el efecto que tengo sobre el vaciamiento gástrico y supresión del apetito requiere dosis suprafisiológicas. Con inhibidores de DPP4 hablamos que los niveles de GLP1 me vuelven a lo fisiológico, no tendría un efecto importante sobre el vaciamiento gástrico ni efecto importante sobre la supresión del apetito, por lo tanto el efecto sobre el peso es prácticamente neutro.

Antidiabéticos Parenterales

Análogos de GLP1:Liragutide, Exesenatide, Lixysenatide, Albiglutide,Duladutide

Este es el “Gila monster” en el desierto de Arizona, únicamente necesita comerse un ratón cada 6 meses para vivir años de años. Una serie de investigadores se dedicaron a buscar si existía algún factor en este lagarto que le permitía estos largos períodos de ayuno, que tuviera algún efecto protector sobre la mucosa del TGI, uno de los primeros péptidos encontrados es el exendin-4, cuando empezaron a ver su aplicabilidad se dieron cuenta que en el ser humano no protege el TGI (en el ser humano hay atrofia del epitelio intestinal por ayunos prolognados), pero sí actúa sobre el receptor de GLP1, o sea que (“de chiripa” dijo el Doc, así “de guaba”) se encontraron el primer análogo de GLP1 disponible.

Clasificación según su estructuraTenemos dos grandes grupos (Ver Figura 12):1. Agonistas basados en GLP1 humano: Aquellos que son

similares al GLP1 nativo humano (homología en la secuencia de aminoácidos de casi un 97% similar a la secuencia de aminoácidos del GLP1 del humano). Producen menos anticuerpos.

a. Albiglutide: Ya va a salir al mercado. Es GLP1 humano unido a albúmina, con lo cual prolonga la vida media y funciona como reservorio e impide que el DPP4 acceda al sitio de cribaje del GLP1 por estar pegado a la albúmina.

b. Duladutide (LY2189265): Nombre comercial de la molécula.

2. Agonistas basados en el exendin-4: La homología del exendin-4 con la secuencia del humano es de alrededor del 50%, entonces se pueden dar alergias o más que alergias producción de anticuerpos.

a. Exenatide: Presenta dos formulaciones, una de acción corta y una de acción larga. El problema con la producción de anticuerpos, por lo menos con exenatide, es que estos anticuerpos son neutralizantes; en el sentido de que si el cuerpo los expresa la eficacia termina siendo menor.

b. Lixisenatide

Figura 14. Péptidos agonistas del receptor de GLP-1 administrados vía SC.

Figura 13.Gila Monster.

Figura 15. Diferencia en la titulación de Ac generada por análogos de GLP-1: Basados en GLP-1 humano (Liraglutide) vs. Basados en el

exendin-4 (Exenatide).

Clasificación según su efectoNo todos los análogos de GLP1 terminan actuando igual, depende de su vida media: largas o cortas.

Si tengo un análogo de vida media larga y estoy actuando constantemente a nivel del GLP1 gástrico la expresión del receptor de GLP1 disminuye, se da una regulación hacia abajo del receptor del GLP1. Cuando hay una regulación hacia abajo del GLP1el vaciamiento gástrico vuelve a la normalidad. Va a actuar predominantemente sobre la glicemia en ayunas:

Inhibiendo la liberación de glucagón. Inhibiendo la producción hepática de glucosa. Efecto en el apetito.

Los análogos de acción corta producen más náuseas que los de acción larga. Se administran BID y la vida media es de una hora. Los análogos de acción corta mejoran más las glicemias posprandiales.

Una vez que ya lo administré para el almuerzo, ya se me pasó. Ahí vuelve a aumentar la expresión de los receptores de GLP1.

En la siguiente dosificación para cuando llega la cena, voy a actuar sobre esos receptores y otra vez voy a tener las náuseas.

Clasificación según blancoOtra forma de clasificarlos es dependiendo del blanco, o sea la glicemia sobre la que estoy actuando.

1. Acción prandial y postprandial: Actúan más sobre las glicemias postprandiales parcialmente por el efecto sobre el vaciamiento gástrico, pero no es un efecto exclusivo.Ejemplos:

Exenatide: Glicemias postprandiales Disixenatide: Glicemias postprandiales, a pesar de que es de vida media un poco más larga y se inyecta una vez

al día igual que Liraglutide.

2. Acción en ayunas: Ejemplos:

Liraglutide: Liberación prolongada. Se inyecta una vez al día.

Exenatide: Liberación prolongada Dudaglutide: Glicemia en ayunas Albiglutide: Glicemia en ayunas

Efectos de los análogos de GLP-1 Aumenta secreción de insulina Disminye liberación de glucagón Enlentece vaciamiento gástrico Reduce ingesta de alimentos: Todos los análogos de GLP1 tienen un efecto supresivo sobre el apetito de forma

importante, por lo tanto todos consistentemente producen pérdida de peso. Alrededor del 90% de los pacientes pierden algo de peso , en promedio 3kg. A diferencia de Metformina donde era efecto adverso, aquí es parte del efecto terapéutico. No hay correlación de pérdida de peso y glicemias. Puedo tener pacientes que pierdan peso pero que no bajen glicemias o viceversa, son dos efectos que no necesariamente van de la mano pero la mayoría sí van de la mano: perdiendo peso y bajando glicemia. En algunos se pueden observar efectos discordantes.

Según el metaanálisis comentado, al utilizar análogos de GLP-1 se observa: Reducción en la PA de aproximadamente 3mmHg Reducción de colesterol total Reducción de transaminasas Reducción de aproximadamente 3kg de peso.

Desde el punto de vista cardiovascular todo orienta a la dirección correcta, sin embargo no hay estudios cardiovasculares con estos medicamentos, probablemente salga a finales de este año para ver si estos potenciales efectos sí se traducen en beneficio real.

Desde el punto de vista de diferencias entre los análogos de GLP-1 con los inhibidores de DPP4, la gran diferencia tiene que ver con la pérdida de peso. Los análogos de GLP-1 logran concentraciones suprafisiológicas que son las que permiten suprimir el apetito y perder peso, también retardar el vaciamiento gástrico y también por eso producen náuseas. Los Inhibidores del DPP4 no las producen.

Riesgos de los análogos de GLP-1

Pancreatitis y CA de páncreas

Existía alguna controversia alrededor de la pancreatitis y el CA de páncreas. Este riesgo se desmintió. Este año la FDA y la EMA (Agencia Europea de Medicamentos) se pronunciaron acerca de la seguridad pancreática tanto de inhibidores de DPP4 como de análogos de GLP1. El riesgo de pancreatitis en general es mayor en pacientes con DM per sé, ósea, que el aumento de riesgo reportado con estos fármacos estaba entre lo esperado.

Hiperplasia de células C

Modelos animales de experimentación mostraban que la exposición a largo plazo (exposición durante toda la vida de la rata) producía hiperplasia de cél. C y carcinoma medular de tiroides. En seres humanos esto no se produce. La diferencia radica en que la densidad de cél. C en las ratas es mucho mayor. En 6 años de uso de estos fármacos no hay un solo caso reportado en seres humanos, sin embargo se considera que es una contraindicación si tengo factores de riesgo para carcinoma medular de tiroides. Paciente que ya tuvo este carcinoma o que potencialmente tiene mayor riesgo para hiperplasia de cél C es preferible que no utilicen estos fármacos. Figura 16. Hiperplasia de células C en ratones.

En la siguiente clase se abarcarán los fármacos faltantes del rubro de “Antidiabéticos

Parenterales”: Amilinas Insulinas