Adriana Jiménez. Rolando Zamora.

ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS, ANTICOAGULANTES Y FIBRINOLÍTICOS.

Dr.Chen.

El sistema de coagulación y la anticoagulación tiene que ver con el mantenimiento de la

hemostasia, lo que hace es detener sangrados. Desde el punto de vista evolutivo es de suma importancia, al evitar que las distintas especies se desangren al cortarse con cualquier objeto en la naturaleza.

Cada vez que hay una herida, lo primero que ocurre es vasoespasmo, cuyo fin es disminuir el flujo sanguíneo a esa región. En donde se da la solución de continuidad del endotelio, se expone una serie de macromoléculas como el colágeno que normalmente no se expresan al espacio vascular y esto lo que va a hacer es activar la plaqueta. Entonces se activa la plaqueta, esta se adhiere al espacio subendotelial de la zona lesionada. Esto produce el fenómeno de adherencia plaquetaria, entonces se empiezan a liberar diferentes sustancias que van a inducir activación de las otras plaquetas y esto entonces desencadena una reacción en cascada donde se liberan mas mediadores y se activan las plaquetas subsiguientes. Además muchos de estos factores que se van liberando terminan activando factores de coagulación, y esto produce entonces un coagulo de fibrina, un coagulo blanco, sobre el cual se empiezan a depositar luego glóbulos rojos para formar el coagulo rojo.

Desde el punto de vista del sistema de coagulación, vamos a tener una vía intrínseca y una extrínseca. Esto se conoce también con activación en contacto, donde vamos a tener los factores de coagulación como diferentes proteasas en su forma inactive. En la intrínseca vamos a tener por ejemplo que el factor XII se activa, y este convierte el II al IXa y este al IXa y así sucesivamente como se observa en la imagen. Ambas vías eventualmente llevan a la activación del factor X, confluyen

en este. Este factor es esencial para modular farmacológicamente, como se vera después. El último paso de este factor es pasar de protrombina a trombina, y esta convierte el fibrinógeno a fibrina. Y entonces los monómeros de fibrina se precipitan, forman polímeros de fibrina, y esto eventualmente produce enlaces cruzados de fibrina, sobre los cuales se depositan plaquetas y glóbulos rojos, para terminar de formar el coagulo. Sin embargo esta cascada no continúa

indefinidamente, sino que se limita de forma endógena por dos sistemas de anticoagulación que tiene que ver con la antitrombina III y tiene que ver con los factores coagulantes.

La antitrombina III (ATIII), es un enzima que degrada la trombina, esto no permite que se forme la fibrina a partir del fibrinógeno. Para esto, la ATIII requiere una serie de cofactores que van a activarla y este es uno de los mecanismos fundamentales que vamos a modular farmacológicamente. Y por otro lado vamos a tener factores anticoagulantes: Proteína C y la S, que por ejemplo la C inhiben los factores Va y VIIIa, y así evita que continúe la cascada de la coagulación.

Desde el punto de vista terapéutico:

Podemos observar que las diferentes cascadas de coagulación confluyen en el factor X, entonces sobre esto podemos tener inhibición directa sobre este factor, luego las heparinas que actúan activando la antitrombina III y también sobre el factor X, y algunos fibrinolíticos que son los que actúan sobre la fibrina: fibrinolíticos. Es decir hay muchos blancos terapéuticos.

A. ANTI-AGREGANTES PLAQUETARIOS La plaqueta es el que empieza toda la reacción, podemos modular su agregación, para evitar que se forme el coagulo. Se utiliza en profilaxis de eventos coronarios o AVCs, es decir en el lecho arterial, no funciona tan bien en profilaxis de trombosis del lecho venoso. Las plaquetas circulantes están su forma inactiva, cuando el endotelio se “rompe” o cesa su continuidad, hay exposición de moléculas del espacio subendotelial como el colágeno, este colágeno se une al GP Ia, que a la vez activa a la plaqueta y esta va a liberar diferentes mediadores que incluyen: ADP, Tromboxano A2 (TXA2) y serotonina (5-HT). Los anteriores activan a su vez a otras plaquetas, la siguiente plaqueta activada va a liberar más de estos factores y también va a comenzar a expresar la proteína GPIIb-IIIa, esta proteína es lo que permite que las moléculas de fibrina enlace 2 plaquetas, por lo tanto pueda haber la agregación plaqueta. Entonces si no lo tengo no se va a formar el coagulo. Uno de los principales factores que permiten la expresión de la GPIIb-IIIa es el ADP que se une al receptor P2Y12, además están el TXA2 y el la serotonina en 5HT.

Farmacológicamente esto se puede

modular: inhibiendo la activación de P2Y12, bloqueando el GPIIb-IIIa, evitar la síntesis de mediadores o la degranulación, bloqueando los receptores: P2Y12, al receptor 5-HT, del TXA2, etc.

Clasificación de los Antiagregantes Plaquetarios según mecanismo de acción. 1. Por interferencia en la vía del ácido araquidónico: Dado que el TXA2 se origina del acido araquidónico. Básicamente la aspirina. –Inhibición del COX: AAS –Inhibición de tromboxano sintasa: realmente no existen fármacos clínicamente que modulen esto. –Bloqueo de receptores PGH2/TXA2: tampoco hay fármacos disponibles –Mecanismos combinados (inhibiendo COX, inhibiendo receptor) Entonces básicamente el único de este grupo que nos interesa es la aspirina. 2. Interferencia en la función del complejo GP IIb/IIIa: –Inhibición por mecanismo ADP dependientes (modulando a través de la acción del P2Y12): ticlopidina, clopidogrel –Antagonistas del complejo GPIIb-IIIa: por bloqueo directo del receptor con anticuerpos monoclonales (abciximab) 3. Modulación de mecanismos relacionados con AMPc y GMPc: –Modulación de ciclasas: prostaciclinas –Inhibición de fosfodiesterasas: dipiridamol Vamos a estudiar un agente de cada mecanismo de acción: aspirina, ticlopidina y clopidogrel, y del dipiridamol.

Interferencia en la vía del Ácido Araquidónico.

Aspirina. Más viejo de todos, más ampliamente utilizado, más barato, etc. Su costo/eficacia es la razón de su amplio uso y su mecanismo antiagregante se conoce hace más de 100 años. Inhibe la COX, la cual produce diferentes moléculas: prostaglandinas, prostaciclinas y TXA. Estas moléculas tienen diferentes efectos sobre la agregación plaquetaria:

• El TXA2 produce activación plaquetaria

• Las PCs y PGs inhiben la activación/agregación plaquetaria. Entonces ¿cómo logro el efecto antiagregante si bloqueo la producción de las 3 moléculas? No es por un efecto dosis dependiente, más bien el efecto antiagregante final se debe que en la plaqueta el principal producto es el TXA2, entonces como la plaqueta no tiene núcleo y la inhibición es irreversible, entonces la capacidad de síntesis del TXA2 en la plaqueta se ve inhibida permanentemente. En cambio, el endotelio (donde se producen predominantemente prostaglandinas y prostaciclinas y no tromboxano) puede seguir sintetizando COXs (debido a que sigue teniendo núcleo y aparato de Golgi, a diferencia de la plaqueta), por lo tanto sigo produciendo PGs y PCs; entonces al final de cuentas genero una inhibición permanente sobre la producción de TXA2 en la plaqueta y por el otro lado el endotelio sigue siendo capaz de sintetizar PCs y PGs. Es así como predomina el efecto antiagregante de la aspirina.

Si el paciente requiere cirugía, debo suspender la aspirina 7-8 días de antelación, por la vida

media de la plaqueta. Mecanismo de acción molecular: La aspirina acetila un residuo de serina, que previene el acceso hacia el sitio activo de la COX, por lo tanto esta no puede lograr su función enzimática. Incluso inhibe la COX desde el megacariocito (precursor de plaqueta). La aspirina es rápidamente absorbida en el TGI, con un Tmáx: 30-40 min después de la administración, por lo tanto es útil en un evento agudo. Las dosis como antigregante son diferentes a las dosis que se utilizan como antiinflamatorios, la dosis antiagregante es mucho menor: 80-320 mg/día. La de antiinflamatorio es de: 3g/día. El efecto antiagregante empieza en los primeros 60 min. Efectos adversos en dosis de antiagregante:

• Sangrado Gastrointestinal • Ulcera Péptica Esto se debe a que las PGs producen un aumento del flujo sanguíneo en la mucosa gástrica para

que haya una mayor liberación de moco y bicarbonato, entonces perdemos parte de la defensa de la mucosa gástrica, ocasionado un mayor riesgo de ulcera péptica y sangrado digestivo alto. El usar aspirina es un ejercicio de riesgo/beneficio: el riesgo de sangrado digestivo alto es de 1.4% anual, el riesgo cardiovascular son datos a 10 años, por lo tanto el riesgo de sangrado digestivo alto a 10 años es de 14%, es decir: 1 de 7 personas que toman aspirina en 10 años sangra, no es para nada despreciable, recordemos que el SDA puede ser letal. Entonces al final la indicación depende de la balanza costo beneficio. Por ejemplo, Una mujer joven sana que tome aspirina no tiene un beneficio real, pero si tendrá este riesgo considerable de efectos adversos. Por lo tanto para que se utilice como la profilaxis de eventos cardiovasculares el riesgo cardiovascular del paciente debe ser mayor del 15%, sino los riesgos sobrepasan los beneficios.

Interferencia en la función del complejo GP IIb/IIIa .

Tienopiridinas. Ticlopidina.

El primer grupo terapéutico que existió fueron las tienopiridinas y el primer represéntate de este fue la ticlopidina. El mecanismo de acción no bloquea el GP IIb-IIIa, más bien bloquea el P2Y12 para evitar que se exprese el GP IIb-IIIa. Al evitar que se exprese, se inhibe el fenómeno de agregación plaquetaria y formación del coagulo, porque se inhibe el enlace entre plaquetas.

• Se absorbe bien VO y su absorción mejora en presencia de alimentos. • Alta unión a proteínas • Efecto dura hasta 5-6 días luego de ser suspendido (un poco menos que la aspirina), debido

a que bloqueo sobre P2Y12 es irreversible. El problema de la ticlopidina son los efectos adversos:

• Hemorragia, náuseas, y diarrea en 10%; neutropenia en 1%. Estos 4 son los más importantes, en especial el último.

• Reacciones dérmicas en forma de urticaria • Trastornos hemorrágicos • Trombocitopenia, anemia aplásica, PTT

Debido a los anteriores el uso de la ticlopidina cayo en desuso, al menos de que el paciente no tolerara la aspirina. Luego, en los 90s salió un derivado de la ticlopidina, el clopidogrel, el cual tiene menos efectos adversos. Clopidogrel.

• Nuevamente bloquea el P2Y12, inhibiendo la expresión de GP IIb-IIIa, evitando así la agregación plaquetaria.

• La ventaja del clopidogrel sobre la ticlopidina es la cantidad de efectos adversos, el clopidogrel tiene mucho menos, especialmente en cuanto a la supresión de la medula ósea; no vamos a tener neutropenia, trombocitopenia y anemia aplásica (si puede haber neutropenia, pero el riesgo de neutropenia es de 0.05% comparado al 1% de la ticlopidina, significativamente menor).

• Es una prodroga, que una vez que se absorbe a nivel hepático se convierte rápidamente en un metabolito activo a través del CYP3A4 y 3A5. Entonces, si tenemos inhibidores de estos citocromos el efecto del clopidogrel se puede perder: • Muchas de las estatinas son inhibidores del 3A4, lo cual es bastante conflictivo ya que

muchos pacientes con riesgo cardiovascular van a estar tomando estatinas junto a antiagregantes plaquetarios. Esto ha sido controversial, especialmente con una de las estatinas más utilizadas: la atorvastatina, que en los estudios in vitro se observó que bloqueaba la conversión del clopidogrel hacia el metabolito activo, sin embargo en estudios clínicos se observo que en los pacientes que toman atorvastatina + clopidogrel la prevención de eventos cardiovasculares era igual a la de los pacientes que tomaban únicamente clopidogrel. Es decir el efecto in vitro parece que clínicamente no se presenta, es decir la interacción con estatinas no es tan relevante.

• Los inhibidores de bomba: tienen cierto efecto inhibitorio sobre el CYP3A4, hay estudios que muestran que prácticamente todos los inhibidores de bomba van a tener un efecto negativo sobre la prevención, esto fue lo que se encontró: Un grupo A utiliza: inhibidor de bomba y clopidogrel, otro grupo (B) solo usa clopidogrel, el grupo A tiene una tasa de eventos cardiovasculares mayor que el grupo B. Sin embargo en estudios

bien controlados prospectivos el efecto de los inhibidores de bomba no se presenta. El punto de todo esto es que: el panorama de los inhibidores de bomba ya no es tan claro, pareciera que hay varios datos que orientan que varios de estos fármacos pueden interactuar negativamente. El inhibidor de bomba que sale “mejor parado” de estos estudios es el pantoprazol, porque es el único que no se metaboliza a través del CYP3A4, todos los demás inhiben el CYP3A4.

• El efecto del clopidogrel es relativamente rápido: se observa a las 2 horas. Hoy en día se

usan dosis de carga para pacientes que se va a someter a revascularización, para evitar trombosis.

• Cuando se compara con aspirina el clopidogrel es ligeramente más efectivo, con esto nos referimos la reducción de eventos es 0.1-0.2%, pero es mucho más seguro que la aspirina en cuanto a sangrado digestivo alto, entonces ¿por qué no se usa más ampliamente? ¿o por que no ha desplazado completamente a la aspirina? Debido a los costos, el clopidogrel original anda alrededor de 30 000 colones, mientras que la aspirina 1000 colones, esto no justifica la pequeña ganancia en eficacia.

• Han surgido derivados del clopidogrel, con ciertas diferencias, uno de estos derivados es el plasugrel.

Prasugrel (diferencias con el clopidogrel): Mayor riesgo de sangrado vs mayor eficacia: tiene un mayor riesgo de sangrado digestivo comparado con el clopidogrel, pero no tanto como la aspirina. La diferencia con el clopidogrel es que el efecto inhibitorio sobre la plaqueta es más potente, en estudios este efecto se vio reflejado en disminución de la tasa de eventos vasculares y reducción en la tasa de muerte, a pesar de mayor riesgo de sangrados digestivos.

• Tiene un inicio de acción más rápido. • Un efecto más uniforme, o más predecible. • Desde el punto de vista de neutropenia el riesgo es aún menor que el clopidogrel, que ya de

por si era bajo. • La vida media es más corta, por lo tanto requiere una administración BID.

No Tienopiridinas - Igual actúan sobre el P2Y12 Cangrelor.

• Uso intravenoso • Inicio de acción más rápido: debido a que es una droga activa, por lo tanto no requiere

metabolización • Limita su uso a procedimientos agudos, debido a que es IV

Ticagrelor.

• Oral • Más eficaz comprado al clopidogrel, pero nuevamente esta eficacia lo paga con un aumento

del riesgo de sangrado digestivo (aplica también para el cangrelor)

Entonces los dos nuevos orales (prasugrel, ticagrelor) son más eficaces que el clopidogrel pero tienen mayor riesgo de SDA.

Antagonistas del complejo GP IIb/IIIa. - Bloqueo directo del receptor GPIIb/IIIa por medio de anticuerpos monoclonales o con otros tipos de moléculas. Abciximab (Ac monoclonal). No inhibe la P2Y12 (como los anteriores), es un antagonista del receptor GP IIb-IIIa. El abciximab es un anticuerpo monoclonal quimérico (humanos y ratas) DIRECTO contra el GP IIb-IIIa.

• Uso IV, por lo tanto es de uso agudo: revascularización, eventos coronarios agudos. • 65% del ac se unen a receptores plaquetarios. El problema es que todos los fármacos que

bloquean el receptor directamente, al pasar por el sistema reticuloendotelial estas plaquetas se aclaran con mucha mayor rapidez debido a su mayor tamaño, por lo tanto el efecto termina siendo trombocitopenia, traduciéndose en mayor probabilidad de sangrados. 1-2% de los pacientes que lo usan terminan haciendo trombocitopenia y el riesgo es mayor con la reexposición al fármaco.

Tirofiban.

• Es un derivado no peptídico. Derivado del aminoácido: tirosina. • Tiene excreción renal y biliar. • Vida media se prolonga en insuficiencia renal. • Cuando se combina con aspirina el tiempo de sangrado se prolonga. • Efectos adversos: trombocitopenias severas (debido a lo anteriormente explicado).

Eptifibatide.

• Heptapéptido cíclico. • De eliminación renal • Prolonga los tiempos de coagulación en pacientes que reciben otros anticoagulantes

(incluyendo Heparina). • Aumenta el riesgo de complicaciones hemorrágicas y trombocitopenia.

Nota: estos últimos 3 se vieron rápidamente debido a que se usan básicamente en eventos agudos, en procesos de revascularización principalmente. Prácticamente solo se utilizan en la sala de hemodinamia

Modulación de mecanismos relacionados con AMPc y GMPc Dipiridamol. Es un inhibidor de la fosfodiesterasa cíclica, inhibiendo la síntesis de ADP a partir del AMPc, produciendo entonces una acumulación de AMPc y al aumentar estos se reduce la captación de adenosina. Prácticamente no se utiliza hoy en día. Efectos adversos incluyen:

• Cefalea • Flushing • Diarrea • Palpitaciones

El problema principal es que la eficacia era muy limitada, una vez que aparecieron las

tienopiridinas fueron descartadas como una alternativa terapéutica.

B. ANTICOAGULANTES PARENTERALES Heparinas. Son glucosaminoglucanos, se encuentran usualmente en gránulos secretores de células cebadas. El preparado farmacológicamente se encuentra en intestinos de cerdos y pulmones de bovino, que son muy ricos en células cebadas. Es una repetición de residuos de acido D-glucorónico y N-acetil-D-glucosamina. La heparina común (la endógena) tiene entre 10-15 cadenas, cada una con 200-300 U de esos sacáridos que se unen a una proteína central, que resulta en un ptotreoglucano que luego sufre modificaciones para obtener fragmentos más pequeños (entre 5-30 kDa).

A partir de esa heparina común y corriente, se pueden utilizar diferentes técnicas de purificación y extracción, para tratar de homogenizar cada uno de estas cadenas que se van a obtener. La primera gran calificación que vamos a tener son:

• Las heparinas convencionales, o no fraccionadas. • Las heparinas de bajo peso molecular o fraccionadas. Las convencionales son grandes y heterogéneas, al purificarse estas obtenemos mezclas más

homogéneas y de pesos moleculares más pequeños. Cuando decimos heparina, en forma genérica nos referimos solo a las convencionales. En cambio, las de bajo peso molecular van a tener nombre propio, según su técnica de extracción.

Las heparinas convencionales tienen un peso de 5-30 kDa, las técnicas de purificación de las de bajo peso permite bajarlos a fraccione que varían entre 1-10 kDa. Esta diferencia entre el peso molecular, le brinda mecanismos de acción diferentes y propiedades farmacocinéticas diferentes.

Mecanismo de acción de las Heparinas: Convencional: Las heparinas en general (recordar que si mencionamos heparina hablamos de la convencional) lo que hace es activarme (mediante un cambio conformacional) la antitrombina III, que inhibe la activación de la trombina y la degradación de la que ya está activada. Al actuar sobre la antitrombina

lo que hacemos es aumentar 1000 veces la tasa de reacción entre la antitrombina y la trombina. Entonces, por medio de estimular la activación de la ATIII, inhibe la activación de la trombina, y de esta forma tengo un efecto inhibitorio sobre la cascada de la coagulación.

Además al inhibir la trombina, se inhiben una serie de proteasas de factores de coagulación activados, tanto de la vía intrínseca como de la vía común: Xa, IXa, XIa y calicreína.

Bajo peso molecular: (Low Molecular Weight Heparine: LMWH): actúan principlamente inhibiendo al factor Xa (por medio de la unión de este factor con la ATIII) el cual es crítico para que haya conversión de la protrombina hacia la trombina, por lo que de esta forma no se produce trombina. Entonces resulta que el mecanismo de acción es dependiente del tamaño molecular de la heparina, las de bajo peso molecular me permite actuar directamente en el factor Xa, en cambio la convencional, al ser más grande no produce tanto efecto en el Xa, sino más bien sobre la antitrombina III, activándola y así inhibiendo la trombina.

Las heparinas convencionales se ligan a la AT III en sitios que contienen Lisina. Los sacáridos

de menor longitud no producen este cambio en la AT, por lo tanto no tiene un efecto importante en esta. Solo logran catalizar la inhibición del factor Xa por la antitrombina. Moléculas de heparina con <18 sacáridos pierden capacidad de unirse a Xa y trombina simultáneamente.

Solo 1/3 de la heparina convencional administrada se liga con la AT.

• El resto de la heparina a dosis usuales no tiene efecto. • A dosis altas pueden unirse al cofactor de la heparina II (CHII), que prolonga un poco más el

efecto anticoagulante. • A dosis todavía más altas reduce la formación de Xa. La inhibición de la trombina también se puede producir de forma independiente de la AT, pero

este efecto no es tan importante. La acción sobre Xa depende directamente de la acción de AT. Monitoriazación.

Al usar la heparina convencional, ¿cómo podemos medir el efecto de estos factores de la coagulación que estamos inhibiendo de la vía intrínseca? Mediante la TPT ya que esta mide principalmente la acción de la vía intrínseca.

En cambio la de bajo peso molecular me actúa predominantemente sobre el Xa, pero no logra actuar sobre la AT III, ¿me va a prolongar el TPT? NO, ya que no actuamos sobre el resto de la vía intrínseca (el Xa es de la vía común). Entonces las de bajo peso molecular no se monitorizan por exámenes de laboratorio. Farmacocinética.

• No se pueden administrar por VO, ya que son sacáridos, se desintegrarían en la mucosa intestinal.

• La absorción de alto peso molecular termina siendo muy errática, esto me producen un sesgo en la acción debido a una disponibilidad variable. Las de bajo peso molecular tienen una absorción más predecible.

• La vida media del fármaco va a variar según la dosis administrada, pero las heparinas de bajo peso molecular tienen vidas medias más largas.

• Se degrada y depura en el sistema reticuloendotelial, por lo tanto no requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal o hepática. Este sistema reticuloendotelial es saturable, entonces su capacidad es limitada debido a una limitada cantidad de macrófagos. Entonces a una dosis determinada de heparina, conforme la aumentamos se va saturando el sistema RE, que ocasiona que la vida media se vaya prolongando. Si las heparinas están saturando el SRE entonces cada vez me quedan menos macrófagos que sean capaces de depurar heparina, entonces la heparina se va acumulando.

Entonces, como se ve en el grafico, la curva:

vida media vs dosis tiene una relación lineal ascendente, hasta que llega un momento determinado, que es cuando se satura totalmente el sistema RE y el resto de la eliminación va a depender del riñón y por eso es que la curva llega a un nivel valle. Entonces si tengo una dosis muy baja puede ser que:

• la absorción varíe • la vida media sea más corta

Conforme aumento la dosis:

• la absorción se vuelve más errática • Y la vida media se me va a prolongar pero cada vez menos, conforme adquiere importancia

la eliminación renal. Entonces hay que tener claro que la eliminación va ser:

• Rápida por mecanismo saturable: unión a receptores en endotelio y macrófagos donde se depolimeriza. Parte lineal de la curva.

• Lento no saturable: eliminación renal. Valle de la curva. Este efecto con las heparinas convencionales va ser muy difícil de predecir. Por ejemplo: ¿cuándo anticoagulamos un paciente, cuanto es que se busca que se prolongue el TPT por encima de lo normal? Se busca llevar entre 60-85s, que es de 2 a 3 veces el límite superior normal. Pero resulta que le doy una dosis x de heparina, digamos que por una infusión IV de heparina de 800 unidades/hora. Medimos el TPT a las 6 horas y resulta que está en 45s, ¿qué hay que hacer? R/ aumentar la dosis; lo aumentamos a 900 unidades/hora y a 6 horas lo volvemos a medir y resulto en 55s, entonces todavía estamos cortos. Se le vuelve a subir la dosis, esta vez a 1000 unidades/hora pero de repente se me disparó a 120s. El ejemplo es IV para obviar la absorción errática anteriormente mencionada. Lo que pasó es que para este paciente en particular llegamos al punto de saturación del SRE con esas 100U de diferencia, por lo tanto se me prolongó la vida media y por lo tanto un mayor efecto farmacológico. De esto se concluye que el efecto farmacológico a una dosis dada de la heparina convencional es muy errático, no es para nada predecible. Entonces con las no fraccionadas:

• Biodisponibilidad varía según dosis. • Niveles picos plasmáticos se producen a las 3 horas de la administración SC.

Otros factores que contribuyen a la variación de los efectos de la heparina:

• Solo 1/3 (33%) de heparina ejerce su efecto, pero según su preparado podemos tener fluctuaciones (recordar que puede ser de 5kDa-30kDa), a veces puede ser 25% o a veces 40%. Esto debido a que los frascos pueden traer más de un tamaño o de otro.

• La longitud de los polisacáridos me cambia el perfil anticoagulante y el perfil de aclaramiento. Los de alto peso molecular se aclaran más rápidamente, porque son más fácilmente capturados por los macrófagos.

• Dosis pueden variar por presencia de proteínas de unión a heparina, que al ligarse inactivan a la heparina.

Por lo tanto las HBPM tienen más ventajas, son:

• Más fáciles de administrar • Mas predecibles • No se necesitan monitorizar. Se pueden llegar a monitorizar con medición del factor Xa,

pero esto realmente nunca se hace, es muy complicado. Entonces, realmente no se monitorizan como las heparinas convencionales. Solo se debe de utilizar en las dosis indicadas para la indicación correcta, que es lo que está demostrado en estudios clínicos que funciona.

Resistencia a la heparina.

I. Puede deberse a deficiencias congénitas de antitrombina. se trabaja sobre esta y si no está por más heparina que se le dé al paciente, no responde.

II. Aumento de la eliminación de heparina por parte del SRE III. Aumento de las proteínas ligadoras de la heparina por lo que la fracción libre termina siendo

menor IV. Exceso de fibrinógeno, recordar que el paso de fibrinógeno a fibrina se produce lentamente.

Entonces en este caso al final igual voy a terminar teniendo mucha fibrina. Características de las HBPM.

Los nombres propios de las HBPM vienen de las diferentes técnicas patentadas de extracción. La marca “x” comparado con la marca “y” vienen de la misma molécula madre (heparina) lo que pasa es que la técnica de purificación fue diferente y al ser diferente la fracción obtenida es diferente. No son del todo intercambiables. Vienen ajustadas por dosis en mg.

Mecanismo de acción: actúan predominantemente sobre el factor Xa y no tanto sobre la antitrombina-III.

La cinética es más lineal. La vida media es más larga, la biodisponibilidad es mejor, la absorción es menos errática, no se monitoriza (la única forma es medir directamente el factor Xa). Algunos de los efectos de los nombres: Enoxaparina, Dalteparina, Tinzaparina, Nadroparina y Danaparoid.

La dosificación se hace por dosis ya establecidas, para anticoagular a un paciente con tromboembolismo pulmonar (por ejemplo) si se le va a dar enoxaparina: la dosis indicada clínicamente eficaz es de 30mg subcutáneo cada 12 horas, si se da esa dosis debería funcionar, si es profilaxis sería esa dosis pero 1 vez al día. Si se da la dosis correcta debería tener el efecto correcto. Las dosificaciones de cada uno son diferentes.

Las HBPM actúan predominantemente sobre Xa y tienen menos efecto sobre el IIa, el menor peso molecular y la menor carga negativa hace que interactúe menos con otras proteínas y eso permite una mejor biodisponibilidad y menor interacción con proteínas plasmáticas.

Característica Convencional HBPM

Actúan sobre Xa y IIa Predominantemente Xa

Interacción con proteínas Mayor Menor

Aclaramiento Más por SRE (por tamaño) Más renal

Riesgo de trombocitopenia /osteoporosis

Mayor

Efectos adversos.

Sangrados: al ser anticoagulante es un efecto lógico, sobre todo con las heparinas convencionales es muy fácil prolongar demasiado los tiempos de coagulación y sobre dosificar y que esto genere el sangrado.

Trombocitopenia: entre 1-5% de los pacientes, se debe a la unión del factor plaquetario 4 que hace que precipiten las plaquetas y produce la trombocitopenia. La ventaja es que es reversible.

Osteoporosis: las heparinas convencionales activan osteoclastos y el uso prolongado por semanas o meses puede generar osteoporosis.

Puede inhibir síntesis de aldosterona y hay casos hipotéticos de hipotensión pero esto no es lo común.

Elevación de transaminasas (no tiene mayor repercucion).

Como provienen de intestino de cordero y pulmones de vacas pueden causar alergias porque las técnicas de purificación no son 100% exactas.

En embarazo tienen una ventaja y es que no atraviesan la placenta, por ejemplo la Warfarina

puede producir malformaciones congénitas, si hay que anticoagular una paciente embarazada, el medicamento que se indica son las heparinas. Antagonistas.

Si tenemos a un paciente anticoagulado con heparina por tromboembolismo pulmonar y ahora está sangrando en SNC (si es periférico es fácil porque el sangrado se detiene por compresión del vaso), al suspender la heparina inmediatamente se anula su efecto? No, lo que se utiliza en estos casos es el sulfato de protamina. Es una proteína básica de bajo peso molecular que se pega de forma estrecha a la heparina. Al unirse a la heparina se da un aclaramiento rápido de la misma y sede de su efecto sobre la antitrombina-III.

El problema con la protamina es que con las dosis utilizadas para revertir el efecto de la heparina, el 1% de los pacientes desarrollan alergias. Por lo tanto, la dosis de protamina administrada para revertir el efecto de la heparina va a variar según el efecto de la heparina. No es lo mismo revertir el efecto de la heparina recién administrada que 6 horas después; 6 horas después la cantidad de heparina que queda es menor por lo tanto la cantidad de protamina que debo administrar es menor.

Existen una serie de fórmulas para calcular la dosis final de protamina que hay que dar con

base a la dosis de heparina que se dio y hace cuánto se dio. Otros efectos adversos de protamina además de las alergias:

Vasoconstricción pulmonar Hipotensión sistémica Disfunción del ventrículo derecho Neutropenia.

Esto hace que haya que seleccionar muy bien al paciente al que se le va a aplicar la protamina

por lo que se reserva prácticamente para sangrados que puedan poner en peligro la vida del paciente.

Inhibidores directos del factor Xa.

Desde el punto de vista histórico primero se desarrollaron las heparinas pero su efecto era muy errático, luego las HBPM que fueron mejores porque eran más selectivas por el factor Xa. Se pensó en algo sintético, puro, que actuara sobre el Xa de manera directa y así nacieron estos fármacos.

El primero que existió en el mercado mundial se llama Fondaparinux (ArixtraR), este es un

pentasacárido de 1700Da que se une rápidamente a la trombina y además bloquea el factor Xa. Tiene la ventaja de tener una vida media larga de 17h. Produce un cambio conformacional en la antitrombina que aumenta la afinidad por el Xa casi 300 veces.

Mecanismo de acción: activa la antitrombina, la antitrombina se pega directamente al F. Xa y al inhibirlo se inhibe la vía común de la coagulación. Una vez que se libera es intacto y puede actuar sobre otras moléculas del Xa.

Al no ser una heparina (aunque sea un pentasacárido) el perfil de efectos adversos es muy diferente: no produce trombocitopenia ni osteoporosis.

A partir del fondaparinux salieron una serie de derivados que buscaban ser dado 1 vez por semana al ser de aplicación subcutánea. Así apareció Idraparinux que es un análogo hipermetilado que tiene una vida media de 80h y se administra una vez por semana, está aprobado para Europa. Al tener la vida media más larga la tasa de sangrados era más alta que con las HBPM. La eficacia es muy similar pero los sangrados son potencialmente letales, esto hace que el Idraparinux se utilice muy poco a pesar de estar aprobado.

Si se comparan los inhibidores del Xa contra heparinas convencionales y las HBPM: fondaparinux es sintético, como no es por extracción animal la estructura es muy homogénea y no se depende de una mezcla de moléculas de “x” Da, es una única molécula como cualquier otro fármaco. El blanco terapéutico es sólo sobre el Xa, desde el punto de vista farmacológico se expresa en microgramos o micromoles y los otros en unidades internacionales, por lo que el Fondaparinux es más fácil de administrar. Se da 1 vez al día en forma subcutánea. No hace prácticamente trombocitopenia, el paciente que hace trombocitopenia inducida por heparinas puede pasar al Fondaparinux y no hay ningún problema. La biodisponibilidad es alta. Vida media es de 17 horas. No tiene antídotos pero es que realmente no los necesita mucho. Se excreta por vía urinaria. Las HBPM tienen aproximadamente un 80% de reacción cruza de trombocitopenia inducida por heparinas. Es decir, el paciente que hace la reacción con el factor plaquetario 4 y precipita, al pasarse a HBPM un 80% vuelve a presentarlo. Entonces no se cambia de una heparina a otra sino que se cambia de grupo terapéutico.

La otra opción que se manejó fue hacer un antiXa oral para que el paciente no se tuviera que inyectar. El primero que apareció y que está disponible en el país es el rivaroxaban. Rivaroxaban.

El Rivaroxaban se une al factor Xa libre como el unido a la antitrombina y lo bloquea directamente. El inicio de acción es rápido, tiene una vida media de 5-9 horas en jóvenes y un poco más prolongado en adultos mayores (9-13h). 65% es excreción urinaria y por esto en pacientes con aclaramientos de creatinina de <15ml/min está contraindicado, porque aumenta el riesgo de que la anticoagulación se prolongue y aumenta el riesgo de sangrados.

Tiene excreción hepática el otro % y está contraindicado por lo tanto en disfunción hepática

severa.Se metaboliza por el CYP3A4/3A5 y hay que tener cuidado con interacciones. Se contraindica en embarazo y lactancia. No es una alternativa a la Warfarina para estos casos. Al ser antiXa no necesita monitoreo.

La ventaja comparada con la Warfarina (que es oral también) es que estos fármacos son VO, administración diaria y no requieren monitorización. Otros que están en desarrollo: apixaban y betrixaban pero son muy similares al Rivaroxaban.

C. ANTICOAGULANTES ORALES.

Clásicamente solo se ubicaba aquí a la Warfarina pero esto ha cambiado, ya vimos el Rivaroxaban que es de esta categoría aunque es un antiXa también y vamos a ver el Dabigatran. Primero hablaremos de Warfarina que es el clásico. Como es sabido es un cumarínico, derivado de la 4-hidroxicumarina. La Warfarina es la que más se conoce y más se utiliza en todo el mundo pero hay otros derivados:

Dicumarol: todavía se utiliza con alguna frecuencia en España. Fenprocumón. Acenocumarol. Anisindiona.

Warfarina. El ser humano tiene una serie de factores que son Vitamina K dependientes y estos son

usualmente factores inactivos que requieren una carboxilación en residuos del ácido glutámico para pasar a ser activos. Esta carboxilación y la donación del grupo carboxilo depende de la vitamina K, esta dona el grupo carboxilo y permite pasar de factores inactivos a factores activos de la coagulación.

Los factores vitamina K dependientes son: II, VII, IX, X, proteína C y proteína S. esos factores son de la vía extrínseca y se miden el efecto con el TP. Cuando la vitamina K activa (activa: forma quinol) dona el carboxilo pasa a ser inactiva (2,3-epóxido) y se tiene que volver a activar por la enzima Vit. K epóxido reductasa para primero formar un intermediario (quinona) que se pasa a la quinol que es la activa. Fuentes de Vit. K:

Alimentos verde en la dieta Bacterias del TGI

Mecanismo de acción de los cumarínicos:

La forma en la que actúan los cumarínicos es inhibiendo la enzima Vitamina K epóxido reductasa y hay menos regeneración y menos forma activa de la vitamina K por lo que voy a tener menos activación de estos factores.

¿Que el TP se prolongue automáticamente indica que ya se tiene el efecto anticoagulante?

El factor VII es el determinante del TP y es el que tiene la vida media más corta. ¿El efecto del anticoagulante de la Warfarina es tan rápido que se da y a la hora ya está

actuando? No, es necesario que se inactive todo lo que se encontraba activo inicialmente y lo que se activó. Resulta que la vida media de cada uno de esos factores activos es diferente y la que se mide con el TP es principalmente la del VII que es la más corta, en las primeras horas en las que se

prolonga el TP en realidad aún no hay efecto anticoagulante porque los otros factores todavía están activos. Más bien paradójicamente al inhibir los factores S y C podría tener un efecto procoagulante porque la vida media de ellas es más corta que la de los otros factores y se agotan más rápido. ¿Cómo se anticoagula entonces con warfarina?

Se anticoagula primero con heparina (convencional o de BPM), luego un traslape Warfarina-heparina de 72 horas y luego queda con Warfarina.

Otro punto a controlar y que es difícil es la vitamina K de la dieta, como no todos los

productos tienen la misma cantidad entonces se les eliminan totalmente de la dieta. El manejo nutricional es complicado porque si tiene por ejemplo DM y se les prohíbe comer verduras se le quita un elemento importante.

El otro aspecto es con los antibióticos, si se dan AB y barren la flora bacteriana intestinal va

a disminuir la síntesis de vitamina K y entonces, aunque desde el punto de vista cinético los AB no tienen interacción con la Warfarina, desde el punto práctico sí tiene interacción.

Ese residuo de ácido glutámico que se activa lo que permite es unirse al Ca+2 y este era uno de los factores fundamentales para que haya coagulación. La Warfarina no tiene acción sobre los factores que ya se activaron por lo que su inicio de acción depende de las vidas medias de estos factores activados que se vayan gastando.

Además hay otras proteínas que son vitamina K-dependientes, esto incluye una proteína en

la matriz ósea que se llama Gla y la osteocalcina por ejemplo. Cuando estamos inhibiendo la vitamina K-epóxido-reductasa también lo hacemos con la osteocalcina y esto participa en la mineralización ósea por lo que termina produciendo osteoporosis. En los fetos en desarrollo si se interrumpen los procesos de mineralización esto produce malformaciones congénitas y el factor surfactante pulmonar también tiene proteínas Vitamino K-dependientes y puedo tener mayor riesgo de insuficiencia respiratoria. Por esto en embarazo la Warfarina está CONTRAINDICADA! Farmacocinética.

Tiene una excelente absorción de casi el 100% pero en presencia de alimentos se puede reducir absorción. Tiene alta unión a proteínas, cerca del 99% y si hay presencia de otros fármacos con esta característica puede sufrir muchas interacciones. No pasa a leche materna pero sí cruza placenta. En teoría se podría usar en lactancia. En hígado y riñón se metaboliza a metabolitos inactivos que se eliminan por orina y heces y tiene vida media prolongada de entre 25 y 60 horas que le permite ser administrado una vez al día. Entonces su cinética no es complicada excepto por la alta unión a proteínas. Lo complicado es el manejo en el día a día de los pacientes. Relación dosis-respuesta.

No es lo mismo anticoagular al sujeto “x” que al sujeto “Y” pueda que para un eso sea suficiente y para el otro muy poquito o mucho. Hay diferentes factores que intervienen en esto:

Isoforma 2C9: Warfarina se metaboliza por el CYP2C9 y en este metaboliza predominantemente el isómero S. Hay isoformas del 2C9, metabolizados rápidos o lentos o acetiladores rápidos o lentos, según la isoforma así la degradación de la Warfarina.

Dieta: Si un día se comió unos tacos (repoyo) va a tener más vit K, el TP se acorta y se pierde efecto.

Drogas: hay inductores o inhibidores hepáticos que pueden afectar. Enfermedades concomitantes: insuficiencia renal o hepática Factores cinéticos: vida media, absorción y desplazamiento de la unión a proteínas Factores dinámicos: disponibilidad de vit. K

Interacciones.

El isómero S puede ser inhibido por (inhibición de la s-warfarina): metronidazol, SMX-TMP, sulfinpirazona, fenilbutazona.

Inhibición de la r-warfarina: cimetidina y omeprazol. Inhibidor de la s y r (ambos isómeros): amiodarona. La Warfarina es de los fármacos con más interacciones por lo que si se tiene un paciente con

este medicamento y se le va a dar otro HAY que revisar la parte de interacciones porque la probabilidad es muy alta con cualquier medicamento. Esto es lo que hace tan difícil el manejo de pacientes con Warfarina.

Cualquier sustancia o padecimiento es potencialmente peligroso si altera la captación o

metabolismo del anticoagulante oral o de vit. K (algo tan sesillo como diarrea) o la síntesis, función o depuración de cualquier factor involucrado en homeostasis o fibrinólisis o la integridad de cualquier superficie epitelial (aumenta riesgos de sangrados). Efectos adversos.

Sangrados

En el embarazo según el momento en que se da: o I Trimestre: hipoplasia nasal, calcificaciones hipofisiarias o II y III Trimestre: anormalidades en el SNC, hemorragias fetales o neonatales y

todavía más si el parto es vaginal

Inicialmente como mencionamos, podemos tener un efecto procoagulante por inhibición de las proteínas C y S, en personas que tienen deficiencias congénitas de estas proteínas, los primeros 3-10 días pueden presentar necrosis cutáneas, zonas de piel negras. Como de rutina no se miden las proteínas C y S es por esto que hay el traslape de 72 horas con otro agente.

La pigmentación reversible de color azul en plantas y los lados de los dedos de los pies a las 3-8 semanas de haber iniciado tratamiento. No tiene mayor relevancia por lo que no se pregunta (el profe nunca lo ha visto pero se describe como de los efectos comunes).

Ya vimos lo que puede pasar con TP aunque esté bajo inicialmente pero que no esté bien anticoagulado, el TP es un % y eso quiere decir que lo comparo contra algo, pues es la primer persona que llegó en la mañana y lógicamente eso es muy variable. Si yo tengo el TP del 80%, el 80% de quién? Del primer sujeto. No es un estándar ni un control.

Para tratar de ajustar esto se hace el INR (International Normalized Ratio) toma un control estandarizado y lo compara contra lo del primer sujeto que llegó y luego compara el % que dio del paciente contra el primero que llegó y se elimina el primero que llegó y queda paciente actual contra control estandarizado, de esta manera se quita ese comparar entre pacientes. Es una división de las relaciones, es matemática pura.

En resumen INR es la razón del TP del paciente contra la de un testigo obtenida por método estándar. El INR por ser una relación no tiene unidades.

Dabigatran. Tercer anticoagulante oral, inhibidor directo de la trombina, actúa directo sobre el factor II.

Se pega en el sitio activo de la trombina y no permite que esta pase de fibrinógeno a fibrina. A diferencia del Rivaroxaban se actúa directamente sobre el factor II (trombina). Es una prodroga que en el hígado tiene que convertirse en metabolito activo, tiene vida media larga de 14-17 horas y una excreción renal del 80%, esto hace que se deba modificar la dosis según el aclaramiento renal del paciente.

Dabigatran tiene una inhibición reversible sobre la trombina y es más predecible si se

compara con Warfarina. Esta eliminación renal hace que paciente que tengan aclaramientos entre 30 y 60 cc/min requieran disminuir la dosis, así como en adultos mayores de 75 años por la caída fisiológica de la función renal.

Se contraindica en embarazo y en aclaramientos menores a 30cc/min. Entonces ninguno de los orales se da en embarazo. Empieza a actuar a la hora (mucho más rápido que la Warfarina) y se aclara en 24 horas.

Hay dos dosificaciones de Dabigatran (110mg y 150mg), la dosis alta, de 150mg, es la más

eficaz. Cuando se compara contra Warfarina el riesgo de sangrados es mayor. Entonces es más fácil de usar, tiene menos interacciones, no hay que monitorizar pero el paciente tiene más riesgo de sangrado. La dosis de 110mg tiene menos riesgo de sangrados contra Warfarina pero la eficacia no tiene muchos datos a favor, datos más recientes indican que la Warfarina puede ser incluso más eficaz.

Resumen: vamos a tener los que actúan directamente sobre el factor Xa como el fondaparinux, en el paso de activo a inactivo tenemos a las HBPM, luego los que actúan sobre la antitrombina (heparinas convencionales), Dabigatran actúa directamente sobre la trombina y la Warfarina tiene que ver con las Vit K dependientes.

TROMBOLÍTICOS.

Es cuando ya tenemos el coágulo, cuando ya tenemos el Infarto o el AVC. Tenemos una proteína inactiva que se llama plasminógeno, la enzima tPA activadora del plasminógeno tisular lo convierte hacia plasmina. La plasmina degrada la fibrina (del coagula). Entonces hay 2 posibles vías, una es algo que me active más el paso de plasminógeno a plasmina o algo que actúe como lo hace la plasmina para producir lisis de fibrina. Hay sistemas endógenos de contra regulación como PAI-1 (Inhibidor del Activador del Plasminógeno) y la antiplasmina pero no se modifican farmacológicamente y por eso no los vamos a tocar.

El sistema fibrinolítico está regulado de tal forma que elimina los trombos no deseados, si el trombo no se necesita, se elimina.

1. Estreptoquinasa.

Fue el primero que existió en la institución y es el que se tiene. Forma un complejo estable con el plasminógeno, lleva a cambios conformacionales del plsaminógeno que facilita la conversión a plasmina. La vida media es de 40-80 minutos. Sí funciona, la diferencia con los nuevos es en efectos adversos. La anistreplasa era un complejo que existió en algún momento y venía la estreptoquinasa con el plasminógeno de una vez, no dependía de la unión del plasminógeno que estuviera en plasma.

La estreptoquinasa viene del streptococo beta hemolítico puede producir alergias y la primera

vez no hay problema pero si se vuelve a infartar y se re-expone a una 2da dosis tiene más riesgo de hacer alergias. El otro problema es que se une con el plasminógeno circulante y se entra en un estado de lisis sistémico y hay mayor riesgo de sangrados en otros sitios. Si el paciente tiene un catéter subclavio es muy posible que sangre por ahí.

2. t-PA (Alteplasa):

Es el recombinante del t-PA endógeno, es una serina proteasa que activa al plasminógeno pero

en presencia de fibrina. Entonces es donde yo tengo el coágulo, no en todo el sistema, por esto el riesgo de sangrado es menor que con la estreptoquinasa. Es un poquitito más eficaz que esta, no tanto para justificar la diferencia abismal en costo pero sí el que tenga menos riesgo de sangrado. Tiene una vida media de 5-10 minutos. Tiene eliminación hepática. Cuando se habla de AVC estreptoquinasa no se usa porque aumenta el riesgo de sangrado en SNC también. El único trombolítico aprobado para usar en AVC es alteplasa (t-PA).

3. Otros:

a. Urocinasa: se deriva de la orina humana, convierte directamente de plasminógeno a plasmina, no confiere ninguna ventaja con respecto a los anteriores.

b. Reteplasa: similar al t-PA pero con una modificación en la cadena de aminoácidos pero nuevamente no confiere ventajas.

Efectos adversos.

Sangrado: el riesgo es mayor con streptokinasa que con los otros

Alergias: solo con streptokinasa por ser bacteriano. Con qué se tromboliza el paciente si se vuelve a infartar? Con t-PA.

Contraindicaciones. Absolutas.

Neurocirugía reciente, trauma cerebral (convulsiones) o hemorragia SNC: si en el momento del AVC convulsionó, no se puede trombolizar porque si cuando convulsionó se dañó algún vaso y no se sabe podría ser fatal.

Aneurisma intracraneal

AVC en los últimos 6 meses: hay zonas de necrosis que pueden sangrar.

Hemorragia interna reciente o activa: si hace 24 horas tuvo un sangrado digestivo alto no se puede trombolizar.

HTA no controlada (PAD >110 mm Hg) por riesgo de hemorragias hipertensivas en SNC. Relativas.

Cirugía en las últimas 2 semanas: si fue un proceso grande, si fue por hernia o algo simple sí.

Trauma grave reciente

Punción en vasos no compresibles

Endocarditis infecciosa: aumenta riesgo de sangrado por endocarditis

Embarazo o parto reciente: porque no hay estudios y además por el lecho placentario

Edad mayor a 75 años: esto hoy en día no se considera tanto sino el estado del paciente

Trastornos de la hemostasia