toxico clase ii

Toxicología Clínica

Introducción II

Introducción

• ACCIÓN: por acción se entiende el proceso molecular que es modulado por los fármacos.

Los fármacos actúan produciendo cambios en alguna función o proceso fisiológico conocidos.

• EFECTO: son las manifestaciones observables que se derivan de la modulación molecular generada por los fármacos.

Vía de Administración

Absorción

• Se denomina ABSORCIÓN al pasaje de un Tóxico desde un compartimiento en comunicación con el exterior al compartimiento presistémico.

• Se considera que una molécula de Tóxico llega a la circulación cuando llega a las venas pulmonares.

• Al conjunto de elementos ubicados entre el sitio de absorción y las venas pulmonares, se lo denomina compartimiento presistémico.

Absorción

• Distribución: proceso mediante el cual un fármaco incorporado al organismo por absorción o por inyección iv alcanza los diferentes órganos o tejidos corporales a través de la circulación sanguínea.

- Flujo sanguíneo - Permeabilidad de las biomembranas al fármaco - Fijación a proteínas plasmáticas y a elementos

tisulares Del juego entre los factores, se puede distinguir: - Distribución influenciada por el flujo sanguíneo - Distribución limitada por la permeabilidad - Distribución limitada por la existencia de reservorios

Distribución

Volumen de distribución

• Si el organismo estuviera organizado como un compartimiento único en cuya agua se distribuye el fármaco uniformemente, se podría calcular dicho volumen dividiendo la cantidad administrada entre la concentración plasmática alcanzada, que sería la misma que en el resto del organismo.

• El fármaco que hay en el organismo no sólo está disuelto en el agua corporal sino que puede estar unido a las proteínas del plasma y a los tejidos.

• Por lo tanto, el volumen de distribución (Vd) no es un volumen real sino un volumen aparente que relaciona la cantidad total del fármaco que hay en el organismo en un determinado momento con la concentración plasmática.

Biotransformación de Tóxicos

• Es el conjunto e vías metabólicas por medio de las cuales se incrementa la polaridad del toxico no polar facilitando su eliminación

• Usa los mismos sistemas enzimáticos que utiliza para degradar los compuestos encógenos de estructura química similar

Biotransformación

Biotransformación de Tóxicos

• Las sustancias hidrosolubles se eliminan bien por riñón

• Las sustancias liposolubles se eliminan mal o no lo pueden hacer

• El potencial riesgo toxico, varia según se trate de una sustancia hidro o liposoluble

Reacciones de Biotransformación

•Reacciones de Fase I

•Reacciones de Fase II

Biotransformación de Xenobiótico

Reacciones de Biotransformación

• Reacciones de Fase I: Los Xenobiótico se transforman y los

productos pueden ser sustratos de las enzimas de fase II al mismo tiempo que se hacen mas hidrosolubles

• Reacciones de Fase II: Un compuesto, con enlace de alta energía

cede un grupo funcional al xenobiótico o a su metabolito, producto de las reacciones de fase I

Son reacciones de conjugación

Reacciones de Fase I

• Se introduce en el Xenobiótico (sustrato) un átomo de oxigeno proveniente del oxigeno molecular mediante el sistema de oxidasas de función mixta

• Localización: retículo endoplasmatico• Enzimas: Citocromo P-450

OxidaciónReducciónHidrólisis

Reacciones de Fase I

• La actividad de los citocromo P-450 puede dar lugar a la formación de un metabolito mas toxico que el xenobiótico original

• Esta biotransformación se denomina BIOACTIVACION

• La actividad de los citocromo P-450 puede producir radicales libres y de forma indirecta especies reactivas del oxigeno que son responsables de los fenómenos de estrés oxidativo

Reacciones de Fase I

• No sintéticas

• Aumenta la polaridad del Xenobiotico

Enzimas de reacciones de Fase I

• Oxidación: Oxidasas de fincion mixta (Cit P-450) Alcohol deshidrogenasa (ADH) Monoamino oxidasa• Reducción Citocromo P-450 Fravoproteinas reductasa• Hidrólisis: Esterasas Epoxidohidrolasas

Enzimas de reacciones de Fase I

Citocromo P-450

Oxidasas de Función Mixta

• Polimorfismo genético• Sistema indecible por drogas, hormonas y

contaminantes ambientales• Puede inhibirse por metabolitos reactivos• Sustratos: gran numero de compuestos, baja

especificidad

CITOCROMO P450: EFECTO DE LA EDAD

CITOCROMO P450: EFECTO DE HABITOS ALIMENTICIOS

CITOCROMO P450: EFECTO DE ALCOHOLISMO

CITOCROMO P450: POLIMORFISMO GENÉTICO

CITOCROMO P450: POLIMORFISMO GENÉTICO

CITOCROMO P450: INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS, INHIBICIÓN

CITOCROMO P450: INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS, INDUCCIÓN

Otros sistemas importantes

Reacciones de Fase II

• Sintéticas (reacciones de alta energia)• Une la sustancia (sustrato) con un compuesto

endógeno polar• Es excretado por mecanismos específicos• Conjugación con acido glucuronico, sulfatos,

ácidos acético, aminoácidos. Grupos metilos. Glutatión, etc

Reacciones de Fase II

• Son sustrato: el xenobiótico o los metabolitos originados por reacciones de fase I

• Ubicación: en el Hígado y otros tejidos• La mayoría son enzimas citosolicas• Son reacciones de síntesis

Reacciones de Fase II

Reacciones de Fase II

Glucuroniltransferasas

• Es uno de los sistemas enzimáticos mas importantes

• Excreción de los glucuronidos por orina y bilis• Ubicación: RER• Acceso directo de lso metabolitos• Secuestra metabolitos muy liposolubles• Alta capacidad y baja especificidad• Recirculación enterohepatica

Glucuroniltransferasas

Excreción biliar

Recirculación enterohepática

Glutatión S-Transferasa

• Localización: citosolica y en el retículo endoplasmatico

• Cofactor: Glutatión• Sistema de baja especificidad y alta capacidad• Importancia toxicológica. Evita el daño tisular

Glutatión S-Transferasa

Relación de algunas vías

Bioactivación

• Cuando un xenobiótico es bioactivado y se forma un compuesto intermediario reactivo

Velocidad de formación

Velocidad de detoxificacion

Si hay equilibrio no existe efecto El equilibrio se altera por:Aumento de la velocidad de formaciónDisminución de la velocidad de detoxificacion

Factores que modifican la Bioactivación

Relacionados con la sustancia:• Concentración en el sitio activo Propiedades de la sustancia• Liposolubilidad• Dosis Unión a proteínas Capacidad de biotransformacion Capacidad de concentrarse en el sitio de

acción

Factores que modifican la Bioactivación

• Relacionado con el HuéspedEspecieRazaSexoCiclo circadianoEnfermedad hepáticaEdadDieta

Eliminación

TIPOS DE ELIMINACIÓN

• ELIMINACIÓN PRESISTÉMICA: Eliminación del fármaco antes de que llegue a la circulación sistémica (excepto vía intravenosa).

• ELIMINACIÓN SISTÉMICA: Eliminación del fármaco luego de alcanzar la circulación sistémica por metabolismo y/o excreción.

ELIMINACIÓN PRESISTÉMICA

MECANISMOS DE ELIMINACIÓN PRESISTÉMICA

• DROGA NO ABSORBIDO O NO LIBERADO DE LA FORMA FARMACÉUTICA

•DEGRADACIÓN EN LA LUZ INTESTINAL •EXTRUSIÓN EN EL EPITELIO INTESTINAL HACIA

LA LUZ •METABOLISMO EN EL EPITELIO INTESTINAL •METABOLISMO HEPÁTICO

MECANISMOS INTESTINALES DE ELIMINACIÓN PRESISTÉMICA: PAPEL DE LA

PGP

ELIMINACIÓN SISTÉMICA: MECANISMOS

ELIMINACIÓN SISTÉMICA: MECANISMOS

METABOLISMO (HEPÁTICO)

METABOLISMO (HEPÁTICO): EJEMPLO

Excreción Renal

DOSIS: cantidad de fármaco que se necesita en un momento dado para producir un efecto concreto. La intensidad del efecto producido por un fármaco está en función de la dosis administrada

Dosificación: cantidad total de un fármaco que ha de administrarse a lo largo de un período de tiempo para producir el efecto deseado.

Dosis umbral: dosis mínima para producir cualquier efecto farmacológico de intensidad preseleccionada. Dosis necesaria para producir un efecto detectable.

CURVA DE DOSIS-EFECTO (curva de dosis-respuesta CDR) Representación gráfica de la expresión matemática de la relación existente entre dosis (variable independiente) y el efecto o respuesta (variable dependiente).

Dosis Toxica

Concentración plasmática

Concentración plasmática