test de pronóstico para artrosis y osteoporosis: papel en las consultas privadas de ginecología
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ARTHROTESTEl primer test genético
clínicamente validado para predecir la progresión de la predecir la progresión de la
artrosis de rodilla
Ingrid Möller Parera
Instituto Poal de Reumatología
Universidad de BarcelonaGINEP, octubre 2013
ARTROSIS
NOS INTERESA SABER QUE PACIENTE PROGRESARÁDESDE UNA ARTROSIS INCIPIENTE?DESDE UNA ARTROSIS INCIPIENTE?
• La aparición y progresión de numerosasenfermedades, entre ellas OA, está influida porinteracciones genéticas (40% riesgo en rodilla)
• Se han identificado genes relacionados con laprogresión de la artrosis de rodilla :ADAM12, GRP22,
RIESGO DE ARTROSIS Y GENÉTICA
progresión de la artrosis de rodilla :ADAM12, GRP22,VDR , CILP, OPG, TNA
• Intervienen además otros factores : ambientales oestilo de vida
Spector and McGregor, Osteoarthritis Cartilage. 2004
Valdés et al. Arthritis Rheum. 2004
Felson D, et al. NEJM 2006,
Zhai et al. Osteoarthritis Cartilage .2007;
Fernández-Moreno et al. Current genomics. 2008;
Kerna et al. Osteoarthritis Cartilage. 2009
Kerkhof HJ et al. Arthritis Rheum 2010
Valdes et al. Rheum Dis Clin N Am. 2010;
CABEZA FEMORAL
ACETABULO
LIG ILIOINGUINAL
MARGENESECOTEXTURAGROSOR
SNPSingle Nucleotide Polymorphism
• Pequeño cambio genético que puede ocurrir en la secuenciadel DNA
• SNP´́́́s ocurren en el DNA humano en 1/300 nucleotidos loque implica que hay > 10.000.000 de SNP´s en el genomahumanohumano
• Material genético de 1 persona contiene un único patrón deSNP´́́́s compuesto de diferentes variaciones genéticas
• SNP´́́́s puede no producir cambios físicos pero tambiénpredisponer a enfermedad, influir en las respuestas a losfármacos
Historia natural de la artrosis
El curso clínico y radiológico de la artrosis derodilla es variable
2000
2008
Felson. Arthritis Res Ther. 2009Lohmander LS et al. Osteoarthritis Cartilage. 2004
Predecir el curso de la artrosis de rodilla supone :
-OptimizarEl manejo de la OAInversión de recursos
Por qué SNP´s?
Inversión de recursosSeguimiento
-Elegir la estrategia terapéutica más adecuada desde lasprimeras etapas de la OA.
Estudio retrospectivo multicéntrico NACIONAL 32 centros paradesarrollar un modelo de predicción para el pronóstico de la OA derodilla primaria sobre la base de las variables genéticas : SNP´́́́,s.
OBJETIVO
Dr. Francisco J Blanco, Principal Investigator
CHU Juan Canalejo (A Coruña)Instituto Poal de Barcelona
Dra. Ingrid Möller
Hospital Platón de Barcelona
Dra. Ingrid Möller, Dra. Carme Moragues
Hospital del Mar de Barcelona
Dr. Jordi Monfort
Hospital José María Morales Messeguer de Murcia
Dr. José Gálvez
Hospital General de Castellón
Dr. Miguel Belmonte
Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrín
Hospital de Basurto de Bilbao
Dr. Eduardo Úcar
Clinica Traumasalut de Sabadell
Dr. Miguel Ángel Pérez
CAP Cornellà de Llobregat
Dr. Daniel Roig
CAP el Limonar de Málaga
Dr. Sergio Giménez
Hospital de Palamòs
Dra. Teresa Clavaguera
Hospital Río Hortega de Valladolid
Dr. Manuel García Alonso
Hospital Nuestra Señora de Sonsoles de Ávila
Dr. Álvaro de la Rubia
Hospital Germans Trias i Pujol de Badalona
Dr. Josep Maria Soler Minoves
Hospital de Amposta
Dr. Carlos Tomàs
Proyecto Proyecto ArthrosisChipArthrosisChip::
32 centros32 centros
Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrín
Dr. Carlos Rodríguez, Dra. Soledad Ojeda
Hospital Clínic de Barcelona
Dr. Joaquim Forés
Centro Médico Teknon de Barcelona
Dr. Josep Pous
Complejo Asistencial de León
Dr. Jaime Sánchez
Hospital Reina Sofía de Córdoba
Dr. Miguel A Caracuel
Hospital de Sant Pau de Barcelona
Dr. Arturo Rodríguez de la Serna
Hospital Universitari de Bellvitge (Barcelona)
Dr. Antoni Rozadilla, Dra. Montse Romera
Hospital del Parc Taulí de Sabadell
Dr. Cristobal Orellana
ITRT, Centro Médico Teknon de Barcelona
Dr. Robert Soler, Dr. Lluis Orozco
Dr. Carlos Tomàs
CAPs Semergen Madrid:
C.S. Miraflores (Alcobendas)
Dra. Carmen Valdés Llorca
C.S. Marqués de la Valdavia (Alcobendas)
Dra. Pilar Quiles Guardia
C.S Soto del Real
Dra. M. Florentina Martín Rodríguez
C.S El Molar
Dr. Ángel Cacho Calvo
C.S. Rosa de Luxemburgo (S. Sebastián de los Reyes)
Dr. José Luis Segovia de Pablo
C.S. Moraleja (Alcobendas)
Dra. M. del Pilar Perez Perez
C.S Miraflores (Alcobendas)
Dra. Margarita Tutor Ovejero
C. S. Barrio del Pilar (Madrid)
Dra. Begoña Berriatua Ena
� Pacientes caucásicos con artrosis primaria de rodilla (criterios dela ACR).
� 2 RXs, correspondientes a los puntos de tiempo inicial y final.
� 8 años de seguimiento radiográfico.
MATERIAL Y MÉTODOS
� 8 años de seguimiento radiográfico.
� Evaluación radiográfica por un solo lector, escala de Kellgren-Lawrence (KL).
� Pacientes de evolución rápida: pacientes con Kellgren-Lawrence (KL) de grado IV o necesidad de prótesis en 8años o menos desde el inicio.
� Paciente de evolución lenta: pacientes que no handesarrollado un grado radiológico Kellgren-Lawrence (KL)
MATERIAL Y MÉTODOS
desarrollado un grado radiológico Kellgren-Lawrence (KL)de grado IV y no han necesitado prótesis en 8 años omenos desde el inicio.
Inicio FinalRayos-X Rayos-X
Evolución lenta
Evolución rápida
pacientespacientes
� Genotipado de todos los pacientes > 700 SNPs
- Anteriormente conocidos por estar asociados ala artrosis
MATERIAL Y MÉTODOS
la artrosis-Mutaciones en nuevos genes candidatos
Genotipado utilizando tecnología Illumina Golden Gate
88
Cohorte exploratoria (N = 220 pacientes)
�287 Total pacientes incluidos
RESULTADOS
132
88
2938
Cohorte de validación externa (N = 67 pacientes)
Buen pronóstico
Buen pronóstico
Mal pronóstico
Mal pronóstico
� Se han encontrado varios SNPs significativamente asociados alpronóstico de la artrosis de rodilla.
� Se ha desarrollado un modelo predictivo con una combinación deSNP para el pronóstico de la OA de rodilla.
� AUC = Precisión> 75%
RESULTADOS
� AUC = Precisión> 75%
Elevados valores de:
�Precisión - Reproducibilidad�Especificidad
Elevados valores de:
�Precisión - Reproducibilidad�Especificidad
ROC -
Sensitiv
ity
1- Specificity
82%
N=220
�Validación clínica externa de la Cohorte de validación N = 67
�No se observaron diferencias entre las curvas ROC de lascohortes exploratoria y de validación
ROC ROC
RESULTADOS
ROC curve
Sensitiv
ity
1- Specificity
ROC curve
Sensitiv
ity
1- Specificity
Validationcohort
Exploratorycohort
N=220 N=67 Z-test: p>0.05
� Se ha desarrollado un modelo matemático parapredecir el pronóstico de artrosis primaria de la rodilla
�El modelo predictivo para el pronóstico de la OA derodilla ha sido validado internamente y en una cohorte
ARTHROSISCHIP: CONCLUSIÓNARTHROSISCHIP: CONCLUSIÓN
rodilla ha sido validado internamente y en una cohorteindependiente.
�El estudio realizado cumple con los estandares decalidad de NIH para estudios geneticos
Agradecimientos
Unidad de GenómicaIgnacio Rego, PhDMercedes Moreno, PhDAngel Soto Hermida MSc
División PharmascienceÁrea de Medicina PersonalizadaJosep Vergés, MD, MSc, PhD
Marta Herrero, MScHelena Martínez, MSc
Bringing ideas to life
Hospital Universitario A Coruña
División de Reumatología
Carlos Fernández-López, MDNatividad Oreiro-Villar, MDMercedes Freire-Gonzalez, MDAna Cecilia Raga, MD
División de Traumatología
Alicia FrerireLourdes SanjurjoDolores Velo
Investigación y DesarrolloDiego Tejedor, PhD
Marta Artieda, PhD
Nerea Bartolomé, PhDRute Rodrigues, PhD
Instituto Poal de ReumatologíaIngrid Möller, MD PhD
David Bong MDJosefina Sanchez MD
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