cáncer de mama her2 positivo situación actual y perspectivas de...

Cáncer de Mama Her2 positivo Situación Actual y Perspectivas de Futuro

César A. Rodríguez Servicio de Oncología Médica.

Hospital Universitario de Salamanca-IBSAL

3 3

Introducción HER2 como diana terapéutica

Cossetti R, et al. JCO 2014.

Introducción HER2 como factor pronóstico y predictor

Introducción: Her2 como factor pronóstico y predictor

Cossetti R, et al. JCO 2014.

Introducción HER2 como factor pronóstico y predictor

Introducción: Her2 como factor pronóstico y predictor

With Anti-Her2 Therapy

6 6

Introducción HER2 como diana terapéutica

7

Meses

PFS y OS en CMM Her2 positivo EVOLUCIÓN HISTÓRICA

7

8 8

Introducción HER2 como diana terapéutica

9

Meses

PFS y OS en CMM Her2 positivo EVOLUCIÓN HISTÓRICA

9

Slamon D. et al, NEJM 2001

10

Meses

PFS y OS en CMM Her2 positivo EVOLUCIÓN HISTÓRICA

10

Slamon D. et al, NEJM 2001

Marty M. et al, JCO 2005

11 11

Introducción HER2 como diana terapéutica

12

Meses

Slamon D. et al, NEJM 2001

Marty M. et al, JCO 2005

Swain S. Et al, NEJM 2011

Swain S. Et al. ESMO 2014.

PFS y OS en CMM Her2 positivo EVOLUCIÓN HISTÓRICA

12

Cáncer de Mama en Estadios Tempranos

TRATAMIENTO ADYUVANTE

Trastuzumab + QT Adyuvante incrementa la SLE y la SG (en N+ y N-)

CMM HER2 POSITIVO: TRATAMIENTO ADYUVANTE

Trastuzumab + QT Adyuvante incrementa la SLE y la SG (en N+ y N-)

CMM HER2 POSITIVO: TRATAMIENTO ADYUVANTE

Trastuzumab + QT Adyuvante incrementa la SLE y la SG (en N+ y N-)

CMM HER2 POSITIVO: TRATAMIENTO ADYUVANTE

La duración óptima del tratamiento es de 1 año

PHARE Trial

HERA Trial

Trastuzumab + QT Adyuvante incrementa la SLE y la SG (en N+ y N-)

CMM HER2 POSITIVO: TRATAMIENTO ADYUVANTE

La duración óptima del tratamiento es de 1 año

NCCTG N9831

Trastuzumab concurrente con QT es preferible a la

administración secuencial

Cáncer de Mama en Estadios Tempranos

TRATAMIENTO ADYUVANTE

CMM HER2 POSITIVO: TRATAMIENTO ADYUVANTE

CMM HER2 POSITIVO: TRATAMIENTO ADYUVANTE

CMM HER2 POSITIVO: TRATAMIENTO ADYUVANTE

CMM HER2 POSITIVO: TRATAMIENTO ADYUVANTE

CMM HER2 POSITIVO: TRATAMIENTO ADYUVANTE

CMM HER2 POSITIVO: TRATAMIENTO ADYUVANTE

CMM HER2 POSITIVO: TRATAMIENTO ADYUVANTE

CMM HER2 POSITIVO: TRATAMIENTO ADYUVANTE

CMM HER2 POSITIVO: TRATAMIENTO ADYUVANTE

CMM HER2 POSITIVO: TRATAMIENTO ADYUVANTE

9 weeks vs 1 year adjuvant trastuzumab in combination with chemotherapy:

Results of the phase III multicentric Italian study Short-HER.

2017 ASCO Annual Meeting (ABS 501)

CMM HER2 POSITIVO: TRATAMIENTO ADYUVANTE

2017 ASCO Annual Meeting (ABS 501)

Cáncer de Mama en Estadios Tempranos

TRATAMIENTO NEOADYUVANTE

CMM HER2 POSITIVO: TRATAMIENTO NEOADYUVANTE

Gianni L, et al Lancet 2010

CMF q4w x 3 cycles

HER2-positive LABC

(IHC 3+ or FISH+)

AT q3w x 3 cycles

T q3w x 4 cycles

H + AT q3w x 3 cycles

H + T

q3w x 4 cycles

H q3w x 4 cycles + CMF q4w x 3 cycles

H continued q3w to week 52

(n=115) (n=113)

Surgery followed by radiotherapya

Surgery followed by radiotherapya

Patients

(%)

39%

20%

0

10

20

30

40

5

0

With H Without H

HER2 positive

pC

R

p=0.002

CMM HER2 POSITIVO: TRATAMIENTO NEOADYUVANTE

Gianni L, et al Lancet 2010

1.00

0.75

0.50

0.25

0.00

0 6 12 18 24 30 36 42

Probability,

DFS

Months

H + CT

CT

Events

36

52

HRa

0.56

pa

0.006

Patients

115

112

95% CI

0.36-0.85

CMM HER2 POSITIVO: TRATAMIENTO NEOADYUVANTE

NeoSphere: Diseño del Estudio y Objetivos

Gianni L, et al. Lancet Oncol 2012

CMT HER2+ localmente avanzado,

inflamatorio, u operable,

(tumor primario) > 2cm

(N = 417)

Trast + Docet

Ptz + Trast + Docet

Ptz + Trast

Ptz + Docet

FEC x3 trastuzumab q3w

FEC x3 trastuzumab q3w

docetaxel x4➜FEC x3 trastuzumab q3w

FEC x3 trastuzumab q3w

C I R U G Í A

4 ciclos

A

(n = 107)

B

(n = 107)

C

(n = 107)

D

(n = 96)

(trastuzumab hasta completar 1 año)

Objetivo primario: RpC mama* Objetivos secundarios claves: seguridad, PFS, DFS, BCR

Gianni L, et al. Lancet Oncol 2012

H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel

p = 0.0141 50

40

30

20

10

0 TH THP HP TP

pC

R, %

9

5%

CI

p = 0.0198

p = 0.003

29.0

45.8

16.8

24.0

NeoSphere pCR rates: ITT population summary

CMM HER2 POSITIVO: TRATAMIENTO NEOADYUVANTE

Gianni L, et al. Lancet Oncol 2015

H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel

PFS by tpCR: all treatment arms combined, <br />ITT population

CMM HER2 POSITIVO: TRATAMIENTO NEOADYUVANTE

Gianni L, et al. Lancet Oncol 2015

H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel

PFS for tpCR and No tpCR by hormone receptor status, ITT population – HR negative tumors

CMM HER2 POSITIVO: TRATAMIENTO NEOADYUVANTE

Gianni L, et al. Lancet Oncol 2015

H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel

CMM HER2 POSITIVO: TRATAMIENTO NEOADYUVANTE

Gianni L, et al. Lancet Oncol 2012

0

10

20

30

40

50

60

70

TH THP HP TP

ER or PR pos ER and PR neg

NeoSphere: pCR and hormone receptors status

20.0

26.0

17.4

36.8

29.1 30.0

63.2

5.9

pC

R, %

9

5%

CI

H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel

CMM HER2 POSITIVO: TRATAMIENTO NEOADYUVANTE

Llombart A, et al. Lancet Oncol 2017

CMM HER2 POSITIVO: TRATAMIENTO NEOADYUVANTE

HER2-enriched subtype as a predictor of pathological complete response

following trastuzumab and lapatinib without chemotherapy in early-stage

HER2-positive breast cancer (PAMELA): an open-label, single-group,

multicentre, phase 2 trial

Llombart A, et al. Lancet Oncol 2017

CMM HER2 POSITIVO: TRATAMIENTO NEOADYUVANTE

HER2-enriched subtype as a predictor of pathological complete response

following trastuzumab and lapatinib without chemotherapy in early-stage

HER2-positive breast cancer (PAMELA): an open-label, single-group,

multicentre, phase 2 trial

Llombart A, et al. Lancet Oncol 2017

CMM HER2 POSITIVO: TRATAMIENTO NEOADYUVANTE

HER2-enriched subtype as a predictor of pathological complete response

following trastuzumab and lapatinib without chemotherapy in early-stage

HER2-positive breast cancer (PAMELA): an open-label, single-group,

multicentre, phase 2 trial

Cáncer de Mama Metastásico

43 43

CMM Pertuzumab + Trastuzumab en Primera Línea de Tratamiento

44

Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 positivo Pertuzumab. Estudio Cleopatra.

45

Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 positivo Pertuzumab. Estudio Cleopatra.

46 46

CMM T-DM1 tras Progresión a Trastuzumab

47 47

CMM T-DM1 tras Progresión a Trastuzumab

48

Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 positivo T-DM1. Estudio EMILIA.

Overall Survival Confirmatory Analysis

Time (months)

78.4% 64.7%

51.8%

85.2%

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Pro

po

rtio

n s

urv

ivin

g

Median (months) No. of events

Cap + Lap 25.1 182

T-DM1 30.9 149

Stratified HR=0.682 (95% CI, 0.55, 0.85); P=0.0006

Efficacy stopping boundary P=0.0037 or HR=0.727

Doble Bloqueo anti Her2 sin QT

Doble Bloqueo anti Her2 sin QT

Her2 y Receptores de Estrógenos: Crosstalk

Miller, Balko, and Arteaga; JCO 2011.

HT vs HT + Lapatinib en CMM Her2pos/RHpos

Inhibidores CDK4/6 en CMM Her2 pos

Inhibidores CDK4/6 en CMM Her2 pos

Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 positivo PI3K

S6K 4E-BP1

Higgins MJ and Baselga J. J Clin Invest. 2011;121(10):3797-3803; Steelman LS, et al. Aging (Albany, NY). 2011;3(3):192-222; Bender

LM and Nahta R. Front Biosci. 2008;13:3906-3912; Houghton PJ. Clin Cancer Res. 2010;16(5):1368-1372; Pohlmann PR, et al. Clin

Cancer Res. 2009;15:7479-7491.

56

Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 positivo Everolimus. Estudio BOLERO 1.

Hurvitz, et al. SABCS 2014

Múltiples Mecanismos de Acción de Trastuzumab

Spector. JCO 2009

Junttila T, et al. Cancer Research 2010; 70:4481–4489.

T-D265A

Trastuzumab

CTRL

Activación de la Respuesta Inmune. Trastuzumab

Loss of Activity in Variants

Unable to Engage ADCC

Greater Activity in Variants with Enhanced

Ability to Engage ADCC

IBCSG 45-13 PANACEA

A phase Ib/II trial evaluating the efficacy of Pembrolizumab and Trastuzumab in patients

with trastuzumab-resistant, HER2-positive metastatic breast cancers.

Conclusiones

- Los Avances en el Tratamiento del Cáncer de Mama Her2-pos han supuesto un cambio de gran magnitud en la Supervivencia de las pacientes en EBC y CMM

- Retos:

- Estadios Tempranos:

- Es necesario definir quienes “Necesitan más” y quienes “Necesitan menos”. Ampliar el conocimiento biológico de la enfermedad es un reto y una necesidad para conseguir el máximo beneficio con la mínima toxicidad.

- Estadios Avanzados: - Terreno ideal para explorar los mecanismos de resistencia e

identificar nuevas dianas y combinaciones eficaces.