aportaciones del ttcc al tratamiento de los tumores de cc...
TRANSCRIPT
Aportaciones del TTCC al tratamiento de los
tumores de CC localmente avanzados
Juan Jesús Cruz Hernández
Universidad de Salamanca.
Hospital Universitario de Salamanca
OPORTO
7 1
1
13
2
9
1
1
1
1
2
2
2
3
1
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5
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1 5
2 4 1
A fecha 20 de marzo de 2017, contamos con 112 Hospitales y 161 socios
¿ Qué entendemos por TTCC?
Magnitud del problema
40 casos nuevos/ 100.000/ año
en España
34,6 casos / 100.000/año
en UE 600.000 casos en
el mundo
5º tumor en Varones 9º tumor en Mujeres
¿De qué tumores hablaremos?
Tumores localizados en: cavidad oral , orofaringe, laringe e hipofaringe
Etiología común : Alcohol y Tabaco… ??
AP : habitualmente epidermoides
Con alteraciones moleculares similares
Tumores localmente avanzados
Consideramos tumores localmente avanzados de CC a los estadios III
y IV a y b
Representan 2/3 de todos los tumores
Pobres resultados con Cirugía y/o RT : SG y / o función
Se dividen según sus posibilidades terapéuticas en resecables e
irresecables
Se incorporan tratamientos médicos con dos objetivos fundamentales
Preservación de órganos sin menoscabo de supervivencia
Aumento de supervivencia en irresecables
Dos modalidades : como QTI o concomitante
Preservación de órganos : ¿QTI ó QT/RT? Tumores de Laringe e Hipofaringe :
Laringe : T2 N+ /T3
Hipofaringe T2 ( con algunas excepciones) T3 ; N0-N2b
Laringe e hipofaringe algunos T4
Preservación de órganos : ¿QTI ó QT/RT?
Estandar QT y RT concomitante desde trabajo de Forastiere….. Pero a los 10 a. ?
Preservación de órganos
Nuevas QT mas efectivas y nuevas moléculas:
Preservación de órganos : Incorporación de nuevas terapias
Endpoint Cetuximab+RT(n=56) CRT(n=60)Preservaciónlaríngeaalos3meses(LP) 93% 95%Preservacióndelafunciónlaríngeaalos18meses(LFP) 82% 87%Supervivenciaglobal(OS)alos18meses 89% 92%Supervivenciaglobalalos36meses 73% 75%
Total laryngectomy + postoperative RT
Response evaluation by
endoscopy and CT scan
R
<PR
≥PRTPF
3 cycles, 1 cycle q3 weeks
RT Cisplatin
RT CETUXIMAB
Ca. de laringe e hipofaringe candidatos a laringectomía
no tratados previamente (n=153). Fase II ramdomizado
END POINT: PRESERVACION LARINGE a 3 meses
QUIMIO-RT vs BIO-RT Estudio TREMPLIN
Preservación de órganos: TTCC : 2007-02
Reclutamiento 2008 - 2011. Fin del estudio : 2015
Diseño del estudio •93 pac con C. epidemoide de laringe resecable ( calculo por One Arm Survival (http://statools.crab.org/)
•QTI : TPF 3 c/21 d. RP y RC : RT / Cetixumab, Los pac. sin respuesta : laringectomia +_ RT •OP: Preservación de laringe funcionante de mas del 59% a los 3 años
Respuestas en laringe al TPF : RO : 81% ( 37 RC ( 40%), 38 RP ( 40%) ) EE : 8%, Prog : 2% y No evaluables 9%
Preservación de órganos: TTCC 2007-02
70% a 36 m 72% a 36m
69% a 36 m 78% a 36 m
Preservación de laringe funcionante del 70 % a los 3 a Similar al estudio TREMPLIN Superior al RTOG -91 Sin incremento de toxicidad tardía
QT/RT . Con platino a 100 mgrs /m2 cada 21 día ( IA ) Si no puede usarse platinos : RT/ Bio ( IA )
QTI , si se emplea debe ser con TPF
Si respuesta C o Parcial : RT ó RT/BIO ó RT/QT
Difícil QT/RT con platino a 100….,
La QTI con TPF seguida de tratamiento local vs QT/RT: No se ha comparado aun ( en marcha un estudio fase III del GORTEC )
PRESERVACIÓN: opciones aceptadas
Aportaciones en Tumores irresecables
QT/RT tratamiento de elección. QTI en entredicho
Quimioterapia de inducción. Nuevas QT
Esquema de tratamiento óptimo
……PF vs TPF
Quimioterapia de inducción. Nuevas QT
Estadio III/IVIrresecable
(382)
Paclitaxel175mg/m2IVCisplatino 100mg/m2 IV5-FU1000mg/m2/dPCx
5díasCada 3semanas por 3ciclos
189pacCRT
CDDP100mg/m2,c21diasSeguido decirugía si
enfermedad residual
Hitt R et al J Clin Oncol 2006; 23: 8636-8645
PFCisplatino 100mg/m2 IV5-FU 1000mg/m2/dPCx
5díasCada 3semanas por 3ciclos
193
Hitt 2006
QuimioterapiadeinducciónenCCClocalmenteavanzadosirresecables
Quimioterapia de inducción
ANALISIS DE DATOS
INDIVIDUALES DE
1.772 PACIENTES
Esquema de tratamiento óptimo
……PF vs TPF
Beneficio en SG absoluta de 7,4 % a los 5 años para TaxPF
( 35,0 % frente a 42,4 %). HR: 0,79 ( 95 % [IC ] = 0,70-0,89 , P < 0,001
Dos grandes conclusiones : 1ª Aumento de SG importante 2ª El beneficio se logra tanto por reducción de mts como por aumento de control locorregional
Aportaciones en irresecables
• Mejores esquemas de inducción con TPF
• Aunque la QT/RT es el mejor tratamiento según los
estudios realizados, pero presentan pobres resultados
( Menos del 50% de pacientes vivos a 3 a. )
• Cetuximab con RT en estudio de Bonner ( 2006) mejor
que RT
• Actualización Meta-analisis Pignon: mejor control de
Metástasis con QTI vs QT/RT
• ¿ Por qué no combinarlos?
Quimioterapia de inducción : irresecable
• TTCC 2503. Annal Oncology 25: 216-225.2014
• PARADIGM. Lancet Oncology 14: 257-264. 2013
• DeCIDE. J. Clin Oncol 32: 2735-2743. 2014
• NCT01086826. ASCO; 2014. abstr. 6004. Presentación oral .
• GORTEC 2007-2. ASCO 2117
NO
Irresecables : TTCC 2503
Fue el primer estudio que compara QTI seguida de QT/RT
vs QT/RT
Demostró la necesidad de emplear GSF con TPF
Tres brazos
70% ECOG 1
El estudio no demostró que la QTI añadida a QTRT
mejore TTF ni PFT en la población con ITT
En el subgrupo de pacientes PP si se consigue
los objetivos
La QTI puede ofrecer benefícios en pacientes
seleccionados
( Análisis no planificado pacientes con ECOG 0, si
se consiguen los objetivos )
TPF (155 pacientes)Docetaxel 75 mg/m2 Día 1Cisplatino 75 mg/m2 Día 1
5-FU 750 mg/m2 PC, Días 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
PF (156 pacientes)Cisplatino 100 mg/m2 Día 1
5-FU 1000 mg/m2 PC, Días 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos
Localmente avanzadoIrresecable (N = 439) QTRT (128 pacientes)
RT 66-70 GyCisplatino
100 mg/m2 Días 1, 22, 43
Sin Inducción
Cirugía de rescate si enfermedad residual antes o después de
RT
Estudio 2503 Grupo español de TTCC
OP: Tiempo al fracaso terapeutico * (Progresión, recurrencia, muerte, perdida por efectos adversos)
December 2002 and May 2007
Quimioterapia de inducción en
irresecables
DeCIDE: NO
Esquema no habitual
No se alcanza número planificado
Disminuyen metastasis
Excelentes resultados en los dos brazos
Mas del 60% orofaringe ¿HPV? y 80 %ECOG 0
Paradigm: NO
Número inferior a planificado
Esquema de QT/RT después de Inducción diferente
Excelentes resultados en los dos brazos
60% orofaringe ¿HPV?.80 % ECOG 0
DeCIDE: A phase III randomized trial of docetaxel (D), cisplatin (P), 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2/N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
Ezra E. W. Cohen, Theodore Karrison, Masha Kocherginsky, Chao H Huang, Mark Agulnik, Bharat Bhushan Mittal, Furhan Yunus, SandeepSamant, Bruce Brockstein, Luis E. Raez, Ranee Mehra, Priya Kumar, Frank G. Ondrey, Tanguy Y. Seiwert, Victoria Meucci Villaflor, Daniel J. Haraf, Everett E. Vokes
N2/N3
TPF x 2 ciclos QTRTRT hiperfracionada +
DFHX
QTRTRT hiperfracionada +
DFHX
5 days of Docetaxel (25 mg/m2), FU (600 mg/m2), hydroxyurea (500mg BID), and RT (150 cGy BID) followed by a 9 day break
D (75 mg/m2), P (75 mg/m2), F (750 mg/m2 day 1-5)
400 pt
280 pt.
2004-2009
CohenEE, Karrison T, KocherginskyMet al. DeCIDE: A phase II randomized trial of docetaxel, cisplatin, 5FU induction chemotherapy in
patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck. J Clin Oncol 2012;30(suppl 15):5500.
The PARADIGM trial: Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy
(sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced
head and neck cancer (PARADIGM): a randomised phase 3 trial
Haddad R, O'Neill A, Rabinowits G, Tishler R, Khuri F, Adkins D, Clark J, Sarlis N, Lorch J, Beitler JJ, Limaye S, Riley S, Posner M.
Estadio III/IV TPF x 3 ciclos
D (75 mg/m2), P (100 mg/m2), F (1000mg/m2 day 1-4)330 pt. ESPERADOS 145 RECLUTADOS08/04-12/08
NR
CR
DOCETAXEL SEMANAL x4RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS A1
CARBOPLATINO SEMANAL
RT (1-5) x7 SEMANAS. A2
CISPATINO SEMANA (1,4)RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS. B
A
Lancet Oncol. 2013 Mar;14(3):257-64
Quimioterapia de inducción en
irresecables
Estudio NCTO1086826: SI
Número escaso de pacientes para 4 brazos
Tipo de pacientes parecido al estudio español
Menos perdidas y menos toxicidad que el Español
Resultados de OS en brazo control : los esperados
Factor de confusión brazos con Cetuximab +RT
Gortec 2007.2 : NO
Diseño muy puro
Se determina HPV
QT concomitante con Carbo/5Fu
SG idéntica en ambos grupos
SG la esperada en grupo control
TPFx3
Localmenteavanzadoirresecable(N=420)
QT-RT(PFx2)
RT- cetuximab
TPFx3
QT-RT(PFx2)
RT- cetuximab
C.OralOroF.HipoF.Nolaringe
Aportaciones en Irrescables
QTI + Cetuximab en irresecables : Neo TPF
Study design & methods
END OF
STUDY
Boost RT
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
TPFTPF TPF TPF
INDUCTION
CHEMOTHERAPY
Cetuximab + TPF
RT + Cetuximab
Post-treatment
follow-up
During 5 years
Evaluation
at the end
of treatment
SELECTION
STAGE IV Unresectable locally advanced
Antecedentes : Bonner JA : NEJM 2006, 354: 567-578
Vermorken B ; NEJM 2007, 357: 1695- 1704
Haddad R.I. : J Clin Oncol 2009;27:4448-4453
Estudio Fase II, diseño nivel 2 de Simon
Neo TPF
Mediana de SG : 40.7 m
Mediana de control LR : 34.4m
Buenos resultados, mejores que el TAX 323, con población
similar, pero a costa de alta Toxicidad
Conclusiones de nuestros estudios
Estudio de QTI de inducción con Taxanos superior a PF (ASCO 2005
: co oral , JCO 2006, JCO 2013 )
La QT de inducción seguida de QT/RT es superior a QT/RT en
poblaciones seleccionadas pero muy alta toxicidad (ASCO 2009 : co
oral , Ann Oncol 2014 )
Añadir Cetuximab a la QT de inducción tipo TPF, consigue alta
tasas de RO pero añade una gran toxicidad toxicidad en pacientes
con tumores irresecables ( ASCO 2009 : co oral, Int J Radiation Oncol
Biol Phys 2015 )
La quimioterapia de inducción tipo TPF seguida de RT con
Cetuximab, logra una alta tasa de preservación de laringe
funcionante sin aumento de toxicidad (ASCO 2011: co oral, Int J
Radiation Oncol Biol Phys 2016 )
Planteamiento de nuevos estudios
•Sabemos que añadir Taxanos a la QTI es mas
efectivo que PF
•Asociar QTI con QT/RT es efectiva en pacientes
con buen PS, pero tiene alta toxicidad
•La asociación de QTI tipo TPF seguida de RT con
Biológicos es factible y con toxicidad manejable
•No hay ningún estudio que comparara QT/RT vs
Bio/RT
Estudio 2007-01
Estudio 2007-01
Estudio 2007-01
Presented by: Ricardo Hitt
• Los resultados no son concluyentes: todavía no se ha observado el número de eventos requeridos
• A los 36 meses de seguimiento, no se ha alcanzado la mediana de supervivencia.
• Ambos brazos mostraron un buen control locorregional (> 50% a 3 años, media NA)
• Este estudio demuestra la no inferioridad de RT/ bio respecto a RT/QT después de TPF en el objetivo principal SG y en todos los objetivos secundarios
• Y sugiere que la QTI seguida de cualquiera de los dos tratamientos es superior a QT/RT sola
Tratamiento médico en tumores irresecables : Opciones
1ª .- Tratamiento totalmente aceptado :
RT/QT pero QT platino a 100 mg /m2.
Quién no pueda recibir platino : RT/bio
2ª.- QTI tipo TPF seguido de RT/ QT ó RT/ BIO. Con muchas dudas
Pacientes ECOG 0, con N2b- N3, con HPV –
O en pacientes que necesites respuesta rápida
• Y a partir de ahora
Qué…..?
p16 Proposed as Diagnostic Marker
Weinberger PM, et al. J Clin Oncol. 2006;24:736-747.
4000
3000
2000
1000
0
HP
V-1
6 V
ira
l L
oa
d
Class I Class II Class III
250
200
150
100
0
p53 A
QU
A S
co
re
Class I Class II Class III
50
225 200
150
100
0
pR
b A
QU
A S
co
re
Class I Class II Class III
25
175
125
75 50
200
150
100
0
p16 A
QU
A S
co
re
Class I Class II Class III
50
Healthy cell
High-risk
HPV infection
Tumor
Tumor
Class I p16 inactivation
p53 mutation HPV negative Class II
p16 inactivation p53 mutation HPV positive
Class III p16 not inactivated
p53 wild type (E6 degrades) HPV positive
Nuevos escenarios
• 1907 pacientes con c. Epidermoide de orofaringe . No metastásicos. HPV +
• 696 pacientes con c. Epidermoide de orofaringe . No metastásico. HPV –
• 7 centros de EEUU y UE
COF HPV+ : Enfermedad diferente, pronóstico
distinto.
SG a los 5 a. Pac. HPV+ SG a los 5 a. HPV -
E I : 88% E I 76%
E II 82% E II 68%
E III 84% E III 53%
E IV A 81% E IV A 45%
E IV B 60% E IV B 34%
COF HPV+ : Enfermedad diferente, pronóstico
distinto.
Modificación de TNM en 2017, teniendo en cuenta HPV y localizacion
Al final la clave estará en las alteraciones
genómicas
Al final la clave estará en las alteraciones
genómicas
Al final las claves estarán en las alteraciones
genómicas
1º.- Rara vez coinciden P 53 mutada e infección por HPV
2º.- Independientemente de la infección por HPV , la sup. se relaciona con P53
3º.- Las vías de reparación de DNA están mas activas en HPV +, que en HPV – y teji. normales
Hipotizan : La invasión del genoma por HPV, mejoran los mecanismos de reparación de DNA
Estudio Gen TTCC-2007-01
Análisis mutacional en cáncer epidermoide de
cabeza y cuello. Implicaciones pronósticas y
predictivas de respuesta en el ensayo clínico fase III TTCC-2007-01
Características del proyecto
TIPO DE PROYECTO: Estudio multicéntrico
32 HOSPITALES ESPAÑOLES
DURACIÓN: 3 años (2014-2017)
CENTRO DE COORDINACIÓN:
SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA
HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA
INVESTIGADOR PRINCIPAL:
Juan Jesús Cruz Hernández
o Identificación de tumores VPH+
o Análisis de estado mutacional de CECC (TruSight tumor 26 Pannel)
o Papel pronóstico: Relación entre mutaciones y SLE, SLP, SG y SEE
o Mutaciones y respuesta tras TPF y RT+Pt/Ctx
o Mutaciones específicas de terapias dirigidas
Metodología
1- Sujetos incluidos en el ensayo TTCC-2007-01. 2- Firma del consentimiento informado 3- Disponer de muestras tumorales representativas, parafinadas o en fresco, obtenidas con anterioridad al inicio del tratamiento. .
Sujetos de estudio
Estudio TTCC-2007-01
Diferenciar subtipos pronósticos y predictivos, en función de su perfil clínico y mutacional, para intentar conseguir un tratamiento más individualizado, con el fin de
lograr una mayor respuesta al tratamiento con la menor toxicidad posible.
Resultados preliminares
Futuro
• Posiblemente identificar subtipos de pacientes según
su genoma
• Pero… no se puede olvidar la Inmunoterapia
Futuro
Median OS, mo
(95% CI)
HR
(97.73% CI) P-value
Nivolumab (n = 240) 7.5 (5.5, 9.1) 0.70
(0.51, 0.96)0.0101
Investigator’s Choice (n = 121) 5.1 (4.0, 6.0)
Overall SurvivalNivolumab in R/M SCCHN After Platinum Therapy
41
MonthsNivolumab 240 167 109 52 24 7 0
Investigator’s
Choice 121 87 42 17 5 1
No. at Risk
0
Ov
era
ll S
urv
iva
l (%
of
pa
tie
nts
)
0 3 6 9 12 15 180
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1-year OS rate (95% CI)
36.0% (28.5, 43.4)
16.6% (8.6, 26.8)
RTOG 3504 FASE 1/3
KEYNOTE 412 FASE 3
JAVELIN HN100 FASE 3
REACH FASE 3
NIVOLUMAB + CISPLATINO + IMRT
NIVOLUMAB + CETUXIMAB + IMRT
NIVOLUMAB + IMRT
PEMBROLIZUMAB + CISPLATINO + RT
CISPLATINO + RT
AVELUMAB + RT
CISPLATIN + IMRT
AVELUMAB + CETUXIMAB + IMRT
DLT PFS PFS PFS PFS
Inmunoterapia en irresecables: futuro
QUIMIORADIOTERAPIA
Objetivo principal
CETUXIMAB + IMRT
MUCHAS GRACIAS
