CÁNCER Y EVENTOS ÓSEOS,

MÁS ALLÁ DE UN TRATAMIENTO DE SOPORTE

ISABEL RUIZ MARTÍN

COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE PALENCIA

REMODELADO ÓSEO EN EL HUESO SANO

Seeman E et al. N Engl J Med 2006; 354:2250-61

Coleman RE et al. Breast 2013; 22:S50-S56

FISIOPATOLOGÍA DE LAS M1 ÓSEAS

PTHrP, IL-1 IL-6, IL-8, PGE2,

TNFα, M-CSF

Osteoblastos

Osteoclasto activado

PDGF, BMP, TGF-β, IGF,

FGF

RANKL

RANK

OPG Célula tumoral

RANKL, ligando del receptor activador del factor nuclear κB; RANK, receptor

activador del factor nuclear κB; OPG, osteoprotegerina

“CÍRCULO VICIOSO” EN CÁNCER METASTÁSICO

Precursores del osteoclasto

Ca+2

Adaptado de: Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337-342

Weilbaecher KN et al. Nat Rev Cancer 2011; 11:411-25

DKK1

• BMPs • ET1 • IGF • PDGF • uPA • FGF • WNT

• ET1

FISIOPATOLOGÍA DE LAS M1 ÓSEAS

Incidencia de M1 óseas en análisis postmortem

EL HUESO ES UNA LOCALIZACIÓN FRECUENTE DE M1

Coleman R. Clin Cancer Res 2006;12:6243s-49s

MORBILIDAD RELACIONADA CON LA ENFERMEDAD M1 ÓSEA

RT SOBRE EL

HUESO CIRUGÍA SOBRE

EL HUESO

FRACTURAS

HIPERCALCEMIA

COMPRESIÓN

MEDULAR

DOLOR

TRATAMIENTO MULTIDISCIPLINAR

QUIMIOTERAPIA Y HORMONOTERAPIA

RADIOTERAPIA

CIRUGÍA

RADIOFÁRMACOS

2001

A. ZOLEDRÓNICO

2011

DENOSUMAB

2013

RADIO-223

1995

CLODRONATO

1996

IBANDRONATO

1998

PAMIDRONATO

Fornier MN et al. J Clin Oncol 2010;28:5127-31

DENOSUMAB BIFOSFONATOS

TRATAMIENTO M1 ÓSEAS: PREVENCIÓN de ERE

Rosen LS et al. Cancer 2003;98:1735-44

Saad F et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:879-82

Rosen LS et al. Cancer 2004;100:2613-2621

ZOL reduce el riesgo de ERE y retrasa su aparición

Útiles en el control del dolor óseo

Eficacia en el tratamiento de la hipercalcemia

Sin diferencias en SG

BIFOSFONATOS

TRATAMIENTO M1 ÓSEAS: PREVENCIÓN de ERE P

acie

nte

s si

n E

RE

(%)

Denosumab

Meses de estudio

0 0 3 9 15 21 27

Estudio Ca. Mama1 (n = 2046)

HR = 0.82 (95% CI: 0.71–0.95) P = 0.01 (superioridad)

Estudio Ca. Próstata2 (n = 1901)

HR = 0.82 (95% CI: 0.71–0.95) P = 0.008 (superioridad)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

Estudio con otros tumores/MM3 (n = 1776)

HR = 0.84 (95% CI: 0.71–0.98) P = 0.0007 (no inferioridad)

P = 0.06 (NS para superioridad)

0 6 9 12 15 18 21 24

100

80

60

40 26.4 meses

No alcanzada

20.6 meses

17.1 meses 16.3 meses

Acido zoledrónico

18%

20.7 meses

18%

16%

20

6 12 18 24 3

Tiempo al 1er ERE

1.- Stopeck AT et al. JCO 2010;28:5132-39; 2.- Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813-22; 3.- Henry DH et al. JCO 2011;29:1125-32

VS. ÁCIDO ZOLEDRÓNICO

DENOSUMAB

TRATAMIENTO M1 ÓSEAS: IMPACTO en SG

DENOSUMAB

VS. ÁCIDO ZOLEDRÓNICO

Scagliotti GV et al. J Thorac Oncol 2012;7:1823-9

Supervivencia global

Subgrupo CA. PULMÓN N=811

• Beneficio en CNMP

• Beneficio en M1 viscerales

• Beneficio en histología escamosa

BENEFICIO EN SG CON DENOSUMAB EN EL SUBGRUPO DE PACIENTES CON CÁNCER DE PULMÓN

TRATAMIENTO M1 ÓSEAS: IMPACTO en SG

RADIO-223

TRATAMIENTO M1 ÓSEAS: IMPACTO en SG

RADIO-223

Parker C et al. N Engl J Med 2013;369:213-23

(n = 921)

CPHR con M1 óseas sintomáticas -sin M1 viscerales-

VS. PLACEBO

Mínima toxicidad Beneficio en todos los subgrupos

Fármaco Fármaco

Directo Efectos sobre el tumor primario o células

tumorales metastásicas

Células tumorales

Microambiente o

células no tumorales

Indirecto Efectos sobre el microambiente o células no

tumorales

Células tumorales

EFECTO ANTITUMORAL DE LAS TERAPIAS DIRIGIDAS AL HUESO

CÁNCER DE MAMA CÁNCER DE PRÓSTATA

EFECTO ANTITUMORAL DE LAS TERAPIAS DIRIGIDAS AL HUESO

CÁNCER DE MAMA

EFECTO ANTITUMORAL DE LAS TERAPIAS DIRIGIDAS AL HUESO

CÁNCER DE PRÓSTATA

ABCSG-121 Premenopáusicas, est I-II,

RE/RP+ (n=1803)

ANA + GOS vs TAM + GOS

+/- ZOL x 3 a

HR 0.77; p=.042

HR 0.66; p=.064

AZURE2 Pre-/postmenopáusicas,

est II-III (n=3360) Tto. Sistémico +/- ZOL x 5 a

HR 0.94; p=.30

HR 0.93; p=.37

ZO-FAST3 Postmenopáusicas,

est I-IIIA, RE/RP+ (n=1065)

LET + ZOL inmediato o diferido x 5 a

HR 0.66; p=.0375

HR 0.69; p=.1463

NSABP-B344

Pre-/postmenopáusicas, est I-III (n=3323)

Tto sistémico +/- CLO x 3 a

HR 0.91; p=.27

HR 0.84; p=.13

GAIN5 Pre-/postmenopáusicas,

N+ (n=3023) ETC vs ECTX +/- IBA x 2 a

HR 0.94; p=.593

HR 0.96; p=.801

Población Tratamiento Estudio SLE SG

1.-Gnant M et al. Ann Oncol 2015;26:313-20; 2.-Coleman RE et al. Lancet Oncol 2014;15:997-1006; 3.-Coleman R et al. Ann

Oncol 2013;24:398-405; 4.-Paterson AH et al. Lancet Oncol 2012;13:734-42; 5.-von Minckwitz G et al. JCO 2013;31:3531-39

PREVENCIÓN de M1: CÁNCER de MAMA

BIFOSFONATOS

EBCTG. Lancet 2015;386:1353-61

(N = 18766)

BIFOSFONATO vs

NO BIFOSFONATO x 2-5 años

Sin diferencias en tasa de recidiva global

Recidivas óseas Mortalidad por Ca.mama

PREVENCIÓN de M1: CÁNCER de MAMA

BIFOSFONATOS

EBCTG. Lancet 2015;386:1353-61

PREVENCIÓN de M1: CÁNCER de MAMA

BIFOSFONATOS Postmenopáusicas

PREVENCIÓN de M1: CÁNCER de MAMA

ABCSG-181 Postmenopáusicas, est I-III,

RE/RP+, con IA (n=3420) DEN 60 mg sc c/6 m vs PLA

HR 0.816; p=.0515

NR

1.- Gnant M et al. SABCS’15: S2_02

Población Tratamiento Estudio SLE SG

DENOSUMAB

PREVENCIÓN de M1: CÁNCER de MAMA

DENOSUMAB

1.- Gnant M et al. Lancet 2015; 386:433-43; 2.- Gnant M et al. SABCS’15: S2_02

Placebo 203/1709

Número de

eventos/pacientes

HR (95% CI)

vs placebo

92.6%

86.8%

80.4%

93.8%

88.9%

83.5%

167/1711 0.816 (0.66–1.00)

0.0510 Log-rank

Denosumab

P-valor

Tiempo desde la randomización (meses)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90

Su

perv

ive

ncia

lib

re d

e e

nfe

rme

dad

(%

)

0

60

70

80

90

100

0.0515 Cox

Denosumab

Placebo

ABCSG-18

(N = 3420)

DENOSUMAB vs PLACEBO

PREVENCIÓN de M1: CÁNCER de MAMA

Dhesy-Thind S et al. J Clin Oncol 2017;35 (published online before print March 6, 2017)

CÁNCER DE MAMA CÁNCER DE PRÓSTATA

EFECTO ANTITUMORAL DE LAS TERAPIAS DIRIGIDAS AL HUESO

PREVENCIÓN de M1: CÁNCER de PRÓSTATA

BIFOSFONATOS

1.- Wirth M et al. Eur Urol 2015;67:482-91; 2.- Denham JW et al. Lancet Oncol 2014; 15:1076-89; 3.- Dearnaley D et al. Lancet

2009;10:87-76; 4.-James ND et al. Lancet 2016;387:1163-77; 5.- James ND et al. JAMA Oncol 2016;2:493-9

ZEUS1 CPHS M0, alto riesgo

(n=1433) Tto estándar +/- ZOL x 4 a

No diferencias No diferencias

RADAR2 CPHS T2-T4, M0

(n=1071)

Leuprorelina +/- ZOL x 18 m

(pre- o post-RT) No diferencias No diferencias

MRC PR043 CPHS T2-T4, M0

(n=508) CLO vs PLA

x 5 a

SLM1 óseas HR 1.22;

p=.23

HR 1.12; p=.94

Población Tratamiento Estudio SLE/SLP SG

PREVENCIÓN de M1: CÁNCER de PRÓSTATA

BIFOSFONATOS

1.- Wirth M et al. Eur Urol 2015;67:482-91; 2.- Denham JW et al. Lancet Oncol 2014; 15:1076-89; 3.- Dearnaley D et al. Lancet

2009;10:87-76; 4.-James ND et al. Lancet 2016;387:1163-77; 5.- James ND et al. JAMA Oncol 2016;2:493-9

ZEUS1 CPHS M0, alto riesgo

(n=1433) Tto estándar +/- ZOL x 4 a

No diferencias No diferencias

RADAR2 CPHS T2-T4, M0

(n=1071)

Leuprorelina +/- ZOL x 18 m

(pre- o post-RT) No diferencias No diferencias

MRC PR043 CPHS T2-T4, M0

(n=508) CLO vs PLA

x 5 a

SLM1 óseas HR 1.22;

p=.23

HR 1.12; p=.94

MRC PR053 CPHS, M1 óseas

(n=311) CLO vs PLA

x 3 a

SLP ósea HR 0.79; p=.066

HR 0.77; p=.032

STAMPEDE4

CPHS, M1 o M0 alto riesgo

(n=2962)

Tto estándar vs +ZOL vs

+ DOC vs + ZOL + DOC

+/- ZOL HR 0.92; p=.198

+/- ZOL HR 0.94; p=.450

TRAPEZE5 CPHR, M1 óseas (n=757)

DOC +/- ZOL +/- Sr89

+/- ZOL HR 0.98 p=.81

+/- ZOL HR 0.99;

p=.91

Población Tratamiento Estudio SLE/SLP SG

PREVENCIÓN de M1: CÁNCER de PRÓSTATA

Vale CL et al. Lancet Oncol 2013;17:243-56

-CPHS, M0 de alto riesgo o M1-

Enfe

rme

dad

M1

En

ferm

ed

ad M

0

BIFOSFONATOS BIFOSFONATO

vs NO BIFOSFONATO

PREVENCIÓN de M1: CÁNCER de PRÓSTATA

DENOSUMAB

STUDY 1471 CPHR M0, PSA > 8 µg/mL

y/o PSA DT < 10 m (n=1432)

DEN 120 mg sc/mes vs PLA

HR 0.85; p=.028

HR 1.01; p=.91

Población Tratamiento Estudio SL M1 óseas SG

1.- Smith MR et al. Lancet 2012;379:39-46

PREVENCIÓN de M1: CÁNCER de PRÓSTATA

Smith MR et al. Lancet 2012;379:39-46

(N = 1432)

ESTUDIO 147 DENOSUMAB vs PLACEBO

Beneficio en SLM1 óseas con DEN Sin diferencias en SG

15%

DENOSUMAB

CONCLUSIONES

Las TERAPIAS DIRIGIDAS al HUESO mejoran la CALIDAD de VIDA de los pacientes con M1 ÓSEAS

En CÁNCER de MAMA en estadios tempranos, los BIFOSFONATOS REDUCEN el riesgo de RECAÍDA, un beneficio restringido a pacientes en

situación de MENOPAUSIA (natural o inducida)

En CÁNCER de PRÓSTATA sólo RA223 ha demostrado ejercer un impacto sobre la SUPERVIVENCIA GLOBAL

Resultados prometedores en la PREVENCIÓN de M1 con DENOSUMAB en pacientes con CÁNCER de MAMA y tratamiento adyuvante con IA

GRACIAS