en resumen : visión integral del tratamiento en pacientes...
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“En Resumen”: Visión Integral del
Tratamiento en Pacientes con MM
avanzado.
Dra. Yolanda López Mateos
Complejo Asistencial de Zamora
Ugurel S. et al Eur J Cancer, 2016;53:125-134
Ugurel S. et al. Eur J Cancer. 2016;53:125-134
Tratamientos aprobados en Europa para MM (1970-2015)
< 2000 2011 2012 2013 2014 2015 …
DTIC
Dacarbacina
1970s
IntronA
(Interf a-2b)
2000
Yervoy
(Ipilimumab) Jul 2011
Zelboraf
(vemurafenib)
Feb 2012
Tafinlar
(dabrafenib)
Ago 2013
Mekinist
(trametinib)
Jun 2014
Tafinlar + Mekinist
Ago 2015
Keytruda
(pembrolizumab)
Jul 2015
Imlygic (T-VEC)
Dic 2015
http://www.emaeuropa.edu
Opdivo
(nivolumab)
Jun 2015
Zelboraf + Cotellic
(vemu + cobimetinib)
Nov 2015
Bases de la decisión terapeútica en Mayo de 2016
BRAF
CARGA TUMORAL
ESTADO GENERAL
RESECABILIDAD
“Protobiomarcadores”
LDH
Mts cerebrales
F
A
R
M
A
C
O
S
D
I
S
P
O
N
I
B
L
E
S
Múltiples algoritmos / guías
nacionales / internacionales
ESMO, NCCN, SEOM… Comorbilidades
Fármacos “disponibles” España. Inmunoterapia.
Indicación:1ª línea Melanoma avanzado en adulto
• Anti CTLA-4
– Yervoy (ipilimumab)
• 3mg/kg/21 días x 4 dosis
• Compromiso Bristol: comparar dosis 3 vs 10 mg/kg (CA184169). Datos en 2017
• Anti PD1
– Opdivo® (nivolumab) • F III.- CheckMate-066 (vs DTIC) / CheckMate-037 (pretratados)
• 3 mg / kg / 2 semanas IV (60’)
– Keytruda® (pembrolizumab)
• FIII.- Keynote-006 (pacientes Ipi-naive) y -002 (vs QT en Ipi previo / iBRAF si mutado)
• 2 mg / kg / 3 sem IV (30’)
• Frente IPI:
• Más eficaces: SLP. RO. SG
• Menos tóxicos
• BRAF mutados (pocos) también responden.
• No biomarcador: Independiente niveles PD-L1
Fármacos “disponibles” España. Terapia dirigida
Indicación: Melanoma BRAF V600 MUT avanzado en adulto
iBRAF iMEK
• Zelboraf (vemurafenib)1 Cotellic (cobimetinib)
– 960 mg /d vo - 60 mg/d1-21 c/28 vo (acceso expandido)
• Tafinlar (dabrafenib)2 Mekinist (trametinib)
– 150 mg/12h vo - 2mg/d vo
1 BREAK-3. 2 BRIM-3 3 CoBRIM. 4 COMBI-d. 5 COMBI-v
Terapia combinada3,4,5:
•Más eficaz
•Buen perfil seguridad
1ª línea en nuestro medio (Mayo de 2016)
BRAF
CARGA
TUMORAL
ESTADO
GENERAL
RESECABILIDAD
Protobiomarcador
LDH
Mts cerebrales
Comorbilidades
Paciente
susceptible
tratamiento
sistémico
BRAF
nativo
BRAF
mutado
Anti PD1
• Nivolumab
• pembrolizumab
Terapia dirigida • Dabra + Trametinib
• Vemura + Cobimetinib
BRAF mut : terapia dirigida /inmunoterapia
• Vía (oral /iv)
• Toxicidad
Inmunoterapia
AEs: inmunomediados
•Rash
•Enterocolitis
•Hepatitis
•Endocrinopatías (hipofisitis)
•Raro (<2%): Neumonitis,
MG , Guillain Barré
Terapias dirigidas
AEs: ¿Mecanismos?
•Rash /Astenia, cefalea, naúsea /artralgia, mialgia /Queratosis / queratoacantomas
•Fotosensibilidad / toxicidad ocular / transaminasemia
•Radiosensibilización
•Fiebre / FEV
•No marcador predictivo para elección 1ª línea de tratamiento
•No marcador para STOP
•“Percepción”
• Inmunoterapia “lenta” / respuestas duraderas
• Terapia dirigida “rápida” / aparición de resistencias
La “realidad”…
Todos son menos activos en enfermedad agresiva y
rápida (LDH)
Terapias dirigidas pueden dar larga supervivencia
BRAF mut y alta carga/rápidos: Guías recomiendan
terapias dirigidas 1ª línea
MM BRAF mutado 1ª línea: ¿nos dará la respuesta?
Pacientes “sin datos”
I Renal I Hepática PS > 2 Mts SNC Enf
autoinmune
Pacientes excluidos ensayos clínicos
Metástasis cerebrales
RDT holocraneal • No spv
• neurotoxicidad1
Radiocirugía / RT estereotáctica
•SRS + inmunoterapia o SRS +
terapias dirigidas …resultados
prometedores2
1Chowdhurty IH, et al Radiation Oncol.2015;10:248 2Goyal S,et al. JAMA Oncol.2015;1:668-676
Enfermedad locorregional
Opciones terapeúticas
CO2 láser
Perfusión miembro
ElectroQT
T-VEC1
Inmunoterapia
Terapia dirigida
Observación
Resección
• No excluyentes
• Enfoque multidisciplinar
1 JCO. Sept 2015
SRS
Ensayo
Anti-CTLA-4 Ipilimumab
Anti-PD-1 Nivolumab
Pembrolizumab
Anti-CTLA-4 +
Anti-PD-1
Ipi + Nivo
Ipi + Pembro
Inmunoterapi
a
RDT
Cirugía
QT
Inhibidores
BRAF
Vemurafenib
Dabrafenib
Terapia
Combinada
Vemura + Cobi
Dabra + Trame
Inhibidor MEK Cobimetinib
Trametinib
Terapia
dirigida
Terapia
viral
oncolítica
Retos
¿Cómo hacer un mejor uso
de los tratamientos?
¿Podemos cambiar la
estrategia en función de…
?
¿Y los no respondedores?
¿ Cómo mantenemos
costes razonables?
• Combinación / secuenciación
• Adyuvancia / neoadyuvancia
• Carga tumoral
• Biomarcadores
• Coste
• ¿Qué es progresión?
• ¿Cambio rápido? ¿más tarde?
• Paciente (HRQoL)
• Sociedad (coste económico)
Varón 57 años. PS0. LDH normal.
Mut BRAF V600
Agosto 2015 Sep 2015 Oct 2015 Nov 2015 Dic 2015
Crisis convulsiva • LOE parietal D
4 cm
• Dudosa mm
TC extensión
negativo
Resección LOE parietal
AP: Mts MM mut BRAF
RDT holocraneal
OM:
•PET/TC: mts suprarrenal,
óseas
•Exéresis lesión sospechosa
espalda (melanoma en
regresión)
Dabrafenib
+ Trametinib (UC)
Mayo 2016:
•¿Respuesta?
•No toxicidad
Varón 80 años. PS0. LDH normal
BRAF WT
2008 (72 a) 2013 2014 2015 2016
DIAGNÓSTICO
M raiz nasal pT2b
pNx M0
Excisión local
Recaída ganglionar
cervical
VCF: N3+/12.
Extensión
extracapsular
• Rechaza IFN a2b
• RDT adyuvante
Recaída local
Mts parotídea 6 cm
Mts pulmonares
BRAF no mutado
1ª.- Fotemustina (1)
2ª?.- Ipilimumab x 4
• Diarrea g3 (3º)
• RP
• Última:Enero-15
Lenta progresión
Paciente asintomático
•Ensayo Nivolumab:
excluido por diarrea
Progresión parotídea y
local sintomática
Nivolumab
•RC a la 2ª infusión
Ileitis ( 4ª dosis.
Feb 2016). STOP
Mayo 2016: RC