cardiotoxicidad por quimioterapia

JQuiles 2014

Cardiotoxicidad por Quimioterápicos

Dr. Juan Quiles

@juanquiles!

Cardiotoxicidad por Quimioterápicos

JQuiles 2014

Caso clínico

• Mujer 60 años!

• FRCV: HTA, hipercolesterolemia!

• Tiroidectomía en 2009 por bocio multinodular!

• No cardiopatía previa conocida!

• Carcinoma ductal de mama izquierda Her2+++!

• 3/1/13: mastectomía izquierda!

• Se plantea QT adyuvante

JQuiles 2014

Caso clínico

• 11/2/13 a 15/4/13: 4 ciclos de Adriamicina + Ciclofosfamida!

• 6/5/13 a 23/7/13: Paclitaxel + Trastuzumab semanal x 12!

• desde el 23/7/13 Trastuzumab (previsto 1 año) + Letrozol (previsto al menos 5 años)!

• Seguimiento Cardiológico: !

• Ecocardiograma Febrero 2013: FEVI 60%!

• Inicio de disnea a principios de noviembre hasta hacerse de pequeños esfuerzos

JQuiles 2014

Ecocardiograma 12/11/13

• FEVI 34%. Insuficiencia mitral moderada.

JQuiles 2014

ECG 18/11/13

JQuiles 2014

• Se inicia tratamiento médico!

• Ramipril 2,5 mg/24h!

• Ivabradina 5 mg/12 h (refiere intolerancia previa a betabloqueantes)!

• Eplerenona 25 mg/24 h!

• Atorvastatina 40 mg/24h!

• Se suspende Trastuzumab y se mantiene Letrozol

JQuiles 2014

REVISIÓN 16/1/14

JQuiles 2014

JQuiles 2014

JQuiles 2014

proBNP: 1454 pg/ml [0-150]!TnI: <0,017 ng/ml [0-0,056]

JQuiles 2014

CARDIOTOXICIDAD POR QT

• La utilización de quimioterapia ha mejorado el pronóstico de los pacientes oncológicos, por lo que existe una preocupación creciente sobre las consecuencias a largo plazo de la QT. El enfermo oncológico de hoy no debe convertirse en el enfermo de IC de mañana.!

• Predisposición multifactorial, determinada por la interacción entre factores genéticos y ambientales (sexo, edad, HTA, dislipemia, antecedentes familiares de EC o ICC…)!

• Intensidad variable: desde alteraciones subclínicas asintomáticas hasta eventos potencialmente letales.

JQuiles 2014

• Desarrollo de forma aguda, subaguda o crónica.!

• Aguda/Subaguda: hasta 2 semanas tras el fin del tratamiento: cambios QT, arritmias, SCA, pericarditis…!

• Crónica: puede aparecer en el primer año o pasado el primer año de tratamiento: disfunción sistólica y/o diastólica!

• Potenciales toxicidades cardiovasculares: prolongación QT y arritmias, inducción de isquemia miocárdica e IAM, HTA, tromboembolismo venoso o arterial y disfunción ventricular o insuficiencia cardiaca

CARDIOTOXICIDAD POR QT

JQuiles 2014

ANTRACICLINAS

JQuiles 2014

ANTRACICLINAS

• Doxorubicina y epirubicina son uno de los principales tratamientos en linfomas,leucemias, sarcomas y cáncer de mama.

JQuiles 2014

ANTRACICLINAS

• Doxorubicina y epirubicina son uno de los principales tratamientos en linfomas,leucemias, sarcomas y cáncer de mama.

• Mecanismo de cardiotoxicidad:

• Daño por estrés oxidativo (formación de radicales libres), que induceapoptosis o necrosis de miocitos: daño generalmente irreversible(cardiotoxicidad tipo I)

• El daño se piensa que se produce en el momento de la exposición aunquela presentación clínica ocurra años después.

• Una FEVI conservada no se debe interpretar como ausencia decardiotoxicidad.

• Puede aparecer toxicidad aguda (generalmente disfunción VI reversible,durante o tras la administración), crónica de inicio precoz (<1 año) y crónicatardía.

JQuiles 2014

ANTRACICLINAS

JQuiles 2014

ANTRACICLINAS

• Cardiotoxicidad en relación con la dosis acumulada y con eluso concomitante o secuencial de otros agentes.

• 400-450 mg/m2 doxorubicina: 5% IC; en >65a hasta 10%

• 200 mg/m2: puede comenzar la disfunción diastólica

JQuiles 2014

ANTRACICLINAS

• Cardiotoxicidad en relación con la dosis acumulada y con eluso concomitante o secuencial de otros agentes.

• 400-450 mg/m2 doxorubicina: 5% IC; en >65a hasta 10%

• 200 mg/m2: puede comenzar la disfunción diastólica

• Los supervivientes a largo plazo de tumores tratados conantraciclinas tienen una probabilidad de muerte 8 vecessuperior que la población general.

JQuiles 2014

ANTRACICLINAS

• Cardiotoxicidad en relación con la dosis acumulada y con eluso concomitante o secuencial de otros agentes.

• 400-450 mg/m2 doxorubicina: 5% IC; en >65a hasta 10%

• 200 mg/m2: puede comenzar la disfunción diastólica

• Los supervivientes a largo plazo de tumores tratados conantraciclinas tienen una probabilidad de muerte 8 vecessuperior que la población general.

• La IC sintomática secundaria a míocardiopatía pordoxorubicina tiene una elevada mortalidad de hasta el 60% endos años.

JQuiles 2014

OTROS QT CONVENCIONALES

JQuiles 2014

OTROS QT CONVENCIONALES

• La mayor parte de los casos de cardiotoxicidad de deben a bradicardia subclínica (30%).!

• Puede provocar bloqueo AV con síncope, arritmias supra o ventriculares e isquemia miocárdica!

• Potencia la toxicidad de las antraciclinas

TAXANOS: PACLITAXEL / docetaxel

JQuiles 2014

OTROS QT CONVENCIONALES

• La mayor parte de los casos de cardiotoxicidad de deben a bradicardia subclínica (30%).!

• Puede provocar bloqueo AV con síncope, arritmias supra o ventriculares e isquemia miocárdica!

• Potencia la toxicidad de las antraciclinas

TAXANOS: PACLITAXEL / docetaxel

ANTIMETABOLITOS: 5-FLUOROURACILO / capecitabina

• Provoca disfunción endotelial y vasoespasmo. !

• La cardiotoxicidad más frecuente e importante es la isquemia miocárdica: desde angina hasta IAM.

JQuiles 2014

OTROS QT CONVENCIONALES

• La mayor parte de los casos de cardiotoxicidad de deben a bradicardia subclínica (30%).!

• Puede provocar bloqueo AV con síncope, arritmias supra o ventriculares e isquemia miocárdica!

• Potencia la toxicidad de las antraciclinas

TAXANOS: PACLITAXEL / docetaxel

ANTIMETABOLITOS: 5-FLUOROURACILO / capecitabina

• Provoca disfunción endotelial y vasoespasmo. !

• La cardiotoxicidad más frecuente e importante es la isquemia miocárdica: desde angina hasta IAM.

ALQUILANTES: CICLOFOSFAMIDA / ifosfamida

• Generalmente no causan cardiotoxicidad significativa. Pueden causar también daño irreversible (tipo I)!

• La infusión rápida de altas dosis puede provocar pericarditis aguda y miocarditis hemorrágica letal.

JQuiles 2014

OTROS QT CONVENCIONALES

• La mayor parte de los casos de cardiotoxicidad de deben a bradicardia subclínica (30%).!

• Puede provocar bloqueo AV con síncope, arritmias supra o ventriculares e isquemia miocárdica!

• Potencia la toxicidad de las antraciclinas

TAXANOS: PACLITAXEL / docetaxel

ANTIMETABOLITOS: 5-FLUOROURACILO / capecitabina

• Provoca disfunción endotelial y vasoespasmo. !

• La cardiotoxicidad más frecuente e importante es la isquemia miocárdica: desde angina hasta IAM.

ALQUILANTES: CICLOFOSFAMIDA / ifosfamida

• Generalmente no causan cardiotoxicidad significativa. Pueden causar también daño irreversible (tipo I)!

• La infusión rápida de altas dosis puede provocar pericarditis aguda y miocarditis hemorrágica letal.

JQuiles 2014

Inhibidores de Kinasas (KIs)

• Las Kinasas son enzimas que catalizan la fosforilzación de aminoácidos. Unas 90/518 son tirosin kinasas. En condiciones normales actúan como inhibidores tumorales o protooncogenes, pero sus mutaciones pueden promover la formación tumoral.!

• Las PK y sus reguladores directos son los genes más frecuentemente mutados en el genoma cancerígeno, por lo que son dianas atractivas para el diseño de tratamientos dirigidos.!

• Existen numerosas vías de señalización solapadas, necesarias tanto para la tumorgénesis como para la supervivencia o función de los cardiomiocitos.

JQuiles 2014

Inhibidores de Kinasas (KIs)

• Las Kinasas son enzimas que catalizan la fosforilzación de aminoácidos. Unas 90/518 son tirosin kinasas. En condiciones normales actúan como inhibidores tumorales o protooncogenes, pero sus mutaciones pueden promover la formación tumoral.!

• Las PK y sus reguladores directos son los genes más frecuentemente mutados en el genoma cancerígeno, por lo que son dianas atractivas para el diseño de tratamientos dirigidos.!

• Existen numerosas vías de señalización solapadas, necesarias tanto para la tumorgénesis como para la supervivencia o función de los cardiomiocitos.

Trastuzumab (Herceptin) HER2Bevacizumab (Avastin) VEGF!

JQuiles 2014

Inhibidores de Kinasas (KIs)

• Las Kinasas son enzimas que catalizan la fosforilzación de aminoácidos. Unas 90/518 son tirosin kinasas. En condiciones normales actúan como inhibidores tumorales o protooncogenes, pero sus mutaciones pueden promover la formación tumoral.!

• Las PK y sus reguladores directos son los genes más frecuentemente mutados en el genoma cancerígeno, por lo que son dianas atractivas para el diseño de tratamientos dirigidos.!

• Existen numerosas vías de señalización solapadas, necesarias tanto para la tumorgénesis como para la supervivencia o función de los cardiomiocitos.

Trastuzumab (Herceptin) HER2Bevacizumab (Avastin) VEGF!

JQuiles 2014

Inhibidores de Kinasas (KIs)

• Las Kinasas son enzimas que catalizan la fosforilzación de aminoácidos. Unas 90/518 son tirosin kinasas. En condiciones normales actúan como inhibidores tumorales o protooncogenes, pero sus mutaciones pueden promover la formación tumoral.!

• Las PK y sus reguladores directos son los genes más frecuentemente mutados en el genoma cancerígeno, por lo que son dianas atractivas para el diseño de tratamientos dirigidos.!

• Existen numerosas vías de señalización solapadas, necesarias tanto para la tumorgénesis como para la supervivencia o función de los cardiomiocitos.

Trastuzumab (Herceptin) HER2Bevacizumab (Avastin) VEGF!

JQuiles 2014

Inhibidores de Kinasas (KIs)

• Las Kinasas son enzimas que catalizan la fosforilzación de aminoácidos. Unas 90/518 son tirosin kinasas. En condiciones normales actúan como inhibidores tumorales o protooncogenes, pero sus mutaciones pueden promover la formación tumoral.!

• Las PK y sus reguladores directos son los genes más frecuentemente mutados en el genoma cancerígeno, por lo que son dianas atractivas para el diseño de tratamientos dirigidos.!

• Existen numerosas vías de señalización solapadas, necesarias tanto para la tumorgénesis como para la supervivencia o función de los cardiomiocitos.

Trastuzumab (Herceptin) HER2Bevacizumab (Avastin) VEGF!

JQuiles 2014

Tratramientos dirigidos a HER2: Trastuzumab

• Mecanismo: deterioro de la contractilidad sin pérdida de miocitos (daño tipo II). No es dosis dependiente y puede ser reversible tras suspender el fármaco. En monoterapia produce disfunción VI en 2-7%.!

• Junto con antraciclinas!

!

!

• Los pacientes con normalización de la FEVI tras sufrir un deterioro con trastuzumab toleran generalmente un nuevo intento con el fármaco!

• No está claro si lapanitib (KI) es menos cardiotóxico que trastuzumab. Parece que su incidencia de disfunción VI es menor (1,6%). Produce prolongación del intervalo QT

Mejora un 33% la supervivencia y un 50% la recurrencia de mujeres con tumores HER-2 positivos

Incrementa la toxicidad cardiaca: - Disfunción VI: 10 al 28% - IC NYHA III-IV: 3 al 16%

JQuiles 2014

Inhibidores de la angiogénesis (VEGF/PDGF)

• Bevacizumab, Sorafenib, Sunitinib!

• Los tres originan HTA significativa en más de un 20%. Aparece en cualquier momento durante el tratamiento y parece relacionarse con la dosis.!

• Tromboembolismo venoso: 4% con sunitinib y sorafenib y 12% con bevacizumab (esta última también arterial). Los eventos tromboembólicos no parecen relacionarse con la dosis.!

• La incidencia de IC con estos fármacos está relacionada con la HTA y oscila entre 1,7 y 3%!

• El corazón es más sensible a los fármacos inhibidores de la angiogénesis en situaciones de estrés como la HTA.

JQuiles 2014

PREVENCIÓN

• A todos los pacientes se les debe realizar una evaluación cardiovascular para detectar los pacientes de alto riesgo. !

• Tratar de forma efectiva las condiciones preexistentes como HTA y enfermedad coronaria.!

• En las estrategias combinadas con antraciclinas se puede reducir la toxicidad cardiaca: !

• reduciendo las dosis de antraciclinas!

• utilizando perfusión continua para reducir el pico plasmático!

• utilizando agentes como dexrazoxano!

• introducir intervalo libre entre antraciclina y trastuzumab!

• Realizar un cuidadoso seguimiento de la función ventricular e iniciar tratamiento precoz en caso de detectar disfunción ventricular: cuanto mayor es el intervalo entre la finalización de la QT y el inicio del tratamiento en pacientes que han desarrollado cardiotoxicidad por antraciclinas, menor es la posibilidad de recuperación de la FEVI.

JQuiles 2014

PREVENCIÓN• Metaanálisis de estudios en

los que se administró antes de la QT profilaxis con dexrazoxane, betabloqueante, estatina o IECA frente a control.!

• Estudios con antraciclinas, solas o en combinación en pacientes con FEVI normal.!

• Objetivo pricipal: disminución de la FEVI y/o desarrollo de IC.!

• La profilaxis mejoró el objetivo primario: RR 0,31 (IC95% 0,25-0,39). El análisis por tipo de fármaco fue similar, ofreciendo todos un efecto protector similar.

JQuiles 2014

SEGUIMIENTO• Antes de iniciar la QT se debe obtener un ECG y un ecocardiograma

basal, para evaluar la FEVI, especialmente en presencia de FRCV, edad >60a, enfermedad CV previa o irradiación mediastínica previa. !

• Evaluación seriada de la FEVI:!

• Tras administrar la mitad de la dosis planificada.!

• Tras administrar una dosis acumulada de 300 mg/m2 de doxorubicina o 450 mg/m2 de epirubicina (240 mg/m2 y 360 mg/m2 respectivamente en >60a)!

• A los 3, 6, 9 y 12 meses tras finalizar el tratamiento.!

• Una reducción de ≧10% sobre basal o una FEVI<50% precisa revaluación o interrupción del tratamiento.

JQuiles 2014

• La elevación de troponina I se produce de forma precoz tras la administración de QT y predice el desarrollo de disfunción ventricular y su severidad.!

!

!

!

• BNP se correlaciona con la aparición de eventos cardiovasculares. Los pépticos natriuréticos son más sensibles para detectar la IC precoz que la ecocardiografía.

SEGUIMIENTO

Marcadores

JQuiles 2014

SEGUIMIENTO

Paciente tratado con Antraciclinas

FEVI<40%

JQuiles 2014

SEGUIMIENTO

Paciente tratado con Trastuzumab

JQuiles 2014

SEGUIMIENTO

Paciente tratado con Trastuzumab

JQuiles 2014

TRATAMIENTO

• En pacientes asintomáticos con disfunción ventricular, pero FEVI ≧40%, iniciar tratamiento de IC y suspender antraciclinas, con revaluación de la FEVI en 3 semanas.!

• Pacientes asintomáticos con FEVI < 40%: suspender antraciclinas y/o trastuzumab. Iniciar tratamiento con IECA/ARAII + BB para prevenir el desarrollo de IC sintomática!

• Pacientes con elevación de TnI durante el tratamiento con antraciclina: enalapril (guías ESMO

JQuiles 2014

JQuiles 2014

JQuiles 2014

CONCLUSIONES

• Es importante conocer la toxicidad de la QT y utilizar aquellos que reduzcan la toxicidad cardiaca sin comprometer su eficacia antitumoral.!

• Antes de iniciar el tratamiento se debe realizar una evaluación exhaustiva para determinar el paciente más susceptible de sufrir cardiotoxicidad y tratar las condiciones preexistentes.!

• La prevención con dexrazoxane, estatinas, IECA o betabloqueante puede reducir la cardiotoxicidad. !

• Es importante realizar una evaluación regular y tratamiento precoz en caso de detectar daño miocárdico. El ecocadiograma es la prueba principal, con posible utilidad de marcadores como TnI y BNP.

JQuiles 2014

Gracias