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Amenorrea PrimariaAlejandro Ayala

aayala2@miami.edu

Universidad de Miami, Miller School of Medicine, Miami, Florida

• Consultor Novartis

• Consultor NHT Therapeutics

Definición

• Menarquia: ocurre entre los 10-14 años en la mayoría de las mujeres

• Ausencia de menarquia:– 16 años “con independencia de que presenten un crecimiento

y un desarrollo de los caracteres sexuales secundarios normales”

– 14 años, sin pubarquia– 13 años, sin telarquia

The American College de Obstetrician and Gynecologist. Endocrinología de la reproducción e infertilidad. En: Prolog 1955; 3: 45-46.

Clasificación

Congenitas

Congenitas

Endocrinas

Endocrinas

Anatomicas

Anatomicas

Adquiridas

Adquiridas

Clasificación (cont.)

• Hipergonadotropa

• Hipogonadotropa

Amenorrea: Causas

Causas Orgánicas

• Lesiones destructivas o infiltrativas del área hipotalamica-hipofisotrófica

Causas Funcionales

• Estadios Fisiológicos– Prepubertad– Período posparto– Inducido por drogas– Hiperprolactinemia funcional

• Psicogénicas– Pseudociesis– Anorexia nerviosa. Bulimia– Estrés. Depresión– Actividad física excesiva– Conducta nutritiva inadecuada

Yen et al, Endocinol. and. Metabol. Clinics

La Amenorrea Primaria Es Rara

FeminilizacionTesticular

Rokitanksy

RetardoPubertarioSimple

HiperplasiaAdrenal Congenita

Turner

Diagnostico

• Presencia de telarca? Pubarca??• Medicamentos, quimioterapia?• Pérdida de peso? hábitos dietéticos• Trastornos alimentarios? atracones y purgas• Ejercicio excesivo ?• Estrés psicosocial. antecedentes de y factores

estresantes recientes

Examen Fisico (cont.)

• Hay signos de deficiencia estrogénica?– enrojecimiento y adelgazamiento de la mucosa

vaginal– cuerpo extraño o una masa anexial?– himen imperforado? – anomalías de los conductos de Müller (con vagina

acortada y ausencia de útero), – insensibilidad andrógena ? (bolsa vaginal ciega)

Exames de Laboratorio

• subunidad beta de la gonadotrofina coriónica humana• la tirotrofina y la tiroxina libre (para descartar el

hipotiroidismo primario y central) • la prolactina• la hormona folículo estimulante (para descartar la

insuficiencia ovárica) • la testosterona total libre y el sulfato de

dehidroepiandrosterona (para descartar hiperandrogenismo)• administración a corto plazo de acetato de

medroxiprogesterona (10 mg. durante 10 días)

Evaluacion Psicológica:Antecedentes

• Perfeccionismo• Antecedente de experiencias infantiles adversas• Exposición a eventos estresante• Necesidad de aprobación social • Alteración de la conducta alimentaria

Disgenesia gonadal.

Sindrome De Turner

• 45 X0, 46 XX, y mosaicos. • talla baja • pliegue cervical, cubitus valgus, • alteraciones renales• cardíacas (coartación aórtica) • higromas quísticos, visibles en la ecografía desde el primer

trimestre.

Sindrome de Swyer

– Es una disgenesia gonadal pura

– El cariotipo es 46 XY

– fenotípicamente femenino con amenorrea primaria

– debido a una mutación del SRY

Nelson LM. N Engl J Med 2009;360:606-614.

Sindromes Asociados a 46,XX con Insuficiencia Ovariana Primaria

Sindrome De Rokytanksy

• Aplasia mulleriana

• El fenotipo es femenino normal

• Ovarios funcionantes

• El útero es rudimentario y no está canalizado.

• Hay agenesia de los 2/3 superiores de vagina, Se asocian a malformaciones renales o urinarias.

Feminización testicularSíndrome de insensibilidad androgénica

• El cariotipo es masculino: 46 XY.

• Los testículos están bien conformados, aunque suelen ser intraabdominales (disgerminoma)

• Transtorno de origen recesivo ligado al cromosoma X (mutación Xq11-12).

• El receptor androgénico : pérdida total de la función o requerir de concentraciones más altas de andrógenos. Mutaciones puntuales (82%), deleción completa (1%) o parcial (4%)

Síndrome del cromosoma X frágil• Causa comun de retraso mental• 1 in 5000 • varones> Mujeres (CI <50 vs. 70-90)• Mutación del gen FMR1

– Deficiencia mental.– Autismo– Habla reiterativa.– Articulaciones hiperextensibles.– Testículos grandes.– Orejas prominentes.– Bajo tono muscular

HSC Clasica Virilizante

New, M. I. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4205-4214

Nomograma relacionando niveles 17 OHPbasal y estimulado

Amenorrea hipotalámica (AH): Definición

• Alteración orgánica o funcional del núcleo hipotalámico que sintetiza la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH).

• Ciclos menstruales irregulares, con fase lútea inadecuada, anovulación y amenorrea: síndrome de anovulación crónica

Amenorrea hipotalámica Funcional: Causas

• Estrés psicológico• Excesiva actividad física (atletas competitivas,

bailarinas clásicas)• Perdida de peso

Fertilidad

• Inducción de la ovulación con inyecciones de GnRH en pulsos o de gonadotrofinas

• Mala respuesta al clomifeno

Kallman

• Enfermedad heterogenea (clinica y geneticamente) caracterizada por HH y anosmia– 1856 Maestre de San Juan (primer relato)

– 1944 by Franz Josef Kallmann (descripcion competa)

• Incidencia de HH es de1-10 casos por 100,000– 60 % es causada por Kallmann– Relacion hombre/mujer 5:1.

El origen embrionario comun de las neuronas de GnRH y Neuronas olfactorias explican la anosmia.

•KAL1, FGFR1(KAL2),•PROKR2, PROK2,•CHD7, and FGF8 Cerebelo

Genetica de Kallman

• Seis Genes (ANOS1, FGFR1 (KAL2), PROKR2, PROK2, CHD7, and FGF8) – 25-30% de las mutaciones. – 70-75% de las mutaciones desconocidas.

• Autosomico dominante, recessive o ligado al cromosoma X

Kallman

• Puede ocurrir la ausencia de bulbo olfactorio

http://wikis.lib.ncsu.edu/index.php/Group_12:_Developmental_Defects_of_the_Reproductive_System

Normal olfactory bulb Without olfactory bulb

Enfermedad Transmision Gen afectado Otros genes

Kallmann (anosmia) X-linked KAL-1

-----------

Autosomicodominante FGFR1 and FGF8

Autosomicorecesivo PROKR2 and PROK2

???? CHD7

HipogonadismoHipogonadotropicoNormosmico

Autosomicorecesivo

GNRHR, KISS1R, KISS, LEPR, LEP, TARC3, TAC3, PCSK1

NELF, KOR, DYN

Pubertad Precoz ????? KISS, KISS1R

GNRHR, GNRH, LEPR, LEP, TACR3, TAC3, KOR, DYN

Reposicion Hormonal

Objetivos1. Induccion de caracteristicas sexuales

secundarias2. Estatura adequada3. Prevencion de atrofia vaginal4. Manutencion de integridad osea

Estradiol en La Pubertad

0

10

20

30

40

50

60

1 2 3 4 5

Stages of Puberty

17 β

-Est

radi

ol

(pg/

mL)

MacGillivray JPEM 2004

Tratamiento

• ~ 12 anos; Durante 6-12 meses

• Opciones– Estrogenos Transdermicos 25 μg dose veces por

semana– Conjugados (Premarin®) 0.3 mg– Estradiol Micronizado (Estrace®) 0.5 mg

Caso

• Nina de 13 anos – Dolor umbilical de 24 horas de duracion– Nausea, disuria – Sin actividad sexual, con historia de anorexia tratada

• Examen fisico: dolor abdominal difuso sin signos de peritonitis

n engl j med 351;7 www.nejm.org august 12, 2004

Himen No perforado

FSH? E2?

Estudio de la Amenorrea PrimariaAmenorrea

Primaria con caracteressexuales

secundarios

AnomaliasGenitales

Sin Utero

Cariotipo

46 XX Rokytansky

46 XY Femin. Test.

Con utero

HimenimperforadoSpeto Vaginal

Sin AnomaliasGenitlles

ExcluirEmbarazo

Mclever B, Romanski SA, Nippoldt TB. Evaluation and management of amenorrhea. Mayo Clin Proc 1997; 72: 1161-1169

Conclusiones• Las alteraciones cromosomicas son una de la casuas mas

frequentes de la amenorrea primaria

• El examen fisico (ausencia/presencia de utero, estructuras mullerianas) es fundamental para establecer el diagnostico diferencial.

• Recientemente se han reconocido nuevas formas de hipogonadismo hipogonadotropico causadas por mutaciones de genes quer regulan la secrecion de gonadotropinas

aayala2@med.miami.edu