agentes antidiabÉticos orales dr. josé gerardo gonzález gonzález. depto. medicina interna fac....

AGENTES

ANTIDIABÉTICOS ORALES

Dr. José Gerardo González González.Depto. Medicina Interna

Fac. Medicina, U.A.N.L.

1. Introducción.2. Agentes antidiabéticos orales.

• Clasificación.• Biguanidas.• Tiazolidinedionas• Inhib. Alfa glucosidasas.• Meglitinidas• Sulfonilureas

• Tratamientos combinados.• ¿Cuando utilizarlos?• Conclusiones.• Bibliografía.

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES

ÍNDICE

INTRODUCCIÓN

AUMENTO DE INDIVIDUOS CON DM 2

PROYECCIÓN GLOBAL

McCarthy and Zimmet. 1997H King et al. 1998

01997 2000 2010

““Asia, población latina en los EE.UU. y Asia, población latina en los EE.UU. y América del Sur tendrán los mayores América del Sur tendrán los mayores

aumentos...”aumentos...”

IDF Diabetes Atlas 2003

0 2 4 6 8 10 12 14 16

Q. ROO

ENSA 2000: 10.9 %

MéxicoENSA 2000

Fuente: CNVE/ SSA/ ENSA 2000. Información preliminar

DIABETES MELLITUS TIPO 2

PREVALENCIA POR ESTADOS

MORTALIDAD EN MÉXICO

AÑO 2001

Enfermedad cerebrovascular3

Efermedades isquémicas del corazón2

Diabetes mellitus1

Mujeres

Cirrosis y otras enfermedades crónicas del hígado

Diabetes mellitus2

Efermedades isquémicas del corazón1

Hombres

Salud Pública de México. 2002;44:565-81.

• 15 millones de pacientes con DM en EUA.

• DM tipo 1 : 10 - 15%. - Tratamiento con insulina.

• DM tipo 2: 85 - 90%.

INTRODUCCIÓN

• Tratamiento en DM 2:

– Dieta sola: 20.1%– Insulina sola: 16.4%– Antidiabeticos orales: 52.5%– Antidiabéticos + Insulina: 11.0%

INTRODUCCIÓN

Diabetes Care 2004; 27: 17 - 20

• 1980 -2004: Estudios en DM2.

– UKPDS. (United Kingdom Prospective Diabetes Study)

– HOT. (Hypertension Optimal Treatment)

– HPS. (Heart Protection Study)

– Steno.

INTRODUCCIÓN

CONTROL ESTRICTO DE LA GLUCOSA,PRESIÓN ARTERIAL Y LÍPIDOS

DISMINUCIÓN DE COMPLICACIONESMICRO- Y MACROVASCULARES DM 2

• Cada disminución en 1% en la HbA1c

conduce a una reducción de un 30% en

las complicaciones microvasculares

INTRODUCCIÓN

NEJM 1993; 329:977-986

• Control glucémico y metabólico total en los

últimos 10 años ha empeorado:

– Hb A1c < 7% en 35.8% vs. 44.5% hace 10 años.

• Uno de cada tres pacientes con DM 2 tiene un buen control glucémico.

INTRODUCCIÓN

JAMA 2004; 291: 335-342

• 40.4% tenían una TA > 140/90 mmHg.

• 51.8% tenían un colesterol total > 200 mg/dl.

• Solo 7.3% de los pacientes con DM 2 tenían una HbA1c < 7%, TA < 130/80 mmHg y un colesterol total < 200 mg/dl.

INTRODUCCIÓN

JAMA 2004; 291: 335-342

– Aliviar síntomas.

– Mejorar calidad de vida.

– Prevenir complicaciones agudas.

– Prevenir complicaciones crónicas:• Macrovasculares.

• Microvasculares.

DIABETES MELLITUS

METAS TERAPÉUTICAS

– Control de factores de riesgo de aterosclerosis:

• Hipertensión arterial.

• Tabaquismo.

• Obesidad.

• Dislipidemias.

DIABETES MELLITUS 2

METAS TERAPÉUTICAS

RECOMENDACIONES

ADULTOS CON DM 2

< 100 mg/dl

< 150 mg/dl

> 40 mg/dl

Lípidos

Triglicéridos

130 / 80 mmHgPresión sanguínea

90-130 mg/dl < 180 mg/dl

< 7.0%

Gluc. preprandialGluc. posprandialHbA1C

Diabetes Care, Volume 26, Supplement 1, 2003

• Dieta

• Ejercicio

• Antidiabéticos orales

• Insulina

DIABETES MELLITUS 2

INTRODUCCIÓN

• Resistencia a la insulina.

• Deficiencia en la secreción de insulina.

MECANISMOS PATOGÉNICOS MAYORES

CLASIFICACIÓN

• Reducción en resistencia a la insulina.– Biguanidas.– Tiazolidinedionas.

• Secretagogos de insulina.– Sulfonilureas– Meglitinidas

• Retraso en la digestión y absorción de CHO´s.– Acarbosa y miglitol.

CLASIFICACIÓN

• Biguanidas.

• Tiazolidinedionas.

• Inhibidores de alfa glucosidasas.

ANTIDIABETICOS ORALES

• Sulfonilureas

• Meglitinidas.

HIPOGLUCEMIANTES

• Biguanidas:– Metformina.

• Tiazolidinedionas: – Pioglitazona.– Roxiglitazona.

REDUCCIÓN EN RESISTENCIA A INSULINA

BIGUANIDASMETFORMINA

• Introducida en Francia en 1959.

• Biguanida más ampliamente utilizada en el mundo.

CH3 NH2

N – C – NH – C – NH2

CH3 NH2Estructura química del metformin

METFORMINA

Mecanismo de acción:

• Disminución en la absorción de glucosa.

• Disminución en la gluconeogénesis hepática.

• Aumento en la glucolisis anaeróbica.

• Aumento en la captación tisular de glucosa.

• Aumento en la unión de la insulina al receptor.

• Aumento en la acción de la insulina post-receptor.

DISMINUYEN LA RESISTENCIA A LA INSULINA

METFORMINA

Mecanismo de acción:

• No estimulan la producción o secreción de insulina.

• Disminuyen niveles de insulina plasmática.

METFORMINA

la glucemia en ayuno. la glucemia post-prandial. las cifras de HbA1c. los niveles de insulina plasmática. los triglicéridos. el colesterol total. el colesterol LDL y VLDL. de peso.

Efectos:Efectos:

METFORMINA

INDICACIONES:

• Droga de primer elección en DM tipo 2.

• Monoterapia.

• En combinación con tiazolidinedionas.

• En combinación con sulfonilureas.

• Después de falla secundaria a sulfonilureas.

• En combinación con insulina.

METFORMINA

• Insuficiencia renal crónica

• Enfermedad hepática

• Acidosis metabólica aguda o crónica

• Edad >80 años

• Insuficiencia cardiaca congestiva

• Embarazo y lactancia

AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALESAGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALESMETFORMINA

CONTRAINDICACIONES

Efectos colaterales:

• Ocurren en 5 - 20% de los pacientes.

• Anorexia, náusea, vómitos, diarrea,

discomfort abdominal.

• Acidosis láctica.

METFORMINA

TIAZOLIDINEDIONASGLITAZONAS

PIOGLITAZONAROXIGLITAZONA

MECANISMO DE ACCIÓN:

• Unión al receptor proliferador peroxisomal activado (PPAR gama), cambiando la expresión de genes dependientes de insulina en el hígado.

TIAZOLIDINEDIONAS

• Actúan primariamente en tej. adiposo.– Disminuyen ácidos grasos libres plasmáticos.

– Disminuyen secreción de TNF.

– Incrementan la secreción de adiponectina.

TIAZOLIDINEDIONAS

MEJORÍA EN ACCIÓN DE LA INSULINA

EN MÚSCULO, TEJ. ADIPOSO E HÍGADO.

Mecanismo de acción.-Mecanismo de acción.-

No tienen un efecto estimulatorio sobre la No tienen un efecto estimulatorio sobre la

secreción de insulina.secreción de insulina.

No producen hipoglucemia.No producen hipoglucemia.

TIAZOLIDINEDIONAS

Efectos sobre los lípidos:Efectos sobre los lípidos:

de triglicéridos.de triglicéridos. de ácidos grasos libres.de ácidos grasos libres. de HDL-colesterol.de HDL-colesterol. de LDL -colesterol (< 10%).de LDL -colesterol (< 10%).No cambio en Apo B.No cambio en Apo B.

TIAZOLIDINEDIONAS

Efectos adversos:Efectos adversos:

Ganancia de peso:Ganancia de peso: Roxiglitazona: 3.5 - 7.8 librasRoxiglitazona: 3.5 - 7.8 libras Troglitazona: 1.3 libras .Troglitazona: 1.3 libras .

Anemia.Anemia.Edema.Edema.Falla hepática.Falla hepática.

TIAZOLIDINEDIONAS

Contraindicaciones:Contraindicaciones:

Embarazo.Embarazo.

Lactancia.Lactancia.

Pediatría.Pediatría.

TIAZOLIDINEDIONAS

• Ventajas:– No causan hipoglucemia.– Mejoría en componentes del sind. metabólico

• Lípidos.

• Función endotelial.

• Presión arterial.

• Estado procoagulante e inflamación.

– Reducción de peso (metformina).– Reducción de IAM (metformina).– Reducción de mortalidad cardiovasc (metformina).

METFORMINA, TIAZOLIDINEDIONAS

Lancet 1998; 352:854-865

INHIB. ALFA GLUCOSIDASASACARBOSA

GENERALIDADES.-

– 1982.- Interferir en la digestión de los

carbohidratos en el tracto gastrointestinal podría

ser útil en el tratamiento de la Diabetes Mellitus.

INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS

Eventos fisiológicos al ingerir alimentos:

– Boca.- Actividad amilasa salival (fragmentar almidones)

– Duodeno.- Actividad amilasa pancreática (producir oligosacáridos)

– Yeyuno.- Actividad alfa glucosidasas (unión de oligosacáridos al cepillo intestinal).

CHO´s complejos Oligosacáridos

Oligosacáridos Monosacáridos

DIGESTIÓN DE AZÚCARES

LIPASA PANCREÁTICA

GLUCOSIDASAS

• Inhibidores competitivos de las alfa- glucosidasas en el borde en cepillo de los enterocitos.

• Acarbosa, Miglitol y Voglibosa.

Efectos:• Disminución en la digestión de los CHO´s

• Disminución en la absorción de los CHO´s

(oligosacáridos-disacáridos)

• Disminución de hiperglucemia postprandial

• Retraso de hiperglucemia postprandial

• Disminución de hiperinsulinemia postprandial

Consecuencias:

• de hiperglucemia postprandial.

• de hiperinsulinemia postprandial.

• de hiperglucemia de ayuno.

• de Hb A1c.

Efectos colaterales:

• Gastrointestinales:– Flatulencia, diarrea, disconfort abdominal– Elevación de PFH´s

SECRETAGOGOS DE INSULINA

MEGLITINIDAS SULFONILUREAS

• Meglitinidas:– Repaglinida.– Nateglinida.

• Sulfonilureas:– Tolbutamida, Clorpropamida.– Glibenclamida.– Glipizida.– Glimepirida.

• La historia natural del desarrollo de la DM 2 es a una pérdida progresiva en la función de las células beta.

• Este evento no es alterado por dieta, metformina, sulfonilureas e insulina (UKPDS). Tiazolidinedionas (TRIPOD) ?

PÉRDIDA PROGRESIVA EN LA FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS BETA

• Causada por una pérdida en la habilidad de la glucosa para producir el cierre de canales de potasio dependientes de ATP en la membrana plasmática de las células beta.

• En forma directa aumentan el cierre

estimulado por la glucosa de los canales

de potasio dependientes de ATP.

MEGLITIDINAS

REPANGLINIDA NATEGLINIDA

MECANISMO DE ACCIÓN

• Incrementan la secreción de insulina

mediada por alimentos en la fase temprana.

– Mejoría en glucemia en ayuno.

– Mejoría en glucemia postprandial.

MEGLITINIDAS

• Simular el perfil de liberación de insulina con

respecto al estimulado por la glucosa

fisiológicamente ( fase 1).

• Diseñada para ser tomada solo cuando el

paciente va a comer.

• Vida media corta con baja probabilidad de

producir hipoglucemia.

MEGLITINIDAS

• Producen un cierre de los canales de

potasio ATP dependientes lo cual conduce

a aumento en el calcio intracelular y a la

secreción de insulina.

• Instalación de acción mas rápida y vida

media mas corta que las sulfonilureas.

MEGLITINIDAS

Indicaciones:

• Diabetes mellitus tipo 2.

– Monoterapia.

• En combinación con:

– Metformin.

– Tiazolidinedionas

MEGLITINIDAS

SULFONILUREAS

• Aumentan la secreción de insulina en ayuno.

• Aumentan la secreción de insulina en la fase tardía mediada por alimentos.

• NO estimulan la biosíntesis de insulina.

SULFONILUREAS

• Primera generación:– Carbutamida.– Tolbutamida.– Clorpropamida.– Acetohexamida.– Glucodiacina.– Tolazamida.

• Segunda generación:– Glibenclamida.– Glipizida.– Glibomurida.– Gliclazida.– Glimepirida.

SULFONILUREAS

Eficacia.-

• 20 - 30% DM tipo 2 tienen falla primaria.– Adherencia a la dietaAdherencia a la dieta

– Disminución severa en la función de la célula Disminución severa en la función de la célula

beta pancreáticabeta pancreática

SULFONILUREAS

Falla secundaria:

5-10 % por año.

50 - 75% en buen control a 10 años. Causas:

Paciente no bien seleccionado

Célula exhausta

Medicamento (tiazidas, Bloqueadores)

SULFONILUREAS

Indicadores de éxito:

• Mayor de 40 años

• DM tipo 2 de < 5 años

• Peso corporal entre 110-160% del ideal

• Glucemia en ayuno 180 mg/dl

SULFONILUREAS

Contraindicaciones:

• Alergia a las sulfas • Diabetes mellitus tipo 1• Embarazo y lactancia• Insuficiencia renal crónica

( Dep creat 30 ml/min.) • Estrés, infección, IAM, ACV

SULFONILUREAS

Efectos colaterales.-• Ocurren en 2% de los pacientes

– Derma: Rash, prurito, eritema multiforme y nodoso. Hemato: Anemia hemolítica, aplasia medular.

– Gastro: Náusea, vómito, colestasis, Alt. de PFH´s.

– Otras: Efecto disulfiram, hiponatremia, hipoglucemia.

SULFONILUREAS

Hipoglucemia.-

• Efecto colateral más común asociado a sulfonilureas.• 20% de los pacientes tratados tendrán al menos un

episodio de hipoglucemia a 6 meses de tratamiento.• FACTORES DE RIESGO

– Mayor de 60 años.Mayor de 60 años.– Disminución del aclaramiento renal.Disminución del aclaramiento renal.– Malnutrición.Malnutrición.– Polifarmacia.Polifarmacia.

SULFONILUREAS

SULFONILUREAS REPAGLINIDA NATEGLINIDA

DOSIS 1 – 2 /día antes alimentos antes alimentos

GLUC. BASAL 50 – 60 mg/dl 50 – 60 mg/dl 20 mg/dl

GLUC. PC efecto ligero efecto moderado gran efecto

INSULINA F. tardía F. temprana/tardía 10 min – 4 hr.

PESO 1 – 3 kg 1.0 kg. 1.0 kg

HbA1c 1.5% 1.5% 0.8%

COSTO Económicas Cara Cara

TRATAMIENTOSCOMBINADOS

EFECTO EN REDUCCIÓN DE HBA1C

• Sulfonilureas/glinidas 1.5 a 2.0 %

• Metformina 1.5 a 2.0 %

• Glitazonas 1.5 a 2.0 %

• Inhibidores a-glucosidasa 0.5 a 1.0 %

• Insulina 2.0 a 4.0 %

(BASADO EN ESTUDIOS CLÍNICOS)

• Biguanidas + Tiazolidinedionas.• Biguanidas + Meglitinidas.• Biguanidas + Sulfonilureas.• Tiazolidinedionas + Meglitinidas.• Tiazolidinedionas + Sulfonilureas.• Biguanidas + Tiazolidinedionas + Meglitinidas.• Biguanidas + Tiazolidinedionas + Sulfonilureas.

TRATAMIENTOS COMBINADOS

¿CUÁNDO UTILIZARLOS?

• Al momento del diagnóstico o antes de 5 años:– Biguanidas o TZD´s

• Después de 5 años:– Biguanidas o TZD´s + Secretagogos

• Para mejorar glucemia postprandial:– Inhib. Glucosidasas ó Meglitinidas

¿ CUÁNDO UTILIZARLOS ?

Al diagnóstico 3 - 5 años 7- 10 años + 12 años

Biguanida Biguanida ó/+TZD´s Biguanida ó/+ TZD´s Biguanida ó / + + + + TZD´s Meglitinidas ó Sulfonilureas Insulina nocturna Deriv. fenilalanina + Meglitinidas ó Deriv. fenilalanina

¿ CUÁNDO UTILIZARLOS ?

Inhibidores de alfa glucosidasas

• La DM 2 es una enf. con una alta incidencia, prevalencia, morbilidad y mortalidad.

• De todas las opciones terapéuticas farmacológicas en la DM 2, los antidiabéticos orales son los más utilizados.

• Múltiples estudios científicos han demostrado la eficacia del control glucémico para prevenir las complicaciones micro- y macrovasculares de la DM 2.

CONCLUSIONES

• A pesar de más herramientas tx. en la DM 2, el control metabólico ha empeorado.

• En las metas de tx. en la DM 2, además de la glucemia es muy importante el control de los factores de riesgo cardiovascular.

• Los principales mecanismos patogénicos en DM 2 son la resistencia a la insulina y una deficiente secreción de insulina.

CONCLUSIONES

• Para mejorar la resistencia a la insulina:– Biguanidas– Tiazolidinedionas - Glitazonas

• Para mejorar la secreción de insulina:– Meglitinidas.– Sulfonilureas.

• Para disminuir la absorción de disacáridos:– Inhib. alfa glucosidasas.

CONCLUSIONES

• Las biguanidas son el medicamento de primer elección en el tratamiento de la DM 2.

• Al fallar las biguanidas puede añadirse:1.Tiazolidinediona

2.Meglitinida.

3.Sulfonilurea.

4.Inhib. alfa glucosidasas.

CONCLUSIONES

1. Lebovitz HE. Oral antidiabetic agents:2004. Medical Clinic of North Am. July 2004; Vol: 88, Num 4.

1. Harrigan RA. Oral agents for the tratment of type 2 diabetes mellitus: pharmacology, toxicity, and treatment. Annals of Emergency Medicine. July 2001; Vol. 38: Num 1. pag. 68 – 78.

1. Luna B. Oral agents in the management of type 2 diabetes mellitus. American Family Physician. May 2001; Vol. 63: Num 9. pag. 1747 – 1756 y 1759 - 1780

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