Aminoglucsidos:

Concepto:Los aminoglucsidos (AG), conocidos hace ms de medio siglo, continan siendo drogas de eleccin en infecciones de bacilos aerobios gramnegativos y endocarditis bacteriana.Fueron dados a conocer en clnica desde 1944, con la introduccin del uso de la estreptomicina.1En la actualidad, el desarrollo farmacolgico ha ampliado notablemente la variada disponibilidad de esta familia de antimicrobianos y ofrece alternativas importantes de su uso.1,2A pesar de sus indeseables efectos txicos sobre odo y rin, su exitoso y continuo uso se atribuye a factores tales como: rpido efecto bactericida dosisdependiente, sinergismo con los betalactmicos, baja resistencia y bajo costo.1-3Hay varios tipos de aminoglucsidos, ellos son:Por fermentacin: estreptomicina, kanamicina, neomicina, gentamicina y tobramicina.Semisintticos: amikacina, dibekacina, netilmicina, sisomicina y isepamina.ESTRUCTURA Y MECANISMO DE ACCINSu accin bacteriana principal est dirigida sobre grmenes gramnegativos con muy poca accin sobre anaerobios y limitada sobre los grampositivos.

Constituyen molculas hidroflicas formadas por 2 o ms azcares, unidos a un ncleo hexosa, que suele estar en posicin central, mediante enlaces glucosdicos.A travs de la difusin, atraviesan la membrana externa bacteriana y alcanzan el espacio periplasmtico. Posteriormente y a travs de un mecanismo activo oxigenodependiente, penetran la membrana interna citoplasmtica y provocan en sta, alteraciones de su funcionalismo, se unen finalmente a polisomas e inhiben la sntesis bacteriana.Su sitio intracelular de accin es la subunidad ribosmica 30s, que provoca error de lectura del RNA-mensajero con produccin de una protena anmala, la cual unido a las alternativas funcionales de la membrana, (induce fuga de sodio, potasio y otros componentes esenciales) producen la muerte bacteriana.

FRMACOCINETICA:ABSORCIN, DISTRIBUCIN Y EXCRECINPor su condicin de cationes altamente polares, los AG se consideran antibiticos sin absorcin digestiva. Slo la neomicina se comercializa en comprimidos orales, pero cerca del 97 % de la dosis administrada escapa y se elimina sin modificaciones por las heces.1Se absorben rpidamente por va parenteral, y alcanzan concentraciones plasmticas mximas entre 30 y 90 minutos por va intramuscular (IM) y 30 minutos por va endovenosa (EV).Su distribucin en secreciones y tejidos es baja, poseen una despreciable unin a la protena (0 - 10 %) y su volumen de distribucin (VD) aparente, es de aproximadamente el 25 % del peso corporal magro. Sus concentraciones mayores se alcanzan en corteza renal endolinfa y perilinfa del odo interno.Las concentraciones obtenidas en el lquido cefalorraqudeo son menores del 10 % del nivel plasmtico y a pesar de que en estados inflamatorios de cavidades peritoneales y pericrdica aumentan su penetracin, no se consideran tratamiento de eleccin en la meningitis a gramnegativo, ya que slo se logran niveles inferiores al 20 %.La filtracin glomerular (FG) constituye su va de excrecin, con una vida media que oscila entre 2 a 3 horas en sujetos con funcin renal normal y llegan a valores superiores de 20 a 40 veces de lo normal en individuos anfricos.RESISTENCIA BACTERIANAA pesar de que su nivel de resistencia es bajo (< 10 %), existen grmenes patgenos capaces de resistir a su actividad antimicrobiana.Su resistencia natural por falla de penetracin de la membrana citoplasmtica, se le atribuye fundamentalmente a los anaerobios, los cuales carecen del transporte de oxgeno requerido para esta etapa.Estudios de mecanismos moleculares han observado resistencia ribosomal por mutacin cromosmica (resistencia adquirida) en grmenes tales como laNeisseria, Enterococos, Pseudomona aeruginosa, etc.Con mayor importancia en la prctica clnica se presenta la resistencia adquirida extracromosmica provocada por enzimas bacterianas capaces de fosforilar, adenilar o acetilar grupos hidrxilos o aminos especficos. Esta resistencia es mediada por plsmidos y factores de transferencia de resistencia, los cuales codifican un gran nmero de enzimas. Los Enterococos y Estafilococos meticilln resistentes son ejemplos clsicos de esta resistencia.A pesar de la gran utilidad lograda con la asociacin de betalactmicos contra esta accin de resistencia, actualmente comienzan a observarse cepas de enterococos capaces de adquirir plsmidos con codificacin para betalactamasas.REACCIONES ADVERSASLa unin de los AG a los fosfolpidos de membrana con las consecuentes modificaciones crticas de las propiedades de sta (fusin y/o agregacin liposomal), constituye el paso esencial en la nefrotoxicidad de esta familia de policationes orgnicos.OTOTOXICIDADAunque ha habido un gran avance en los estudios moleculares, farmacolgicos y farmacocinticos, un nmero importante de casos con prdida de la audicin se reportan cada ao.Los efectos ototxicos de los AG se observan con una frecuencia del 25 % aproximadamente y su accin txica se observa fundamentalmente en tratamientos prolongados, ya que su vida media es 5 veces mayor en los lquidos ticos que en el plasma.La accin ototxica ocurre tanto sobre las clulas vestibulares como cocleares, en ambas, la suspensin temprana del frmaco puede permitir la recuperacin antes del dao irreversible de las clulas vellosas.Aunque todos los AG son capaces de provocar estas alteraciones, existe una toxicidad preferencial: la vestibular es ms vista durante el uso de estreptomicina y gentamicina; la kanamicina, amikacina y neomicina afectan principalmente la funcin auditiva, la tobramicina, ambas.Su mecanismo fisiopatognico aun no ha quedado totalmente dilucidado. Estudios genticos en humanos han demostrado que la hipersensibilidad a los AG es conferida por variaciones genticas mitocondriales.Otros autores, en investigaciones en animales, han demostrado la participacin de los niveles hsticos de glutation en la toxicidad de la gentamicina, al alertar su uso en pacientes crticos.NEFROTOXICIDADLa toxicidad renal era el resultado de su cmulo y retencin en las clulas del tbulo proximal renal.Entre el 8 y el 25 % de los casos presentan, durante su uso, deterioro leve de la funcin renal, casi siempre reversible, y existen factores de riesgo que condicionan el desarrollo de sta: dosis inadecuada, tratamiento prolongado, deplecin de sodio, deplecin de volumen, uso de furosemida, etc.El mecanismo fundamental de nefrotoxicidad de los AG est relacionado con su concentracin en el tbulo proximal y su capacidad de interactuar y disrumpir en el metabolismo de los fosfolpidos aninicos, que provocan cambios en las propiedades de la membrana, condicionada por el alto potencial que poseen para inhibir la actividad de la fosfolipasa mitocondrial. El cido poliasprtico, un pptido polianinico, protege contra esta toxicidad, al formar complejos con los AG e inhibir su interaccin sobre los elementos intracelulares.OTROS EFECTOS INDESEABLESParlisis neuromuscular. Todos los AG son capaces de provocarla, ya que parte del mecanismo de accin de estos frmacos a nivel de la unin neuromuscular, es calciodependiente, e inhiben la liberacin de la acetilcolina. Por ello, deben ser utilizados con precaucin en el botulismo, miastenia gravis, etc., y durante la administracin de anestesia u otros agentes bloqueantes musculares.Su potencial alergnico es pobre, por lo que la anafilaxia y erupciones son manifestaciones inusuales.VAS DE ADMINISTRACIN Y DOSISPor su casi nula absorcin digestiva, limitada a la neomicina, la administracin parenteral constituye la va de eleccin de los AG.Durante aos, los AG han sido administrados en dosis fraccionadas con monitoreo srico. Sin embargo, en la actualidad, cada da se reportan resultados beneficiosos durante el uso de dosis simple: reduccin de la dosis, monitoreo y costos; menos incidencia de efectos txicos e igual efectividad que con dosis tradicional.Todo ello se justifica, ya que a pesar de que la vida media de los AG es de 2 a 3 horas, su cintica bacteriana dosisdependiente y su prolongado efecto posantibitico (PAE) contra grmenes gramnegativos y positivos garantizan picos sricos mximos con menor toxicidad, que reducen igualmente el potencial adaptativo de resistencia posexposicin al frmaco, por menos tiempo de contacto entre el germen y la droga.

Dosis Habitual

InicialMantenimientoDosis

Amikacina10mg/kg

7,5 mg c/12 h

15 mg/kg/da

Gentamicina

2 mg/kg

1,7 mg c/8h

5 mg/kg/da

Tobramicina2 mg/kg

1,7 mg c/8h

5 mg/kg/da

Netilmicina2,2mg/kg

2 mg c/8h

6,5 mg/kg/da

CONCLUSIONESA pesar de sus efectos txicos indeseables, los aminoglucsidos continuan mostrando su utilidad en la prctica clnica, dada su rpida accin dosisdependiente. Su terapia combinada es de gran utilidad en pacientes neutropnicos y de alto riesgo, por transmitir una importante actividad bactericida, sinergismo, as como reduccin de su resistencia. Su administracin en dosis simple avalada por su prolongado efecto posantibitico, ha resultado de gran impacto, con reduccin de dosis, costo y facilitando mejor bienestar al paciente sin prdida de su efectividad.