Rev. de M ed. E. G. Navarra 11: 82, 1958

COMUNICACIONES

Bioquímica de ltoy, Medicina de mañana •

Alberto Sols ••

El que yo sea médico de carrera es un accidente. No vengo aquí como médico sino como bioquímico. Si bien el ser ori­ginariamente médico facjlita el enlace con el auditorio de este curso, primordialmen­te médico. Todavía en España, para la generalidad de los médicos , el no médico, aunque «bioquímico», es fundamental­mente un extraño. En cambio, en países más avanzados científicamente hay no po­cos profesores en Facultades de Medici­na que no han sido alumnos de ninguna de ellas. Como el hábito no hace al mon­je, así tampoco el título de Licenciado en Medicina confiere una exclusiva de conocimiento, al menos fuera del teatro de Moliere. Lo importante para los mé­dicos y estudiantes de Medicina es que el bioquímico en contacto con ellos sea verdaderamente ce bion, por lo menos tan­to como químico. Requisito que no afec­ta al conjunto de la Bioquímica, para cuyo progreso suelen ser óptimas la~ co­laboraciones entre bioquímicos y quími­cos biólogos. Sin verdadera mentalidad biológica, la ccquímica biológica» de an­taño tiene un horizonte muy limitado, por miopía para el sentido y consecuencias.

* Texto de 1& conferencia pronunciada en el Ateneo de Madrid el 21 de abril de 1958. Comunicada también en sesión científica en la Escuela de Medicina de Pamplona. Mayo 1958.

"* J efe del Departamento de Enzimología del Centro de Investigaciones Biológicas.

y sin sólida formación química, la ccfisio­logía química» de antaño es como si ca­reciera de manos y pies : ni puede hacer trabajo fino , ni ir lejos. A los que son más biólogos les conviene mucho la co­laboración realizadora de los fundamen­talmente químicos. Y éstos necesitan la colaboración orientadora de aquéllos. Tal colaboración estrecha es algo más que una aspiración: es una realidad que se encuen­tra por todas partes. Incluídas las Facul­tades de Medicina , a cuya sombra ha cre­cido buena parte de lo mejor de la Bio­química actual.

Como tópico central para esta charla de bioquímico a médicos decidí glosar el tema de la proyección de la Bi;química sobre la Medicina. La importancia del aspecto temporal es tal que la he centra­do en la expresión ccBioquímica de hoy, Medicina de mañana».

No cabe Medicina científica sin cien­cias básicas. No empezó a haberla has­ta que el cultivo de éstas le abrió caminos en la intrincada complejidad del hombre enfermo, actual o potencialmente. En el conocimiento biológico ha habido tres etapas fundamentales. Etapas sin solución de continuidad, como no la hay entre ani­males y vegetales, pero tan distinguibles en sus apogeos como lo son los anima· les y vegetales superiores.

La primera etapa fué natural y forzosa­mente morfológica. Y su clave metodo­lógica la disección del cadáver. ¡Cuántas veces, en mis tiempos de estudiante, al entrar en Ja vieja Facultad de Atocha leí el clásico aforismo inscrito sobre la escalera: ccNunquam sine anatomica ar­tem quirurgicam possídebisn! Hasta las primeras décadas de este siglo los estudios anatómicos eran la base de Ja carrera de Medicina . A mí todavía me alcanzaron

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los últimos coletazos de ese monstruo co­nocido por... ((el Testutn.

Cuando desde mediados del siglo pa­sado se desarrollaron métodos para el estudio de la función, empezó a tomar cuerpo la Fisiología. La disección en el vivo -vivisección- es un paso adelante en la Biología. Y sus consecuencias han permeado la Medicina desde comienzos de siglo. La morfología, aún incrementan­do en un orden de magnitud la finura de su bisturí y la sensibilidad de su vis­ta --microtomo y microscopio, es decir, Histología-, nunca, por ejemplo, nos hu­biera llegado a decir que lo importante del páncreas es el segregar ciertos enzimas y ciertas hormonas.

La Morfología y la Cirugía siguen pro­gresando, absolutamente; pero relativa­mente empezaron a perder terreno con el impacto pleno de la Fisiología. Y esto a pesar de la microscopía electrónica y de las modernas maravillas de la cirugía car­díaca, que por lo demás dependen ya por lo menos tanto de la Fisiología como de la Anatomía. Ahora bien, lá capaci­dad del hombre estudiante es limitada. Antes se estudiaba mucha Anatomía por­que era lo único que se podía estudiar. Hoy se estudia menos Anatomía porque vale más la pena estudiar más Fisiología.

Aún antes de que la Fisiología hubiese alcanzado su madurez había empezado a diferenciarse de ella una rama de sin­gulares posibilidades. A comienzos de siglo el estudio de la función terminaba a las puertas de la célula. No hace cin­cuenta años, en 1913, Bayliss, en su Fi­siología general, al hablar del metabo­lismo de los hidratos de carbono decía aue se había establecido ya con seguri­dad que las células utilizaban glucosa como fuente de energía, dando como re­siduos ácido láctico, anhídrido carbóni­co y agua; pero, decía, lo que pasa óentro de la célula será siempre un misterio. Profecía desafortunada. La Química fi. siológica era al principio sólo un capí­tulo de la Fisiología. Hasta que se abor­dó seriamente un paso más en la intimi-

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dad del organismo vivo: la disección del micromundo que se encierra tras las mem­branas de la célula: enzimas y metabolis­mo intermediario. De identificar la glu­cosa como el principal combustible de las células, y el ácido láctico, anhídrido car­bónico y agua como sus principales pro­ductos residuales, al conocimiento deta­llado de la serie completa de enzimas de la glucolisis -una docena-, más el to­davía en esbozo del ciclo de los ácidos tri­carboxílicos y el de los pentosa fosfatos, hay un auténtico abismo. Abismo que nunca se habría salvado sin los bioquími­cos. Los fisiólogos nunca hubieran lle­gado ... excepto transformándose en bio­químicos. Que es precisamente lo que ocurrió con bastantes fisiólogos entre las dos guerras mundiales anie las perspec­tivas que se entreabrían más allá de don­de se podía llegar por los cauces conven­cionales... ((fisiológicos» Mi maestro: el Profesor Cori, fue uno de ellos. En su primera época -por los años 20 al 30-, hacía vivisección. Sus trabajos sobre ab­sorción y distribución de los azúcares en el organismo eran fisiología, o a lo su­mo fisiología química. Entre el 35 y el 45 se cristafüaron media docena de en­zimas en su laboratorio, descubrió el úl­timo eslabón intermedio de la rducolisis -el glucosa-1-fosfato, ((éster de·· Cori»­Y consiguió la síntesis enzimática del glu­cógeno, siendo galardonado por ello con el premio Nóbel. Indudablemente hay campos dentro de la Fisiología donde no sólo queda mucho por hacer sino donde está casi todo por hacer. Pero en otros se impone el refrán: ((renovarse o pere­ceni.

La madre de la Bioquímica fue la Fi­siología. Y nosotros la respetamos; pero nos hemos hecho mayores y tenemos vida independiente. La Bioquímica ha sobre­pasado ya en volumen a la Fisiología. Re­vistas y monografías, congresos y simpo­siums, en todas partes puede apreciarse que, en extensión y en profundidad, la Fisiología se quedó atrás. No he hecho ni buscado estadísticas, pero me siento se-

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guro al afirmar que lo que se produce en Bioquímica actualmente es más del doble de lo que se produce en Fisiología, Y cada vez es mayor la diferencia . De día en día la Bioquímica va absorbiendo parte1 substanciales de otras disciolinas , o, si lo prefieren, infundiéndoles nu~va vi­da. La Microbiología es un- caso de mu­cho relieve. Aquí no cabía la vivisección orgánica . Y la etapa fundamentalmente morfológica se fué alargando . . . hasta que ha empezado a hacer revolución la Bio­química microbiana. En realidad, la Bio­química, al tomar plena carta de natura­leza ha trascendido sus propios límites. Como botón de muestra basta ojear un número reciente del ccJournal of Bacterio­logy ». La mitad de los trabajos son bio­química pura o casi pura.

En líneas generales existe una ccuni­dad bioquímican en los seres vivos. Uni­dad fundamental rica en diversificacio­nes, pero unidad al fin. Piensen por ejem­plo en que el adenosintrifosfato, que po­dríamos calificar de la moneda intracelu­lar, lo es tanto de nuestras células como de las de la mosca o de la levadura de cer­veza . Exactamente igual, química y ' fun­cionalmente. Y así, al encontrar en le­vaduras o en bacterias, en patatas o en guisantes, enzimas análogos a afounos identificados en tejidos -de mamíferos , pero mucho más abundantes y fáciles de obtener, se comprende que en deoatia­mentos de Bioquímica, incluso en Facul­tades de .Medicina , se promiscúe múscu­lo con levaduras, hígado con bacterias y cerebro con patatas o espinacas. Un caso histórico es el desentrañamiento de la se­cuencia de reacciones enzimáticas de la glucolisis, conseguido por el ensamblaje de oartes identificadas en proporciones casi iguales en músculo y en levadura. Esta tendencia al paralelismo entre seres tan alejados en ·la escala biológica - tan aleja­dos, excepto bioquímicamente-, lo que provocó al agudo ingenio de Szent-Gyür­gyi la afirmación «there is no real diffe­l"ence between cabbages and kings»- , es­ta tendencia al paralelismo, digo, está te~

niendo cad a vez más trascendencia rirác­tica, homocéntricamente, que es el ob­jeto de la Medicina. V ías metabólicas sospechadas pero resistentes a identifi­cación en los animales superiores, pueden estudiarse con éxito en microorganismos en los que tales vías tengan una impor­tancia absoluta o relativa mayor que en nuestros tejidos. Y no es infrecuente que con la información y experiencia así ob­tenidos tenga éxito el intento de verificar en tejidos animales lo ya dominado en algún microbio ... o alguna verdura . Uno de los descubrimientos importantes de la última década fue que mientras se identificaba la vía del carbono en la foto­síntesis resultó como subproducto la de­mostración de que la fijación de anhí­drido carbónico no es. patrimonio exclusi­vo de las plantas, sino que ocurre también ampliamente en los tejidos animales. La diferencia está sólo en que las plantas ver­des, al poseer un mecanismo para utili­zar la energía de ia luz para este proce­so pueden hacerlo en escala industrial. Hay casos de investigación que podríamos calificar de en zigzag. Por ejemplo el metabolismo de la galactosa. Primera etapa: descubrimiento de que la galacto­sa se transforma en glucosa en el hígado ; segunda etapa: identificación en una le­vadura de tres enzimas que actuando en serie transforman la galactosa en g luco­sa-1-fosfato; tercera etapa: verificación de estos tres enzimas en hígado y algunos otros tejidos animales. Casos como éste son ya abundantes y serán legión en un futuro muy próximo. Valga esto como antídoto contra la tendencia de los médi­cos a considerar rareza -o chifladura­el que médicos bioquímicos estén estu­diando pentosa isomerasa de la espinaca , celulasas del caracol, o polinucleótido fosforilasas del Azotobacter vinelandii. El responsable de esto último es un mé­dico español, Profesor de la Facultad de Medicina de la Universidad de Nueva York, y una de las más ilustres persona­lidades de la Bioquímica actual: Severo Ochoa.

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Esta Bioquímica de amplia enverga­dura dará cosechas mucho más ricas de lo que podría hacerlo una Bioquímica más directarnente utilitaria . Aunque na ­turalmente no siempre se cogerán los fru­tos tan pronto.

Entre la Bioquímica general y la Me­dicina propiamente dicha suele haber es­taciones intermedias. Por ejemplo, 1 a Química clínica (o ccBíoquímica clínica» , aunque al decir ccclínican se hace super­fluo el ccbion). Si la Bioquímica de ayer hizo posible la Química clínica de hoy, la muy superior - en profundidad tanto como en extensión- Bioquímica de hoy dará lugar a una también muy superior Química clínica de mañana. La _él]Jlica­éión plena a la Medicina será un escalón temporai más aiiá. La Bioquímica de hoy será la base de la Medicina de ... pasado mañana.

¿Y cuándo será pasado mañana? Tan­to no puedo precisar. Pero sí hay quien ha aventurado seriamente cuándo será cc mañanan. Al celebrarse las borlas de diamante de la American Chemical So­ciety, en 1951, el Profesor Conant, figu­ra ilustre de la ciencia y la cultura norte­americanas, pronunció un discurso sobre el porvenir de la Química en la segunda mitad de nuestro siglo. · Y con ccsu bola de cristal» veía así a la Bioquímica: ccBioquímica, una materia que para 1985 ha llegado a ser la sucesora reconocida de lo que en tiempos se llamaba Bio­logía» .

* * * ¿En qué áreas de la Medicina cabe es­

perar impactos fundamentales debidos a la Bioquímica? En muchas. Inclufdas al­gunas difíciles de sospechar· desde fuera. 'Vamos a lanzar uria oieada, ilustrada con algunos ejemplos. · ·

El caso más patente es el de los defec­tos metabólicos innatos. Sólo la Bioquí­mica puede desentrañar su naturaleza ín. tima . En cuanto a curarlos, la Bioquími­ca quita frecuei1temente la esperanza de poder curarlos en un futuro previsible.

Pero aún en este caso, mejor es evitar palos de ciego.

Como ejemplos recien tes citaremos las tesaurismosis glucogénicas y la _galacto­semia congénita . La Dra. Cori encontró habitualmente en las primeras carencia o escasez de uno u otro de los siguientes en­zimas: glucosa-6-fosfatasa , enzima desra­mificante o enzima ramificante: Cualquie­ra de estas deficiencias explica ·la acumu­lación desordenada de glucógeno. Las po- . sibilidades terapéuticas son virtualmente nulas en un futuro previsible. En cambio en la galactosemia congénita , la demos­tración por Kalckar de que depende de carencia del primero de los dos enzimas del sistema enzimático que trarisforma la galactosa-1--fosfato en gluéosa-1-fosfato, a la vez que explica la toxicidad de la ga­lactosa por acumulación de galactosa-1-fosfato impide que se pierda el tiempo intentando ayudar a la utilización de la galactosa.

Un posible corolario de contrihución de la Bioquímica en el campo de los de­fectos metabólicos sería el · aportar un medio de influenciar el metabolismo de la melanina que permitiese blanquear a los negros.

Otro camoo bastante claro es el de las hormonas. En el estudio de las hormonas cabe establecer tres niveles , cada uno a cargo de una ciencia distinta: nivel fisio­lógico, nivel químico y nivel bioquímico propiamente dicho. Hay buenas razones oara suponer que conocemos ya la ma­yoría de las hormonas de los mamíferos. Desde el punto de vista de la Fisiología sabemos de ellas la mayor parte de lo que se puede saber. Desde el púnto de vista de la Química orgánica vamos co­nociendo al detalle la estructura de mu­chas de ellas. Desde el punto de 'vista de la Bioquímica, se está justo P,mpezan­do. Fíjense que sabemos dónde se hacen las hormonas y frecueñtemente cómo son, pero no sabemos cómo se ·hacen ni cómo se deshacen. Conocemos las consecuen­cias de lo que hacen, páo no qué hacen propiamente, ni dónde exactamentt>. ni

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cómo. Una hipótesis en boga, cuyo prin­cipal impulsor fue Cori, es que cada hor­mona influya sobre algún enzima deter­minado. Frente a esta hipótesis enzimá­tica está la de una acción más vaga, que Peters quiere dependa de modificaciones en la organización íntima del protoplas­ma celular. En realidad no sabemos na­da concreto del modo de acción de las hormonas.

, Veamos por ejemplo el caso de la insu-fina. La investigación fisiológica alcanzó su apogeo con el aislamiento por Banting y Best hace ya cerca de cuarenta años. La química de la insulina acaba de alcanzar­lo con elucidación por Sanger de la se­cuencia de aminoácidos en la molécula de insulina, primera proteína que ha ce­dido así al análisis. En Bioquímica en cambio apenas se ha empezado. No sabe­mos nada de cómo se hace la insulina. Ni­cómo se deshace, pese a la reciente pre­tensión de haber identificado una «insu­linasa». Y desconocemos todavía el me­canismo de acción de la insulina.

Es verdad que se investiga mucho so­bre la insulina. Pero buena parte del tra­bajo es en campos esencialmente agota­dos. O «queriendo ganar Zamora en una hora». Hace falta mucha investigación bioquímica básica, sobre todo en torno a las membranas celulares, que podrían calificarse de el eslabón descuidado en­tre la Fisiología clásica y la Bioquímica actual.

En las enfermedades infecciosas tendrá una influencia decisiva la doble corrien­te actual entre Bioquímica y Microbiolo­gía. Si la unidad bioquímica de los seres vivos justifica la amplia vivencia de la Bioquímica general, la diversidad dentro de la unidad fundamental ofrece posibi­lidades casi ilimitadas de acción selectiva. La existencia de diversidades explica la realidad de los «antibióticos». Y el cono­cimiento de las diversidades particulares permitirá el planteamiento científico de antimetabolitos específicos para cada ca­so. La sustitución gradual del empiris­mo en este campo ampliará considerable-

mente las actuales maravillas de la tera­pia por antibióticos. Y aún podrá depen­der de ello la propia conservación de su valor actual, que se pone en peligro con la aparición de variantes resistentes a los antibióticos naturales conocidos.

Mucho más escurridizos' que los micro­bios son los virus, «filtrables» e invisibles al microscopio. Cierto que con la micros­copía electrónica se ha llegado a entre­verlos. Pero sólo la Bioquímica consegui­rá --está empezando a hacerlo ya- rrver­los)) íntimamente. Muchos virus han sido identificados como núcleoproteínas gigan­tes. Pues bien, trabajos simultáneos en Alemania y Estados Unidos han conse­guido la disociación de los componentes proteína y ácido nucléico. Separados, el ácido nucléico e:s in[eciivo, la proteína no. Luego el ácido nucléico es PI porta­dor de la «clave». La proteína parece es­tabilizar el ácido nucléico, pero no es esencial. En un paso más se han recombi­nado el ácido nucléico del virus X con la proteína del virus Z; del huésped infec­tado con el producto se ha aislado el vi­rus X completo con su proteína típica. Por último se han fabricado lo que po­dría llamarse virus artificiales con ácidos nucléicos sintetizados con la polinucleó­tldo fosforilasa de Ochoa. En las prime­ras experiencias estos virus artificiales no han sido infectivos; por el contrario pa­rece que puedan competir con virus na­turales, disminuyendo la infectividad de éstos. Esto puede ser una vía muy impor­tante. Pero aunque todavía no lo fuese, si los virus son bioquímica pura, el dominio definitivo sobre los mismos debe venir de la Bioquímica. Y las enfermedades producidas por los virus son un capítulo muy grande de la Patología y -hasta aho­ra- muy pequeño de la Terapéutica. Desde la temida poliomielitis al vulgar resfriado común. Es mucho lo que puede depender de la ((bioquimización» de la virología.

A medida que se van dominando más y más enfermedades, más y más gente muere de cáncer. La Cirugía y la Radio-

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terapia junto con el diagnóstico precoz, son armas cuya eficacia puede aumentar; pero no son la solución. Y confiamos en que algún día serán superadas.

¿Cómo podrá lograrse el dominio del cáncer? Cada vez se confía menos en la investigación directa, pudiéramos decir utilitaria. Para el observador superficial, el ver en un Instituto de Cáncer investi­gadores dedicados a estudiar mitocondrias de hígado de rata ... no cancerosa, tiende a parecer una malversación de fondos por abandono de misión. Pero no lo es. Aun­que no podemos predecir de cuál de las líneas actuales de investigación saldrá al­gún día una solución radical del proble­ma del cáncer, sí nos atrevemos a ase­gurar que dependerá de investigacio .. nes básicas sobre fisiología celular. En cierta manera podría decirse que lo me­jor que puede hacerse por ahora por el cáncer es ... olvidarse un poco por ahora del cáncer.

Y para cuando la Medicina -constru­yendo sobre los cimientos e~tablecidos por las ciencias básicas, y entre ellas cada vez más la Bioquímica--, cuando la Medici­na, digo, haya triunfado tanto que la gente no se muera ... ni de cáncer, en­tonces -en un futuro quizá ya próximo­el gran problema médico de los pueblos supcrcivilizados será las alteraciones del p~iquismo y sus consecuencias somáticas. Bien entendido que entre manicomio y perfecta salud psíquica hay una gradación continua. La mayoría de los civilizados estamos entre ambos extremos. Con ten­dencia a estar cada vez más cerca del ma­nicomio, moral, si no físicamente. Esta­mos ahora en los albores de una prome­tedora ciencia: la Psicofarmacología. Los primeros resultados están haciendo con­cebir muchas esperanzas. Ahora bien, es prácticamente inevitable que pasemos por una época de -en cierta manera­curanderismo. En las Medicinas primiti­vas el curandero no sólo cura algo, sino que es el único que cura algo. Será la in­vestigación a fondo de la bioquímica del

cerebro lo que dará la base para la Psi­cofarmacología científica del futuro.

* * * Creo que lo expuesto es suficiente para

justificar la conclusión de que la Medi­cina de mañana -o de pasado mañana­será en gran parte lo que sea la Bioquí­mica de hoy. Mirando las cosas con pers­pectiva, el que muchos -incluso médi­cos- investjguen enzimas de la espinaca, o mutantes caprichosos del Escherichia coii, no tiene nada de superfluo, porque no es en manera alguna intrascendente. Si­no todo lo contrario. Es una siembra segu­ra. Hay que ser -en Ciencia- generosos y pacientes. Parafraseando el adagio diría­mos que para ír lejos hay que ir despa­cio. Pero vendo mucho.

Para ello conviene no sólo que conti­núe el desarrollo de la Bioquímica ge­neral, sino que se incremente decidida­mente la bioquimización parcial -menor o mayor, según los casos- de otras cien­cias inicialmente no relacionadas como son la Farmacología, la Endocrinología, la Microbiología y Parasitología, la Can­cerología ... , y hasta la Psiquiatría algún día. Esto para el tránsito de la ciencia pura a la aplicada.

Y para la eficaz aplicación individual generalizada conviene que los médicos, todos los médicos, tengan una adecuada familiarización con la Bioquímica. En nuestras Facultades de Medicina debe cul­tivarse más la Bioquímica, una Bioquími­ca independiente y a la vez integrada, ho­rizontalmente con las otras ciencias bá­sicas, y verticalmente con las ciencüis clí­nicas. Estamos muy atrasados ~n esto. Un retraso de una treintena de años Una consecuencia es que hay entre nosotros estudiantes que estudian Bioquímica con textos inicialmente escritos antes de la guerra. Han cambiado mucho ·Jas cosas desde entonces. Conviene que todos los estudíantes de hoy estudien la Bioquímica de hoy ... , no la de ayer. .. o la de ante­ayer.