Adiponectina y CaPAdiponectina y CaP

Maselli M. EugeniaMaselli M. Eugenia

Vanrell M. CristinaVanrell M. Cristina

Laboratorio de Enfermedades Metabólicas y Cáncer. UMaza.

AdiponectinaAdiponectina

Proteína formada por 244 aa, con una masa Proteína formada por 244 aa, con una masa molecular de 30 kDa. molecular de 30 kDa. Está codificada en el brazo Está codificada en el brazo largo del cromosoma 3, locus 3q27. Al gen se lo largo del cromosoma 3, locus 3q27. Al gen se lo denominó apM1 por ser el transcripto más denominó apM1 por ser el transcripto más abundante del adipocito. Este posee una extensión abundante del adipocito. Este posee una extensión de 17 Kb y está compuesto por 3 exones y 2 de 17 Kb y está compuesto por 3 exones y 2 intrones. intrones.

Hormona proteica producida Hormona proteica producida exclusivamente por el tejido exclusivamente por el tejido adiposa blanco.adiposa blanco.

AdiponectinaAdiponectina

Circula en el plasma Circula en el plasma como estructura como estructura trimérica, hexamérica y trimérica, hexamérica y polimérica.polimérica.

La adiponectina monomérica no se ha encontrado en La adiponectina monomérica no se ha encontrado en la circulación sanguínea y parece confinada al la circulación sanguínea y parece confinada al

adipocito.adipocito.

Circula en el plasma en concentraciones entre Circula en el plasma en concentraciones entre 5 a 30 5 a 30 µg/ml.µg/ml.

AdiponectinaAdiponectina

Sus niveles circulantes son más bajos en Sus niveles circulantes son más bajos en hombres que en mujeres.hombres que en mujeres.

Se ha demostrado una relación inversa entre Se ha demostrado una relación inversa entre IMC y Adiponectina.IMC y Adiponectina.

Se ha demostrado que:Se ha demostrado que:

PesoPeso inducido por la dieta inducido por la dieta los niveles de los niveles de ARNm de la AdiponectinaARNm de la Adiponectina en el tejido adiposo en el tejido adiposo abdominal, así como los niveles plasmáticos abdominal, así como los niveles plasmáticos circulantes.circulantes.

AdiponectinaAdiponectina

Se ha demostrado que:Se ha demostrado que:

PesoPeso inducido por la dieta inducido por la dieta los niveles de los niveles de ARNm de la AdiponectinaARNm de la Adiponectina en el tejido adiposo en el tejido adiposo abdominal, así como los niveles plasmáticos abdominal, así como los niveles plasmáticos circulantes.circulantes.

Se han identificado dos receptores: Se han identificado dos receptores:

Receptores de AdiponectinaReceptores de Adiponectina

AdipoR1, se expresa fundamentalmente en el AdipoR1, se expresa fundamentalmente en el músculo esquelético.músculo esquelético.

AdipoR2, predominantemente en el HígadoAdipoR2, predominantemente en el Hígado

Aumenta el efecto de la insulina sobre la Aumenta el efecto de la insulina sobre la inhibición de la producción hepática de inhibición de la producción hepática de

glucosa.glucosa.

Función de la AdiponectinaFunción de la Adiponectina

Mejora la oxidación de los ácidos grasos, Mejora la oxidación de los ácidos grasos, disminuye los niveles de ácidos grasos disminuye los niveles de ácidos grasos libres, reduce el deposito de grasa del libres, reduce el deposito de grasa del

hígado y músculo, mejorando así la hígado y músculo, mejorando así la utilización de la glucosa a nivel periférico.utilización de la glucosa a nivel periférico.

Actúa a nivel del ateroma, suprimiendo Actúa a nivel del ateroma, suprimiendo la migración monocito/macrófagos y su la migración monocito/macrófagos y su transformación a células espumosas transformación a células espumosas

inhibiendo así el proceso inflamatorio y inhibiendo así el proceso inflamatorio y la posible aterogénesis.la posible aterogénesis.

AdiponectinaAdiponectina

Correlación negativa entre el grado de obesidad y sus Correlación negativa entre el grado de obesidad y sus niveles circulantes.niveles circulantes.

Resumiendo…Resumiendo…

Niveles bajos de Adiponectina se asocian con un Niveles bajos de Adiponectina se asocian con un aumento del contenido de triglicéridos en el hígado y aumento del contenido de triglicéridos en el hígado y músculos.músculos.

Efecto antiinflamatorio sobre el endotelio vascular.Efecto antiinflamatorio sobre el endotelio vascular.

Es capaz de aumentar la sensibilidad a la insulina---Es capaz de aumentar la sensibilidad a la insulina---acción sensibilizante. acción sensibilizante.

Relationship Between Serum Adiponectin and Prostate Cancer Grade

The prostate 68: 1592 – 1598 (2008)The prostate 68: 1592 – 1598 (2008)

Sher, D Sher, D et alet al (Massachusetts) (Massachusetts)

Numerosas investigaciones han Numerosas investigaciones han encontrado correlación entre la obesidad encontrado correlación entre la obesidad

y la agresividad del CaP, aunque el y la agresividad del CaP, aunque el mecanismo de esta asociación es aún mecanismo de esta asociación es aún

incierto.incierto.

Un mayor IMC se Un mayor IMC se asocia con mayor score asocia con mayor score

de Gleason en la PR. de Gleason en la PR. (Amling et al)

Las adipoquinas han sido implicadas en la relación entre Las adipoquinas han sido implicadas en la relación entre obesidad y CaP.obesidad y CaP.

Recientemente se han asociado los niveles de adiponectina Recientemente se han asociado los niveles de adiponectina circulante con el riesgo de CaP.circulante con el riesgo de CaP.

Menor concentración de adipectina y expresión de

receptores de adiponectina entre pacientes con CaP en comparación con sujetos

sanos o con HBP.

(Michalakis et al)

Menores niveles de adiponectina se relacionan

con el CaP, y son aún menores en hombres con

enf. De alto grado.

(Goktas et el)

Niveles más bajos de adiponectina se asociaban con

mayor score de gleason, dependiendo del IMC.

((Freedland et al)

A pesar de los prometedores resultados, la A pesar de los prometedores resultados, la mayoría de estos estudios tiene mayoría de estos estudios tiene

limitaciones debido a:limitaciones debido a:

- Muestra pequeñaMuestra pequeña- Son retrospectivosSon retrospectivos

En este trabajo, los pacientes con CaP no En este trabajo, los pacientes con CaP no metastásico,no tratado atendidos en el metastásico,no tratado atendidos en el

Dana-Farber Cancer Institute se enrolaron Dana-Farber Cancer Institute se enrolaron en el estudio ante su visita al centro en el estudio ante su visita al centro

oncológico. Allí se les tomó una muestra oncológico. Allí se les tomó una muestra de sangre para evaluar de sangre para evaluar la relación entre

los niveles de adiponectina y el estadío del CaP.(prostate cancer grade)

OBJETIVOSOBJETIVOS

Oportunidad para clarificar la relación entre Oportunidad para clarificar la relación entre adiponectina y la agresividad del cáncer en adiponectina y la agresividad del cáncer en

un estudio de cohorte no selectivo y un estudio de cohorte no selectivo y prospectivo, en una única institución.prospectivo, en una única institución.

Selección de pacientesSelección de pacientes

- Los pacientes se enrolaron entre Nov 2001 y Dic Los pacientes se enrolaron entre Nov 2001 y Dic 2005.2005.

- Pacientes no tratados, con CaP localizado, sin Pacientes no tratados, con CaP localizado, sin evidencia de enfermedad metastásica, y evidencia de enfermedad metastásica, y candidatos a “terapia local”.candidatos a “terapia local”.

- Se excluyeron los pacientes con terapia Se excluyeron los pacientes con terapia hormonal.hormonal.

- Todos firmaron consentimiento informado.Todos firmaron consentimiento informado.

Obtención de información clínicaObtención de información clínica

Historia clínicaHistoria clínica AlturaAltura PesoPeso

Hábito de fumarHábito de fumar Historia de alcoholismoHistoria de alcoholismo Terapia de deprivación Terapia de deprivación

androgénicaandrogénica Nivel educacionalNivel educacional

Historia de HTA, DBT, Historia de HTA, DBT, etc.etc.

Ensayos de laboratorioEnsayos de laboratorio

La concentración sérica de La concentración sérica de ADIPONECTINAADIPONECTINA se se determinó por ELISA (ALPCO Diagnostics, determinó por ELISA (ALPCO Diagnostics,

Salem, NH)Salem, NH) Sensibilidad 0.04 ng/mlSensibilidad 0.04 ng/ml

Métodos estadísticosMétodos estadísticos

Estadísticos descriptivosEstadísticos descriptivos Test de chi-cuadrado Test de chi-cuadrado Test de Mantel-Haenszel (tendencia)Test de Mantel-Haenszel (tendencia) Correlación de Spearman. (entre variables Correlación de Spearman. (entre variables

continuas)continuas) Etcc, etc.Etcc, etc. Significancia p<0.05Significancia p<0.05

RESULTADOSRESULTADOS

La enfermedad de alto grado se definió La enfermedad de alto grado se definió como: SG (biopsia o PR) como: SG (biopsia o PR) > > 77

539 pacientes539 pacientes

199 con PR199 con PR

Mediana de edad: 60 añosMediana de edad: 60 años

PSA medio: PSA medio: 5.1ng/dl (??)5.1ng/dl (??)

El 46.9 % de los pacientes tenían un SG El 46.9 % de los pacientes tenían un SG > > 77

Características de los pacientes al momento Características de los pacientes al momento del diagnósticodel diagnóstico

IMC (kg/mIMC (kg/m22))

Mediana de PSA (ng/dl):5.1Mediana de PSA (ng/dl):5.1

0-4 ng/ml: n = 113

4-10 ng/ml: n = 339

10-20 ng/ml: n = 43

>20 ng/ml: n = 20

<25=91<25=91 25-30=29125-30=291 >30=142>30=142

TratamientoTratamiento

Score de Gleason (BIOPSIA) / Score de Gleason Score de Gleason (BIOPSIA) / Score de Gleason (PR)(PR)

Características de los pacientes al momento Características de los pacientes al momento del diagnósticodel diagnóstico

<< 6= 286 6= 286

7= 200 7= 200

8- 10 = 538- 10 = 53

PR: 199PR: 199

Radioterapia: 82Radioterapia: 82

Desconocido: 258Desconocido: 258

<< 6= 98 6= 98

7= 92 7= 92

8- 10 = 98- 10 = 9

Clinical T – stage: Clinical T – stage:

Pathological T – stage: Pathological T – stage:

Características de los pacientes al momento Características de los pacientes al momento del diagnósticodel diagnóstico

Tx: 1

T2: 176

T3: 19

Desconocido: 4

Tx: 67

T1: 355

T2: 105

T3: 5

Niveles de adiponectinaNiveles de adiponectina

Se encontró una débil Se encontró una débil asociación inversaasociación inversa entre entre adiponectina e IMC (r 0 -0.26; p< (r 0 -0.26; p<

0.0001)0.0001)

Se encontró una débil Se encontró una débil asociación positivaasociación positiva entre entre adiponectina y edad (r = 0.17, p<

0.0001)

x = 13.3 x = 13.3 μμg/mlg/ml

RESULTADOSRESULTADOS

PARA GS (biopsia):PARA GS (biopsia):

Mayor PSA, mayor edad y mayor IMC se asociaron significativamente con SG > 7.

LA ADIPONECTINA NO.

PARA GS (PR)PARA GS (PR)

There was a significant inverse relationship between pathologic gs and adiponectin dichotomized at the

median, due to a significantly higher rate of upgrading in patients with lower adiponectin

(p= 0.014)

DISCUSIÓNDISCUSIÓN Los resultados sugieren que la adiponectina sérica no está Los resultados sugieren que la adiponectina sérica no está

asociada con el grado de CaP (biopsia), pero que habría una asociada con el grado de CaP (biopsia), pero que habría una relación entre la adiponectina y el grado de CaP en PR.relación entre la adiponectina y el grado de CaP en PR.

Se demostró que la obesidad está asociado a mayor SG, dato Se demostró que la obesidad está asociado a mayor SG, dato que coincide con estudios previos ya publicados.que coincide con estudios previos ya publicados.

Se puede inferir que los niveles de adiponectina NO Se puede inferir que los niveles de adiponectina NO INTERVIENEN en la relación entre grado de CaP y obesidad.INTERVIENEN en la relación entre grado de CaP y obesidad.

Esta información muestra que la relación entre adiponectina y Esta información muestra que la relación entre adiponectina y grado de tumor es complicada.grado de tumor es complicada.

ES sorprendente la ausencia de relación entre grado de CaP en ES sorprendente la ausencia de relación entre grado de CaP en la biopsia y adiponectina, teniendo en cuenta la asociación la biopsia y adiponectina, teniendo en cuenta la asociación estadísticamente significativa entre adiponectina y grado de estadísticamente significativa entre adiponectina y grado de CaP en PR.CaP en PR.

CONCLUSIONESCONCLUSIONES

No se encontraron relaciones entre el SG No se encontraron relaciones entre el SG de biopsia y la adiponectina, pero niveles de biopsia y la adiponectina, pero niveles más bajos de adiponectina se asociaron más bajos de adiponectina se asociaron

independientemente con un CaP de independientemente con un CaP de mayor grado en pacientes sometidos a mayor grado en pacientes sometidos a

PR.PR.

MUCHAS GRACIAS!!MUCHAS GRACIAS!!