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Actualización Médica Periódica

Número 78 www.ampmd.com Noviembre 2007

ARTICULO DE REVISION Dr. Orlando Quesada Vargas

HIPERTRIGLICERIDEMIA

Introducción

a hipertrigliceridemia es una de las variantes más comunes de dislipidemia en la práctica clínica. Su importancia radica en su asociación con la enfermedad coronaria prematura y a que específicamente la misma se correlaciona de una manera significativa con la presencia de un

patrón lipídico nocivo consistente en partículas de LDL colesterol pequeñas y densas y reducciones del HDL especialmente la variante HDL 2. Estas alteraciones se han asociado de manera importante con la génesis de la ateroesclerosis. (1,2) Para algunos autores, la hipertrigliceridemia ha demostrado predecir enfermedad coronaria aún ajustada por los factores de riesgo tradicionales, pero para otras autoridades esta relación no es válida cuando se hace el ajuste con respecto a los niveles de LDL y algunas subfracciones del HDL. En la figura no. 1 se ilustran las principales partículas aterogénicas donde se nota que la aterogenicidad tiene una relación directa con el tamaño de las mismas y que muchas proteínas ricas en triglicéridos constituyen una porción importante del perfil de las mismas.

Figura no.1 Partículas aterogénicas

L


Las partículas de gran tamaño ricas en triglicéridos, tales como los quilomicrones y las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), son menos aterogénicas que aquellas de densidad intermedia (IDL), las de muy baja densidad (LDL) y las partículas remanentes. La concentración de estas últimas se han asociado con eventos coronarios y la progresión de la enfermedad aterosclerosa en todo el lecho vascular. Diversos desórdenes genéticos asociados con hipertrigliceridemia culminan en enfermedad coronaria prematura. Dentro de las mismos estarían la hiperlipidemia combinada familiar, la hiperlipidemia residual después del tratamiento adecuado de la diabetes mellitus tipo 2 y la hipoalfalipoproteinemia familiar. Es de hacer notar que muchos de estos trastornos se acompañan de los rasgos del síndrome metabólico y de hecho hipertrigliceridemia es parte de las 5 definiciones prevalentes con respecto a este síndrome, metabólico incluyendo la de la OMS, el NCEP-ATP III, la del Grupo Europeo para el estudio de la Resistencia ala Insulina, la de la Federación Internacional de Diabetes y la de la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos. (3,4,8) Existe un tipo de hipertrigliceridemia de naturaleza genética conocida como la familiar monogénica que no se asocia con enfermedad coronaria prematura y por lo tanto es de vital importancia descartarla en relación con las entidades previamente aludidas. (1,10) En dos escenarios clínicos la hipertrigliceridemia es altamente prevalente en la práctica diaria. El primero es en el síndrome metabólico, como se ilustra en el cuadro no. 1, donde se analiza la prevalencia de cada componente de este síndrome en adultos notándose que la hipertrigliceridemia es el segundo factor, superado únicamente por la obesidad abdominal. (5)

Cuadro no.1 Prevalencia de cada componente del síndrome metabólico en adultos estadounidenses con edad >20 años (1988-1994) de acuerdo a los criterios del NCEP ATP III Componente Prevalencia Obesidad abdominal 39% Hipertrigliceridemia 30% HDL colesterol 37% Presión arterial alta o con empleo de medicación 34% Glicemia alta en ayunas* o medicación para este uso 13% ≥1 71% ≥2 44% ≥3 24%+ HDL: lipoproteína de alta densidad *glicemia en ayunas ≥110 mg/dl (≥6.1 mmol/l) +de 47 millones de residentes en E.E.U.U

El otro escenario clínico donde es muy frecuente encontrar hipertrigliceridemia es en individuos portadores de dislipidemia mixta que han recibido un tratamiento agresivo para su colesterol pero que persisten con niveles elevados de triglicéridos. (7,13) La hipertrigliceridemia se ha definido de manera arbitraria en varias categorías con la intención de asociar sus niveles a las posibles complicaciones potenciales y para facilitar las decisiones terapéuticas. La clasificación más conocida es aquella lograda por el Adult Treatment Panel III (ATP III) del Programa Nacional para la Educación del Colesterol en los Estados Unidos que se consigna en el cuadro no. 2. (6,20)


Cuadro no. 2 Clasificación de los niveles séricos de triglicéridos según el ATP III Normal <150 mg/dl

Limítrofe alto Entre 150 y 199 mg/dl Alto Entre 200 y 499 mg/dl

Muy alto ≥ 500 mg/dl Es preciso señalar la asociación prominente que guarda la obesidad con el síndrome de hipertrigliceridemia. Específicamente nos referimos a la obesidad central y/o visceral, la cual se asocia con niveles disminuidos de HDL colesterol y resistencia a la insulina, presentes en síndromes tales como el metabólico, la dislipidemia mixta, la diabetes mellitus tipo 2, la hiperlipidemia combinada familiar y la hipoalfalipoproteinemia familiar, estas últimas entidades hereditarias asociadas a un potencial aterogénico. (5,8)

Hiperlipidemia familiar combinada La hipertrigiceridemia asociada con hipercolesterolemia se debe a la asociación de un incremento de las lipoproteínas LDL y VLDL. Esta variante de dislipidemia es relativamente frecuente, ocurriendo en aproximadamente un 30% de los pacientes que sobreviven un infarto de miocardio. y afecta a 1 de cada 50 personas en la población general. Como se mencionó en el párrafo anterior esta asociación acarrea un alto potencial aterogénico. El incremento de los triglicéridos en este síndrome se asocia frecuentemente con una disminución del HDL, en parte debido al resultado de una disminución de la actividad de la lipoproteínlipasa, la cual no solo cataboliza los triglicéridos en el “corazón” de las partículas ricas en triglicéridos, pero a la vez genera un mayor catabolismo del HDL. La hipertrigliceridemia en esa condición incrementa el riesgo de ateroesclerosis, el cual sería más alto que el predecible únicamente a través del análisis del colesterol como se demuestra en la figura no. 2. Lo anterior es válido especialmente al coexistir con las cifras más elevadas de colesterol. (1,4,10)

Figura no. 2 Riesgo de infarto de miocardio a 6 años en 100 personas.

Adaptada de Lancet.vol 362. agosto 30, 2003.


Esta dislipidemia frecuentemente se asocia con la presencia de partículas pequeñas y densas de LDL. En pacientes con elevación de triglicéridos con ausencia de historia personal o familiar de ateroesclerosis, la medición de apolipoproteína B sería muy útil para poder distinguir entre la hiperlipidemia combinada familiar (altamente aterogénica) de la hipertrigliceridemia familiar (no acompañada de tendencia a la aterosclerosis). En ambas entidades, un nivel de apolipoproteína B podría emplearse para estimar el número de partículas LDL, las cuales estarían significativamente elevadas en la hiperlipidemia combinada familiar y en una cifra significativamente menor en la hipertrigliceridemia familiar como se ilustra en la figura no. 3 se consignan los diferentes percentilos para el análisis de los niveles de la apolipoproteína B. Aquellos pacientes portadores de dislipidemia aterogénica incluyendo el síndrome metabólico tendrían niveles de apolipoproteina B mayores de 90% del percentilo de acuerdo a la edad; lo mismo sucede con la hiperlipidemia combinada familiar y ésto implicaría la necesidad de una terapia farmacológica agresiva.

Figura no. 3 Niveles de apolipoproteína B de acuerdo al sexo y la edad.

Adaptada de N Engl J Med 2007;357:1010


Concepto de colesterol no HDL Diversos ensayos clínicos constituidos en evidencias clase A, han demostrado que la terapia con estatinas disminuye significativamente el riesgo de los eventos cardiovasculares y la mortalidad de la misma guardando una relación directa con las reducciones de LDL colesterol. A pesar de lo anterior, los pacientes permanecen en un estado de alto riesgo y un número considerable de eventos ocurren a pesar de la terapia intensiva con las estatinas. Este concepto trascendental se ilustra de manera elocuente en pacientes de prevención primaria, secundaria o en individuos de alto riesgo en la figura no. 4 y se basa en los principales ensayos clínicos publicados. (9,11)

Figura no. 4. Riesgo cardiovascular residual en los principales ensayos empleando estatinas.

Los pacientes con dislipidemia mixta representan un desafío especial ya que ellos se acompañan de un perfil lipídico aterogénico. Aunque las fracciones de triglicéridos y HDL colesterol se han asociado con un riesgo incrementado cardiovascular en estudios epidemiológicos, la mayoría de los ensayos clínicos no han examinado los efectos en cuanto a la modulación de estas partículas, ya sea disminuyendo los triglicéridos o incrementando el HDL colesterol. En vista de lo anterior, el blanco fundamental de la terapia de las dislipidemias lo constituye el nivel de LDL colesterol y así se ha pronunciado el Programa Nacional para la Educación y el Tratamiento de la hipercolesterolemia (guías del ATP III), las cuales establecen que el nivel de colesterol no HDL debe ser un blanco secundario, en pacientes con triglicéridos superiores a los 200 mg/dl. (10,20) Debemos recordar que se han encontrado proteínas ricas en triglicéridos en los ateromas en seres humanos y que la presencia de estas partículas asociadas con otras de potencial aterogénico, especialmente lipoproteínas pequeñas y densas, constituyen o forman la base de lo que se ha llamado la dislipidemia aterogénica, frecuentemente asociada con un curso sumamente acelerado en las placas ateromatosas. (7,11,15) En vista de lo anterior, el NCEP recomienda la medición rutinaria del colesterol no HDL, el cual se evalúa a través del análisis de un colesterol total restándole el HDL colesterol, el resultado del cual serían partículas ricas en triglicéridos. Para muchas autoridades el colesterol no HDL es un mejor índice de predicción de riesgo cardiovascular que el mismo LDL colesterol.


Dicho en otras palabras, el colesterol no HDL se definiría como la suma de la concentración del LDL colesterol más el VLDL colesterol. De acuerdo al ATP III del NCEP la meta para el colesterol no HDL sería de 30 mg por encima de la meta preestablecida para el LDL como se muestra en el cuadro no. 3.

Cuadro no. 3. Metas para colesterol LDL y no- HDL colesterol Factores de riesgo Descripción Meta de LDL (mg/dl) Meta de colesterol no-

HDL (mg/dl)* Alta CHD o riesgo equivalente (riesgo

de CHD a 10 años >20%) < 100 opcional < 70٦

<130 opcional < 100

Moderadamente alto ≥ 2 factores de riesgo o riesgo a 10 años de CHD 10-20%җ

<130 opcional 100

<160 opcional <130

Moderado ≥ 2 factores de riesgo o riesgo a 10 años de CHD <10 җ

<130 <160

Bajo 0-1 factores de riesgo <160 <190

*Colesterol no HDL colesterol= total de colesterol – HDL colesterol ó LDL colesterol + VLDL colesterol); meta secundaria de la terapia después del LDL colesterol para personas con triglicéridos ≥ 200 mg/dl. CHD: coronariopatía. ٦La meta opcional recomendada es para pacientes con alto riego de infarto de miocardio o muerte, incluyendo aquellos con enfermedad cardiovascular establecida más uno o más de los siguientes: 1: múltiples factores de riesgo (especialmente diabetes), 2: pobre control de los factores de riesgo ( en especial aquellos pacientes tabaquistas activos), 3: múltiples factores de riesgo del síndrome metabólico (especialmente triglicéridos ≥200mg/dl + no-HDL > 40 mg/dl) y 4: basado en PROVE IT, pacientes con síndromes coronarios agudos. ҖComo se determinan en las tablas de riesgo de Framingham (20) En el cuadro no. 4 se consigna las metas apropiadas en relación con el inicio de tratamiento no solo para los niveles de LDL colesterol, colesterol no-HDL sino también los niveles de apolipoproteína B. (7,11)

Cuadro no. 4 Metas para el tratamiento según el nivel de LDL colesterol, no-HDL colesterol y Apo B Meta del tratamiento mg/dl

Categoría de riesgo LDL colesterol No-HDL colesterol Apo B CHD o riesgo equivalente CHD <100 <130 <90 Más de 2 factores de riesgo <130 <160 <110 0-1 factor de riesgo <160 <190 <130

CHD: coronariopatía

La dislipidemia aterogénica, acompaña a la resistencia a la insulina y a la diabetes mellitus tipo 2. Fisiopatológicamente juega un rol fundamental el incremento del flujo de ácidos grasos hacia el hígado, incrementando la lipogénesis hepática y la síntesis de remanentes lipoprotéicos, lo cual conduce a un incremento en el aporte de triglicéridos hacia el hígado, los cuales constituyen un estímulo para la síntesis de proteínas de muy baja densidad (VLDL). La hiperinsulinemia per se, puede estimular la secreción de VLDL independiente de otros factores, pero en cierta manera, la secreción de las mismas pueden verse limitada por un aumento en la degradación de la Apo B, hecho que conduciría a una mayor secreción de las VLDL. Una vez en el plasma, las partículas de VLDL unidas a triglicéridos, sufren del fenómeno de lipólisis regulado por la lipoproteinlipasa y por los niveles de Apo CIII. (9,12) En presencia de resistencia a la insulina, la secreción de Apo C III se


incrementa, conduciendo a una menor lipólisis. En el cuadro no. 5 se resume de manera esquemática la dislipidemia que acompaña al paciente diabético tipo 2.

Cuadro no. 5 Dislipidemia en pacientes diabéticos

Aumentado Disminuido • Triglicéridos • VLDL • LDL pequeñas y densas • Apo B

• HDL colesterol • Apo A-1

Hipertrigliceridemia y coronariopatía

A lo largo de las últimas tres décadas ha sido motivo de una enorme controversia, el poder dilucidar si la elevación de los triglicéridos constituye un factor de riesgo causal o por el contrario representa un marcador de otras anomalías en las lipoproteínas que conducen a la enfermedad coronaria prematura. (10) En la última reunión anual de DALM ( Drugs Affecting Lipid Metabolism) llevada a cabo en octubre en la ciudad de Nueva York, el profesor Jean Fruchart, una autoridad mundial reconocida en el campo, presentó una exposición extraordinaria en relación con este tópico. (16) De acuerdo a profesor Fruchart la elevación de triglicéridos guarda una relación causal con la aparición de coronariopatía prematura. El se basó en un artículo de actualización publicado por Sarwar y colaboradores en la revista Circulation de enero del año en curso, (volumen 115 página 450-58), cuyos principales resultados dejan ver que la hipertrigliceridemia representa un factor de riesgo definitivo. Después de ajustar sus valores basales con respecto a otros factores de riesgo establecidos (incluyendo los niveles de HDL) la magnitud de la asociación guardó una relación estadística significativa. El riesgo relativo ajustado para predecir enfermedad coronaria fue de 1.76 (95% del CI, 1.39-2.21) en el estudio de Reykjavik y de 1.57 (95% del CI de 1.10 a 2.24) en el estudio EPIC. Resultados similares, con un riesgo relativo de 1.72 fueron observados en revisiones metanalíticas que involucraron a más de 10,000 eventos coronarios en más de 262,525 participantes en 29 ensayos publicados en la literatura. (17) El profesor revisó brevemente la fisiopatología potencialmente involucrada en esta relación causal. El mencionó la asociación entre el tamaño y la composición de las lipoproteínas como determinantes comunes de la aterogenicidad de las partículas ricas en triglicéridos. En ese sentido, los quilomicrones y las grandes moléculas de VLDL son incapaces de penetrar a través de la íntima arterial. Por el contrario, aquellas partículas pequeñas de VLDL y las IDL (intermedias) penetran a través del endotelio y se han asociado con la severidad de la lesión ateromatosa. Estas últimas partículas, promueven fenómenos inflamatorios que entre otros mecanismos se expresan a través de la promoción de moléculas de adhesión y de un estado procoagulante, especialmente representado por un incremento en la síntesis de PAI-1. El tamaño de estas moléculas y su composición les permiten mayor tiempo de exposición dentro de la pared arterial lo que las convierte en partículas de enorme potencial aterogénico. (16) Finalmente, el se refirió al papel de los triglicéridos como inductores de inflamación. Mencionó que hasta hace poco tiempo se disponía de poca información con respecto al rol de los triglicéridos y las lipoproteínas que contienen este substrato como promotores de este fenómeno para la función de las diversas células que componen las placas ateromatosas. Basado en un estudio de Kawakami y colaboradores publicado en la revista Aterosclerosis-Trombosis y Biología Vascular de este año (página no 219), los autores concluyeron de que los niveles de triglicéridos y VLDL colesterol conteniendo Apo C III inducen un proceso inflamatorio a través de la estimulación de


los linfocitos THP y una promoción significativa de las moléculas de adhesión. En otro articulo publicado por Tig y colaboradores en Circulation Research, (volumen 100 pag 381 de este año), se analizó como las partículas ricas en colesterol promueven un fenómeno inflamatorio a través de potencializar los efectos del factor de necrosis tumoral. Las acciones proinflamatorias de las moléculas de VLDL ricas en triglicéridos y de acuerdo a publicaciones recientes activarían el factor nuclear kappa B, promoviendo una expresión de las moléculas THP-1 en las células endoteliales. A su vez, ocurriría un incremento de las integrinas que estimularían de las células Atp 1 en el endotelio y promoverían la síntesis de las moléculas de adhesión. Todas estas acciones facilitarían la adherencia de células monocíticas a la pared endotelial, y facilitarían de esta manera la cascada global de inflamación que se involucra en la aterogénesis. Como respaldo de lo anterior, un número significativo de ensayos epidemiológicos han sido publicados en las últimas décadas, respaldando a la elevación de triglicéridos como factor independiente de aterogénesis. Ejemplo de lo anterior fue el estudio prospectivo llevado a cabo en varones en Copenhagen que reveló un riesgo relativo para un primer evento coronario incrementado por un 50%, en relación directa con la tasa de triglicéridos. (17) De la misma manera, el estudio PROCAM, también mostró una relación significativa entre las cifras de colesterol basales y los eventos coronarios subsecuentes, notándose un mayor impacto cuando se asoció con elevación de los triglicéridos como se ilustra en la figura no. 5. (7)


Figura no. 5 Índice de eventos coronarios por cada 1000 personas (edades entre 40-65) en el estudio PROCAM al cabo de 8 años de acuerdo con la concentración de

triglicéridos en ayunas

Finalmente en el cuadro no. 6, se ilustra la asociación entre infarto de miocardio y síndrome metabólico, analizando los componentes individuales del mismo. Nótese como el síndrome metabólico acarrea un riesgo mayor que cualquiera de sus componentes individuales por separado. Dentro de los últimos, llama la atención que una elevación de los triglicéridos es el componente que conlleva un mayor riesgo cuando se compara con los otros criterios incluyendo la obesidad, hipertensión o el HDL colesterol disminuido. (8)

Cuadro no.6. Asociación entre infarto de miocardio y síndrome metabólico sus componentes individuales Incremento del riesgo 95% IC P valor

Síndrome metabólico 2.01 1,53-2.64 <0.0001 Componentes del síndrome

• Obesidad abdominal • Triglicéridos altos • HDL colesterol bajo • Hipertensión • Resistencia a la insulina*

1.15 1.51 1.41 1.42 1.25

0.86.1.54 1.04-2.20 1.03-1.95 0.94-2.15 0.92-1.71

0.3475 0.0311 0.0353 0.0947 0.1461

IC: intervalo de confidencia HDL: lipoproteína de alta densidad *Glicemia en ayunas ≥110 mg/dl (≥6.1 mmol/L)


Evaluación clínica inicial En la evaluación inicial de los pacientes con elevación de sus triglicéridos el enfoque básicamente tiene que dirigirse a recoger una historia familiar meticulosa para dilucidar, si ha existido enfermedad arterial prematura, especialmente en el árbol coronario. La presencia de en un familiar de primer grado (padres o hermanos), presagia la presencia de hiperlipidemia familiar combinada o de la hipoalfalipoproteinemia familiar, lo que facilitaría a una intervención terapéutica farmacológica precoz en el paciente. (10) Obviamente, lo anterior se complementa con una historia personal en relación con una historia de eventos de ateroesclerosis o por la presencia de daño temprano en los órgano blanco o marcadores de enfermedad circulatoria ateroesclerosa sistémica. Aquellos pacientes con la presencia de los elementos anteriores caerían ya en un terreno de la prevención secundaria y ameritarían terapia antilipídica intensa. No puede dejarse de resaltar la importancia de que la historia familiar sea extensa y meticulosa, para poder establecer la presencia o no de ateroesclerosis en otros miembros de su familia, debiendo detallarse el inicio de la misma, el tipo de evento, el número de individuos afectados y la respuesta a los tratamientos previos. Recordemos que una historia positiva a nivel familiar distingue las hipertrigliceridemias asociadas con un potencial aterogénico de la variante familiar que no acarrea un potencial aterogénico importante. Por supuesto, que la evaluación inicial estará dirigida a descartar la presencia de otros componentes del síndrome metabólico y para descartar todas aquellas causas secundarias capaces de elevar el nivel de triglicéridos como se consignará en el capitulo siguiente. Como parte del examen físico, el elemento fundamental será la medición de la circunferencia abdominal como índice de la adipocidad visceral y el parámetro anterior ha desplazado a la medida del índice de masa corporal. La combinación de un nivel elevado de triglicéridos con una circunferencia abdominal incrementada se constituyen en un marcador más sensible de resistencia a la insulina y de riesgo de coronariopatía en relación con el nivel de triglicéridos de manera aislada. (8,14) En el cuadro no. 7 se consignan los valores de circunferencia a nivel de la cintura de acuerdo a los diferentes grupos étnicos y haciendo notar de que en ausencia de información definitiva en muchos continentes, se aplican los valores más cercanos de acuerdo al fenotipo predominante. (8)


Cuadro no. 7. Circunferencia de la cintura de acuerdo a grupos étnicos Grupo étnico Circunferencia de la cintura

(como medida de obesidad central) Europeos*

• Hombres • Mujeres

>94 cm >80 cm

Sur asiáticos • Hombres • Mujeres

>90 cm >80 cm

China • Hombres • Mujeres

>90 cm >80cm

Japoneses • Hombres • Mujeres

>85 cm >90cm

Sur y Centroamérica Usar las recomendaciones para el Sur Asia hasta que se disponga de datos más específicos y que los mismos estén disponibles.

Africanos del sub-Sahara Usar datos europeos hasta que se disponga de datos específicos y que los mismos estén disponibles.

Oriente del Mediterráneo y poblaciones del Oriente Medio (Arabes)

Usar datos europeos hasta que se disponga de datos específicos y que los mismos estén disponibles.

Hipertrigliceridemia causas secundarias

Debe ser motivo de un escrutinio meticuloso, en todo paciente con hipertrigliceridemia, descartar todas aquellas causas potenciales que puedan estar elevando estos lípidos. Las principales se enuncian en el cuadro no 8, destacándose la obesidad, la diabetes mellitus tipo 2, el alcoholismo, las dietas abundantes en carbohidratos, el sedentarismo y el tabaquismo, así como algunas endocrinopatías incluyendo especialmente el hipotiroidismo. Un número significativo de drogas pueden conducir a un aumento en los niveles de triglicéridos. (10)

Cuadro no. 8 Principales causas de hipertrigliceridemia secundaria • Obesidad, el embarazo • Diabetes mellitus • Ingesta abundante de bebidas alcohólicas • Ingesta abundante de carbohidratos • Insuficiencia renal crónica • Síndrome nefrótico • Uso de anticonceptivos orales • Uso de tiazidas o de diuréticos de asa • Sedentarismo • Tabaquismo • Cushing • Hipotiroidismo • HIV

En el cuadro no. 9 se consignan de un grupo seleccionado de drogas en relación con los niveles de triglicéridos, LDL colesterol y HDL colesterol. (10)


Cuadro no.9 Efectos de ciertos fármacos sobre los niveles de colesterol, los triglicéridos y el HDL colesterol

Fármaco Triglicéridos LDL colesterol HDL colesterol Alcohol Aumenta No efecto Aumenta Estrógenos Estradiol

Aumenta Disminuye Aumenta

Andrógenos Testosterona

Aumenta Aumenta Disminuye

Progesterona Disminuye Aumenta Disminuye Glucocorticoides Aumenta No efectos Aumenta Ciclosporina Aumenta Aumenta Aumenta Tacrolimus Aumenta Aumenta Aumenta Diuréticos tiazídicos Aumenta Aumenta Disminuye Beta bloqueadores Aumenta No afecta Disminuye Sertralina Puede aumentarlo Aumenta No efecto Inhibidores de proteasa Aumenta No efecto No efecto Valproato y drogas relacionadas

Aumenta No efecto Disminuye

Isotretiniona Aumenta No efecto Disminuye

Tratamiento En la figura no. 6 tomada del artículo reciente de Brunzell (10), se presenta un algoritmo para el diagnóstico y manejo de la hipertrigliceridemia moderada. El mensaje fundamental es que una vez descartada las causas de hipertrigliceridemia secundaria (cuadros 8 y 9), los pacientes deben enfocarse dependiendo de su historia familiar y personal en relación a la presencia de enfermedad coronaria prematura, la cual puede verse asociada con algunas variantes de hipertrigliceridemia. En ese sentido, recordemos que no todos los desórdenes genéticos asociados a elevación de triglicéridos se asocian con un riesgo prematuro ( la hipertrigliceridemia familiar).


Figura no. 6 Algoritmo para el diagnóstico y manejo de la hipertrigliceridemia moderada

FCHL:hiperlipidemia familiar combinada, FHA: hipoalfalipoproteinemia familiar, FHTG: hipertrigliceridemia familia. Adaptada de 10.

Niveles de triglicéridos de 250-1000 mg/dl sin aumento del LDL colesterol

Descartar causas secundarias

Con coronariopatía prematura?

No Si

Historia familiar de coronariopatía

prematura?

Modificación del estilo de vida y terapia farmacológica

combinada

Si

Negativa Desconocida Positiva

Probable FCHL o FHA

Aumento de apolipoproteína B?

Disminución de apolipoproteína A-1?

FHTG?

No Si Si No

FCHL? FHA?

Solo modificación del estilo de

vida Modificación del estilo de vida y considerar el

inicio de tratamiento

farmacológico Si Si

Modificación del estilo de vida y considerar el

inicio de tratamiento

farmacológico


Nótese como todos los pacientes que representen un riesgo significativo ya sea por que tienen evidencia de enfermedad coronaria prematura, o por que poseen dislipidemia que los predispone a la ateroesclerosis, requerirán modificación en su estilo de vida y en la gran mayoría terapia farmacológica como se estipula al pie de la figura. Es necesario consignar que el beneficio para el tratamiento de casos moderados aislados, es cuestionable, ya que no se cuenta con ensayos diseñados para poder dilucionar esa condición, en el entendido de que la mayor parte de los estudios han comprendido pacientes con dislipidemias combinadas. Lo anterior involucra pacientes con hipercolesterolemia y HDL colesterol reducido. Se señala en una revisión reciente publicada por Durrington que no existe ninguna evidencia a través de ensayos clínicos de que el tratamiento de la dislipidemia leve a moderada sea beneficioso en el campo de la prevención primaria a menos de que coexista con niveles concomitantes de colesterol elevados. (9) Ya se ha mencionado que el NCEP emitió recomendaciones específicas para la meta de colesterol LDL, no así con respecto a los niveles de triglicéridos. Ellos señalan de que una vez asignado la meta de LDL, y la misma se consigne con o sin tratamiento farmacológico, la recomendación siguiente es el descenso del nivel de triglicéridos si los mismos permanecen en un nivel superior a los 200 mg/dl. (20) Por supuesto que lo anterior descarta los pacientes con hipertrigliceridemia severa, superior a los 500 mg/dl, en quienes las indicaciones dietéticas deberán ser precisas, la abstinencia del alcohol completa y el tratamiento farmacológico intensivo para evitar las crisis recurrentes de pancreatitis aguda (muchas de las cuales pueden cursar con niveles de amilasa normales debido a la interferencia ocasionada por los niveles sumamente elevados de triglicéridos). (18) Las modificaciones en el estilo de vida pueden conducir a disminuciones significativas de las cifras de triglicéridos. Un papel fundamental lo constituye la pérdida de peso que puede provocar un descenso de un 25% o más en la cifra de triglicéridos, asociada a un incremento en el HDL colesterol, específicamente la fracción HDL 2 de hasta un 43%. Aunque la pérdida de una cantidad significativa de peso y la conservación del mismo son hechos que difícilmente se consiguen, las pérdidas moderadas pueden conducir a reducciones de triglicéridos que pueden mantenerse especialmente con la ayuda del ejercicio aeróbico regular. En ese sentido, la práctica del mismo, unas 4 veces por semana, se ha asociado con una disminución importante de la grasa visceral, mejoría del perfil lipídico, incluyendo una reducción de las partículas de LDL pequeñas y densas. (18) Lo anterior debe de complementarse con una serie de adaptaciones dietéticas y la restricción de la grasa no solo puede conducir a una pérdida de peso sino a una mejoría importante en el perfil lipídico y a una reducción significativa en los niveles de triglicéridos y de otros lípidos incluyendo el LDL colesterol. La meta será la sustitución de alimentos ricos en grasas saturadas, por carbohidratos complejos y por ácidos grasos mono y poli-insaturados. Es a la vez aconsejable evitar los azúcares simples, particularmente aquellos ricos en fructosa ya que los mismos se han asociado con hipertrigliceridemia posprandial importante. (19) Algunos autores recomiendan la reducción de los ácidos trans y la sustitución por aquellos en posición cis así como resaltar la importancia de la restricción calórica integral. Lo anterior debe de acompañarse de un consumo moderado de las bebidas alcohólicas, por el contenido calórico y por el estímulo de la síntesis de los triglicéridos que el alcohol promueve. En resumen la dieta más recomendable lo constituye aquella semejante a la conocida como del Mediterráneo. Existe controversia en relación con el aporte que pueden proveer los ácidos grasos N-3 en la reducción de los niveles de lípidos y la reducción de los eventos cardiovasculares. (19)


El abandono del tabaquismo es de trascendental importancia por razones obvias y porque la suspensión del mismo se ve acompañado de una mejoría del perfil lipídico, a pesar de la modesta ganancia de peso a que el cese del tabaquismo conlleva. Existe controversia en cuanto al rol benéfico de la intervención farmacológica en el tratamiento con hipertrigliceridemia, debido a que los ensayos limitados al análisis de la modulación, de manera aislada, son escasos y difíciles de discriminar. De esta manera, existen evidencias indirectas del beneficio de la reducción de triglicéridos en algunos ensayos incluyendo el estudio del Corazón de Helsinki, así como el estudio de protección de Estocolmo, diseñados para la prevención secundaria. Por el contrario, en algunos ensayos de prevención primaria (WOSCOPS) o de prevención secundaria como el 4 –S o el ensayo CARE, la reducción de triglicéridos se acompañó de un descenso mínimo o nulo de los eventos coronarios analizados. (10,11) A pesar de esta controversia, y a la luz del riesgo residual importante a que están sujetos muchos pacientes con dislipidemia mixta después del uso de estatinas (como se consignó en la figura no. 4), se señalan en el cuadro no. 10, las principales drogas empleadas en el tratamiento de la hipertrigliceridemia. (13,16,26) En el cuadro se consignan las clases de drogas, la magnitud de la reducción de los triglicéridos, las dosis correspondientes, algunas contraindicaciones y efectos secundarios así como su efecto en relación con la disminución del LDL colesterol o el incremento del HDL 2 colesterol. Nótese como al pie del cuadro se consigna el efecto de la terapia combinada de ácido nicotínico con estatina. (10)

Cuadro no. 10. Tratamiento farmacológico para la hipertrigliceridemia Fármaco Disminución

de los triglicéridos

(%)

Régimen de mantenimiento

Contraindicaciones Efectos secundarios

Disminución del LDL colesterol partículas pequeñas y densas

Elevación del colesterol HDL2

Ácido nicotínico

17-26 1500-2000 mg cada día

Hipersensibilidad, disfunción hepática, gota, úlcera gástrica

Enrojecimiento facial, prurito, nauseas, hepatitis (a altas dosis), migraña (raro)

Sí Sí

Fibratos 18-45 Gemfibrozil, 600 mg BID Fenofibrato 145 mg cada día

Hipersensibilidad, disfunción hepática, insuficiencia renal terminal

Miositis, colelitiasis, rash

Si No

Estatinas 5-30 Múltiples agentes

Hipersensibilidad, embarazo, lactancia

Mialgias, tipo síndrome influenza, rabdomiolisis (raro),

No No

Ácido nicotínico + estatinas

36 Similar a los agentes de manera individual

Similar a los agentes de manera individual

Similar a los agentes de manera individual

Si Si

Modificada de En la figura no. 7 se ilustra un algoritmo para el manejo de la hipertrigliceridemia de acuerdo a sus niveles sanguíneo de triglicéridos y según a las recomendaciones del ATP III, dependiendo de la


presencia no de causas secundarias, del síndrome metabólico , y del control al que los pacientes diabéticos deberán estar sujetos. Se destaca de manera importante como meta prioritaria es el alcanzar un LDL colesterol apropiado. (6,20) Figura no.7 Algoritmo para el manejo de la hipertrigliceridemia de acuerdo con los niveles

sanguíneos de triglicéridos según ATP III

Con respecto a la terapia farmacológica y de manera concisa debemos señalar que la mayoría de los pacientes que la van a requerir son sujetos de riesgo moderado o alto, en el escenario de la prevención secundaria y en donde las estatinas se considerarán como fármacos de primera elección; en ellos la meta de LDL colesterol adquiere la prioridad ya consignada. Sin embargo, existen algunas aternativas, incluyendo el ácido nicotínico de manera aislada o en combinación con una estatina, que podrían ser útiles para muchos pacientes en riesgo de enfermedad coronaria prematura. Este fármaco puede conseguir una reducción importante de las partículas pequeñas y densas de LDL a la vez que incrementa de manera significativa el nivel de HDL-2 colesterol. Lo anterior se demostró en el proyecto de drogas para la enfermedad coronaria (Coronary Drug Project), en el que ácido nicotínico resultó en un 15% de reducción del infarto de miocardio en hombres con hipercolesterolemia que tenían ateroesclerosis y en quienes se consiguió una disminución de la mortalidad total de 10% a los 15 años. (21) Un respaldo a esta conducta se obtiene a través del estudio ARBITER 2, el cual mostró

Limítrofe alto Alto Muy alto

Síndrome metabólico? Causas secundarias? Cambios en el estilo

de vida. Mejorar el control glicémico de los

diabéticos.



diabéticos.



diabéticos.

Consigna la meta de

colesterol LDL

Está el paciente cerca de su meta de colesterol

LDL?

Nivel de triglicérodos cerca de 500 mg/dl?

Sí No

Agregue o aumente la

dosis de una estatina

Considera agregar unfibrato o niacina. Considere primero una estatina en los pacientes de riesgo moderado o alto Trate de alcanzar la meta de colesterol

LDL

Reducción agresiva de peso. Agregue un fibrato o niacina.

No Sí


una prevención de la progresión de la enfermedad carotídea en pacientes con ateroesclerosis que ya recibían tratamiento con estatinas. (22) Algunas otras evidencias que apoyan los beneficios del ácido nicotínico en cuanto a la progresión de la ateroesclerosis; las mismas se obtuvieron en ensayos mediante el empleo combinado con estatinas en las cuales se demostró una regresión de las estenosis coronarias en comparación con el tratamiento con antioxidantes y/o placebo. De la misma manera, el ácido nicotínico combinado con colestipol redujo la progresión de la ateroesclerosis comparada con placebo, en pacientes que tenían niveles elevados de apolipoproteína B. El fármaco esta disponible en forma cristalina en preparados de acción inmediata o preferentemente a través de liberación sostenida. Su limitante fundamental lo han sido sus efectos secundarios, especialmente la crisis de enrojecimiento o rubor facial. Lo anterior parece que será superado en el futuro cercano con la introducción, laropiprant, un bloqueador selectivo de los receptores DP-1 a nivel cutáneo.(23,24,25) El “flush”, rubor y prurito inducidos por la niacina dependen del estimulo de este receptor por medio de la prostaglandina PGD2. El fármaco ha sido bien tolerado con dosis de niacina de hasta 2 g diarios. El mismo puede emplearse con o sin estatinas. Merck Sharp & Dohme lo registrará como CordaptiveR. La mejoría en el perfil de lípidos, especialmente en cuanto al descenso de los triglicéridos y el aumento del HDL colesterol es muy significativa. (29) Los fibratos pueden disminuir de manera significativa los niveles de triglicéridos pero los resultados de ensayos randomizados no han dado resultados consistentes en cuanto a la disminución de la morbimortalidad con relación a la enfermedad coronaria. Recordemos que los fibratos actúan en parte incrementando la actividad de la lipoproteinlipasa a través de un mecanismo que involucra a la activación de los receptores de la proliferación de los peroxisomas nucleares o PPAR alfa y gama. (17,20) En el cuadro no. 11 se señala las guías básicas para la administración concomitante de estatinas con fibratos debiendo el clínico prestar una atención meticulosa a esta combinación por los efectos secundarios potenciales a que la misma puede conducir especialmente a nivel hepático y muscular esquelético. (11)

Cuadro no. 11. Guías para la administración de terapia combinada de estatinas y fibratos Que hacer:

o Documentar la necesidad de utilizar terapia combinada en aquellos pacientes en los que existe falla en la respuesta a la monoterapia y son de alto riesgo.

o Instruir a los pacientes para que dejen de utilizar ambos medicamentos en caso de severo dolor muscular o debilidad.o Instruir a los pacientes para suspender los medicamentos (por lo menos uno de ellos) si se presentan deshidratados,

requieren antibióticos o son admitidos al hospital por alguna causa. o Valorar la función renal, hepática y los niveles de creatinina basales previo al inicio del medicamento. o En pacientes con altas dosis de fibratos, iniciar con bajas dosis de estatinas. o En pacientes con moderadas dosis de estatinas, iniciar con bajas dosis de fibratos (fenofibrato 54 mg/dl, gemfibrozil

300 mg BID) Que no se debe hacer:

o No usar en pacientes con hepatopatía o No usar en pacientes con insuficiencia renal (creatinina >2 mg/dl) o No usar en pacientes que reciben ciclosporina y tacrolimus o No usar en pacientes concomitantemente con eritromicina o terapia antifúngica (azoles) o No usar en pacientes mayores de 70 (contraindicación relativa) años. o No usar altas dosis de estatinas (80mg/d de atorvastatina, simvastatina,o lovastatina, o 40 mg/dl rosuvastatina) en

combinación con fibratos. Para gemfibrozil, dosis limitar la rosuvastatina a < 10 mg/dl y la sinvastatina de 10 mg/d


Las complicaciones de esta terapia combinada han sido reportadas de manera notoria cuando el fibrato empleado ha sido el gemfibrosil. Para finalizar debemos de señalar algunos conceptos de una presentación reciente del congreso DALM, presentado por el doctor Rader (27) en relación con la evidencia del tratamiento combinado para la hiperlipidemia mixta. El señaló que la hipertrigliceridemia es altamente prevalente en poblaciones de alto riesgo, incluyendo diabéticos, obesos o portadores del síndrome metabólico y que no consiguen disminuir su riesgo a pesar de alcanzar las metas de LDL con el uso de estatinas. En ellos por lo tanto el conseguir una meta adecuada de colesterol no HDL dependerá de la eficacia del tratamiento de las terapias combinadas incluyendo el uso de estatinas con niacinas o con fibratos con las salvedades ya consignadas. Como se señala en el cuadro no. 12 la población diabética es la que acarrea un riesgo más alto en cuanto a su peligro potencial de eventos cardiovasculares en estas circunstancias. Los ensayos más importantes se consignan en el cuadro consignándose el porcentaje de eventos comparando individuos diabéticos y no diabéticos notándose las diferencias alarmantes en contra de los portadores de diabetes mellitus.

Cuadro no. 12 Alto riesgo CV en diabéticos aún después del empleo de estatinas

Por último en la figura no 8 se señala como la terapia con estatinas no elimina el riesgo cardiovascular asociado con un nivel elevado de triglicéridos, analizando los estudios de protección del corazón (HPS) o el estudio de lípidos CARE.


Figura no. 8

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