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Actualización del documentode recomendaciones de GESIDA sobre tratamiento de la TB-VIH

Dr. Federico Pulido

Unidad VIH. Hospital 12 de Octubre

Madrid

Tratamiento de TB-VIH

� Pautas

� Duración

� Momento de inicio de TAR

� Interacciones

Tto TB-VIH: Pautas

1. El tratamiento antituberculoso se debe administrar a diario, al menos durante la fase de inducción. No se recomiendan en ningún caso las pautas administradas 2 veces por semana, que están absolutamente contraindicadas en pacientes con recuento de linfocitos CD4 < 100/μL). (Recomendación fuerte, moderada calidad

de evidencia.)

Tto TB-VIH: Pautas 3 veces/semana

• Riesgo de desarrollar resistencia a rifamicinas con pautas 3 veces por semana 21 veces mayor en VIH+

• El uso de TAR redujo el riesgo (a 8,2 veces), pero no lo elimina

Narendran G. Clin Infect Dis 2014;59:1798–804

• Comparan 3 cohortes de pacientes con TB tratados 3 veces/semana (en inducción y mantenimiento)

Tto TB-VIH: Pautas 3 veces/semana

Narendran G. Clin Infect Dis 2014;59:1798–804

Daily is better than thrice-weekly ATT in HIV patients

with culture confirmed pulmonary TB,- a RCT from

South India (CTRI-476/09, NCT00933790 )

Study initiation date : 14.09.2009

PI’s Dr.Narendran Gopalan &

Dr.Soumya Swaminathan

NIRTNIRT

First RCT with a head to head comparison globally of a daily vs intermittent regimen among a pure group of newly diagnosed sputum culture positive rifampicin sensitive TB patients with HIV

Abstract no. WEAB0201

Durban

Study RegimensNIRTNIRT ICMRICMR

Primary objective Primary objective

Reduction in Incidence of failures and emergence of acquired Reduction in Incidence of failures and emergence of acquired

rifampicin resistance rifampicin resistance (ARR)(ARR)

SecondarySecondary objectives objectives

Clinical failures, TEADR, sputum conversion Clinical failures, TEADR, sputum conversion

Objectives

Along with ART, Cotrimaxozole and high dose pyridoxine

8

Daily

n=111

Part daily

n=111

Intermittent

n=109Mean (+SD)

Age 38+ 8 38+9 39+8

Weight 42.6+8.1 42.6+7.5 44.7+7.6

HB 9.8+2.1 9.4+2.1 9.8+2.0

HCT 30.07+9.97 28.88+8.79 29.70+6.68

Log Viral Load 4.9+1.2 4.9+1.1 4.9+1.2

Median (IQR)

RBC 3.5 (3.0-4.1) 3.5 (2.9-4.1) 3.6 (3.1-4.1)

CD4 130 (65-226) 144 (71-259) 138 (68-259)

CD8 600 (334-957) 591 (342-1038) 702 (353-1028)

CD4/CD8 Ratio .23 (.11-.40) .23 (.15-.40) .21 (.11-.38)

Sputum 2+and 3+% 73 70 64

ATT-ART days 16 (3-36) 17 (5-45) 15 (1-34)

Patient Characteristics at Baseline (n=331)

M : F: 257 : 74

Culture negativity –month-wise

Gopalan et al. AIDS 2016. Durban. Abstract no. WEAB0201

Modified ITT

Daily (n=111)

Part Daily (n=111)

Intermittent

(n=109)

Outcomes Available

98 95 95

Favourable88

(90%)74

(78%)73

(76%)

Unfavourable 10 21 22

ARR among failures

0 0 4

ICMRICMRNIRTNIRT

*Daily vs intermittent p=0.015

Daily vs part daily p=0.02

TB outcome at end of 6 months

DSMB stopped enrollment as study goals have been achieved with the p value crossed the Obrien Fleming’s boundaries at the second interim anlaysis and ARR being limited to the intermittent regimen

RR of unfavouable response in intermittent regimen =2.53 ( 95% CI 1.24-5.16)

p=0.04

Gopalan et al. AIDS 2016. Durban. Abstract no. WEAB0201

Tto TB Suscetible ATS/CDC 2016

1. We recommend the use of daily rather than intermittent dosing in the intensive phase of therapy for drug-susceptible pulmonary tuberculosis (Recommendation 3a: strong recommendation; moderate certainty in the evidence).• Use of thrice-weekly therapy in the intensive phase (with or

without an initial 2 weeks of daily therapy) may be considered in patients who are not HIV-infected (conditional recommendation; low certainty in the evidence).

• use of twice-weekly therapy after an initial 2 weeks of daily therapy may be considered for patients who are not HIV-infected (conditional recommendation; low certainty in the evidence).

Nahid P, et al. Clin Infect Dis 2016;63(7):e147–95

Tto TB Suscetible ATS/CDC 2016

2. We recommend use of daily or thrice-weekly dosing for the continuation phase of therapy (Recommendation 4a: strong recommendation; moderate certainty in the evidence).

Nahid P, et al. Clin Infect Dis 2016;63(7):e147–95

Tto TB-VIH: Pautas

1. El tratamiento antituberculoso se debe administrar a diario, al menos durante la fase de inducción. No se recomiendan en ningún caso las pautas administradas 2 veces por semana, que están absolutamente contraindicadas en pacientes con recuento de linfocitos CD4 < 100/μL). (Recomendación fuerte, moderada calidad

de evidencia.)

“La dosificación utilizando pautas administradas 3 o 5 veces por semana solo

debería utilizarse una vez completada la fase de inducción, y cuando existe

algún problema para realizar una administración diaria y está garantizada la

supervisión de la toma de medicación”

Tto TB-VIH: Duración

En ausencia de TAR, un tratamiento anti-TB de

6 meses incrementa el riesgo de recurrencia.

Khan FA et al. Clinical Infectious Diseases 2012;55:1154–63

6 vs ≥≥≥≥9 meses

En ausencia de TAR, un tratamiento anti-TB de

6 meses incrementa el riesgo de recurrencia.

Khan FA et al. Clinical Infectious Diseases 2012;55:1154–63


1. El tratamiento de la TB pulmonar en pacientes infectados por el VIH que reciben TAR y con evidencia de cumplimiento correcto o bajo tratamiento supervisado durará un total de 6 meses de tto efectivo (2 meses HRZE + 4 meses HR). (Recomendación fuerte,

moderada calidad de evidencia.)

2. En pacientes con cultivos positivos tras 2 meses de tratamiento, el tratamiento se prolongará hasta 9 meses, tras descartar la existencia de resistencia. (Recomendación fuerte, baja calidad de evidencia.)

3. En pacientes con bajo recuento de linfocitos CD4+ en los que no se prevea una respuesta inmunológica adecuada, y en los pacientes en los que no se pueda asegurar una toma adecuada de todas las dosis prescritas, el tratamiento se prolongará hasta 9 meses. (Recomendación débil, baja calidad de evidencia.)

TAR y TB

From: Optimal Timing of Antiretroviral Therapy Initiation for HIV-Infected Adults With Newly Diagnosed Pulmonary Tuberculosis: A Systematic Review and Meta-analysisOptimal Timing of ART for HIV-Infected Adults With TB

Ann Intern Med. 2015;163(1):32-39. doi:10.7326/M14-2979

Mortalidad por cualquier causa comparando el inicio de TAR simultáneo precoz vs tardío, estratificado por CD4+

HIV + con TB confirmadaCD4+ >220 cels/mL

(N = 1675)

TAR: AZT + 3TC + EFVAnti-TB: 2RHZE/4RH

Randomización

1:1

TAR SIMULTANEO PRECOZ:

Iniciado en las 2 primeras semanas del

tratamiento antiTB

N= 834

TAR SIMULTANEO PRECOZ:

Iniciado en las 2 primeras semanas del

tratamiento antiTB

N= 834

TAR DIFERIDO:

TAR iniciado después de finalizar

el tratamiento antiTB

N= 841

TAR DIFERIDO:

TAR iniciado después de finalizar

el tratamiento antiTB

N= 841

48 meses

follow-up

� Ensayo clínico aleatorizado, prospectivo, doble ciego, enmascarado con placebo.

� Criterio: TB confirmada (cultivo positivo)

� Estratificado según cifras de CD4+ (220-349 cels/mL vs >350 cels/mL).

� CD4/mL: 367 cels/mL (mediana)

� Variable principal compuesta: Fallo del tratamiento anti-TB, muerte o recidiva de TB.

Early versus delayed initiation of highly active antiretroviral therapy for HIV-positive adults with newly diagnosed pulmonary tuberculosis (TB-HAART): a prospective,

international, randomised, placebo-controlled trial.HAART-TB Study

Mfinanga SG et al. Lancet Infect Dis 2014;14:563-71.

Distribución de CD4+ en los EC de inicio de TAR en

pacientes con TB-VIH

Blanc FX, NEJM. 2011; 365: 1471 / Havlir DV, NEJM. 2011; 365:1482.

Abdool Karim SS, NEJM. 2011; 365:1492 / Mfinanga SG, Lacet ID 2014; . 14:563.

HAART-TB study: Diseño

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24(fin anti-TB) semana

TAR

Precoz

TAR

Diferido

Fase intensiva del

Tratamiento anti-TB

Fase de continuación del

Tratamiento anti-TB

Fase

Postratamiento TB


*Fracaso tratamiento anti-TB, recidiva TB ó muerte

Tratamiento Precoz

(n = 429)

Tratamiento Diferido(n = 213)

RR P (Valor)

Todos los pacientes, % 8,5 9,2 0,91 (0,64 -1,3 0,64

CD4+ 220 - 349 cels/mL, %, 7,9 9,6 0,80 (0,46-1,39) 0,41

CD4+ > 350 cels/mL, % 8,9 8,9 1,01 ( 0,63-1,62) 0,97

HAART-TB: ResultadosEnd point primario*


Tto TB-VIH: Inicio de TAR

1.- En pacientes infectados por el VIH con tuberculosis se debe iniciar el TAR durante el tratamiento de la tuberculosis ya que reduce el riesgo de muerte, observándose este beneficio en todos los estratos de linfocitos CD4+. (Recomendación fuerte, alta calidad de evidencia).

2.- En pacientes infectados por el VIH con tuberculosis y cifras delinfocitos CD4+ inferiores a 50 células/mm3 se debe iniciar el TAR a las 2 semanas de empezar el tratamiento de la tuberculosis ya que reduce el riesgo de muerte y desarrollo de sida (Recomendación fuerte,

alta calidad de evidencia).

3.- En pacientes infectados por el VIH con tuberculosis y cifras delinfocitos CD4+ superiores a 50 células/mm3 se debe iniciar el TAR una vez finalizada la fase intensiva del tratamiento de la tuberculosis ya que reduce el riesgo de efectos adversos y síndrome de reconstitución inmune sin comprometer la supervivencia (Recomendación fuerte, alta

calidad de evidencia).

#AIDS2016 | @AIDS_conference

High-dose rifampicin TB treatment regimen

to reduce 12-month mortality of

TB/HIV co-infected patients:

The RAFA trial results

CS Merle, S Floyd, A Ndiaye , T Galperine, A Furco, BC de Jong, H

McIlleron, J Glynn, M Sarr, O Bah-Sow ,D Affolabi

on behalf of the RAFA team


Methods(1)

Objective

To assess in ARV-naïve TB/HIV patients with CD4 counts >50 cells/mm3 the

efficacy in terms mortality at 12 months post randomisation of 3 treatment

strategies:

� ARV initiation at week 2 with a standard TB treatment,

� ARV initiation at week 8 with a standard TB treatment,

� ARV initiation at week 8 with high dose rifampicin during the

intensive phase of TB treatment (15mg/Kg) and standard TB

treatment in the continuation phase.

Study design

� 3 parallel arms, multicentre, open-label RCT

� nested pharmacokinetic (PK) study in a sub-sample of patients


Results: Overall Mortality (n=747)

Treatment arm n Survival

2 M

Survival

12 M

Survival

18 M

HR* CI 95%

Arm A – ARV 2 Wks 251 0.94 0.89 0.88 0.77 0.46 – 1.28

Arm B – ARV 8 Wks 247 0.97 0.86 0.85 /

Arm C – HD RIF 249 0.94 0.90 0.90 0.72 0.43 – 1.21

* Cox regression adjusted on country & interaction factor – B is the reference arm

Interaction

with CD4 level

p= 0.0155

0.0

00.2

50.5

00.7

51.0

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18Months since randomisation

ART 2 weeks ART 8 weeks

High-dose Rifampicin

Mortality by time since randomisation


0.0

00.2

50.5

00.7

51.0

0





Mortality for patients with less than 100 CD4 (n=159)

High Dose Rifampicin

ART 2 Weeks

ART 8 Weeks


2 M

Survival

12 M

Survival

18 M

HR* CI 95%

Arm A – ARV 2 Wks 60 0.86 0.81 0.80 0.61 0.27 – 1.37

Arm B – ARV 8 Wks 47 0.89 0.72 0.69 /

Arm C – HD RIF 52 0.96 0.96 0.96 0.12 0.03 – 0.55



0.0

00.2

50.5

00.7

51.0

0





High Dose Rifampicin

ART 2 Weeks

ART 8 Weeks


2 M

Survival

12 M

Survival

18 M

HR* CI 95%

Arm A – ARV 2 Wks 60 0.86 0.81 0.80 /

Arm B – ARV 8 Wks 47 0.89 0.72 0.69 /

Arm C – HD RIF 52 0.96 0.96 0.96 0.20 0.04 – 0.90

* Cox regression adjusted on country & interaction factor – A is the reference arm

Mortality for patients with less than 100 CD4 (n=159)


Mortality for patients with more than 100 CD4 (n= 588)


2 M

Survival

12 M

Survival

18 M

HR* CI 95%

Arm A – ARV 2 Wks 191 0.96 0.92 0.91 0.78 0.39 – 1.49

Arm B – ARV 8 Wks 200 0.98 0.89 0.89 /

Arm C – HD RIF 197 0.94 0.89 0.88 1.12 0.61 – 2.04


0.0

00.2

50.5

00.7

51.0

0






Hepatotoxicity: ALAT grade, by trial arm

ALAT lab results pooled across visits 1-10

a. IRIS & Death

b. Grade 3 at visit 3 and normalisation

c. DRESS syndrome - B Hepatitis co-infection (grade 3, 4 and death)

ALAT Normal Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4

n % n % n % n % n %

Overall 3768 93.3 257 6.3 8 0.2 3 0.1 1 0.03

ARV 2Wks 1263 93.2 88 6.5 3 0.2 1a 0.1 0 0

ARV 8Wks 1242 92.2 102 7.6 3 0.2 0 0 0 0

HD Rif 1263 94.6 67 5.0 2 0.1 2b 0.2 1c 0.1


Conclusion

� More aggressive TB treatment using high dose of rifampicin, in addition to ARV treatment, could reduce TB/HIV mortality among co-infected TB/HIV patients with severe immunocompromised state.

� No evidence of an increased risk of hepatotoxicity with higher dosage of rifampicin (15mg/Kg) given daily for 2 months to TB/HIV patients

� More explorations are needed to explain more precisely these results and

PK/PD results will be important to consider

� The results of the RAFA trial provoke an interesting area of further research

Tto TB-VIH: Esquemas de TAR

� Interacciones

• Rifampicina: Inductor enzimático

• No-Nucleósidos: Inductores enzimáticos

• Inhibidores de Proteasa: Inhibidores enzimáticos y sustratos.

• MVC, RAL y DTG: Sustratos enzimáticos

• EVG/cobi: inhibidor enzimático

NVP vs EFV en pacientes con Rifampicina

*Bonnet M, et al. Lancet Infect Dis 2013; 13: 303–12

**Ravimohan et al. JID 2013:208:1784-93

� Estudio CARINEMO [ANRS 12146]*Ensayo aleatorizado, multicéntrico, abierto, de no-inferioridad. (n=570)

No se demuestra la no-inferioridad de NVP frente a EFV en pacientes que

reciben Rifampicina.

� El uso de Nevirapina se ha asociado con mayor mortalidad**

Raltegravir en el TAR de pacientes con TB

(Estudio REFLATE TB)

Grinsztejn B. Lancet Infect Dis 2014; 14: 459–67

Raltegravir en el TAR de pacientes con TB

(Subestudio Farmacocinético REFLATE TB)

Taburet AM. Clin Infect Dis 2015;61:1328–35

Descenso de C12 (GMR): 31%. (menor descenso que el descrito en

voluntarios sanos: 61%). La dosis de 400 se usará en estudio fase III

Dolutegravir y Rifampicina

Dooley KE, et al. JAIDS 2013;62:21–27

� Estudio Fase 1 en voluntarios sanos (n=12)

- ING117175: a Phase IIIb, Randomized, Open-label Study of the Safety and Efficacy of

Dolutegravir or Efavirenz Each Administered With Two NRTIs in HIV-1-infected Antiretroviral

Therapy-naïve Adults Starting Treatment for Rifampicin-sensitive Tuberculosis

Interacciones: Nuevos problemas a la vista

� Raltegravir: Nueva formulación QD (1.200 mg)

• Las concentraciones mínimas descienden con inductores enzimáticos como EFV ¿Rifampicina?

� Tenofovir: Nueva formulación (TAF):

• Contraindicada con Rifampicina:

“Co-administration of rifampicin, a P-gp inducer, may decrease tenofovir alafenamide plasma concentrations, which may result in loss of therapeutic effect and development of resistance.”

Conclusiones

� Se refuerza la evidencia a favor del uso de pautas diarias de tratamiento antituberculoso en pacientes VIH.

� Se mantiene la recomendación de incrementar la duración del tratamiento de la tuberculosis pulmonar sensible sólo en casos seleccionados.

� Se refuerza la necesidad de tratamiento antirretroviral simultáneo y precoz en pacientes con TB muy inmunodeprimidos, mientras que disminuye la fuerza de la recomendación en pacientes con TB y cifras elevadas de CD4.

� Se refuerza el papel de los inhibidores de integrasa (raltegravir y dolutegravir) en el tratamiento antirretroviral simultáneo con Rifampicina, pero es un escenario cambiante y se deben revisar siempre los datos disponibles de los antivirales a utilizar.

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