Innovación en la Terapéutica Biológica en elpaciente oncológico

E.U. Gloria Sandoval A.Especialista en Oncología

H.C.S.B.ASantiago - Chile

III Congreso Internacional y II Simposio Internacional“Gestión del Cuidado en el Tratamiento Biológico del Cáncer”

LIMA-PERÚ 2015.

Terapias Dirigidas• Las terapias dirigidas son, en la actualidad, en donde se centra la

mayor creación de fármacos contra el cáncer.

• Son la piedra angular de la medicina de precisión, una forma demedicina que usa información de los genes y proteínas de una personapara prevenir, diagnosticar y tratar enfermedades.

• La terapia biológica (también llamada inmunoterapia, terapiamodificadora de la respuesta biológica o bioterapia) se vale del sistemainmunológico del organismo para combatir el cáncer.

• Las terapias biológicas restauran o incrementan las actividades decomponentes específicos del sistema inmunitario o contraatacan lasseñales inmunosupresoras producidas por las células cancerosas.

¿Cómo se identifican los blancos de terapias dirigidas para elcáncer?

• Cantidad de proteínas .La HER-2 se expresa en altas concentracionesen la superficie de algunas células cancerosas. Cáncer de mama,Herceptin.

• Proteínas mutadas. La proteína BRAF que señala el crecimiento celularestá presente en una forma alterada (conocida como BRAFV600E) Melanoma metastasico. Zelvoral.

• Anormalidades en los cromosomas. proteína de fusión BCR-ABLLeucemias Mieloide Crónica. (GLIVEC)

¿Qué tipos de terapias dirigidas hay disponibles?

• Terapias hormonales,• Inhibidores de transducción de señales.• Moduladores de la expresión de genes.• Inductores de apoptosis.• Inhibidores de apoptosis.• Inhibidores de la angiogénesis.• Inmunoterapias y moléculas para depositar toxinas.

Las terapias biológicas están diseñadas para mejorar el sistemainmunológico, ya sea de manera directa o indirecta ayudando con losiguiente:

• Haciendo que las células cancerosas sean más reconocibles por el sistemainmunológico y, por consiguiente, más susceptibles para su destrucción.

• Aumentando la potencia letal de las células del sistema inmunológico.

• Cambiando la manera en que se desarrollan las células del cáncer, para que actúenmás como células sanas.

Las terapias biológicas están diseñadas para mejorar el sistemainmunológico, ya sea de manera directa o indirecta ayudando con losiguiente:

• Deteniendo el proceso que transforma una célula normal en una cancerosa.

• Mejorando la capacidad del cuerpo para reparar o reemplazar células normalesdañadas o destruidas por otros tipos de tratamiento de cáncer, como la quimioterapiao la radioterapia.

• Evitando que las células cancerígenas se propaguen a otros lugares del organismo.

¿Tienen efectos secundarios las terapias biológicas?

• Los efectos secundarios pueden ser graves, moderados o inexistentes.• Fiebre• Escalofríos• Náuseas• Vómitos• Pérdida del apetito• Fatiga• Específicamente, la terapia con citoquinas a menudo causa fiebre, escalofríos,

dolores y fatiga.• Hipersensibilidad, alergia o Sarpullido o inflamación en el sitio de la inyección.

Principales hitos de la oncología la última década (1°)

• Casi todos los fármacos aprobados durante la última década para tratar los distintostipos de tumores ya no son agentes citotóxicos no selectivos sino:INHIBIDORES SELECTIVOS DE DIANAS MOLECULARES implicados mas o menos

directamente en los procesos oncogénicos

35

10

19

18

162

4

11

8

15

19

25

254

20

59

34

Otros

Transplante

Enf. De la Piel

Enf. Neurológicas

Enf. Infecciosas

Alteraciones del crecimiento

Enf. Genéticas

Enf. Oftalmológicas

Enf. Digestivas

Diabetes y condiciones asociadas

Enf. Cardiovasculares

Cáncer y condiciones asociadas

Enf. Hematológicas

Enf. Autoinmunes

SIDA y condiciones relacionadas

OrganizaciónPanamericana

de la Salud

Productos Biotecnológicos endesarrollo

-por categoría terapéutica-2008

Fuente: PhRMA 2008

633 PRODUCTOS BIOTECNOLÓGICOS EN DESARROLLO

9

Anticuerpos Humanizados y Anticuerpos Quiméricos

• Amplificación del gen HER2• fluorescence in-situ hybridisation (FISH)SISH• chromogenic in-situ hybridisation (CISH)• polymerase chain reaction (PCR)• southern blot

• HER2 mRNA• RT-PCR• northern blot

• Sobreexpresión de la proteína HER2• immunohistochemistry (IHC)• western blot

Test para determinar HER2

IHC Images by Kornstein, MD, Medical College of Virginia

Anormal 2+ Anormal 3+Normal 0

Normal

Normal 1+

Normal Anormal bajoamplification

Anormal altoamplification

IHC & FISH

Principales hitos de la oncología la última década 2°

• Uso de inhibidores selectivos de dianas moleculares mutadas en tumoreshumanos ejm:

Erlotinib en cáncer de pulmón con EGFR mutadoGleevec en LMC BCR-ABLVemurafenib en Melanoma Metastasico etc.• A pesar de los buenos resultados obtenidos en la clínica( Mejor

respuesta ,menor toxicidad más tiempo libre de enfermedad)eventualmente GENERAN RESISTENCIA debido a mutacionessecundarias en la propia diana o a mutaciones en procesos deseñalización paralelos, que invalida el efecto terapéutico de estosfármacos.

Principales hitos de la oncología la última década 3°

La ultrasecuenciación masiva de los genomas de los tumores humanos hapuesto de manifiesto que los tumores sólidos avanzados (metastásicos)contienen CIENTOS DE MUTACIONES(tres mil mutaciones por tumor) queafectan a múltiples funciones celulares

Principales hitos de la oncología la última década 3°continuación

La ultrasecuenciación masiva de los genomas tumorales también hapermitido descubrir que una gran parte de los tumores avanzados no sonuna entidad única sino más bien un conjunto de tumores que hanevolucionado de un tumor inicial mediante la acumulación de mutacionespresumiblemente en variantes clonales dentro del mismo tumor.

Retos de las Terapias Moleculares

El principal problema con que nos encontramos es que las moléculas quecausan cáncer o que contribuyen a causar cáncer son versiones mutadas de

nuestras propias moléculas.Moléculas que en la mayor parte de los casos son esenciales para nuestra

homeostasis( a diferencia de los antibióticos y las enfermedadesinfecciosas).

Retos de las Terapias Moleculares

• Muchas de las proteínas mutadas en cáncer no son druggable.( susceptibles a ser modificadas)• Hay muchas dianas moleculares mutadas en cáncer en las que o bien• No se ha podido establecer un ataque farmacológico efectivo ( ejm.

Oncoproteinas RAS)• O bien no es posible porque la proteína es inactiva (ejm. TP53 gen supresor

tumoral).• O simplemente no se expresa debido a silenciamiento epigenetico (ejm. P16

INK4a proteína reguladora del ciclo celular)• O a la delecion del gen que la codifica (ejm. Rb SMAD4 cáncer colorectal)

etc.• Delecion: perdida de un fragmento de un cromosoma

CONCLUSIONES

En el tratamiento del cáncerdel siglo XXI es el comienzo:

• De las nuevas drogas dianacontra el cáncer.

• De la nueva clasificaciónmolecular del cáncer

• Del principio de la lucha contra elcáncer.

Fin del cáncer?????

¡¡¡Muchas Gracias!!!