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MABTHERA Rituximab

(Situations hors cancérologie)

Révision annuelle décembre 2011

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- Médecine interne - Dermatologie - Immuno-hématologie

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Logo HAS

DENOMINATION COMMUNE INTERNATIONALE : RITUXIMAB

NOM COMMERCIAL :

MABTHERA®

LABORATOIRE EXPLOITANT OU TITULAIRE DE L ’AMM : ROCHE Version : 1 Date : Avril 2008 Date de révision :Décembre 2011 Historique des modifications :

Condition de prescription : PH

I. Autorisation de Mise sur le Marché (AMM)

Cf Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP)

II. Situations temporairement acceptables Protocoles Temporaires de Traitement

• Vascularites cryoglobulinémiques réfractaires aux antiviraux et/ou aux immunosuppresseurs et/ou aux échanges plasmatiques • Vascularites à ANCA réfractaires ou en rechute après traitement immunosuppresseur chez les patients ne pouvant être inclus dans des études cliniques • Pemphigus cortico-résistant, cortico-dépendant ou résistant aux immunosuppresseurs ou en

cas de contre-indication aux corticoïdes • Maladie du greffon contre l’hôte (GVHD) chronique en échec d’une bithérapie

immunosuppressive bien menée • Anémie hémolytique auto-immune cortico-résistante et en rechute après splénectomie • Purpura thrombopénique idiopathique sévère (plaquettes < 30 000/ mm3 ) en cas de contre-

indication ou d’échec ou de rechute aux corticoïdes et/ ou aux immunoglobulines IV et de contre-indication ou d’échec à la splénectomie

• Purpura Thrombotique Thrombocytopénique auto-immun en phase aiguë réfractaire aux

échanges plasmatiques (EP), défini par l’absence d’augmentation des plaquettes au 5ème

jour malgré des EP quotidiens et/ou par la rechute du taux des plaquettes à l’espacement des EP, après avis du centre de référence*

* Ce PTT concerne les malades non inclus/non incluables (centres non activés...) dans l’étude PTT Ritux 2 en cours d’inclusion

III. Situations non acceptables

Sans objet

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MabThera 100 mg solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque ml contient 10 mg de rituximab.

Chaque flacon à usage unique contient 100 mg de rituximab.

Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique murin/humain obtenu par génie génétique ; il

s'agit d'une immunoglobuline glycosylée associant d'une part les régions constantes d’une IgG1

humaine et d'autre part les régions variables des chaînes légères et lourdes d'origine murine. Cet

anticorps est produit par une culture de cellules de mammifères (ovaires de hamster chinois) et purifié

par chromatographie d’affinité et échange d’ions, comportant des procédés d’inactivation et

d’élimination virales spécifiques.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Liquide limpide et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

MabThera est indiqué chez les patients adultes dans les indications suivantes :

Lymphomes non-hodgkiniens (LNH)

MabThera est indiqué en association à une chimiothérapie pour le traitement des patients présentant un

lymphome folliculaire de stade III-IV n’ayant jamais été précédemment traités.

MabThera en traitement d’entretien est indiqué chez les patients présentant un lymphome folliculaire

répondant à un traitement d’induction.

MabThera en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients atteints de lymphomes

folliculaires de stade III-IV en cas de chimiorésistance ou à partir de la deuxième rechute après

chimiothérapie.

MabThera est indiqué en association à une chimiothérapie "CHOP" (cyclophosphamide, doxorubicine,

vincristine, prednisolone) pour le traitement des patients présentant un lymphome non-hodgkinien

agressif diffus à grandes cellules B, CD20 positif.

Leucémie lymphoïde chronique (LLC)

MabThera en association à une chimiothérapie est indiqué pour le traitement des patients atteints de

leucémie lymphoïde chronique, non précédemment traités et en rechute ou réfractaires. Les données

disponibles sur l'efficacité et la tolérance sont limitées chez les patients précédemment traités par des

anticorps monoclonaux dont MabThera, ou chez les patients réfractaires à un traitement antérieur par

MabThera en association à une chimiothérapie.

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Voir rubrique 5.1 pour plus d’informations.

Polyarthrite rhumatoïde

MabThera en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde

active, sévère, chez les patients adultes qui ont présenté une réponse inadéquate ou une intolérance aux

traitements de fond, dont au moins un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF).

Il a été montré que MabThera, en association au méthotrexate, réduit le taux de progression des

dommages structuraux articulaires mesurés par radiographie et améliore les capacités fonctionnelles.

4.2 Posologie et mode d’administration

Les perfusions de MabThera doivent être administrées sous étroit contrôle d’un médecin expérimenté

et dans un environnement où l’ensemble des moyens de réanimation sont immédiatement disponibles.

Posologie

Lymphomes non-hodgkiniens

Ajustement posologique pendant le traitement

Aucune réduction de la dose de MabThera n’est recommandée. Lorsque MabThera est associé à une

chimiothérapie, la réduction de dose pour les médicaments de chimiothérapie doit être appliquée selon

le schéma habituel.

Lymphome folliculaire non-hodgkinien

Association de traitement

La posologie de MabThera en association à une chimiothérapie en traitement d’induction chez les

patients atteints de lymphome folliculaire n’ayant jamais été précédemment traités, en rechute ou

réfractaires, est de 375 mg/m² de surface corporelle par cure et ce, jusqu’à 8 cures.

MabThera doit être administré le premier jour de chaque cure de chimiothérapie et ceci après

administration intraveineuse du glucocorticoïde du protocole, si approprié.

Traitement d’entretien

Lymphome folliculaire non précédemment traité La posologie de MabThera recommandée en traitement d’entretien, chez les patients atteints de

lymphome folliculaire non précédemment traité ayant répondu à un traitement d’induction, est de

375 mg/m² de surface corporelle, administrés une fois tous les 2 mois (en commençant 2 mois après la

dernière dose du traitement d’induction) jusqu’à progression de la maladie ou pendant une durée

maximale de deux ans.

Lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire

La posologie de MabThera recommandée en traitement d’entretien, chez les patients atteints de

lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire ayant répondu à un traitement d’induction, est de

375 mg/m² de surface corporelle, administrés une fois tous les trois mois (en commençant 3 mois

après la dernière dose du traitement d’induction) jusqu’à progression de la maladie ou pendant une

durée maximale de deux ans.

Monothérapie

Lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire

La posologie de MabThera recommandée en monothérapie, dans le cadre d’un traitement d’induction

chez les patients adultes atteints de lymphome folliculaire de stade III-IV chimiorésistants ou à partir

de la deuxième rechute après chimiothérapie, est de 375 mg/m2 de surface corporelle, administrés en

perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant quatre semaines.

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Situation temporairement acceptable

RITUXIMAB

Vascularites cryoglobulinémiques réfractaires aux a ntiviraux

et /ou aux immunosuppresseurs et/ou aux échanges pl asmatiques 1. PROTOCOLE THERAPEUTIQUE TEMPORAIRE Le protocole thérapeutique temporaire nécessite de se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de l’AMM. Il est nécessaire d’informer le patient de ce que la prescription est faite hors-AMM sous la responsabilité du médecin prescripteur. Schéma d’administration : En l’absence d’étude de recherche de dose et en fonction des données publiées, il est recommandé de se référer aux posologies de l’AMM, soit 375 mg/m² de surface corporelle administrés en perfusion I.V., une fois par semaine pendant 4 semaines consécutives, avec possibilité d’une administration d’1g à J1 et J15, dans certains cas exceptionnels. Contre-indications : - Hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un des excipients ou aux protéines murines - Infections sévères évolutives - Insuffisance cardiaque sévère ou maladie cardiaque sévère non contrôlée Sécurité d’emploi et mises en garde (cf RCP) : - Réactions liées à la perfusion : L’administration de rituximab est associée à des réactions liées à la perfusion, probablement imputables au relargage de cytokines et/ou d’autres médiateurs chimiques. La prémédication par glucocorticoïdes I.V. permet de réduire significativement la fréquence et la sévérité de ces événements. La plupart des réactions rapportées sont d’intensité légère à modérée. La proportion de patients affectés diminue avec le nombre de perfusions. Les réactions décrites sont habituellement réversibles après la diminution de la vitesse ou l’arrêt de la perfusion du rituximab et l’administration d’un antipyrétique, d’un antihistaminique et éventuellement d’oxygénothérapie, d’une réhydratation veineuse ou d’une injection I.V. de bronchodilatateurs et de glucocorticoïdes si nécessaire. Dans la plupart des cas, la perfusion peut reprendre à une vitesse deux fois moindre après disparition complète des symptômes. L’administration de rituximab peut provoquer des réactions anaphylactiques ou d’autres réactions d’hypersensibilité. Les médicaments nécessaires au traitement de telles réactions, adrénaline, antihistaminiques et glucocorticoïdes, doivent être disponibles pour usage immédiat dans l’éventualité d’une réaction allergique pendant la perfusion de rituximab. Chez des patients traités par rituximab, certaines pathologies cardiaques ischémiques pré-existantes comme l’angor deviennent symptomatiques. Par conséquent, en cas d’antécédents cardiaques

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connus, il convient de prendre en considération avant tout traitement le risque de complications cardiovasculaires et d’assurer une surveillance étroite pendant l’administration. L’éventualité d’une hypotension pendant la perfusion de rituximab doit faire envisager l’arrêt du traitement antihypertenseur 12 heures avant la perfusion. - Infections : Le résumé des caractéristiques du produit (RCP) de rituximab, commercialisé depuis 1997, a été modifié en 2006 pour y inclure des données post-AMM sur des cas d'infections virales graves, dont la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) chez des patients atteints de lymphome. De très rares cas de LEMP (<1/10000) ont été rapportés chez des patients atteints de lymphome non hodgkinien. La majorité de ces cas sont survenus chez des patients qui étaient également traités par d'autres médicaments connus pour affecter le système immunitaire. Deux cas de LEMP mortelle ont été observés chez des patientes traitées dans le cadre d’un lupus. Un cas de LEMP a également été observé chez un patient atteint de vascularite traité par rituximab. Dans ces trois cas, les patients avaient été traités de longue date par de nombreuses séquences d’immunodépresseurs. Le diagnostic de LEMP a été posé dans les douze mois suivant le traitement de rituximab. Une relation de causalité entre le rituximab et la LEMP n’a pu être établie mais le risque de développer une LEMP chez les patients traités par rituximab ne peut être exclu. Le rituximab ne doit pas être administré en cas d’infection sévère et/ou évolutive (par exemple tuberculose, sepsis ou infections opportunistes) ou d’immunodépression sévère. De même, la prudence s’impose en cas d’utilisation du rituximab chez les patients ayant un antécédent d’infection chronique ou récidivante ou une pathologie sous-jacente prédisposant aux infections graves. Les patients qui sont traités ou ont été traités dans le passé avec du rituximab et remarquent un changement important dans leur vision, leur équilibre ou la coordination de leurs mouvements, ou connaissent une certaine confusion, doivent appeler immédiatement leur médecin. L’apparition de signes d’infection après un traitement par rituximab nécessite une prise en charge immédiate. Avant d’être traités de nouveau par rituximab, les patients doivent être examinés afin de rechercher un éventuel risque d’infection. Chez tout patient traité pour un lupus ou une vascularite, l’apparition de symptômes neurologiques doit notamment faire évoquer le diagnostic de LEMP et un examen par un neurologue comprenant une IRM cérébrale ainsi qu’une ponction lombaire doit alors être envisagé. - Vaccination : On ne dispose d’aucune donnée concernant l’utilisation de vaccins chez les patients présentant une déplétion en lymphocytes B consécutive au traitement par rituximab. Il convient donc de vérifier le statut vaccinal et de suivre les recommandations nationales relatives au bilan de vaccinations chez l’adulte avant de traiter par rituximab. Toutes les vaccinations devront être terminées au moins quatre semaines avant la première administration de rituximab. Les vaccins vivants sont déconseillés en cas de déplétion en lymphocytes B. Traitement associé : On ne dispose que de données limitées sur les interactions éventuelles du rituximab avec d’autres médicaments. Grossesse et allaitement : Grossesse : Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation du rituximab chez la femme enceinte. L’utilisation du rituximab ne devra être envisagée au cours de la grossesse que si le bénéfice attendu paraît supérieur au risque potentiel. En raison de la présence durable du rituximab chez les patients présentant une déplétion en lymphocytes B, les femmes en âge de procréer devront utiliser des mesures contraceptives efficaces tout au long du traitement par rituximab et pendant au moins 12 mois après son arrêt.

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Allaitement : Le passage dans le lait maternel n’est pas connu. Cependant les IgG maternelles passent dans le lait, et le rituximab a été détecté dans le lait maternel chez le singe. En conséquence, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par rituximab et pendant 12 mois suivant son arrêt. Nous vous rappelons que tout effet indésirable grave ou inattendu doit être déclaré au Centre Régional de Pharmacovigilance dont vous dépendez (coordonnées disponibles sur le site internet www.afssaps.sante.fr ou sur les premières pages du Vidal).

La prescription initiale du rituximab dans cette situation est temporairement acceptable, après avis du centre de référence ou d’un centre de compétence (centres des maladies auto-immunes et systémiques, en particulier pour les vascularites nécrosantes)

Ce protocole thérapeutique temporaire est limité à une durée de 4 ans.

2. ARGUMENTAIRE Les cryoglobulinémies de types II et III, dites mixtes, sont associées au VHC dans plus de 90% des cas. Si les cryoglobulinémies mixtes associées au VHC sont souvent asymptomatiques, les vascularites cryoglobulinémiques sont de mauvais pronostic avec, pour les plus graves d’entre elles, un taux de mortalité de plus de 95%. Les vascularites cryoglobulinémiques sont dues à des dépôts d’immuns complexes intéressant préférentiellement les vaisseaux de petit calibre. Les manifestations cliniques peuvent être cutanées (purpura déclive, parfois nécrotique, ulcères chroniques des membres inférieurs), rénales (glomérulonéphrite membrano-proliférative), neurologiques (polyneuropathie sensitive) ou articulaires (polyarthralgies). La recherche bibliographique retrouve deux études non contrôlées de 20 et 15 patients (Sansonno, 2003 ; Zaja, 2003), deux séries de 6 et 5 patients (Roccatello, 2004 ; Quartuccio, 2006) et des cas cliniques. Au total, la littérature fait état de cinquante-sept patients atteints de vascularites cryoglobulinémiques et traités par rituximab. Le protocole varie selon les études mais la posologie la plus utilisée est de 375 mg/m² de surface corporelle pendant 4 semaines consécutives. La quasi-totalité des cas de vascularites cryoglobulinémiques étaient réfractaires au traitement conventionnel (immunosuppresseurs, corticothérapie, antiviraux, échanges plasmatiques). Le rituximab a montré la meilleure efficacité, évaluée sur des critères composites (amélioration organe par organe ; atteinte rénale, neurologique etc..), dans les formes cutanées avec plus de 80% de patients répondeurs, dont presque 70% en réponse complète (RC). De bons résultats ont également été obtenus en cas d’atteinte rénale avec environ 80% de patients répondeurs, dont les deux tiers en RC (protéinurie<0.3g/24h). Le rituximab a semblé moins efficace dans les formes avec arthralgies et les formes avec neuropathie. On observe environ un tiers de rechutes entre 6 et 12 mois après traitement. Un sepsis bactérien et une thrombose de l’artère rétinienne ont été décrits. Un risque de doublement de la charge virale a été rapporté au cours des cryoglobulinémies de type II associées au VHC. Une étude française ouverte à promotion institutionnelle est en projet en France. L’étude doit évaluer l’efficacité du rituximab en première intention chez les patients ayant une vascularite cryoglobulinémique. L’utilisation du rituximab est temporairement acceptable dans les vascularites cryoglobulinémiques réfractaires aux antiviraux et/ou aux immunosuppresseurs et/ou aux échanges plasmatiques. Il est à noter que le Club Rhumatismes et Inflammation (CRI), branche de la Société Française de Rhumatologie, est à l’initiative du registre électronique AIR (Auto-immunité et Rituximab). Il s’agit d’une enquête observationnelle multicentrique de type « registre » procédant à un recueil prospectif et

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continu de données cliniques et biologiques concernant des patients traités par rituximab pour l’une des cinq maladies auto-immunes suivantes : Polyarthrite Rhumatoïde, Lupus Erythémateux Systémique, Syndrome de Sjögren primaire, Vascularite systémique ou Myosite. Dans le cadre de ce PTT, il est recommandé d’inclur e les patients dans ce registre https://194.206.215.54.

Effet du rituximab dans les vascularites cryoglobulinémiques

Auteur principal

Type d’étude Posologie Suivi Critères d’évaluation Résultats

Sansonno (2003)

Série de cas N=20 Cryoglobulinémie mixte + HCV réfractaire IFNα

Rituximab 375 mg/m²/sem pdt 4 sem

12 mois

Réponse complète (RC): amélioration rapide du purpura, des arthralgies et des signes de neuropathie + ↓ >75% du cryocrit

RC: n=16/20 (80%) Maintien de la réponse à 1 an: n=12/20 (75%) Pas d’amélioration de la fonction rénale et hépatique Sepsis bactérien (n=1).

Zaja (2003)

Série de cas N=15 Cryoglobulinémie type II HCV+ : n=12/15

Rituximab : 375 mg/m²/sem pdt 4 sem

6 mois [9-31]

Réponse clinique : purpura, ulcères cutanés, neuropahtie Critères biologiques : facteur rhumatoïde, cryoglobulines

Réponse clinique : purpura n=11/12 ; ulcères cutanés n=5/5 ; LNH bas grade n=2/3 ; neuropathie périphérique n=7/7 ; arthralgies n=4/4 ; glomérulonéphrite : n=1/2 ↓facteur rhumatoïde ↓cryoglobulines Rechutes à 6 mois : n=5 Thrombose artère rétinienne (n=1), décès à M12 suite rechute à M3 (n=1)

Quartuccio (2006)

Série de cas N=5 Glomérulonéphrite associée au syndrome de cryoglobulinémie mixte type II associée HCV+


9 à 21 mois

Réponse rénale: créatininémie, indice de filtration glomérulaire, protéinurie.

↓ protéinurie : n=6/6 Fonction rénale nale : n=3/3 Rechute : n=3/5 à M5, M7, M12 (2ième cycle pour 2 patients) Pas de traitement corticoïde Pas de complications infectieuses

Roccatello (2004)

Série de cas N=6 Cryoglobulinémie mixte type II associée HCV+

Rituximab : 375 mg/m²/sem pdt 4 sem + 2 doses supp, 1 à M1, 1 à M2.

12 à 19 mois

Réponse clinique ulcères cutanés, purpura, arthralgies, asthénie, paresthésies, fièvre Paramètres biologiques : Protéinurie, VS, cryocrit, facteur rhumatoïde, IgM, C4, charge virale, IgG

Réponse complète ou partielle : n=6/6 ↓ VS, protéinurie, cryocrit, facteur rhumatoïde, IgM ; ↑ C4 ; IgG et charge virale non modifiés. Rechutes : n=2/6 à 14 et 19 mois

Nehme-Schuster (2005)

Série de cas N=2 Cryoglobulinémie type I

Rituximab : 375 mg/m²/sem pdt 2 et 4 semaines

? Ulcères cutanés Cryoglobulines Fonction rénale

Echec : n=2/2 Insuffisance rénale aiguë avec oligurie (greffe rénale) n=1

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Bibliographie Les référentiels de la Juste prescription du CEDIT (AP-HP), des Pharmaciens de CHU et des Hospices Civils de Lyon ont été les documents de base du travail bibliographique. La recherche bibliographique a été réalisée par interrogation systématique des banques de données Medline, Embase et Pascal. Elle a identifié préférentiellement les essais cliniques et les revues de synthèse publiés en langue française ou anglaise après janvier 1993.

1. Nehme-Schuster H, Korganow AS, Pasquali JL, Martin T. Rituximab inefficiency during type I cryoglobulinaemia. Rheumatology (Oxford). 2005 Mar; 44(3):410-1.

2. Quartuccio L, Soardo G, Romano G, Zaja F, Scott CA, Marchi GD, Fabris M, Ferraccioli G, Vita SD. Rituximab treatment for glomerulonephritis in HCV-associated mixed cryoglobulinaemia: efficacy and safety in the absence of steroids. Rheumatology (Oxford). 2006 Jan 17.

3. Roccatello D, Baldovino S, Rossi D, Mansouri M, Naretto C, Gennaro M, Cavallo R, Alpa M, Costanzo P, Giachino O, Mazzucco G, Sena LM. Long-term effects of anti-CD20 monoclonal antibody treatment of cryoglobulinaemic glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant. 2004 Dec; 19(12):3054-61.

4. Sansonno D, De Re V, Lauletta G, Tucci FA, Boiocchi M, Dammacco F. Monoclonal antibody treatment of mixed cryoglobulinemia resistant to interferon alpha with an anti-CD20. Blood. 2003 May 15; 101(10):3818-26.

5. Zaja F, De Vita S, Mazzaro C, Sacco S, Damiani D, De Marchi G, Michelutti A, Baccarani M, Fanin R, Ferraccioli G. Efficacy and safety of rituximab in type II mixed cryoglobulinemia. Blood. 2003 May 15; 101(10):3827-34.

6.Arzoo K, Sadeghi S, Liebman HA. Treatment of refractory antibody mediated autoimmune disorders with an anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab). Ann Rheum Dis. 2002 Oct;61(10):922-4.

7.Lamprecht P, Lerin-Lozano C, Merz H, Dennin RH, Gause A, Voswinkel J, Peters SO, Gutzeit O, Arlt AC, Solbach W, Gross WL. Rituximab induces remission in refractory HCV associated cryoglobulinaemic vasculitis. Ann Rheum Dis. 2003 Dec;62(12):1230-3.

8.Ghobrial IM, Uslan DZ, Call TG, Witzig TE, Gertz MA. Initial increase in the cryoglobulin level after rituximab therapy for type II cryoglobulinemia secondary to Waldenstrom macroglobulinemia does not indicate failure of response. Am J Hematol. 2004 Dec;77(4):329-30.

9.Ghijsels E, Lerut E, Vanrenterghem Y, Kuypers D. Anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab) treatment for hepatitis C-negative therapy-resistant essential mixed cryoglobulinemia with renal and cardiac failure. Am J Kidney Dis. 2004 May;43(5)

10.Catuogno M, Rezai S, Priori R, Magrini L, Valesini G. Serum sickness associated with rituximab in a patient with hepatitis C virus-related mixed cryoglobulinaemia. Rheumatology (Oxford). 2005 Mar;44(3):406.

11.Basse G, Ribes D, Kamar N, Mehrenberger M, Esposito L, Guitard J, Lavayssiere L, Oksman F, Dur D, Rostaing L. Rituximab therapy for de novo mixed cryoglobulinemia in renal transplant patients. Transplantation. 2005 Dec 15;80(11):1560-4.

12.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/utils/lofref.fcgi?itool=Abstract-def&PrId=3058&uid=15551276&db=pubmed&url=http://dx.doi.org/10.1002/ajh.20207Koukoulaki M, Abeygunasekara SC, Smith KG, Jayne DR. Remission of refractory hepatitis C-negative cryoglobulinaemic vasculitis after rituximab and infliximab. Nephrol Dial Transplant. 2005 Jan;20(1):213-6.

13.Cai FZ, Ahern M, Smith M. Treatment of cryoglobulinemia associated peripheral neuropathy with rituximab. J Rheumatol. 2006 Jun;33(6):1197-8. Groupe de travail Pr BARDIN Thomas, rhumatologue, Président de groupe, Paris Pr AMOURA Zahir, interniste, Paris Dr BENVENISTE Olivier, interniste, Paris Pr BERENBAUM Francis, rhumatologue, Paris Pr CACOUB Patrice, interniste, Paris

Pr HATRON Pierre-Yves, interniste, Lille Pr KAHAN André, rhumatologue, Paris Dr LAUNAY David, Lille Pr MARIETTE Xavier, rhumatologue, Bicêtre Pr MOUTHON Luc, interniste, Paris

Groupe de lecture Société Nationale Française de Médecine Interne Pr COMBE Bernard, rhumatologue, Montpellier

Pr DURIEU Isabelle, interniste, Pierre Bénite Pr FAUTREL Bruno, rhumatologue, Paris

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Pr HACHULLA Eric, interniste, Lille Pr HAMIDOU Mohamed, interniste, Nantes Pr JEGO Patrick, interniste, Rennes Dr MASSON Charles, rhumatologue, Angers Dr PAGNOUX Christian, interniste, Paris

Dr PUECHAL Xavier, interniste, Le Mans Pr ROUSSET Hugues, interniste, Pierre Bénite Pr SIBILIA Jean, rhumatologue, Strasbourg Dr VANHILLE Philippe, interniste, Valenciennes

Comité de qualification Pr CAULIN Charles, Président, thérapeutique, Paris Pr AULAGNER Gilles, pharmacien, représentant des HCL, Lyon Mme BONGRAND Marie-Claude, pharmacien, représentante des Pharmaciens de CHU, Marseille Dr DUMARCET Nathalie, Afssaps Dr CHASSANY Olivier, méthodologiste, Paris Mme FAUCHER-GRASSIN Joëlle, pharmacien, représentante des Pharmaciens de CHU Poitiers Pr LAVILLE Maurice, praticien hospitalier, représentant des HCL, Lyon

Mme MONTAGNIER-PETRISSANS Catherine, pharmacien, représentante de la Juste prescription de l’AP-HP, Paris M. LIEVRE Michel, pharmacologue, Lyon Mme PIVOT, pharmacien, représentante des HCL Lyon Pr RICHÉ Christian, pharmacologue, Brest M. ROPERS Jacques, Afssaps Dr ROSENHEIM Michel, médecin de santé publique, Paris Pr VICAUT Eric, médecin de santé publique, Paris

La Commission d’AMM du 10 mai 2007 présidée par le Pr Daniel VITTECOQ n’a pas émis d’objection à ce référentiel, qui a également été visé par la Commission de la transparence de la HAS, présidée par le Pr Gilles BOUVENOT. Résumés-abstracts Quartuccio L, Soardo G, Romano G, Zaja F, Scott CA, Marchi GD, Fabris M, Ferraccioli G, Vita SD. Rituximab treatment for glomerulonephritis in HCV-associated mixed cryoglobulinaemia: efficacy and safety in the absence of steroids. Rheumatology (Oxford). 2006 Jan 17; OBJECTIVE. Rituximab, an anti-CD20 monoclonal antibody, has been used in lupus nephritis and membranous idiopathic nephropathy and has proved effective in non-renal manifestations of type II mixed cryoglobulinaemia (MC) syndrome. We investigated the possible efficacy and safety of rituximab in the treatment of cryoglobulinaemic nephritis. Methods. Five patients with active, biopsy-proven, glomerulonephritis in hepatitis C virus (HCV)-related type II MC syndrome were treated with four weekly infusions of rituximab (375 mg/m(2)) in monotherapy, without steroids whenever possible. Rituximab was the first-line therapy in three cases. RESULTS. A rapid and sustained renal response was observed in all patients, in one of them without retreatment up to the last follow-up (month 21+). Renal biopsy was repeated after 6 months in one patient and histopathological improvement was documented. Three patients relapsed, at months +5, +7 and +12 of follow-up, respectively. Two of them were then retreated with rituximab and again presented a rapid improvement in renal function. Maintenance therapy with rituximab was performed in two patients: nephritis remission was maintained in both. Fc-gamma receptor 3a (FcgammaRIIIa) genotype characterization was consistent with the clinical response observed. Rituximab also proved effective against other active MC manifestations, when present. No major side-effects occurred and steroids were not required in the follow-up. CONCLUSIONS. Rituximab may provide effective and safe therapy in type II MC-related glomerulonephritis, possibly as first-line therapy, avoiding steroids and hazardous immunosuppressive treatment. Roccatello D, Baldovino S, Rossi D, Mansouri M, Naretto C, Gennaro M, Cavallo R, Alpa M, Costanzo P, Giachino O, Mazzucco G, Sena LM. Long-term effects of anti-CD20 monoclonal antibody treatment of cryoglobulinaemic glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant. 2004 Dec; 19(12):3054-61. BACKGROUND: Type II mixed cryoglobulinaemia (MC) is a systemic vasculitis, associated in most cases with hepatitis C virus (HCV) infection, and sustained by proliferation of oligoclonal cells. Systemic B-cell depletion and clinical remission can be achieved in non-Hodgkin lymphoma by a human/mouse chimeric monoclonal antibody that specifically reacts with the CD20 antigen (Rituximab). Similar effects could be expected in type II MC. METHODS: Six patients, mean age 64.2 years (range: 37-76 years), with HCV infection genotype 2a2c (three cases) or 1b (three cases) and symptomatic type-II MC with systemic manifestations, including renal involvement (five cases) and bone marrow clonal restriction (three cases), were considered eligible for Rituximab therapy. Rituximab was administered intravenously at a dose of 375 mg/m(2) on days 1, 8, 15 and 22. Two more doses were administered 1 and 2 months later. No other immunosuppressive drugs were added. Response was evaluated by assessing the changes in clinical signs, symptoms and laboratory parameters for < or = 18 months. RESULTS: Levels of proteinuria, erythrocyte sedimentation rate and cryocrit significantly decreased at 2, 6 and 12 months. Rheumatoid factor and IgM significantly decreased at 6 months whereas C4 values significantly increased at 2 and 6 months. HCV viral load and immunoglobulin G remained stable. Bone marrow abnormalities were found to reverse to normal in all three positive cases. Constitutional symptoms (skin ulcers, purpura, arthralgia, weakness, paraesthesia and fever) disappeared or improved. No acute or delayed side

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effects were observed. CONCLUSIONS: Rituximab appears to be a safe and effective therapeutic option in symptomatic patients with HCV-associated MC glomerulonephritis and signs of systemic vasculitis. Sansonno D, De Re V, Lauletta G, Tucci FA, Boiocchi M, Dammacco F. Monoclonal antibody treatment of mixed cryoglobulinemia resistant to interferon alpha with an anti-CD20. Blood. 2003 May 15;101(10):3818-26. Epub 2002 Dec 27. A controlled study has been carried out to assess the efficacy of rituximab, a chimeric antibody that binds to the B-cell surface antigen CD20, in 20 patients with mixed cryoglobulinemia (MC) and hepatitis C virus (HCV)-positive chronic active liver disease, resistant to interferon alpha (IFN-alpha) therapy. They received an intravenous infusion of 375 mg/m(2) rituximab once a week for 4 consecutive weeks. Infusion of rituximab had a good safety profile and no severe side effects were reported. Sixteen patients (80%) showed a complete response (CR), characterized by rapid improvement of clinical signs (disappearance of purpura and weakness arthralgia and improvement of peripheral neuropathy), and decline of cryocrit. CR was associated with a significant reduction of rheumatoid factor (RF) activity and anti-HCV antibody titers. Decline of IgG anti-HCV titers in the cryoprecipitates was usually associated with a favorable response (r = 0.81; P <.005). No differences in the dynamics of B-cell depletion and recovery were found between responders and nonresponders. Molecular monitoring of the B-cell response revealed disappearance/deletion of peripheral clones in the responders and great stability in the nonresponders. Rituximab had a deep impact on hepatitis C viremia; HCV RNA increased approximately twice the baseline levels in the responders, whereas it remained much the same in the nonresponders. Twelve (75%) of 16 responders remained in remission throughout the follow-up. The results indicate that rituximab has clinical and biologic activity in patients with HCV(+) MC. However, in view of the increased viremia in the responders, additional modes of application and combination of rituximab with other agents need to be investigated. Zaja F, De Vita S, Mazzaro C, Sacco S, Damiani D, De Marchi G, Michelutti A, Baccarani M, Fanin R, Ferraccioli G. Efficacy and safety of rituximab in type II mixed cryoglobulinemia. Blood. 2003 May 15;101(10):3827-34. The best treatment of type II mixed cryoglobulinemia (MC) has still to be defined. Antiviral treatment for the frequent underlying infectious trigger hepatitis C virus (HCV) may be ineffective, contraindicated, or not tolerated in a fraction of cases, whereas current immunosuppressive treatments may lead to relevant complications. Selective B-cell blockade with rituximab was used in this study, based on favorable results in preliminary experience. Fifteen consecutive patients with type II MC (HCV-related in 12 of 15) were treated with rituximab, 375 mg/m(2) intravenously weekly for 4 weeks. Only medium- to low-dose steroids were allowed, if already administered at the time of recruitment. All patients had active disease, poorly controlled or difficult to manage with previous treatments, including corticosteroids in all. Efficacy and safety of rituximab therapy were evaluated in the following 6 months. The overall follow-up after rituximab treatment ranged from 9 to 31 months. Rituximab proved effective on skin vasculitis manifestations (ulcers, purpura, or urticaria), subjective symptoms of peripheral neuropathy, low-grade B-cell lymphoma, arthralgias, and fever. Nephritis of recent onset went into remission in one case. Laboratory features, that is, significantly decreased serum rheumatoid factor and cryoglobulins and increased C4, were consistent with the clinical efficacy. Treatment was well tolerated, with no infectious complications. Thrombosis of retinal artery or self-limiting panniculitis occurred in one patient each. Rituximab may represent a safe and effective alternative to standard immunosuppression in type II MC. Controlled studies are needed to better define drug indications and the cost-efficacy profile in the different systemic manifestations.

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RITUXIMAB

Vascularites à ANCA réfractaires ou en rechute aprè s traitement immunosuppresseur chez les patients ne pouvant être inclus dans des

études cliniques 1. PROTOCOLE THERAPEUTIQUE TEMPORAIRE Le protocole thérapeutique temporaire nécessite de se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de l’AMM. Il est nécessaire d’informer le patient de ce que la prescription est faite hors-AMM sous la responsabilité du médecin prescripteur. Schéma d’administration : En l’absence d’étude de recherche de dose et en fonction des données publiées, il est recommandé de se référer aux posologies de l’AMM, soit 375 mg/m² de surface corporelle administrés en perfusion I.V., une fois par semaine pendant 4 semaines consécutives, avec possibilité d’une administration d’1g à J1 et J15, dans certains cas exceptionnels. Contre-indications : - Hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un des excipients ou aux protéines murines - Infections sévères évolutives - Insuffisance cardiaque sévère ou maladie cardiaque sévère non contrôlée Sécurité d’emploi et mises en garde (cf RCP): - Réactions liées à la perfusion : L’administration de rituximab est associée à des réactions liées à la perfusion, probablement imputables au relargage de cytokines et/ou d’autres médiateurs chimiques. La prémédication par glucocorticoïdes I.V. permet de réduire significativement la fréquence et la sévérité de ces événements. La plupart des réactions rapportées sont d’intensité légère à modérée. La proportion de patients affectés diminue avec le nombre de perfusions. Les réactions décrites sont habituellement réversibles après la diminution de la vitesse ou l’arrêt de la perfusion du rituximab et l’administration d’un antipyrétique, d’un antihistaminique et éventuellement d’oxygénothérapie, d’une réhydratation veineuse ou d’une injection I.V. de bronchodilatateurs et de glucocorticoïdes si nécessaire. Dans la plupart des cas, la perfusion peut reprendre à une vitesse deux fois moindre après disparition complète des symptômes. L’administration de rituximab peut provoquer des réactions anaphylactiques ou d’autres réactions d’hypersensibilité. Les médicaments nécessaires au traitement de telles réactions, adrénaline, antihistaminiques et glucocorticoïdes, doivent être disponibles pour usage immédiat dans l’éventualité d’une réaction allergique pendant la perfusion de rituximab. Chez des patients traités par rituximab, certaines pathologies cardiaques ischémiques pré-existantes comme l’angor deviennent symptomatiques. Par conséquent, en cas d’antécédents cardiaques

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connus, il convient de prendre en considération avant tout traitement le risque de complications cardiovasculaires et d’assurer une surveillance étroite pendant l’administration. L’éventualité d’une hypotension pendant la perfusion de rituximab doit faire envisager l’arrêt du traitement antihypertenseur 12 heures avant la perfusion. - Infections : Le résumé des caractéristiques du produit (RCP) de rituximab, commercialisé depuis 1997, a été modifié en 2006 pour y inclure des données post-AMM sur des cas d'infections virales graves, dont la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) chez des patients atteints de lymphome. De très rares cas de LEMP (<1/10000) ont été rapportés chez des patients atteints de lymphome non hodgkinien. La majorité de ces cas sont survenus chez des patients qui étaient également traités par d'autres médicaments connus pour affecter le système immunitaire. Deux cas de LEMP mortelle ont été observés chez des patientes traitées dans le cadre d’un lupus. Un cas de LEMP a également été observé chez un patient atteint de vascularite traité par rituximab. Dans ces trois cas, les patients avaient été traités de longue date par de nombreuses séquences d’immunodépresseurs. Le diagnostic de LEMP a été posé dans les douze mois suivant le traitement de rituximab. Une relation de causalité entre le rituximab et la LEMP n’a pu être établie mais le risque de développer une LEMP chez les patients traités par rituximab ne peut être exclu. Le rituximab ne doit pas être administré en cas d’infection sévère et/ou évolutive (par exemple tuberculose, sepsis ou infections opportunistes) ou d’immunodépression sévère. De même, la prudence s’impose en cas d’utilisation du rituximab chez les patients ayant un antécédent d’infection chronique ou récidivante ou une pathologie sous-jacente prédisposant aux infections graves. Les patients qui sont traités ou ont été traités dans le passé avec du rituximab et remarquent un changement important dans leur vision, leur équilibre ou la coordination de leurs mouvements, ou connaissent une certaine confusion, doivent appeler immédiatement leur médecin. L’apparition de signes d’infection après un traitement par rituximab nécessite une prise en charge immédiate. Avant d’être traités de nouveau par rituximab, les patients doivent être examinés afin de rechercher un éventuel risque d’infection. Chez tout patient traité pour un lupus ou une vascularite, l’apparition de symptômes neurologiques doit notamment faire évoquer le diagnostic de LEMP et un examen par un neurologue comprenant une IRM cérébrale ainsi qu’une ponction lombaire doit alors être envisagé. - Vaccination : On ne dispose d’aucune donnée concernant l’utilisation de vaccins chez les patients présentant une déplétion en lymphocytes B consécutive au traitement par rituximab. Il convient donc de vérifier le statut vaccinal et de suivre les recommandations nationales relatives au bilan de vaccinations chez l’adulte avant de traiter par rituximab. Toutes les vaccinations devront être terminées au moins quatre semaines avant la première administration de rituximab. Les vaccins vivants sont déconseillés en cas de déplétion en lymphocytes B. Traitement associé : On ne dispose que de données limitées sur les interactions éventuelles du rituximab avec d’autres médicaments. Grossesse et allaitement : Grossesse : Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation du rituximab chez la femme enceinte. L’utilisation du rituximab ne devra être envisagée au cours de la grossesse que si le bénéfice attendu paraît supérieur au risque potentiel. En raison de la présence durable du rituximab chez les patients présentant une déplétion en lymphocytes B, les femmes en âge de procréer devront utiliser des mesures contraceptives efficaces tout au long du traitement par rituximab et pendant au moins 12 mois après son arrêt.

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La prscription initiale du rituximab dans cette situation est temporairement acceptable, après avis du centre de référence ou d’un centre de compétence (centres des maladies auto-immunes et systémiques, en particulier pour les vascularites nécrosantes)


2. ARGUMENTAIRE Les vascularites à ANCA sont des vascularites nécrosantes systémiques touchant préférentiellement les vaisseaux de petit calibre, et qui sont associées à la présence d’anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA). Plusieurs séries ouvertes ont été publiées et totalisent une cinquantaine de cas. Les résultats sont globalement homogènes avec un taux de rémission complète de 80% (n=40/50). Une étude (Aries, 2005) a observé un taux de rémission complète beaucoup plus faible de 25%. Sept des 8 patients inclus dans l’étude présentaient une atteinte granulomateuse et les 5 sujets non répondeurs des granulomes rétro-orbitaires. Des épisodes d’infections respiratoires graves et non graves ont été décrits. Dans les publications, la posologie la plus utilisée dans les vascularites à ANCA est celle du lymphome non-hodgkinien à 375 mg/m² de surface corporelle administrés en perfusion I.V., une fois par semaine pendant 4 semaines consécutives. L’étude française RATTRAP ouverte et randomisée à promotion institutionnelle (APHP) compare depuis mai 2004 l’efficacité du rituximab et de l’infliximab dans les vascularites à ANCA réfractaires. Les résultats de cette étude ne sont pas encore connues à ce jour. Les patients ayant une vascularite à ANCA sont considérés comme étant réfractaires aux traitements conventionnels si les deux conditions suivantes sont réunies :

1. La maladie n’est pas contrôlée et reste toujours active (BVAS non nul) et/ou si elle est évolutive (augmentation du BVAS). Certaines manifestations persistantes non prises en compte pas le BVAS peuvent correspondre à ce type de forme dite réfractaire, comme par exemple la non-diminution de nodule(s) pulmonaire(s) et/ou d’une tumeur pseudo-orbitaire au bout de 3 mois de traitement ou plus. La diminution puis la persistance éventuelle de quelques nodules, à l’inverse, correspondra à une réponse partielle (rémission partielle).

2. La maladie n’est pas contrôlée malgré un traitement de première ligne associant des

corticoïdes et du cyclophosphamide par voir IV (au moins 3 bolus à 14 jours d’intervalle), puis un traitement de seconde ligne maximal, associant corticoïdes et cyclophosphamide par voie orale à la dose de 2 mg/kg/jour– maximum 200 mg/j- correctement pris pendant 3 mois au minimum- délai moyen nécessaire pour juger de l’obtention ou non d’une réponse thérapeutique. Si la voie orale a été prescrite d’emblée, à dose suffisante, le traitement pourra être considéré comme maximal, et la maladie comme réfractaire, si la réponse thérapeutique constatée (BVAS) n’est pas satisfaisante au bout de 3 mois (sans avoir besoin de recourir à la prescription préalable de cyclophosphamide par voie IV).

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Certains patients pourraient être candidats au traitement par rituximab mais ne peuvent être inclus dans l’étude : affection maligne évolutive ou dont la rémission est inférieure à 5 ans, présence d’une pathologie associée grave (insuffisance respiratoire sévère, cancer évolutif, troubles psychiatriques sévères), portage du virus VIH, hépatite B (ADN viral positif), du VHC (sérologie anti-HCV positive) etc. Quelques cas publiés ainsi que deux études ouvertes font état d’une amélioration clinique des patients atteints d’une vascularite à ANCA, notamment chez ceux en échec aux traitements conventionnels. Le rituximab est temporairement acceptable dans les vascularites à ANCA réfractaires ou en rechute après traitement immunosuppresseur chez les patients ne pouvant être inclus dans des études cliniques. Il est à noter que le Club Rhumatismes et Inflammation (CRI), branche de la Société Française de Rhumatologie, est à l’initiative du registre électronique AIR (Auto-immunité et Rituximab). Il s’agit d’une enquête observationnelle multicentrique de type « registre » procédant à un recueil prospectif et continu de données cliniques et biologiques concernant des patients traités par rituximab pour l’une des cinq maladies auto-immunes suivantes : Polyarthrite Rhumatoïde, Lupus Erythémateux Systémique, Syndrome de Sjögren primaire, Vascularite systémique ou Myosite. Dans le cadre de ce PTT, il est recommandé d’inclur e les patients dans ce registre https://194.206.215.54.

Effet du rituximab dans les vascularites à ANCA Auteur principal


Eriksson (2005)

Série de cas : N=9 Polyangéite microscopique : n=2 ; Wegener : n=7

Rituximab : 500 mg/sem pdt 4 sem + MMF3 n=1; AZA5 n=1, cyclo6 n=2

6-24 mois Rémission complète (RC) : score BVAS=0 Rémission partielle : BVAS=1 Titre ANCA

RC : n= 8/9 (89%) Rechute : n=2 (à 12 et 13 mois) ↓ANCA : n=1/9 ANCA + post-RTX: n=7/9

Keogh (2006)

Ouverte, prospective N=10 Wegener réfractaires

Rituximab : 375 mg/m²/sem pdt 4 sem + prednisone 1 mg/kg/jour

1 an Rémission complète (RC) : BVAS/WG=1 Maintien rémission : BVAS/WG=0 pendant au moins 6 mois Titre ANCA

RC à M3: n= 10/10 Maintien rémission (sans traitement corticoïde) : n=9/10 Fonction rénale préservée ou améliorée : n=10/10 ↓ANCA : n=10/10 ANCA négatifs : n=6/10

Stasi (2006)

Série de cas N=10 Wegener : n=8 Polyangéite microscopique : n=2

Rituximab : 375 mg/m²/sem pdt 4 semaines + prednisone

33 mois (26-45)

Rémission complete (RC): BVAS/WG=0 à 6 mois

RC: n=9/10 Rémission partielle à 6 mois : n=1/10 Rechutes: n=3/10 ↓ANCA : n=10/10 ANCA négatifs : 8/10

Keogh (2005)

Série de cas N=11 Wegener réfractaires : Score BVAS/WG : 3 à 11

Rituximab : 375 mg/kg/sem pdt 4 sem + prednisone 1 mg/kg/jour + échanges plasmatiques (n=3)

16 mois (10-42)

Rémission complete (RC): BVAS/WG=0 Titre ANCA

RC à 6M: n=10/11 RC à 8 M : n=11/11 ↓ corticoïdes: n=11/11 ↓ANCA : n=11/11 ANCA négatifs : n=8/11 Thrombopénie n=1, sepsis avec ostéomyélite vertébrale à SARM n=1

Gottenberg Série de cas RTX : Amélioration clinique Rémission sans rechute à 2

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Auteur principal


(2005)

N=2 Wegener

375 mg/m²/sem pdt 3 et 15 sem + prednisone ; MMF, MTX

Titre ANCA

ans : n=1 ; ANCA - Echec : n=1

Aries (2006)

Série de cas N=8 Wegener à forme granulomateuse

Rituximab : 375 mg/m²/sem pdt 4 semaines + prednisone ou MTX

Rémission complète (RC): BVAS/WG=0 Titre ANCA

RC: n=2/8 (25%) Rémission partielle: n=1/8 ↓ANCA : n=1/9

Brihaye (2007)

Rétrospective N=8

Rituximab : 375 mg/m²/sem pdt 4 semaines + corticoïdes ou immunosuppresseurs

Rémission complète (RC): BVAS/WG=0 Titre ANCA

RC à 6M: n=3/8 Rémission partielle: n=3/8 2 échecs ANCA positif à J1: n=6 ANCA négatifs au cours du tt: n=3 Rash n=1

BVAS/WG : Birmingham asculitis Activity Score modified for Wegener granulomatosis ; MMF: mycophénolate mofetil; MTX : méthotrexate; AZA : azathioprine; cyclo : cyclosporine ; tt : traitement ; SARM : staphylococcus aureus résistant à la méticilline (Staphylocoque doré). Bibliographie Les référentiels de la Juste prescription du CEDIT (AP-HP), des Pharmaciens de CHU et des Hospices Civils de Lyon ont été les documents de base du travail bibliographique. La recherche bibliographique a été réalisée par interrogation systématique des banques de données Medline, Embase et Pascal. Elle a identifié préférentiellement les essais cliniques et les revues de synthèse publiés en langue française ou anglaise après janvier 1993. 1. Aries PM, Hellmich B, Voswinkel J, Both M, Nolle B, Holl-Ulrich K, Lamprecht P, Gross WL. Lack of efficacy of rituximab in Wegener's granulomatosis with refractory granulomatous manifestations. Ann Rheum Dis. 2006 Jul ; 65(7):853-8.

2. Eriksson P. J Intern Med. Nine patients with anti-neutrophil cytoplasmic antibody-positive vasculitis successfully treated with rituximab. 2005 Jun; 257(6):540-8.

3. Gottenberg JE, Guillevin L, Lambotte O, Combe B, Allanore Y, Cantagrel A, Larroche C, Soubrier M, Bouillet L, Dougados M, Fain O, Farge D, Kyndt X, Lortholary O, Masson C, Moura B, Remy P, Thomas T, Wendling D, Anaya JM, Sibilia J, Mariette X; Club Rheumatismes et Inflammation (CRI). Tolerance and short term efficacy of rituximab in 43 patients with systemic autoimmune diseases. Ann Rheum Dis. 2005 Jun;64(6):913-20.

4. Keogh KA, Ytterberg SR, Fervenza FC, Carlson KA, Schroeder DR, Specks U. Rituximab for refractory Wegener's granulomatosis: report of a prospective, open-label pilot trial. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Jan 15; 173(2):180-7.

5. Keogh KA, Wylam ME, Stone JH, Specks U. Induction of remission by B lymphocyte depletion in eleven patients with refractory antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum. 2005 Jan; 52(1):262-8.

6. Stasi R, Stipa E, Poeta GD, Amadori S, Newland AC, Provan D. Long-term observation of patients with anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis treated with rituximab.Rheumatology (Oxford). 2006 Apr 21. 7. Brihaye B, Aouba A, Pagnoux C, Cohen P, Lacassin F, Guillevin L. Adjunction of rituximab to steroids and immunosuppressants for refractory/relapsing Wegener's granulomatosis: a study on 8 patients. Clin Exp Rheumatol 2007; 25:S23-7. Groupe de travail Pr BARDIN Thomas, rhumatologue, Président de groupe, Paris Pr AMOURA Zahir, interniste, Paris Dr BENVENISTE Olivier, interniste, Paris

Pr BERENBAUM Francis, rhumatologue, Paris Pr CACOUB Patrice, interniste, Paris Pr HATRON Pierre-Yves, interniste, Lille Pr KAHAN André, rhumatologue, Paris

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Dr LAUNAY David, interniste, Lille Pr MARIETTE Xavier, rhumatologue, Bicêtre

Pr MOUTHON Luc, interniste, Paris

Groupe de lecture Société Nationale Française de Médecine Interne Pr COMBE Bernard, rhumatologue, Montpellier Pr DURIEU Isabelle, interniste, Pierre Bénite Pr FAUTREL Bruno, rhumatologue, Paris Pr HACHULLA Eric, interniste, Lille Pr HAMIDOU Mohamed, interniste, Nantes Pr JEGO Patrick, interniste, Rennes

Dr MASSON Charles, rhumatologue, Angers Dr PAGNOUX Christian, interniste, Paris Dr PUECHAL Xavier, interniste, Le Mans Pr ROUSSET Hugues, interniste, Pierre Bénite Pr SIBILIA Jean, rhumatologue, Strasbourg Dr VANHILLE Philippe, interniste, Valenciennes



La Commission d’AMM du 10 mai 2007 présidée par le Pr Daniel VITTECOQ n’a pas émis d’objection à ce référentiel, qui a également été visé par la Commission de la transparence de la HAS, présidée par le Pr Gilles BOUVENOT. Résumés-abstracts Aries PM, Hellmich B, Voswinkel J, Both M, Nolle B, Holl-Ulrich K, Lamprecht P, Gross WL. Lack of efficacy of rituximab in Wegener's granulomatosis with refractory granulomatous manifestations. Ann Rheum Dis. 2006 Jul ;65(7):853-8. OBJECTIVE: To investigate the safety and efficacy of rituximab (RTX) in patients with refractory Wegener's granulomatosis (WG). PATIENTS AND METHODS: Eight consecutive patients with active refractory WG were included. In all patients disease activity had persisted despite standard treatment with cyclophosphamide and prednisolone, as well as tumour necrosis factor alpha blockade 3 months before inclusion in the study. Patients had particular granulomatous manifestations like retro-orbital granulomata (n = 5), nodules of the lungs (n = 1), and subglottic stenosis (n = 2). RTX was given intravenously every 4th week in combination with the standard treatment in five patients and with methotrexate in two others. Disease extent and activity were monitored clinically by interdisciplinary care, immunodiagnostics (ANCA serology, B cells by flow cytometry), and magnetic resonance imaging. RESULTS: Beneficial response and a reduction in disease activity were seen in three patients, two of whom went into complete remission. In three other patients, disease activity remained unchanged while the disease progressed in the remaining two patients. In all patients peripheral blood B cells fell to zero during treatment with RTX. cANCA titres remained unchanged in all except one patient. CONCLUSION: In this pilot study, B lymphocyte depletion was not associated with a change of the ANCA titres or obvious clinical improvement of refractory granulomatous disease in patients with WG. Further studies are needed to evaluate the role of RTX in WG. Eriksson P. Nine patients with anti-neutrophil cytoplasmic antibody-positive vasculitis successfully treated with rituximab. J Intern Med. 2005 Jun;257(6):540-8. OBJECTIVES: Rituximab (RIT) is a monoclonal anti-CD20 antibody, which depletes B-lymphocytes but not plasma cells. RIT is used for treatment of B-cell lymphomas, but has also shown beneficial effects in autoimmune diseases. In this case series RIT was used in anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-positive vasculitis. DESIGN: Case series with a structured follow-up of treated patients. SETTING: Departments of Nephrology and Rheumatology of a university hospital. SUBJECTS: Two women with myeloperoxidase-ANCA-positive

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microscopic polyangiitis and seven patients (five men and two women) with proteinase 3-ANCA-positive Wegener's granulomatosis. All patients were resistant to conventional therapy or had relapsed repeatedly after cessation of cyclophosphamide (Cyc). INTERVENTIONS: The cases were treated with intravenous infusions of RIT once a week two times (three cases) or four times (six cases). To prevent formation of antibodies to RIT, mycophenolate mofetil (five patients), azathioprine (one patient), or a short course of Cyc (two patients) were added or allowed to continue. MAIN OUTCOME MEASURES: Remission at 6 months assessed with Birmingham vasculitis activity score. The cases were followed 6-24 months and relapse rate was also noted. RESULTS: Eight of nine patients responded completely and one case responded partially. Pulmonary X-ray improved (four cases), progress of lower extremity gangrene stopped (one case), remission of neuropathy was stable (one patient), renal vasculitis went into remission (two cases), and severe musculoskeletal pain improved (one case). Minor relapse in the nose occurred in two cases. No adverse events or major infections were noted. CONCLUSION: RIT seems promising and safe in ANCA-positive vasculitis, and controlled studies should be conducted.

Keogh KA, Ytterberg SR, Fervenza FC, Carlson KA, Schroeder DR, Specks U. Rituximab for refractory Wegener's granulomatosis: report of a prospective, open-label pilot trial. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Jan 15; 173(2):180-7. RATIONALE: Standard therapy for Wegener's granulomatosis is fraught with substantial toxicity and not always effective. B lymphocytes have been implicated in the pathogenesis of Wegener's granulomatosis. Their depletion has been proposed as salvage therapy for refractory disease. Earlier encouraging reports are confounded by concomitant immunosuppressive medications and include only limited available biomarker data. OBJECTIVES: To evaluate the efficacy and safety of rituximab for remission induction in refractory Wegener's granulomatosis. METHODS: A prospective open-label pilot trial was conducted with 10 patients monitored for 1 yr. Included were patients with active severe antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis, ANCA positivity, and resistance to (or intolerance of) cyclophosphamide. The remission induction regimen consisted of oral prednisone (1 mg/kg/d) and four weekly infusions of rituximab (375 mg/m(2)). Prednisone was tapered and discontinued over 5 mo. Failure to achieve remission, a clinical flare in the absence of B lymphocytes, and inability to complete the glucocorticoid taper were considered treatment failures. MAIN RESULTS: Three women and seven men (median age, 57 yr; range, 25-72 yr) were enrolled. All had ANCA reacting with proteinase-3. The median activity score at enrollment was 6 (range, 5-10). All patients tolerated rituximab well, achieved swift B-lymphocyte depletion and complete clinical remission (activity score, 0) by 3 mo, and were tapered off glucocorticoids by 6 mo. Five patients were retreated with rituximab alone for recurring/rising ANCA titers according to protocol. One patient experienced a clinical flare after B lymphocyte reconstitution. CONCLUSION: In this cohort, rituximab was a well-tolerated and effective remission induction agent for severe refractory Wegener's granulomatosis. Keogh KA, Wylam ME, Stone JH, Specks U. Induction of remission by B lymphocyte depletion in eleven patients with refractory antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum. 2005 Jan; 52(1):262-8. OBJECTIVE: To assess the clinical effects of rituximab therapy in patients with antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis (AAV). METHODS: The study group comprised 11 patients who had active AAV despite receiving maximally tolerated doses of cyclophosphamide or had contraindications for cyclophosphamide use. All patients had ANCA reactive against proteinase 3. The patients received rituximab infusions and glucocorticoids to induce remission. Three patients also received plasma exchange. No other immunosuppressive agents were used. Glucocorticoids were tapered as soon as control of disease activity was achieved. Disease activity was monitored using the Birmingham Vasculitis Activity Score, modified for Wegener's granulomatosis. RESULTS: Rituximab therapy was well tolerated by all patients, and adverse events were rare. Following the rituximab infusions, circulating B lymphocytes became undetectable, and ANCA titers decreased significantly. Remission was achieved in all patients and was maintained while B lymphocytes were absent. CONCLUSION: The ability to achieve stable remissions with rituximab in patients with AAV refractory to conventional therapy suggests that B lymphocyte depletion may be a safe, effective, mechanism-based treatment modality for treatment of patients with these conditions. Gottenberg JE, Guillevin L, Lambotte O, Combe B, Allanore Y, Cantagrel A, Larroche C, Soubrier M, Bouillet L, Dougados M, Fain O, Farge D, Kyndt X, Lortholary O, Masson C, Moura B, Remy P, Thomas T, Wendling D, Anaya JM, Sibilia J, Mariette X; Club Rheumatismes et Inflammation (CRI). Tolerance and short term efficacy of rituximab in 43 patients with systemic autoimmune diseases. Ann Rheum Dis. 2005 Jun;64(6):913-20. OBJECTIVE: To assess the tolerance and efficacy of rituximab in patients with various autoimmune diseases seen in daily rheumatological practice. METHODS: 866 rheumatology and internal medicine practitioners were contacted by e-mail to obtain the files of patients treated with rituximab for systemic autoimmune diseases. Patients with lymphoma were analysed if the evolution of the autoimmune disease could be evaluated. RESULTS: In all, 43 of 49 cases could be analysed, including 14 with rheumatoid arthritis (RA), 13 with systemic lupus erythematosus (SLE), six with primary Sjogren's syndrome (pSS), five with systemic vasculitis, and five with

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other autoimmune diseases. Rituximab was prescribed for lymphoma in two patients with RA and two with pSS. In the 39 other cases, rituximab was given because of the refractory character of the autoimmune disease. The mean follow up period was 8.3 months (range 2 to 26). There were 11 adverse events in 10 patients and treatment had to be discontinued in six. Efficacy was observed in 30 patients (70%): RA 11, SLE 9, pSS 5, vasculitis 2, antisynthetase syndromes 2, sarcoidosis 1. The mean decrease in corticosteroid intake was 9.5 mg/d (range 0 to 50) in responders. Seven patients experienced relapse after mean 8.1 months (5 to 15). Three patients died because of refractory autoimmune disease. CONCLUSIONS: Despite absence of marketing authorisation, rituximab is used to treat various refractory autoimmune diseases in daily rheumatological practice. This study showed good tolerance and short term clinical efficacy, with marked corticosteroid reduction in patients with SLE, pSS, vasculitis, and polymyositis. Stasi R, Stipa E, Poeta GD, Amadori S, Newland AC, Provan D. Long-term observation of patients with anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis treated with rituximab. Rheumatology (Oxford). 2006 Apr 21. OBJECTIVE: Rituximab, a chimeric anti-CD20 monoclonal antibody, has been shown to be quite effective in the treatment of immune disorders resulting from autoantibodies. We prospectively studied the long-term effects of rituximab in 10 patients with anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-positive vasculitis refractory to conventional therapy (n=3) or in second or subsequent relapse (n=7). METHODS: The median age of patients was 53 yrs (range 38-70 yrs). Eight were classified as Wegener's granulomatosis, and two as microscopic polyangiitis. Clinical activity was assessed using the Birmingham Vasculitis Activity Score modification for Wegener's granulomatosis. Treatment consisted of intravenous infusions of rituximab given at the dose of 375 mg/m(2) weekly for four consecutive weeks. RESULTS: All patients experienced a rapid clinical improvement following the administration of rituximab, with nine complete responses and one partial response at 6 months. With a median follow-up of 33.5 months (range 26-45 months), three patients have thus far relapsed. Retreatment with the monoclonal antibody at the same dose and schedule resulted in a new sustained response in all these patients. Rituximab therapy resulted in prolonged B-cell depletion. The ANCA titres decreased significantly in all patients, with eight out of 10 becoming ANCA-negative and three remaining ANCA-negative even after B-cell recovery. Infusion-related side effects were observed in one patient, but were of mild intensity and did not require discontinuation of treatment. CONCLUSIONS: Rituximab is an effective and well-tolerated treatment for patients with ANCA-associated vasculitis and should be strongly considered in severely affected patients who do not respond to standard therapy or in those in whom cytotoxic therapy bears a high risk of morbidity. Brihaye B, Aouba A, Pagnoux C, Cohen P, Lacassin F, Guillevin L. Adjunction of rituximab to steroids and immunosuppressants for refractory/relapsing Wegener's granulomatosis: a study on 8 patients. Clin Exp Rheumatol 2007; 25:S23-7. OBJECTIVE: Rituximab, an anti-CD20 biotherapy, has been effective against refractory and/or relapsing Wegener’s granulomatosis (WG). But the frequency of and time to responses to rituximab, and its effects on various clinical WG manifestations remain to be thoroughly evaluated. METHOD: Retrospective study of 8 patients with refractory/relapsing WG. In addition to their ongoing therapy, 7 patients received rituximab (375 mg/m2 weekly for 4 weeks) and another received 2 rituximab infusions (1 g on days 1 and 15). Disease activity was assessed using BVAS 2003 before and 6 months after the first rituximab infusion. RESULTS: The median BVAS before rituximab was 14.3 (range 4–30). At 6 months, 5/8 patients had BVAS=0; 3/8 were in complete remission; 3/8 in partial remission (lung nodules persisted in 2 patients, scored 0 in BVAS); 2/8 did not respond. One patient relapsed 1 year after stopping rituximab and responded successfully to a second cycle. Dissociated responses of constitutional and ‘vasculitis’ symptoms, as opposed to granulomatous manifestations, were observed: the former regressed within days or weeks, while the latter regressed more slowly, over several months. Tolerance was good for 7 patients but 1 developed an urticarial rash during the last 3 infusions. Corticosteroids could be tapered in all patients. CONCLUSION: Rituximab, when prescribed in conjunction with corticosteroids and immunosuuppressants to treat refractory/relapsing WG, was able to improve clinical outcome. But the dissociation of response times in patients with predominantly granulomatous manifestations, as opposed to vasculitis symptoms, merits further study before an optimal rituximab regimen can be defined.

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RITUXIMAB

Traitement de deuxième intention du pemphigus corti co-résistant, cortico-dépendant ou résistant aux immunosuppresseurs ou en cas de contre-

indication aux corticoïdes 1. PROTOCOLE THERAPEUTIQUE TEMPORAIRE Le protocole temporaire de traitement nécessite de se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de l’AMM. Il est nécessaire d’informer le patient de ce que la prescription est faite hors-AMM sous la responsabilité du médecin prescripteur. Schéma d’administration En l’absence d’étude de recherche de dose et en fonction des données publiées, il est recommandé de se référer aux posologies de l’AMM, soit 375 mg/m² de surface corporelle administrés en perfusion I.V., une fois par semaine pendant 4 semaines consécutives. Contre-indications - Hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un des excipients ou aux protéines murines - Infections sévères évolutives - Insuffisance cardiaque sévère ou maladie cardiaque sévère non contrôlée Sécurité d’emploi et mises en garde - Réactions liées à la perfusion : L’administration de rituximab est associée à des réactions liées à la perfusion, probablement imputables au relargage de cytokines et/ou d’autres médiateurs chimiques. La prémédication par glucocorticoïdes I.V. permet de réduire significativement la fréquence et la sévérité de ces événements. La plupart des réactions rapportées sont d’intensité légère à modérée. La proportion de patients affectés diminue avec le nombre de perfusions. Les réactions décrites sont habituellement réversibles après la diminution de la vitesse ou l’arrêt de la perfusion du rituximab et l’administration d’un antipyrétique, d’un antihistaminique et éventuellement d’oxygénothérapie, d’une réhydratation veineuse ou d’une injection I.V. de bronchodilatateurs et de glucocorticoïdes si nécessaire. Dans la plupart des cas, la perfusion peut reprendre à une vitesse deux fois moindre après disparition complète des symptômes. L’administration de rituximab peut provoquer des réactions anaphylactiques ou d’autres réactions d’hypersensibilité. Les médicaments nécessaires au traitement de telles réactions, adrénaline, antihistaminiques et glucocorticoïdes, doivent être disponibles pour usage immédiat dans l’éventualité d’une réaction allergique pendant la perfusion de rituximab. Chez des patients traités par rituximab, certaines pathologies cardiaques ischémiques pré-existantes comme l’angor deviennent symptomatiques. Par conséquent, en cas d’antécédents cardiaques connus, il convient de prendre en considération avant tout traitement le risque de complications cardiovasculaires et d’assurer une surveillance étroite pendant l’administration. L’éventualité d’une

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hypotension pendant la perfusion de rituximab doit faire envisager l’arrêt du traitement antihypertenseur 12 heures avant la perfusion. - Infections : Le résumé des caractéristiques du produit (RCP) de rituximab, commercialisé depuis 1997, a été modifié en 2006 pour y inclure des données post-AMM sur des cas d'infections virales graves, dont la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) chez des patients atteints de lymphome. De très rares cas de LEMP (<1/10000) ont été rapportés chez des patients atteints de lymphome non hodgkinien. La majorité de ces cas sont survenus chez des patients qui étaient également traités par d'autres médicaments connus pour affecter le système immunitaire. Deux cas de LEMP mortelle ont été observés chez des patientes traitées dans le cadre d’un lupus. Un cas de LEMP a également été observé chez un patient atteint de vascularite traité par rituximab. Dans ces trois cas, les patients avaient été traités de longue date par de nombreuses séquences d’immunodépresseurs. Le diagnostic de LEMP a été posé dans les douze mois suivant le traitement de rituximab. Une relation de causalité entre le rituximab et la LEMP n’a pu être établie mais le risque de développer une LEMP chez les patients traités par rituximab ne peut être exclu. Le rituximab ne doit pas être administré en cas d’infection sévère et/ou évolutive (par exemple tuberculose, sepsis ou infections opportunistes) ou d’immunodépression sévère. De même, la prudence s’impose en cas d’utilisation du rituximab chez les patients ayant un antécédent d’infection chronique ou récidivante ou une pathologie sous-jacente prédisposant aux infections graves. Les patients qui sont traités ou ont été traités dans le passé avec du rituximab et remarquent un changement important dans leur vision, leur équilibre ou la coordination de leurs mouvements, ou connaissent une certaine confusion, doivent appeler immédiatement leur médecin. L’apparition de signes d’infection après un traitement par rituximab nécessite une prise en charge immédiate. Avant d’être traités de nouveau par rituximab, les patients doivent être examinés afin de rechercher un éventuel risque d’infection. Chez tout patient traité pour un lupus ou une vascularite, l’apparition de symptômes neurologiques doit notamment faire évoquer le diagnostic de LEMP et un examen par un neurologue comprenant une IRM cérébrale ainsi qu’une ponction lombaire doit alors être envisagé. - Vaccination : On ne dispose d’aucune donnée concernant l’utilisation de vaccins chez les patients présentant une déplétion en lymphocytes B consécutive au traitement par rituximab. Il convient donc de vérifier le statut vaccinal et de suivre les recommandations nationales relatives au bilan de vaccinations chez l’adulte avant de traiter par rituximab. Toutes les vaccinations devront être terminées au moins quatre semaines avant la première administration de rituximab. Les vaccins vivants sont déconseillés en cas de déplétion en lymphocytes B. Traitement associé On ne dispose que de données limitées sur les interactions éventuelles du rituximab avec d’autres médicaments. Grossesse et allaitement Grossesse : Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation du rituximab chez la femme enceinte. L’utilisation du rituximab ne devra être envisagée au cours de la grossesse que si le bénéfice attendu paraît supérieur au risque potentiel. En raison de la présence durable du rituximab chez les patients présentant une déplétion en lymphocytes B, les femmes en âge de procréer devront utiliser des mesures contraceptives efficaces tout au long du traitement par rituximab et pendant au moins 12 mois après son arrêt. Allaitement : Le passage dans le lait maternel n’est pas connu. Cependant les IgG maternelles passent dans le lait, et le rituximab a été détecté dans le lait maternel chez le singe. En conséquence,

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les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par rituximab et pendant 12 mois suivant son arrêt. Nous vous rappelons que tout effet indésirable grave ou inattendu doit être déclaré au Centre Régional de Pharmacovigilance dont vous dépendez (coordonnées disponibles sur le site internet www.afssaps.sante.fr ou sur les premières pages du Vidal).

• Ce protocole temporaire de traitement est limité à une durée de 4 ans.

2. ARGUMENTAIRE Le pemphigus se caractérise par l'apparition de bulles à l'intérieur de l'épiderme (couche superficielle de la peau). On distingue le pemphigus vrai et les pemphigoïdes. Le terme de pemphigoïde regroupe l'ensemble des dermatoses se caractérisant par des bulles différentes du pemphigus vrai. La caractéristique des pemphigoïdes bulleux est leur volume généralement plus élevé que celui du pemphigus. Il s’agit d’une infection rare (1 à 2 cas par million par an en France) dont on ne connaît pas la cause avec certitude, mais pour laquelle on évoque une réaction auto-immune (l'individu fabrique des anticorps contre ses propres tissus, et dans ce cas, contre sa propre peau). Dans certains cas, la prise de médicaments pourrait être à l'origine de l'apparition du pemphigus (inhibiteurs de l'enzyme de conversion, la D-pénicillamine) : il s’agit essentiellement de formes superficielles mais parfois de formes profondes. On distingue différents types de pemphigus : • le pemphigus profond (pemphigus vulgaire) qui commence par l'apparition de bulles sur les muqueuses et tout particulièrement celles de la bouche ; • le pemphigus superficiel (regroupant les variants séborrhéiques, érythémateux, foliacés et herpétiformes) ne présente pas de lésions muqueuses et les lésions cutanées sont des croûtes superficielles, voire des plaques érythémato-squameuses ; • le pemphigus paranéoplasique est exceptionnel. Il est souvent cliniquement atypique. Les lésions muqueuses sont diffuses et graves, les lésions cutanées trompeuses : éruption lichénoïde, lésions évoquant un érythème polymorphe…

Une revue de la littérature sur 43 cas de pemphigus cortico-résistants, cortico-dépendants ou contre-indiqués aux corticoïdes traités par 375 mg/m²/semaine pendant 4 semaines montrent une efficacité du rituximab. Cependant parmi ces 43 patients traités, ont été observés :

- 1 décès par pneumocystose pulmonaire - 1 pneumopathie - 1 œdème facial - 1 cas de pyélonéphrite - 1 cas de septicémie fatale.

Le rituximab en association avec les immunoglobulines (IgIV) chez 11 patients (Ahmed 2006) a permis une rémission totale d’une majorité des cas sur une période variant de 22 à 37 mois (période la plus longue en association avec les IgIV). Quelques cas publiés ainsi que trois études ouvertes font état d’une amélioration clinique des patients en échec ou en cas de contre-indication aux traitements conventionnels. L’utilisation du rituximab est temporairement acceptable en seconde intention chez les patients ayant un pemphigus cortico-résistant, cortico-dépendant ou résistant aux immunosuppresseurs ou en cas de contre-indication aux corticoïdes.

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Effet du rituximab dans le pemphigus Auteur principal

Type d’étude Posologie Suivi Critères de jugement Résultats

Arin (2005)

Série de cas N=5

Rituximab : 375 mg/m²/semaine pdt 4 semaines

3 ans Rémission des lésions cutanéo-muqueuses Durée de la rémission

Rémission au moins 8 semaines dans les 12 mois suivant le traitement par rituximab.n=3 Rémission de plus de 50% des lésions : n=2. Tolérance : pas d’EI grave

Morrison (2004)

Série de cas N=3


9 à 18 mois

Rémission clinique Taux d’AC anti-épiderme

Rémission complète : n=2 Rémission partielle : n=1 Tolérance : 1 décès par pneumocystose pulmonaire

Dupuy (2004)

Série de cas N=3


10 à 17 mois

Activité clinique de la maladie Taux sérique des AC anti-épiderme

Réponse complète clinique avec négativation du taux des AC : n=2 Réponse clinique partielle (2ième cure de rituximab) avec diminution du taux des AC : n=1 Tolérance : Pneumopathie (n=1), œdème facial (n=1)

Joly (2007)

Ouverte N=21 patients résistants, dépendants aux corticoïdes ou en cas de contre-indication

Rituximab : 375 mg/m²/semaine pdt 4 semaines Prednisone

34 mois

Complète rémission des lésions Nombre de rechutes Durée de la rémission Taux d’AC anti-épiderme Diminution de la dose de corticoïdes

-Réponse au rituximab dans les 3 mois suivant le traitement : 86% (95% IC : 64-94%) -Rémission complète sur toute la durée de l’étude : 95% -Rechute : 45 % après 18.9+/-7.9 mois -Diminution de la dose de corticoïdes : . p = 0.04 chez les résistants aux corticoïdes . p= 0.007 chez les dépendants aux stéroïdes Tolérance : 1 cas de pyélonéphrite et 1 cas de septicémie fatale et

Ahmed (2006)

Ouverte N=11 résistants aux corticoïdes et immunosuppresseurs

Rituximab : 375 mg/m²/semaine pdt 3 semaines et 2g/kg d’IgIV la 4ème semaine Puis une perfusion de RTX et d’IgIV tous les mois pendant 4 mois consécutifs

37 mois

Taux sérique des AC contre les kératinocytes et les cellules B

-Rémission : 9/11 avec durée de rémission de 22 à 37 mois en moyenne -Taux d’anticorps IgG4 antikératinocytes corrélé à l’activité de la maladie -↓↓↓↓ Cellules B périphériques sous traitement puis retour à la normale.

Marzano (2007)

Ouverte N=6 (patients en échec thérapeutique)

Rituximab : 375 mg/m²/semaine pendant 4 semaines

18 mois

Réponse complète : - 3 patients ayant un pemphigus foliacé - 1 patient ayant un pemphigus cutanéo-muqueux vulgaris

Bibliographie Les référentiels de la Juste prescription du CEDIT (AP-HP), des Pharmaciens de CHU et des Hospices Civils de Lyon ont été les documents de base du travail bibliographique.

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La recherche bibliographique a été réalisée par interrogation systématique des banques de données Medline, Embase et Pascal. Elle a identifié préférentiellement les essais cliniques et les revues de synthèse publiés en langue française ou anglaise après janvier 1993.

1- Arin MJ, Hunzelmann Anti-B- cell-directed immunotherapy (rituximab) in the treatment of refractory pemphigus--an update. N. Eur J Dermatol. 2005 Jul-Aug;15(4):224-30.

2- Morrison LH. Therapy of refractory pemphigus vulgaris with monoclonal anti-CD20 antibody (rituximab). J Am Acad Dermatol. 2004 Nov;51(5):817-9.

3- Dupuy A, Viguier M, Bedane C, Cordoliani F, Blaise S, Aucouturier F, Bonnetblanc JM, Morel P, Dubertret L, Bachelez H. Arch Treatment of refractory pemphigus vulgaris with rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody). Dermatol. 2004 Jan;140(1):91-6.

4- Joly P, Mouquet H, Roujeau JC, D'Incan M, Gilbert D, Jacquot S, Gougeon ML, Bedane C, Muller R, Dreno B, Doutre MS, Delaporte E, Pauwels C, Franck N, Caux F, Picard C, Tancrede-Bohin E, Bernard P, Tron F, Hertl M, Musette P. A single cycle of rituximab for the treatment of severe pemphigus.N Engl J Med. 2007 Aug 9;357(6):545-52.

5- Ahmed AR, Spigelman Z, Cavacini LA, Posner MR. Treatment of pemphigus vulgaris with rituximab and intravenous immune globulin N Engl J Med. 2006 Oct 26;355(17):1772-9

6- Marzano AV, Fanoni D, Venegoni L, Berti E, Caputo R. : Treatment of refractory pemphigus with the anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab). Dermatology. 2007;214(4):310-8. Groupe de travail Professeur LEBBE Céleste, dermatologue, Paris Professeur REVUZ Jean, dermatologue, Créteil Professeur BEANI Jean-Claude, dermatologue, Grenoble Professeur DRENO Brigitte, dermatologue, Nantes Docteur FLAGEUL Béatrice, dermatologue, Paris

Docteur JEAN-PASTOR Marie-Joseph dermatologue, Marseille Docteur Brigitte MILPIED-HOMSI, dermatologue, Bordeaux Docteur POLI Florence, dermatologue, Créteil

Groupe de lecture SFD (Société Française de Dermatologie) Docteur BOULINGUEZ Serge Professeur CHOSIDOW Olivier, dermatologue, Paris Docteur MAHE Emmanuel, dermatologue, Paris Professeur HACHULLA Eric, dermatologue, Paris Professeur TAIEB Alain, dermatologue, Bordeaux Professeur CAMBAZART Frédéric, dermatologue, Saint-Etienne

Professeur DELAPORTE Emmanuel, dermatologue, Lille Professeur RICHARD MARIE-Aleth, dermatologue, Marseille Docteur VIGAN Martine, dermatologue, Besançon Professeur BERNARD Philippe, dermatologue, Reims Professeur JULLIEN Denis, dermatologue, Lyon Professeur CLAUDY Alain, dermatologue, Lyon



La Commission d’AMM du 6 septembre 2007 présidée par le Pr Daniel VITTECOQ n’a pas émis d’objection à ce référentiel, qui a également été visé par la Commission de la transparence de la HAS, présidée par le Pr Gilles BOUVENOT.

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Résumés-abstracts Joly P, Mouquet H, Roujeau JC, D'Incan M, Gilbert D, Jacquot S, Gougeon ML, Bedane C, Muller R, Dreno B, Doutre MS, Delaporte E, Pauwels C, Franck N, Caux F, Picard C, Tancrede-Bohin E, Bernard P, Tron F, Hertl M, Musette P. A single cycle of rituximab for the treatment of severe pemphigus.N Engl J Med. 2007 Aug 9;357(6):545-52. Comment in: N Engl J Med. 2007 Aug 9;357(6):605-7. BACKGROUND: The combination of multiple cycles of rituximab and intravenous immune globulins has been reported to be effective in patients with severe pemphigus. The aim of this study was to assess the efficacy of a single cycle of rituximab in severe types of pemphigus. METHODS: We studied 21 patients with pemphigus whose disease had not responded to an 8-week course of 1.5 mg of prednisone per kilogram of body weight per day (corticosteroid-refractory disease), who had had at least two relapses despite doses of prednisone higher than 20 mg per day (corticosteroid-dependent disease), or who had severe contraindications to corticosteroids. The patients were treated with four weekly infusions of 375 mg of rituximab per square meter of body-surface area. The primary end point was complete remission 3 months after the end of rituximab treatment; complete remission was defined as epithelialization of all skin and mucosal lesions. RESULTS: Eighteen of 21 patients (86%; 95% confidence interval, 64 to 97%) had a complete remission at 3 months. The disease relapsed in nine patients after a mean of 18.9+/-7.9 months. After a median follow-up of 34 months, 18 patients (86%) were free of disease, including 8 who were not receiving corticosteroids; the mean prednisone dose decreased from 94.0+/-10.2 to 12.0+/-7.5 mg per day (P=0.04) in patients with corticosteroid-refractory disease and from 29.1+/-12.4 to 10.9+/-16.5 mg per day (P=0.007) in patients with corticosteroid-dependent disease. Pyelonephritis developed in one patient 12 months after rituximab treatment, and one patient died of septicemia 18 months after rituximab treatment. These patients had a profound decrease in the number of circulating B lymphocytes but normal serum levels of IgG. CONCLUSIONS: A single cycle of rituximab is an effective treatment for pemphigus. Because of its potentially severe side effects, its use should be limited to the most severe types of the disease. (ClinicalTrials.gov number, NCT00213512 [ClinicalTrials.gov].). Copyright 2007 Massachusetts Medical Society. Ahmed AR, Spigelman Z, Cavacini LA, Posner MR. Treatment of pemphigus vulgaris with rituximab and intravenous immune globulin. N Engl J Med. 2006 Oct 26;355(17):1772-9 BACKGROUND: Pemphigus vulgaris is a potentially fatal autoimmune mucocutaneous blistering disease. Conventional therapy consists of high-dose corticosteroids, immunosuppressive agents, and intravenous immune globulin. METHODS: We studied patients with refractory pemphigus vulgaris involving 30% or more of their body-surface area, three or more mucosal sites, or both who had inadequate responses to conventional therapy and intravenous immune globulin. We treated the patients with two cycles of rituximab (375 mg per square meter of body-surface area) once weekly for 3 weeks and intravenous immune globulin (2 g per kilogram of body weight) in the fourth week. This induction therapy was followed by a monthly infusion of rituximab and intravenous immune globulin for 4 consecutive months. Titers of serum antibodies against keratinocytes and numbers of peripheral-blood B cells were monitored. RESULTS: Of 11 patients, 9 had rapid resolution of lesions and a clinical remission lasting 22 to 37 months (mean, 31.1). All immunosuppressive therapy, including prednisone, could be discontinued before ending rituximab treatment in all patients. Two patients were treated with rituximab only during recurrences and had sustained remissions. Titers of IgG4 antikeratinocyte antibodies correlated with disease activity. Peripheral-blood B cells became undetectable shortly after initiating rituximab therapy but subsequently returned to normal values. Side effects that have been associated with rituximab were not observed, nor were infections. CONCLUSIONS: The combination of rituximab and intravenous immune globulin is effective in patients with refractory pemphigus vulgaris. Copyright 2006 Massachusetts Medical Society. Marzano AV, Fanoni D, Venegoni L, Berti E, Caputo R. Treatment of refractory pemphigus with the anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab). Dermatology. 2007;214(4):310-8. BACKGROUND: Pemphigus is a severe blistering disorder caused by autoantibodies to desmogleins 1 and 3. Because some patients with pemphigus never enter into remission, new immunosuppressants are warranted. Rituximab is a chimeric monoclonal antibody binding to the CD20 antigen on B cells, which proved to be effective in recalcitrant pemphigus. OBJECTIVES: To evaluate the efficacy and safety of rituximab in refractory pemphigus and to investigate its effects on the autoantibody profile. PATIENTS AND METHODS: Six patients with recalcitrant pemphigus were treated. Rituximab was administered intravenously at a dosage of 375 mg/m2 body surface once weekly for 4 weeks. RESULTS: Three pemphigus foliaceus patients and 1 with mucocutaneous pemphigus vulgaris (PV) showed complete response over a follow-up period of up to 18 months. In one oral PV, control of the disease was achieved using pulse therapy with cyclophosphamide following rituximab withdrawal. In one PV with vegetating features, good improvement was obtained after 6 rituximab infusions. All patients tolerated the treatment well. Anti-desmoglein autoantibodies significantly decreased only in pemphigus foliaceus. CONCLUSIONS: This study highlights that rituximab is a valuable drug for refractory pemphigus, although the response of mucous membranes and cutaneous folds may be delayed.

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RITUXIMAB

Maladie du greffon contre l’hôte (GVHD) chronique e n échec d’une bithérapie immunosuppressive bien menée

1. PROTOCOLE THERAPEUTIQUE TEMPORAIRE Le protocole thérapeutique temporaire nécessite de se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de l’AMM. Il est nécessaire d’informer le patient de ce que la prescription est faite hors-AMM sous la responsabilité du médecin prescripteur. Schéma d’administration : En l’absence d’étude de recherche de dose et en fonction des données publiées, il est recommandé de se référer aux posologies de l’AMM, soit 375 mg/m² de surface corporelle administrés en perfusion I.V., une fois par semaine pendant 4 semaines consécutives. Contre-indications : - Hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un des excipients ou aux protéines murines - Infections sévères évolutives - Insuffisance cardiaque sévère ou maladie cardiaque sévère non contrôlée Sécurité d’emploi et mises en garde (cf RCP) : - Réactions liées à la perfusion : L’administration de rituximab est associée à des réactions liées à la perfusion, probablement imputables au relargage de cytokines et/ou d’autres médiateurs chimiques. La prémédication par glucocorticoïdes I.V. permet de réduire significativement la fréquence et la sévérité de ces événements. La plupart des réactions rapportées sont d’intensité légère à modérée. La proportion de patients affectés diminue avec le nombre de perfusions. Les réactions décrites sont habituellement réversibles après la diminution de la vitesse ou l’arrêt de la perfusion du rituximab et l’administration d’un antipyrétique, d’un antihistaminique et éventuellement d’oxygénothérapie, d’une réhydratation veineuse ou d’une injection I.V. de bronchodilatateurs et de glucocorticoïdes si nécessaire. Dans la plupart des cas, la perfusion peut reprendre à une vitesse deux fois moindre après disparition complète des symptômes. L’administration de rituximab peut provoquer des réactions anaphylactiques ou d’autres réactions d’hypersensibilité. Les médicaments nécessaires au traitement de telles réactions, adrénaline, antihistaminiques et glucocorticoïdes, doivent être disponibles pour usage immédiat dans l’éventualité d’une réaction allergique pendant la perfusion de rituximab. Chez des patients traités par rituximab, certaines pathologies cardiaques ischémiques pré-existantes comme l’angor deviennent symptomatiques. Par conséquent, en cas d’antécédents cardiaques connus, il convient de prendre en considération avant tout traitement le risque de complications cardiovasculaires et d’assurer une surveillance étroite pendant l’administration. L’éventualité d’une

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hypotension pendant la perfusion de rituximab doit faire envisager l’arrêt du traitement antihypertenseur 12 heures avant la perfusion. - Infections : Le résumé des caractéristiques du produit (RCP) de rituximab, commercialisé depuis 1997, a été modifié en 2006 pour y inclure des données post-AMM sur des cas d'infections virales graves, dont la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) chez des patients atteints de lymphome. De très rares cas de LEMP (<1/10000) ont été rapportés chez des patients atteints de lymphome non hodgkinien. La majorité de ces cas sont survenus chez des patients qui étaient également traités par d'autres médicaments connus pour affecter le système immunitaire. Deux cas de LEMP mortelle ont été observés chez des patientes traitées dans le cadre d’un lupus. Un cas de LEMP a également été observé chez un patient atteint de vascularite traité par rituximab. Dans ces trois cas, les patients avaient été traités de longue date par de nombreuses séquences d’immunodépresseurs. Le diagnostic de LEMP a été posé dans les douze mois suivant le traitement de rituximab. Une relation de causalité entre le rituximab et la LEMP n’a pu être établie mais le risque de développer une LEMP chez les patients traités par rituximab ne peut être exclu. Le rituximab ne doit pas être administré en cas d’infection sévère et/ou évolutive (par exemple tuberculose, sepsis ou infections opportunistes) ou d’immunodépression sévère. De même, la prudence s’impose en cas d’utilisation du rituximab chez les patients ayant un antécédent d’infection chronique ou récidivante ou une pathologie sous-jacente prédisposant aux infections graves. Les patients qui sont traités ou ont été traités dans le passé avec du rituximab et remarquent un changement important dans leur vision, leur équilibre ou la coordination de leurs mouvements, ou connaissent une certaine confusion, doivent appeler immédiatement leur médecin. L’apparition de signes d’infection après un traitement par rituximab nécessite une prise en charge immédiate. Avant d’être traités de nouveau par rituximab, les patients doivent être examinés afin de rechercher un éventuel risque d’infection. Chez tout patient traité pour un lupus ou une vascularite, l’apparition de symptômes neurologiques doit notamment faire évoquer le diagnostic de LEMP et un examen par un neurologue comprenant une IRM cérébrale ainsi qu’une ponction lombaire doit alors être envisagé. - Vaccination : On ne dispose d’aucune donnée concernant l’utilisation de vaccins chez les patients présentant une déplétion en lymphocytes B consécutive au traitement par rituximab. Il convient donc de vérifier le statut vaccinal et de suivre les recommandations nationales relatives au bilan de vaccinations chez l’adulte avant de traiter par rituximab. Toutes les vaccinations devront être terminées au moins quatre semaines avant la première administration de rituximab. Les vaccins vivants sont déconseillés en cas de déplétion en lymphocytes B. Traitement associé : On ne dispose que de données limitées sur les interactions éventuelles du rituximab avec d’autres médicaments. Cependant, chez les patients ayant des taux décelables d’anticorps anti-murins ou d’anticorps humains anti-chimère (HAMA/HACA), l’utilisation d’autres anticorps monoclonaux à des fins diagnostiques ou thérapeutiques peut provoquer des réactions d’allergie ou d’hypersensibilité Grossesse et allaitement : Grossesse : Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation du rituximab chez la femme enceinte. L’utilisation du rituximab ne devra être envisagée au cours de la grossesse que si le bénéfice attendu paraît supérieur au risque potentiel. En raison de la présence durable du rituximab chez les patients présentant une déplétion en lymphocytes B, les femmes en âge de procréer devront utiliser des mesures contraceptives efficaces tout au long du traitement par rituximab et pendant au moins 12 mois après son arrêt.

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2. ARGUMENTAIRE L’incidence de la GVHD chronique s’élève à 400-500 patients/an en France .La GVHD chronique ressemble dans son mode d’expression à certaines maladies systémiques. La GVHDc se produit chez environ 33 % des receveurs ayant reçu un greffon géno-identique, et chez 49 % des receveurs ayant reçu un greffon non apparenté. Les facteurs de risque de survenue sont l'âge élevé du patient ou du donneur, le degré de compatibilité tissulaire, l'utilisation d'un greffon issu d'un donneur non apparenté, l'utilisation de CSP (cellules souches périphériques) par rapport aux CSM (cellules souches médullaires), la survenue d'une GVHDa préalable et des injections de lymphocytes du donneur. La déplétion en cellules T du greffon est associée à une incidence significativement plus basse de la survenue de GVHDa ou GVHDc. Environ 10 à 15 % des patients atteints de GVHDc meurent de complications liées à des infections, ou à l'immunosuppression. Une étude rétrospective (Zaja, 2007) sur 38 patients ayant une GVHD chronique depuis 23 mois [2-116 mois] a montré une amélioration globale des manifestations cliniques dans 65% des cas. Un essai ouvert (Cutler, 2006) mené chez 21 patients ayant une maladie chronique du greffon contre l’hôte cortico-résistante traitée par 1 à 3 cycles de 4 semaines a montré une efficacité du rituximab avec 60% de réponse partielle et 10% de réponse complète. Le rituximab a permis de réduire la dose de prednisolone de 40 à 10 mg/j. Toutes les séries de cas montrent une amélioration avec un pourcentage de répondeurs > 50% sans problème de tolérance particulier. Trois essais cliniques sont en cours : un essai clinique évalue le rituximab dans le traitement curatif de la GVHD chronique. Deux essais cliniques évaluent le rituximab en prophylaxie de la GVHD chronique après greffe de moëlle. En raison de la gravité de la maladie et malgré un faible niveau de preuve, l’utilisation du rituximab parait temporairement acceptable dans le traitement de la GVHD chronique en échec d’une bithérapie immunosuppressive bien menée.

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Effet du rituximab dans la maladie du greffon contre l’hôte

Auteur principal

Type d’étude Posologie Suivi Critères d’évaluation

Résultats

Zaja (2007)

Rétrospective N= 38 GVHD réfractaire

11 mois Réponse complète (CR): résolution des manifestations cliniques de l’organe impliqué

CR : n=9 (24%) Amélioration significative : n=65% Survie à 2 ans : 76% Décès : n=8 . progression de la maladie : n=3 . rechute : n=1 . infection : n=3 . mort subite : n=1

Cutler (2006)

Ouvert e N=21

Rituximab : 375 mg/m²/semaine pdt 4 semaines avec éventuel 2ième ou 3ième cycle

15 mois [7.9-19.2]

Réponse clinique (complète ou partielle) ↓corticothérapie et immunosuppresseurs

Répondeurs : n=14/21 (70%) Répondeurs complets : n=2/21 (9.5%) ↓ prednisone de 40 mg/jour à 10 mg/jour (p=0.0001) Tolérance : EI infectieux : n=6/21 (28%)

Ratanatharathorn (2003)

Série de cas N=8 GVHD réfractaire


22 mois [104 à 846 jours]

Réponse clinique

Répondeurs : n=4/8 (50%) Tolérance : Troubles respiratoires lors de l’injection n=1

Canninga-van Dijk (2004)

Série de cas N=6 GVHD réfractaire

Rituximab : 375 mg/m²/semaine pendant 4 semaines ; en cas de réponse incomplète 12 semaines plus tard, 2ième voire 3ième cycle de rituximab.

? -Amélioration cutanée et de la cavité buccale à 8 et 12 semaines après le traitement. - Biopsie cutanée 8 semaines après la fin du traitement - Taux Ig, bilan hépatique

Efficacité : - Amélioration cutanée : n=5/6 (83%) - Amélioration incomplète après 1er cycle : n=3/6 (50%) - Taux d’Ig non modifié après traitement - rechute hémopathie n=2/6 (à 20 et 16 mois après traitement) Tolérance : pas de complications infectieuses

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Auteur principal


Résultats

Bornhaeuser (2004)

Abstract Etude cas- témoins (rituximab avant allogreffe de moëlle en prévention GVHD chronique) N rituximab=44

Rituximab : 375 mg/m²/semaine pendant 4 à 8 semaines

24 mois (médiane)

- Survie globale - Mortalité - Incidence GVHD aiguë et GVHD chronique

- Pas de différence significative sur la survie. - Incidence GVHD aigüe et chronique significativement plus élevée dans le groupe non prétraité par le rituximab (88% vs 63%, p=0.03 ; 52% vs 23%, p=0.02) Pas de donnée de tolérance

Bibliographie Les référentiels de la Juste prescription du CEDIT (AP-HP), des Pharmaciens de CHU et des Hospices Civils de Lyon ont été les documents de base du travail bibliographique. La recherche bibliographique a été réalisée par interrogation systématique des banques de données Medline, Embase et Pascal. Elle a identifié préférentiellement les essais cliniques et les revues de synthèse publiés en langue française ou anglaise après janvier 1993. 1- Zaja F, Bacigalupo A, Patriarca F, Stanzani M, Van Lint MT, Filì C, Scimè R, Milone G, Falda M, Vener C, Laszlo D, Alessandrino PE, Narni F, Sica S, Olivieri A, Sperotto A, Bosi A, Bonifazi F, Fanin R; GITMO (Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo). Treatment of refractory chronic GVHD with rituximab: a GITMO study. Bone Marrow Transplant. 2007 Aug;40(3):273-7.

2- Cutler C, Miklos D, Kim HT, Treister N, Woo SB, Bienfang D, Klickstein LB, Levin J, Miller K, Reynolds C, Macdonell R, Pasek M, Lee SJ, Ho V, Soiffer R, Antin J, Ritz J, Alyea E. Rituximab for steroid-refractory chronic graft-vs.-host disease.Blood. 2006 March 21.

3- Ratanatharathorn V, Ayash L, Reynolds C, Silver S, Reddy P, Becker M, Ferrara JL, Uberti JP. Treatment of chronic graft-versus-host disease with anti-CD20 chimeric monoclonal antibody. Biol Blood Marrow Transplant. 2003 Aug; 8:505-11.

4- Canninga-van Djik M., van der Straaten H., Fijnheer R., Sanders C., van den Tweel J., Verdonck L. Anti-CD20 monoclonal antibody treatment in 6 patients with therapy-refractory chronic graft-versus-host disease. Blood 2004; 104 (8); 2603-2606.

5- Bornhaeuser M., Schwerdtfeger R., Kroschinsky F. Pretreatment with rituximab reduces the incidence of chronic graft-versus-host-disease after allogeneic stem cell transplantation in patients with B cell lymphoma. Blood 2004 ; 104 (11) : abstract 1233.

Groupe de travail Pr SOCIE Gérard, hématologue, Paris Dr FRANÇOIS Sylvie hématologue, Angers Pr TRON François, immunologiste, Rouen Pr KESSLER Michèle, néphrologue, Nancy

Pr SAMUEL Didier, hépatologue, Villejuif Dr GUILLEMAIN Romain, anesthésiste-réanimateur Paris

Groupe de lecture Pr BLAISE Didier, immunologiste, Marseille Pr BUZYN LEVY Agnès, hématologue, Paris Pr DECONINCK Eric, hématologue, Besançon Pr DREYFUS François, hématologue, Paris Dr FOUILLARD Loïc, hématologue, Paris Pr GORIN Norbert-Claude, hématologue, Paris Pr IFRAH Norbert, hématologue, Angers Pr LEMOINE François, immunologiste, Paris

Pr MICHALLET Mauricette, hématologue, Lyon Pr MILPIED Noël, hématologue, Bordeaux Dr REMAN Oumedaly, hématologue, Caen Dr ROCHA Vanderson, hématologue, Paris Pr TOURAINE Jean -Louis, immunologiste, Lyon Pr VERNANT Jean-Paul, hématologue, Paris

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Comité de qualification

Pr CAULIN Charles, Président, thérapeutique, Paris Pr AULAGNER Gilles, pharmacien, représentant des HCL, Lyon Mme BONGRAND Marie-Claude, pharmacien, représentante des Pharmaciens de CHU, Marseille Dr DUMARCET Nathalie, Afssaps Dr CHASSANY Olivier, méthodologiste, Paris Mme FAUCHER-GRASSIN Joëlle, pharmacien, représentante des Pharmaciens de CHU Poitiers Pr LAVILLE Maurice, praticien hospitalier, représentant des HCL, Lyon


La Commission d’AMM du 8 Novembre 2007 présidée par le Pr Daniel VITTECOQ n’a pas émis d’objection à ce référentiel, qui a également été visé par la Commission de la transparence de la HAS, présidée par le Pr Gilles BOUVENOT. Résumés-abstracts Zaja F, Bacigalupo A, Patriarca F, Stanzani M, Van Lint MT, Filì C, Scimè R, Milone G, Falda M, Vener C, Laszlo D, Alessandrino PE, Narni F, Sica S, Olivieri A, Sperotto A, Bosi A, Bonifazi F, Fanin R; GITMO (Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo). Treatment of refractory chronic GVHD with rituximab: a GITMO study. Bone Marrow Transplant. 2007 Aug;40(3):273-7. The anti-CD20 chimaeric monoclonal antibody Rituximab has recently been shown to induce significant clinical response in a proportion of patients with refractory chronic graft-versus-host disease (cGVHD). We now report 38 patients, median age 48 years (22-61), receiving Rituximab for refractory cGVHD, assessed for clinical response and survival. Median duration of cGVHD before Rituximab was 23 months (range 2-116), the median number of failed treatment lines was 3 (range 1 to > or =6) and the median follow-up after Rituximab was 11 months (1-88). Overall response rate was 65%: skin 17/20 (63%), mouth 10/21 (48%), eyes 6/14 (43%), liver 3/12 (25%), lung 3/8 (37.5%), joints 4/5, gut 3/4, thrombocytopaenia 2/3, vagina 0/2, pure red cell aplasia 0/1 and, myasthenia gravis 1/1. During the study period 8/38 died: causes of death were cGVHD progression (n=3), disease relapse (n=1), infection (n=3), sudden death (n=1). The actuarial 2 year survival is currently 76%. We confirm that Rituximab is effective in over 50% of patients with refractory cGVHD and may have a beneficial impact on survival. Cutler C, Miklos D, Kim HT, Treister N, Woo SB, Bienfang D, Klickstein LB, Levin J, Miller K, Reynolds C, Macdonell R, Pasek M, Lee SJ, Ho V, Soiffer R, Antin J, Ritz J, Alyea E. Rituximab for steroid-refractory chronic graft-vs.-host disease. Blood. 2006 March 21. B cells may be implicated in the pathophysiology of chronic GVHD, as evidenced by antibody production against sex-mismatched, Y chromosome-encoded minor HLA antigens in association with chronic GVHD. We therefore designed a phase I-II study of anti-B cell therapy with rituximab in steroid-refractory chronic GVHD. Twenty-one patients were treated with thirty-eight cycles of rituximab. Rituximab was tolerated well, and toxicity was limited to infectious events. The clinical response rate was 70%, including two patients with complete responses. Responses were limited to patients with cutaneous and musculoskeletal manifestations of chronic GVHD and were durable through one year after therapy. The median dose of prednisone among treated subjects fell from 40 mg/day to 10 mg/day, one year after rituximab therapy (p=0.0001). A chronic GVHD symptom score improved in the majority of treated patients. Antibody titers against Y chromosome-encoded minor HLA antigens fell and remained low while titers against infectious antigens (EBV, tetanus) remained stable or rose during the treatment period. We conclude that specific anti-B cell therapy with rituximab may be beneficial for patients with steroid-refractory chronic GVHD. Ratanatharathorn V, Ayash L, Reynolds C, Silver S, Reddy P, Becker M, Ferrara JL, Uberti JP. Treatment of chronic graft-versus-host disease with anti-CD20 chimeric monoclonal antibody. Biol Blood Marrow Transplant. 2003 Aug; 8:505-11. We reviewed the clinical outcome of 8 patients with steroid-refractory chronic graft-versus-host disease (GVHD) who received an anti-CD20 chimeric monoclonal antibody (rituximab). Rituximab was given by intravenous

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infusion at a weekly dose of 375 mg/m² for 4 weeks. All patients had received extensive treatment with various immunosuppressive agents; 6 patients had also received extracorporeal photopheresis. All patients had extensive chronic GVHD with diffuse or localized sclerodermoid GVHD and xerophthalmia. Other extracutaneous involvements included cold agglutinin disease with the Raynaud phenomenon, membranous glomerulonephritis, and restrictive or obstructive lung disease. Four patients responded to treatment with ongoing resolution or improvement ranging from 265 to 846 days after therapy, despite recovery of B cells in 3 patients. Rituximab seems to have significant activity in the treatment of refractory chronic GVHD and should be considered for further study in patients with early disease. This study suggests a participating role of B cells in the pathogenesis of chronic GVHD. Canninga-van Djik M., van der Straaten H., Fijnheer R., Sanders C., van den Tweel J., Verdonck L. Anti-CD20 monoclonal antibody treatment in 6 patients with therapy-refractory chronic graft-versus-host disease. Blood 2004; 104 (8); 2603-2606. Chronic graft-versus-host disease (cGVHD) is an important determinant of long-term morbidity and mortality in allogeneic stem cell transplantation patients. Because cGVHD has clinical, histologic, and laboratory findings of autoimmune diseases and anti-B-cell therapy has shown efficacy in autoimmune diseases, we hypothesized that monoclonal anti-CD20 antibody therapy might improve patients with cGVHD. We treated 5 men and 1 woman with therapy-refractory extensive cGVHD with anti-CD20 monoclonal antibody. Intravenous infusion was given at a weekly dose of 375 mg/m(2) for 4 weeks. In case of incomplete clinical response, additional courses of 4 weeks were given. Five patients responded to treatment with marked clinical, biochemical, and histologic improvement. One patient failed to respond. Anti-CD20 monoclonal antibody seems to be effective in cGVHD. A controlled trial is mandatory to confirm these results. The outcome of this study suggests a participating role of B cells in the pathogenesis of cGVHD. Bornhaeuser M., Schwerdtfeger R., Kroschinsky F. Pretreatment with rituximab reduces the incidence of chronic graft-versus-host-disease after allogeneic stem cell transplantation in patients with B cell lymphoma. Blood 2004 ; 104 (11) : abstract 1233. The use of anti-B cell antibodies before allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) induces a depletion of recipient B cells. This leads to a reduction of the number of potential antigen presenting cells and thereby might hamper the induction phase of graft-versus-host disease (GvHD). The humanized anti-CD20 antibody Rituximab has been used with increasing frequency to treat patients with B cell Non-Hodgkin’s Lymphoma. Only recently, several investigators have reported on the efficacy of Rituximab for the treatment of chronic GvHD. We therefore hypothesized, that patients who received Rituximab before being scheduled for allogeneic HSCT may have a decreased risk of GvHD. A retrospective analysis in 72 patients after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for indolent (n=18), aggressive (n=45) B cell lymphoma or mantle cell lymphoma (n=9) was performed at two centres. Whereas 28 patients had received chemotherapy only before allogeneic HSCT, 44 patients had received 4-8 (median 6) cycles of 375 mg/m2 Rituximab before the start of conditioning therapy. Patient characteristics’ were comparable except for a higher proportion of unrelated donors (73% vs. 54%) and a higher median age (48 vs. 42 years) in the cohort with Rituximab pre-treatment. In addition the proportion of patients having received a previous autologous transplantation was higher (63% vs. 46%) and therefore more recipients received dose reduced conditioning before allogeneic tranplantation (70% vs. 50%) in the Rituximab group. With a median follow-up of 24 months for all patients, no significant differences in overall survival, progression-free survival and treatment-related mortality could be detected between both groups. Although the proportion of transplants from unrelated donors was lower in the No-Rituximab group, the rate of acute GvHD grade I-IV was higher (88% vs. 63%, p=0.03). The incidence of grade II-IV and grade III-IV GvHD was not significantly different between both cohorts. Chronic GvHD occurred more often in patients who had not received Rituximab before allogeneic transplantation (52% vs. 23%, p=0.02).Although the retrospective nature of our study does not allow to draw definitive conclusions, the rate of chronic GvHD seems to be lower when anti-CD20 treatment is performed before allogeneic HSCT. Prospective studies incorporating Rituximab for the prophylaxis and therapy of GvHD are warranted.

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h Situation temporairement acceptable

RITUXIMAB

Traitement de dernière ligne de l’anémie hémolytiqu e auto-immune (AHAI) cortico-résistante et en rechute après splénectomie

1. PROTOCOLE THERAPEUTIQUE TEMPORAIRE Le protocole thérapeutique temporaire nécessite de se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de l’AMM. Il est nécessaire d’informer le patient de ce que la prescription est faite hors-AMM sous la responsabilité du médecin prescripteur. Schéma d’administration : En l’absence d’étude de recherche de dose et en fonction des données publiées, il est recommandé de se référer aux posologies de l’AMM, soit 375 mg/m² de surface corporelle administrés en perfusion I.V., une fois par semaine pendant 4 semaines consécutives. Contre-indications : - Hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un des excipients ou aux protéines murines - Infections sévères évolutives - Insuffisance cardiaque sévère ou maladie cardiaque sévère non contrôlée Sécurité d’emploi et mises en garde (cf RCP) : - Réactions liées à la perfusion : L’administration de rituximab est associée à des réactions liées à la perfusion, probablement imputables au relargage de cytokines et/ou d’autres médiateurs chimiques. La prémédication par glucocorticoïdes I.V. permet de réduire significativement la fréquence et la sévérité de ces événements. La plupart des réactions rapportées sont d’intensité légère à modérée. La proportion de patients affectés diminue avec le nombre de perfusions. Les réactions décrites sont habituellement réversibles après la diminution de la vitesse ou l’arrêt de la perfusion du rituximab et l’administration d’un antipyrétique, d’un antihistaminique et éventuellement d’oxygénothérapie, d’une réhydratation veineuse ou d’une injection I.V. de bronchodilatateurs et de glucocorticoïdes si nécessaire. Dans la plupart des cas, la perfusion peut reprendre à une vitesse deux fois moindre après disparition complète des symptômes. L’administration de rituximab peut provoquer des réactions anaphylactiques ou d’autres réactions d’hypersensibilité. Les médicaments nécessaires au traitement de telles réactions, adrénaline, antihistaminiques et glucocorticoïdes, doivent être disponibles pour usage immédiat dans l’éventualité d’une réaction allergique pendant la perfusion de rituximab. Chez des patients traités par rituximab, certaines pathologies cardiaques ischémiques pré-existantes comme l’angor deviennent symptomatiques. Par conséquent, en cas d’antécédents cardiaques connus, il convient de prendre en considération avant tout traitement le risque de complications cardiovasculaires et d’assurer une surveillance étroite pendant l’administration. L’éventualité d’une

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hypotension pendant la perfusion de rituximab doit faire envisager l’arrêt du traitement antihypertenseur 12 heures avant la perfusion. - Infections : Le résumé des caractéristiques du produit (RCP) de rituximab, commercialisé depuis 1997, a été modifié en 2006 pour y inclure des données post-AMM sur des cas d'infections virales graves, dont la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) chez des patients atteints de lymphome. De très rares cas de LEMP (<1/10000) ont été rapportés chez des patients atteints de lymphome non hodgkinien. La majorité de ces cas sont survenus chez des patients qui étaient également traités par d'autres médicaments connus pour affecter le système immunitaire. Deux cas de LEMP mortelle ont été observés chez des patientes traitées dans le cadre d’un lupus. Un cas de LEMP a également été observé chez un patient atteint de vascularite traité par rituximab. Dans ces trois cas, les patients avaient été traités de longue date par de nombreuses séquences d’immunodépresseurs. Le diagnostic de LEMP a été posé dans les douze mois suivant le traitement de rituximab. Une relation de causalité entre le rituximab et la LEMP n’a pu être établie mais le risque de développer une LEMP chez les patients traités par rituximab ne peut être exclu. Le rituximab ne doit pas être administré en cas d’infection sévère et/ou évolutive (par exemple tuberculose, sepsis ou infections opportunistes) ou d’immunodépression sévère. De même, la prudence s’impose en cas d’utilisation du rituximab chez les patients ayant un antécédent d’infection chronique ou récidivante ou une pathologie sous-jacente prédisposant aux infections graves. Les patients qui sont traités ou ont été traités dans le passé avec du rituximab et remarquent un changement important dans leur vision, leur équilibre ou la coordination de leurs mouvements, ou connaissent une certaine confusion, doivent appeler immédiatement leur médecin. L’apparition de signes d’infection après un traitement par rituximab nécessite une prise en charge immédiate. Avant d’être traités de nouveau par rituximab, les patients doivent être examinés afin de rechercher un éventuel risque d’infection. Chez tout patient traité pour un lupus ou une vascularite, l’apparition de symptômes neurologiques doit notamment faire évoquer le diagnostic de LEMP et un examen par un neurologue comprenant une IRM cérébrale ainsi qu’une ponction lombaire doit alors être envisagé. - Vaccination : On ne dispose d’aucune donnée concernant l’utilisation de vaccins chez les patients présentant une déplétion en lymphocytes B consécutive au traitement par rituximab. Il convient donc de vérifier le statut vaccinal et de suivre les recommandations nationales relatives au bilan de vaccinations chez l’adulte avant de traiter par rituximab. Toutes les vaccinations devront être terminées au moins quatre semaines avant la première administration de rituximab. Les vaccins vivants sont déconseillés en cas de déplétion en lymphocytes B. Traitement associé : On ne dispose que de données limitées sur les interactions éventuelles du rituximab avec d’autres médicaments. Cependant, chez les patients ayant des taux décelables d’anticorps anti-murins ou d’anticorps humains anti-chimère (HAMA/HACA), l’utilisation d’autres anticorps monoclonaux à des fins diagnostiques ou thérapeutiques peut provoquer des réactions d’allergie ou d’hypersensibilité Grossesse et allaitement : Grossesse : Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation du rituximab chez la femme enceinte. L’utilisation du rituximab ne devra être envisagée au cours de la grossesse que si le bénéfice attendu paraît supérieur au risque potentiel. En raison de la présence durable du rituximab chez les patients présentant une déplétion en lymphocytes B, les femmes en âge de procréer devront utiliser des mesures contraceptives efficaces tout au long du traitement par rituximab et pendant au moins 12 mois après son arrêt.

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2. ARGUMENTAIRE Les anémies hémolytiques auto-immunes (AHAI) sont définies par l’association d’une anémie, de signes d’hémolyse et la mise en évidence d’autoanticorps fixés sur la membrane des hématies. La survenue d’une AHAI est un événement rare puisque l’incidence annuelle est estimée entre 1/35 000 à 1/80 000 nouveaux cas par an en Amérique du Nord et en Europe de l’Ouest. D’après les plus grandes séries de la littérature, environ 45 % des AHAI sont considérées comme primitives ou « idiopathiques », 40 % sont considérées comme « secondaires » ou associées à une maladie sous-jacente, environ 15 % enfin sont imputables à une prise médicamenteuse. Les AHAI peuvent survenir à tout âge, avec une discrète prédominance féminine (60 % de femmes), les formes idiopathiques s’observent plus souvent chez l’adulte jeune de 15 à 40 ans, la proportion des formes secondaires augmentant avec l’âge des patients. L’analyse de la littérature rapporte uniquement des séries de cas : le taux de réponse moyen est de 73 % sur une durée moyenne de 13 mois, chez 69 patients ayant une AHAI. Dans l’état actuel des connaissances, la balance bénéfice-risque n’est pas favorable à la prescription de rituximab en première intention dans l’AHAI. Les données d’efficacité disponibles reposent sur un niveau de preuve faible et le risque infectieux, potentiellement grave et non acceptable dans une hémopathie non maligne, nécessite d’être évalué. Cependant, en raison de la gravité de la maladie, la prescription de rituximab est temporairement acceptable en traitement de dernière ligne en cas d’AHAI (y compris les AHAI avec agglutinines froides) cortico-résistante et en rechute après splénectomie. Il serait souhaitable qu’une stratégie globale de l’AHAI soit élaborée.

Effet du rituximab dans l’anémie hémolytique auto-im mune (AHAI) Auteur principal


Narat (2005)

Série de cas N=11

Rituximab : 375 mg/m²/semaine pendant 4 semaines

? Réponse complète (RC): résolution de l’anémie (Hb>13g/dl chez l’homme et >12g/dl chez la femme) et de l’hémolyse Réponse partielle (RP) : Hb ↑ d’au moins 2g/dl + arrêt traitement concomitant

RC + RP: n=7/11 (64%) RC: n=3/11 (27%) RP: n=4/11 (36%) Durée médiane de la réponse : 11 mois (2.5-20) Tolérance : Sepsis sévère avec décès chez un patient avec LLC

Shanafelt (2003)

Série de cas N=9

Rituximab : 375 mg/m²/semaine

? Réponse complète (RC):

RC : n=2/5 (40%)

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Auteur principal


. n = 4 patients avec le syndrome d’EVANS (purpura thrombocyto pénique idiopathique + anémie hémolytique autoimmune) . n = 5 patients avec AHAI

pendant 4 semaines taux Hb ↑ d’au moins 1.5g/dl + taux Hb>10g/dl au moins 1 mois après ttt

Pas de donnée de tolérance Rituximab : traitement de 3ème ligne après échec de la corticothérapie et de la splénectomie

Zecca (2003)

Série de cas N=15 enfants

Rituximab : 375 mg/m²/semaine pendant 3 semaines + Ig IV pendant 6 mois

Médiane : 13 mois (7-28)

Réponse au 2ème mois : taux Hb ↑ d’au moins 1.5g/dl + ↓ 50% du taux de réticulocytes

Réponse : n=13/15 (87%) ↑ significative du taux Hb au 2ème mois post-traitement (de 7.7 à 11.8g/dl ; p<0.001) Rechutes : n=3/15 (à 7, 8 et 10 mois après traitement) contrôlées par 2ième cycle de rituximab Tolérance : infection à VZV (n=1)

Gupta (2002)

Série de cas N=8 Leucémie lymphoïde chronique (LLC) et AHAI

Rituximab : 375 mg/m²/semaine +cyclophosphamide +dexaméthasone pdt 4 semaines jusque réponse clinique

Médiane : 21 mois (15-27)

Taux Hb Réponse : 8/8 Médiane Hb post-ttt : 14.2g/dl Duréé moyenne de réponse : 13 mois Rechutes : n=5/8 (62%), réponse maintenue avec 2ème cycle de dexamethasone Tolérance : Neutropénie (n=1)

Quartier (2001)

Série de cas N=6 enfants

Rituximab : 375mg/m²/semaine pendant 4 semaines

15 à 22 mois

Taux normaux Hb et de réticulocytes 4 mois posttraitement

Rémission complète : n=6/6 Tolérance : pyélonéphrite (n=1) et bronchite (n=1) d’évolution favorable sous antibiothérapie

Effet du rituximab dans l’anémie hémolytique auto-im mune (AHAI) avec agglutinines froides Auteur principal

Type d’étude Posologie Suivi Critères d’évaluat ion Résultats

Berentsen (2004)

Ouverte N=27

Rituximab : 375 mg/m²/semaine à J1, 8, 15 et 22

Réponse complète (RC): résolution de l’anémie (Hb>13g/dl chez l’homme et >12g/dl chez la femme) et de l’hémolyse au moins 4 semaines après le rituximab Réponse partielle (RP) : taux Hb ↑ d’au moins 2g/dl + arrêt traitement concomitant

RC n=1 RP : n=19 Non répondeur : n=17 Tolérance : Douleurs musculaires : n=1 Neutropénie transitoire : n=1 2 décès dans le groupe non-répondeurs

Schollkopf (2006)

Série de cas N=20

Rituximab : 375 mg/m²/semaine à J1, 8, 15 et 22

48 sem Réponse complète (RC): résolution de l’anémie (Hb>13g/dl chez l’homme et >12g/dl chez la femme) et de l’hémolyse au moins 4 semaines après le rituximab Réponse partielle (RP) : taux Hb ↑ d’au moins 2g/dl + arrêt traitement concomitant

RC + RP: n=9/16 (56%) RC: n=1/16 (6%) RP: n=8/16 (50%) Tolérance: Aucun effet indésirable grave

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Bibliographie Les référentiels de la Juste prescription du CEDIT (AP-HP), des Pharmaciens de CHU et des Hospices Civils de Lyon ont été les documents de base du travail bibliographique. La recherche bibliographique a été réalisée par interrogation systématique des banques de données Medline, Embase et Pascal. Elle a identifié préférentiellement les essais cliniques et les revues de synthèse publiés en langue française ou anglaise après janvier 1993.

1- Narat S, Gandla J, Hoffbrand AV, Hughes RG, Mehta AB. Rituximab in the treatment of refractory autoimmune cytopenias in adults. Haematologica. 2005 Sep; 90(9):1273-4.

2- Rituximab for immune cytopenia in adults: idiopathic thrombocytopenic purpura, autoimmune hemolytic anemia, and Evans syndrome. Shanafelt TD, Madueme HL, Wolf RC, Tefferi A. Mayo Clin Proc. 2003 Nov; 78(11):1340-6.

3- Zecca M, Nobili B, Ramenghi U, Perrotta S, Amendola G, Rosito P, Jankovic M, Pierani P, De Stefano P, Bonora MR, Locatelli F. Rituximab for the treatment of refractory autoimmune hemolytic anemia in children. Blood. 2003 May 15; 101(10):3857-61.

4- Gupta N, Kavuru S, Patel D, Janson D, Driscoll N, Ahmed S, Rai KR. Treatment of childhood autoimmune haemolytic anaemia with rituximab. Leukemia. 2002 Oct;16(10):2092-5.

5- Quartier P, Brethon B, Philippet P, Landman-Parker J, Le Deist F, Fischer A. Treatment of childhood autoimmune haemolytic anaemia with rituximab. Lancet. 2001 Nov 3; 358(9292):1511-3. 6- Berentsen S, Ulvestad E, Gjertsen BT, Hjorth-Hansen H, Langholm R, Knutsen H, Ghanima W, Shammas FV, Tjønnfjord GE. Rituximab for primary chronic cold agg

7- Schollkopf C, Kjeldsen L, Bjerrum OW, Mourits-Andersen HT, Nielsen JL, Christensen BE, Jensen BA, Pedersen BB, Taaning EB, Klausen TW, Birgens H. Rituximab in chronic cold agglutinin disease: a prospective study of 20 patients. Leuk Lymphoma. 2006 Feb;47(2):253-60 Groupe de travail Pr SOCIE Gérard, hématologue, Paris Dr FRANÇOIS Sylvie hématologue, Angers Pr TRON François, immunologue, Rouen Pr KESSLER Michèle, néphrologue, Nancy


Groupe de lecture Pr BLAISE Didier, immunologiste, Marseille Pr BUZYN LEVY Agnès, hématologue, Paris Pr DECONINCK Eric, hématologue, Besançon Pr DREYFUS François, hématologue, Paris Dr FOUILLARD Loïc, hématologue, Paris Pr GORIN Norbert-Claude, hématologue, Paris Pr IFRAH Norbert, hématologue, Angers

Pr LEMOINE François, immunologiste, Paris Pr MICHALLET Mauricette, hématologue, Lyon Pr MILPIED Noël, hématologue, Bordeaux Dr REMAN Oumedaly, hématologue, Caen Dr ROCHA Vanderson, hématologue, Paris Pr TOURAINE Jean-–Louis, immunologiste, Lyon Pr VERNANT Jean-Paul, hématologue, Paris


Mme MONTAGNIER-PETRISSANS Catherine, pharmacien, représentante de la Juste prescription de l’AP-HP, Paris M. LIEVRE Michel, pharmacologue, Lyon Mme PIVOT, pharmacien, représentante des HCL Lyon Pr RICHÉ Christian, pharmacologue, Brest M. ROPERS Jacques, Afssaps Dr ROSENHEIM Michel, médecin de santé publique, Paris

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La Commission d’AMM du 8 Novembre 2007 présidée par le Pr Daniel VITTECOQ n’a pas émis d’objection à ce référentiel, qui a également été visé par la Commission de la transparence de la HAS, présidée par le Pr Gilles BOUVENOT.

Résumés-abstracts Narat S, Gandla J, Hoffbrand AV, Hughes RG, Mehta AB. Rituximab in the treatment of refractory autoimmune cytopenias in adults. Haematologica. 2005 Sep; 90(9):1273-4. We report the results of four cycles of rituximab therapy in eleven patients with chronic warm antibody type autoimmune hemolytic anemia (AIHA) and six patients with chronic idiopathic thrombocytopenia (ITP). The overall response rate was 64% in the AIHA group (3 complete responses and 4 partial responses) and 83% in the ITP group (4 complete responses, 1 partial response). Responses in AIHA patients with underlying lymphoproliferative disorders receiving rituximab with chemotherapy were generally better sustained, whereas responses in ITP were often transient Shanafelt TD, Madueme HL, Wolf RC, Tefferi A. Rituximab for immune cytopenia in adults: idiopathic thrombocytopenic purpura, autoimmune hemolytic anemia, and Evans syndrome. Mayo Clin Proc. 2003 Nov; 78(11):1340-6. OBJECTIVE: To evaluate the efficacy of rituximab for the treatment of adult patients with immune cytopenia, including idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP), autoimmune hemolytic anemia, and Evans syndrome. PATIENTS AND METHODS: We retrospectively reviewed the medical charts of all patients treated with rituximab for immune cytopenia at the Mayo Clinic in Rochester, Minn, through January 1, 2003. Fourteen patients (median age at first diagnosis, 51 years; range, 21-79 years) were identified who received 1 or more treatment courses of rituximab for treatment of refractory ITP (12 patients), autoimmune hemolytic anemia (AIHA) (5 patients), or both ITP and AIHA (classified as Evans syndrome) (4 patients). Data regarding age, diagnosis, date of diagnosis, previous treatments, comorbid conditions, blood cell counts before taking rituximab, number of rituximab treatments, and response to treatment were extracted and analyzed. RESULTS: Of 12 patients treated for ITP, 6 were receiving corticosteroid-based treatment either alone or combined with other immunosuppressive therapy at the time they received rituximab. Complete remission occurred in 5 (42%) of 12 patients with ITP and in 2 (40%) of 5 patients with AIHA. Response to rituximab in patients with Evans syndrome was seen in either ITP or AIHA, but not both. Complete response was often durable in ITP. Responses were seen in both splenectomized and nonsplenectomized patients. CONCLUSIONS: Our findings, considered with the results of other studies, suggest that rituximab deserves early consideration as salvage therapy for immune cytopenias that are refractory to both corticosteroid treatment and splenectomy. This series represents the largest series of adult patients with AIHA and Evans syndrome. Zecca M, Nobili B, Ramenghi U, Perrotta S, Amendola G, Rosito P, Jankovic M, Pierani P, De Stefano P, Bonora MR, Locatelli F. Rituximab for the treatment of refractory autoimmune hemolytic anemia in children. Blood. 2003 May 15; 101(10):3857-61. Autoimmune hemolytic anemia (AIHA) in children is sometimes characterized by a severe course, requiring prolonged administration of immunosuppressive therapy. Rituximab is able to cause selective in vivo destruction of B lymphocytes, with abrogation of antibody production. In a prospective study, we have evaluated the use of rituximab for the treatment of AIHA resistant to conventional treatment. Fifteen children with AIHA were given rituximab, 375 mg/m(2)/dose for a median of 3 weekly doses. All patients had previously received 2 or more courses of immunosuppressive therapy; 2 patients had undergone splenectomy. After completing treatment, all children received intravenous immunoglobulin for 6 months. Treatment was well tolerated. With a median follow-up of 13 months, 13 patients (87%) responded, whereas 2 patients did not show any improvement. Median hemoglobin levels increased from 7.7 g/dL to a 2-month posttreatment level of 11.8 g/dL (P <.001). Median absolute reticulocyte counts decreased from 236 to 109 x 10(9)/L (P <.01). An increase in platelet count was observed in patients with concomitant thrombocytopenia (Evans syndrome). Three responder patients had relapse, 7, 8, and 10 months after rituximab infusion, respectively. All 3 children received a second course of rituximab, again achieving disease remission. Our data indicate that rituximab is both safe and effective in reducing or even abolishing hemolysis in children with AIHA and that a sustained response can be achieved in the majority of cases. Disease may recur, but a second treatment course may be successful in controlling the disease. Gupta N, Kavuru S, Patel D, Janson D, Driscoll N, Ahmed S, Rai KR. Rituximab-based chemotherapy for steroid-refractory autoimmune hemolytic anemia of chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2002 Oct;16(10):2092-5.

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Autoimmune hemolytic anemia (AIHA) is a well known complication of chronic lymphocytic leukemia (CLL). Steroids are the first line of treatment and there are limited effective treatment options for steroid refractory AIHA of CLL. Rituximab, an active agent against B cell malignancies, has also been noted to be active in certain autoimmune hematologic disorders. We used a combination of rituximab, cyclophosphamide and dexamethasone (RCD) in eight CLL patients with steroid refractory AIHA. Rituximab was given at a dose of 375 mg/m(2) i.v. on day 1 (D-1). Cyclophosphamide was given at a dose of 750 mg/m² on D-2. Twelve mg of dexamethasone was given i.v. on D-1, D-2 and orally from D-3 to D-7. Cycles were repeated every 4 weeks till the best response. Response in AIHA was evaluated by frequent blood counts and Coombs test. All eight patients achieved a remission of their AIHA. Median pretreatment hemoglobin was 8.3 g/dl and post-treatment hemoglobin was 14.3 g/dl. Five patients converted to Coombs negative after RCD. Median duration of response was 13 months (7-23+). Retreatment with RCD was also effective in achieving a response on relapse of AIHA. Our results indicate that a rituximab-based combination regimen (RCD) is highly effective in treating steroid refractory AIHA of CLL. Quartier P, Brethon B, Philippet P, Landman-Parker J, Le Deist F, Fischer A. Treatment of childhood autoimmune haemolytic anaemia with rituximab. Lancet. 2001 Nov 3; 358(9292):1511-3. Autoimmune haemolytic anaemia commonly has a severe course in young children, thus requiring multiple immunosuppressive treatments. Five children with refractory idiopathic autoimmune haemolytic anaemia, and one child with the disease after bone-marrow transplantation, were treated with rituximab-a monoclonal antibody against CD20. Tolerance of the treatment was good. However, circulating Bcells were absent and hypogammaglobulinaemia was seen for 9 months after treatment. All patients remained in complete remission 15-22 months after the start of rituximab therapy. Corticosteroids and immunosuppressive drugs were stopped or their dose markedly reduced. We suggest that rituximab could be a valuable treatment for autoimmune haemolytic anaemia, although a long-lasting but transient B-cell deficiency develops. Berentsen S, Ulvestad E, Gjertsen BT, Hjorth-Hansen H, Langholm R, Knutsen H, Ghanima W, Shammas FV, Tjønnfjord GE. Rituximab for primary chronic cold agglutinin disease: a prospective study of 37 courses of therapy in 27 patients. Blood. 2004 Apr 15;103(8):2925-8 Conventional therapies for primary chronic cold agglutinin disease (CAD) are ineffective, but remissions after treatment with the anti-CD20 antibody rituximab have been described in a small, prospective trial and in some case reports. In this study we report on 37 courses of rituximab administered prospectively to 27 patients. Fourteen of 27 patients responded to their first course of rituximab, and 6 of 10 responded to re-treatment. In both groups combined, responses were achieved after 20 of 37 courses, giving an overall response rate of 54%. We observed 1 complete and 19 partial responses. Two nonresponders and 3 patients who experienced relapse received second-line therapy with interferon-alpha combined with a new course of rituximab, and 1 nonresponder and 2 patients who experienced relapse achieved partial responses. Responders achieved a median increase in hemoglobin levels of 40 g/L (4 g/dL). Median time to response was 1.5 months, and median observed response duration was 11 months. We conclude that rituximab is an effective and well-tolerated therapy for CAD. Histologic and flow cytometric findings suggest that some of the effect may be mediated by mechanisms other than the elimination of clonal lymphocytes. We were unable to predict responses from the hematologic, immunologic, or histologic parameters before therapy. Schollkopf C, Kjeldsen L, Bjerrum OW, Mourits-Andersen HT, Nielsen JL, Christensen BE, Jensen BA, Pedersen BB, Taaning EB, Klausen TW, Birgens H. Rituximab in chronic cold agglutinin disease: a prospective study of 20 patients. Leuk Lymphoma. 2006 Feb;47(2):253-60 Chronic cold agglutinin disease (CAD) is an acquired autoimmune hemolytic anemia. Previous therapeutic modalities, including alkylating cytostatics, interferon and prednisolone, have been disappointing. However, several case reports and small-scaled studies have demonstrated promising results after treatment with rituximab. We performed a phase II multicentre trial to investigate the effect of rituximab in CAD, including 20 patients studied from October 2002 until April 2003. Thirteen patients had idiopathic CAD and seven patients had CAD associated with a malignant B-cell lymphoproliferative disease. Rituximab was given in doses of 375 mg/m(2) at days 1, 8, 15 and 22. Sixteen patients were followed up for at least 48 weeks. Four patients were excluded after 8, 16, 23 and 28 weeks for reasons unrelated to CAD. Nine patients (45%) responded to the treatment, one with complete response (CR), and eight with partial response. Eight patients relapsed, one patient was still in remission at the end of follow-up. There were no serious rituximab-related side-effects. Our study confirms previous findings of a favourable effect of rituximab in patients with CAD. However, few patients will obtain CR and, in most patients, the effect will be transient.

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RITUXIMAB

Purpura thrombopénique idiopathique sévère (plaquet tes < 30 000/ mm3) en cas de :

- contre-indication ou échec ou rechute aux corticoïd es et/ ou aux immunoglobulines IV

et - contre-indication ou échec à la splénectomie.

1. PROTOCOLE THERAPEUTIQUE TEMPORAIRE Le protocole thérapeutique temporaire nécessite de se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de l’AMM. Il est nécessaire d’informer le patient de ce que la prescription est faite hors-AMM sous la responsabilité du médecin prescripteur. Schéma d’administration : En l’absence d’étude de recherche de dose et en fonction des données publiées, il est recommandé de se référer aux posologies de l’AMM, soit 375 mg/m² de surface corporelle administrés en perfusion I.V., une fois par semaine pendant 4 semaines consécutives. Contre-indications : - Hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un des excipients ou aux protéines murines - Infections sévères évolutives - Insuffisance cardiaque sévère ou maladie cardiaque sévère non contrôlée Sécurité d’emploi et mises en garde (cf RCP) : - Réactions liées à la perfusion : L’administration de rituximab est associée à des réactions liées à la perfusion, probablement imputables au relargage de cytokines et/ou d’autres médiateurs chimiques. La prémédication par glucocorticoïdes I.V. permet de réduire significativement la fréquence et la sévérité de ces événements. La plupart des réactions rapportées sont d’intensité légère à modérée. La proportion de patients affectés diminue avec le nombre de perfusions. Les réactions décrites sont habituellement réversibles après la diminution de la vitesse ou l’arrêt de la perfusion du rituximab et l’administration d’un antipyrétique, d’un antihistaminique et éventuellement d’oxygénothérapie, d’une réhydratation veineuse ou d’une injection I.V. de bronchodilatateurs et de glucocorticoïdes si nécessaire. Dans la plupart des cas, la perfusion peut reprendre à une vitesse deux fois moindre après disparition complète des symptômes. L’administration de rituximab peut provoquer des réactions anaphylactiques ou d’autres réactions d’hypersensibilité. Les médicaments nécessaires au traitement de telles réactions, adrénaline, antihistaminiques et glucocorticoïdes, doivent être disponibles pour usage immédiat dans l’éventualité d’une réaction allergique pendant la perfusion de rituximab.

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Chez des patients traités par rituximab, certaines pathologies cardiaques ischémiques pré-existantes comme l’angor deviennent symptomatiques. Par conséquent, en cas d’antécédents cardiaques connus, il convient de prendre en considération avant tout traitement le risque de complications cardiovasculaires et d’assurer une surveillance étroite pendant l’administration. L’éventualité d’une hypotension pendant la perfusion de rituximab doit faire envisager l’arrêt du traitement antihypertenseur 12 heures avant la perfusion. - Infections : Le résumé des caractéristiques du produit (RCP) de rituximab, commercialisé depuis 1997, a été modifié en 2006 pour y inclure des données post-AMM sur des cas d'infections virales graves, dont la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) chez des patients atteints de lymphome. De très rares cas de LEMP (<1/10000) ont été rapportés chez des patients atteints de lymphome non hodgkinien. La majorité de ces cas sont survenus chez des patients qui étaient également traités par d'autres médicaments connus pour affecter le système immunitaire. Deux cas de LEMP mortelle ont été observés chez des patientes traitées dans le cadre d’un lupus. Un cas de LEMP a également été observé chez un patient atteint de vascularite traité par rituximab. Dans ces trois cas, les patients avaient été traités de longue date par de nombreuses séquences d’immunodépresseurs. Le diagnostic de LEMP a été posé dans les douze mois suivant le traitement de rituximab. Une relation de causalité entre le rituximab et la LEMP n’a pu être établie mais le risque de développer une LEMP chez les patients traités par rituximab ne peut être exclu. Le rituximab ne doit pas être administré en cas d’infection sévère et/ou évolutive (par exemple tuberculose, sepsis ou infections opportunistes) ou d’immunodépression sévère. De même, la prudence s’impose en cas d’utilisation du rituximab chez les patients ayant un antécédent d’infection chronique ou récidivante ou une pathologie sous-jacente prédisposant aux infections graves. Les patients qui sont traités ou ont été traités dans le passé avec du rituximab et remarquent un changement important dans leur vision, leur équilibre ou la coordination de leurs mouvements, ou connaissent une certaine confusion, doivent appeler immédiatement leur médecin. L’apparition de signes d’infection après un traitement par rituximab nécessite une prise en charge immédiate. Avant d’être traités de nouveau par rituximab, les patients doivent être examinés afin de rechercher un éventuel risque d’infection. Chez tout patient traité pour un lupus ou une vascularite, l’apparition de symptômes neurologiques doit notamment faire évoquer le diagnostic de LEMP et un examen par un neurologue comprenant une IRM cérébrale ainsi qu’une ponction lombaire doit alors être envisagé. - Vaccination : On ne dispose d’aucune donnée concernant l’utilisation de vaccins chez les patients présentant une déplétion en lymphocytes B consécutive au traitement par rituximab. Il convient donc de vérifier le statut vaccinal et de suivre les recommandations nationales relatives au bilan de vaccinations chez l’adulte avant de traiter par rituximab. Toutes les vaccinations devront être terminées au moins quatre semaines avant la première administration de rituximab. Les vaccins vivants sont déconseillés en cas de déplétion en lymphocytes B. Traitement associé : On ne dispose que de données limitées sur les interactions éventuelles du rituximab avec d’autres médicaments. Cependant, chez les patients ayant des taux décelables d’anticorps anti-murins ou d’anticorps humains anti-chimère (HAMA/HACA), l’utilisation d’autres anticorps monoclonaux à des fins diagnostiques ou thérapeutiques peut provoquer des réactions d’allergie ou d’hypersensibilité Grossesse et allaitement : Grossesse : Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation du rituximab chez la femme enceinte. L’utilisation du rituximab ne devra être envisagée au cours de la grossesse que si le bénéfice attendu paraît supérieur au risque potentiel.

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En raison de la présence durable du rituximab chez les patients présentant une déplétion en lymphocytes B, les femmes en âge de procréer devront utiliser des mesures contraceptives efficaces tout au long du traitement par rituximab et pendant au moins 12 mois après son arrêt. Allaitement : Le passage dans le lait maternel n’est pas connu. Cependant les IgG maternelles passent dans le lait, et le rituximab a été détecté dans le lait maternel chez le singe. En conséquence, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par rituximab et pendant 12 mois suivant son arrêt. Nous vous rappelons que tout effet indésirable grave ou inattendu doit être déclaré au Centre Régional de Pharmacovigilance dont vous dépendez (coordonnées disponibles sur le site internet www.afssaps.sante.fr ou sur les premières pages du Vidal).


2. ARGUMENTAIRE Le Purpura Thrombopénique Idiopathique (PTI) est défini par la présence d'une thrombopénie (plaquettes < 150x109/L) due à la présence d'anticorps antiplaquettes. L'incidence chez l'adulte est estimée à 1,6/100 000/an. Il existe une prédominance féminine modérée avec un sexe ratio voisin de 1,3. Le PTI peut survenir à tout âge mais présente deux pics d'incidence chez l'enfant, et chez l'adulte jeune. L'évolution est aiguë dans 80% des cas chez l'enfant avec une guérison en quelques semaines. Elle est au contraire chronique (évolution supérieure à 6 mois) chez 70% des adultes. Le PTI est asymptomatique dans 1/3 des cas et découvert fortuitement à l'occasion d'un examen sanguin systématique. Il se manifeste le plus souvent par un syndrome hémorragique cutanéo-muqueux qui ne survient que lorsque les plaquettes sont inférieures à 30x109/L. Il ne s'agit pas d'une maladie génétique, les formes familiales étant exceptionnelles. Trois études ouvertes ainsi que plusieurs séries de cas publiés font état de l’utilisation du rituximab à la dose de 375 mg/m²/semaine pendant 4 semaines avec une réponse complète (généralement définie comme une remontée du taux de plaquettes supérieur à 150x109/L) chez 30% (en moyenne) des patients et une réponse partielle (généralement définie comme une remontée du taux de plaquettes supérieur à 50x109/L) chez 20 % (en moyenne) des patients. L’étude prospective récente de Garcia-Chavez réalisée sur 5 ans chez 18 adultes confirme ces chiffres avec une réponse complète et partielle de 28 % et une réponse minimale de 22 %. La réponse s’est maintenue chez 67 % des patients. Les données scientifiques actuelles ne permettent pas de recommander le rituximab en première intention dans le purpura thrombopénique idiopathique. Néanmoins, la prescription de rituximab peut être considérée comme temporairement acceptable en cas de purpura thrombopénique idiopathique sévère (plaquettes < 30 000/ mm3 ) en cas de contre-indication ou d’échec ou de rechute aux corticoïdes et/ ou aux immunoglobulines IV et de contre-indication ou d’échec à la splénectomie.

Effet du rituximab dans le purpura thrombopéniqu e idiopathique réfractaire Auteur principal


Saleh (2000)

Ouvert e N=13

Rituximab : - Groupe 1 : 50 mg/m²/sem puis 150 mg/m²/sem pdt 4 sem - Groupe 2 : 150 mg/m²/sem puis 375 mg/m²/sem pdt 4 sem

4 mois RC : plaquettes>150x109/L RP : plaquettes>75x109/L en l’absence de corticoïdes ou plaquettes>100x109 avec corticothérapie et maintenue pendant au moins 4 semaines

RC : 2/13 (15%) RP : 1/13 (7%) Tolérance : Fièvre et frissons lors de l’injection, pas d’EI* rapporté

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Auteur principal


Stasi (2001)

Série de cas N=25


6 à 27 mois

Réponse à 4 semaines : - RC : plaquettes>100x109/L - RP : plaquettes>50x109/L - RM : plaquettes<50x109/L

RC : n=5/25 (20%) RP : n=5/25 (20%) RM : n=3/25 Réponse maintenue à >6M : n=7/25 (28%) Tolérance : Infections bactériennes à >1an, respiratoires (n=16), urinaires (n=2), gastro-intestinale (n=1). Zona (n=1)

Stasi (2002)

Série de cas Mise à jour étude de 2001 N=7


De<6 à 12 mois

Réponse à 4 semaines : - RC : plaquettes>100x109/L - RP : plaquettes>50x109/L - RM : plaquettes<50x109/L

RC : n=4/7 RP : n=2/7 Tolérance : Pas d’EI pdt tt

Giagounidis (2002)

Série de cas N=12


<1mois à 37 mois

- RC : plaquettes>100x109/L pendant au moins 30 jours - RP : plaquettes>30x109/L pendant au moins 30 jours - RM : plaquettes>30x109/L pendant au moins 10 jours

RC : n=5/12 (41%) RP : n=2/12 (17%) RM : n=2/12 Tolérance : Méningite à méningocoque n=1 (patient splénectomisé) Thrombocytose : n=1 EI mineurs : n=4

Zaja (2003)

Série de cas N=20


7 à 24 semaines

RC : plaquettes>100x109/L + arrêt corticothérapie RP : plaquettes>50x109/L + arrêt corticothérapie RM : plaquettes>30x109/L + arrêt corticothérapie

RC : n= 9/20 (45%) RP : n=4/20 (20%) Rechutes : n=4/13(30%) Tolérance : EI mineurs lors injection, pas de complications infectieuses

Shanafelt (2003)

Série de cas N=12 (PTI) + N=4 (syndrome d’Evans)


5 jours à 31 mois

-RC : plaquettes>100x109/L - RP : plaquettes>30x109/L

RC : n=6/16 (37%) RP : n=1/16 (6%) Tolérance : Décès n=3 (complications hémorragiques à J5 et J7 pour n=2, cause inconnue pour n=1 à J6)

Cooper (2004)

Série de cas N=57


Max : 51 semaines

RC : plaquettes>150x109/L RP: plaquettes>50x109/L

RC : n=18/57 (31%) RP : n=13/57 (22%) Maintien RC à 72.5 semaines : n=16/18 (88%) Maintien RP à 72.5 semaines : n=2/13 (15%) Tolérance :

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Auteur principal


bronchospasme lors injection n=1, pas d’infection grave ou inhabituelle

Vesely (2004)

Revue de 8 articles : n=109 (total) n=41 (éligibles)

Rituximab : schéma thérapeutique non précisé

? - RC : plaquettes>100x109/L +maintien réponse pendant 3 mois sans traitement et la durée du suivi - RP : plaquettes>50x109/L

RC : n=10/41 (24%) RP : n=14/41 (34%) Tolérance : ?

Narat (2005)

Série de cas N=6


? RC : plaquettes>150x109/L à 2 reprises après 4 semaines RP : plaquettes>50x109/L

RC : n=4/6 RP : n=1/6 Rechutes : n=2/5 Tolérance : Décès par sepsis chez un patient LLC n=1

Braendstrup (2005)

Série de cas N=35 patients 39 cycles de rituximab (4 patients traités 2 fois)

Rituximab : 375mg/m²/semaine pendant 4 semaines (dose fixe de 500mg pour n=6)

2 à 30 mois ( ?)

Réponse complète (RC) : plaquettes>100x109/L Réponse partielle (RP) : plaquettes>50x109/L Réponse mineure (RM) : plaquettes<50x109/L

RC: n=7/39 (18%) RP: n=6/39 (15%) MR: n=4/39 (10%) Tolérance : Réaction anaphylactoïde grave (n=1), douleurs musculaires (n=1) Décès : n=2 (Insuffisance respiratoire chronique à J6, pneumopathie sur BPCO à S13)

Wang (2005)

Ouverte N=24 enfants de 2 à 19 ans


10 mois RC : plaquettes>150x109/L RP: plaquettes>50 à 100x109/L

RC : n=15/24 (63%) RP : n= 2/24 (8%) Durée de la RC : 4 à 30 mois Tolérance : Pas d‘infection grave

Bennett (2006)

N=36 Réponse : plaquettes>50x109/L pdt 4 sem

Réponse : 11/36 (31%) Tolérance : Intolérance à la 1ère dose : 47%

Garcia-Chavez (2007)

Ouverte N= 18


5 ans Réponse complète (RC) : plaquettes>100x109/L Réponse partielle (RP) : plaquettes>50x109/L Réponse mineure (RM) : plaquettes<50x109/L

RC : 28% RP : 28 % RM : 22 % 2 échecs Réponse maintenue : 67 %

Bibliographie Les référentiels de la Juste prescription du CEDIT (AP-HP), des Pharmaciens de CHU et des Hospices Civils de Lyon ont été les documents de base du travail bibliographique.

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1-Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody treatment for adult refractory idiopathic thrombocytopenic purpura. Braendstrup P, Bjerrum OW, Nielsen OJ, Jensen BA, Clausen NT, Hansen PB, Andersen I, Schmidt K, Andersen TM, Peterslund NA, Birgens HS, Plesner T, Pedersen BB, Hasselbalch HC. Am J Hematol. 2005 Apr;78(4):275-80.

2- Cooper N, Stasi R, Cunningham-Rundles S, Feuerstein MA, Leonard JP, Amadori S, Bussel JB. The efficacy and safety of B-cell depletion with anti-CD20 monoclonal antibody in adults with chronic immune thrombocytopenic purpura. Br J Haematol. 2004 Apr; 125(2):232-9.

3- Wang J, Wiley JM, Luddy R; Greenberg J, Feuerstein MA, Bussel JB Chronic immune thrombocytopenic purpura in children: assessment of rituximab treatment. J Pediatr. 2005 Feb;146(2):217-21.

4 Shanafelt TD, Madueme HL, Wolf RC, Tefferi A. -. Rituximab for immune cytopenia in adults: idiopathic thrombocytopenic purpura, autoimmune hemolytic anemia, and Evans syndrome. Mayo Clin Proc. 2003 Nov; 78(11):1340

5-. Zaja F, Vianelli N, Sperotto A, De Vita S, Iacona I, Zaccaria A, Masolini P, Tomadini V, Tani M, Molinari AL, Baccarani M, Fanin R B-cell compartment as the selective target for the treatment of immune thrombocytopenias. Haematologica. 2003 May;88(5):538-46.

6-. Giagounidis AA, Anhuf J, Schneider P, Germing U, Sohngen D, Quabeck K, Aul C. Treatment of relapsed idiopathic thrombocytopenic purpura with the anti-CD20 monoclonal antibody rituximab: a pilot study. Eur J Haematol. 2002 Aug; 69(2):95-100.

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10- Bennett CM, Rogers ZR, Kinnamon DD, Bussel JB, Mahoney DH, Abshire TC, Sawaf H, Moore TB, Loh ML, Glader BE, McCarthy MC, Mueller BU, Olson TA, Lorenzana AN, Mentzer WC, Buchanan GR, Feldman HA, Neufeld EJ. Prospective phase 1/2 study of rituximab in childhood and adolescent chronic immune thrombocytopenic purpura. Blood. 2006 Apr 1;107(7):2639-42.

11- Garcia-Chavez J, Majluf-Cruz A, Montiel-Cervantes L, Esparza MG, Vela-Ojeda J; Rituximab therapy for chonic and refractory immune thrombocytopenic purpura: a long-term follow-up analysis.The Mexican Hematology Study Group. Ann Hematol. 2007 Dec;86(12):871-877. 12- Arnold DM, Dentali F, Crowther MA, Meyer RM, Cook RJ, Sigouin C, Fraser GA, Lim W, Kelton JG. Systematic review: efficacy and safety of rituximab for adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Ann Intern Med. 2007 Jan 2;146(1):25-33. Groupe de travail Pr SOCIE Gérard, hématologue, Paris Dr FRANÇOIS Sylvie hématologue, Angers Pr TRON François, immunologue, Rouen Pr KESSLER Michèle, néphrologue, Nancy


Groupe de lecture Pr BLAISE Didier, immunologiste, Marseille Pr BUZYN LEVY Agnès, hématologue, Paris Pr DECONINCK Eric, hématologue, Besançon Pr DREYFUS François, hématologue, Paris Dr FOUILLARD Loïc, hématologue, Paris Pr GORIN Norbert-Claude, hématologue, Paris Pr IFRAH Norbert, hématologue, Angers

Pr LEMOINE François, immunologiste, Paris Pr MICHALLET Mauricette, hématologue, Lyon Pr MILPIED Noël, hématologue, Bordeaux Dr REMAN Oumedaly, hématologue, Caen Dr ROCHA Vanderson, hématologue, Paris Pr TOURAINE Jean –Louis, immunologiste, Lyon Pr VERNANT Jean-Paul, hématologue, Paris


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Pr CAULIN Charles, Président, thérapeutique, Paris Pr AULAGNER Gilles, pharmacien, représentant des HCL, Lyon Mme BONGRAND Marie-Claude, pharmacien, représentante des Pharmaciens de CHU, Marseille Dr DUMARCET Nathalie, Afssaps Dr CHASSANY Olivier, méthodologiste, Paris Mme FAUCHER-GRASSIN Joëlle, pharmacien, représentante des Pharmaciens de CHU Poitiers Pr LAVILLE Maurice, praticien hospitalier, représentant des HCL, Lyon

Mme MONTAGNIER-PETRISSANS Catherine, pharmacien, représentante de la Juste prescription de l’AP-HP, Paris M. LIEVRE Michel, pharmacologue, Lyon Mme PIVOT, pharmacien, représentante des HCL Lyon Pr RICHÉ Christian, pharmacologue, Brest M. ROPERS Jacques, Afssaps Dr ROSENHEIM Michel, médecin de santé publique, Paris

La Commission d’AMM du 8 Novembre 2007 présidée par le Pr Daniel VITTECOQ n’a pas émis d’objection à ce référentiel, qui a également été visé par la Commission de la transparence de la HAS, présidée par le Pr Gilles BOUVENOT. Résumés-abstracts Braendstrup P, Bjerrum OW, Nielsen OJ, Jensen BA, Clausen NT, Hansen PB, Andersen I, Schmidt K, Andersen TM, Peterslund NA, Birgens HS, Plesner T, Pedersen BB, Hasselbalch HC. Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody treatment for adult refractory idiopathic thrombocytopenic purpura. Am J Hematol. 2005 Apr;78(4):275-80. Idiopathic thrombocytopenic purpura is an autoimmune disease which involves opsonization of platelets by autoantibodies directed against different surface glycoproteins, leading to their premature destruction by the reticuloendothelial system. Management of patients with refractory ITP is difficult. Recent studies have shown that rituximab, a chimeric anti-CD20 monoclonal antibody, is useful in the treatment of these patients, with overall response rates of about 50%. Most published reports have included a small number patients including case reports. The present study reports the results of a retrospective Danish multicenter study of rituximab in the treatment of adult patients with refractory ITP. Thirty-five patients (median age 52 years, range 17-82 years, 17 males) were included. One patient had immune thrombocytopenia and neutropenia. All patients had received prednisolone (Pred). Next to Pred, 25 patients had been treated with high-dose IgG, and in 16 patients a splenectomy had been performed. Sixteen patients had been treated with azathioprine. Other treatments included, e.g., cyclosporine, danazol, cyclophosphamide, vincristine, interferon, and dexamethasone. The patients were treated with a dose regimen of 375 mg/m2 i.v. approximately once weekly for 4 consecutive weeks. Six patients received a fixed dose of 500 mg disregarding their weight supplemented by 100 mg of methylprednisone i.v. or 50-100 mg of Pred given as premedication together with an antihistamine just before infusion of rituximab. The large majority of patients also received Pred and, in some cases, other concomitant immunosuppressive treatment during part of their rituximab treatment. A complete response (CR) was defined as a rise in the platelet count > 100 x 10(9)/L, a partial response (PR) as a rise in the platelet count > 50 x 10(9)/L, and a minor response (MR) as a rise in the platelet count < 50 x 10(9)/L. No response (NR) was defined as no increase in the platelet count. Because 4 patients were treated twice, a total of 39 outcomes of rituximab treatment were evaluated. Rituximab proved to be effective in 17 of 39 treatments [overall response 44% with 7 CR (18%) (1 patient showed a CR twice), 6 PR (15%), and 4 MR (10%)]. In 9/13 cases of CR or PR, the response (platelet level > 50 x 10(9)/L) was prompt, 1-2 weeks after the first infusion. The remaining patients responded 3-8 weeks later. Patients with CR and PR have been in remission for a median of 47 weeks. In general the side effects were few. In 2 cases, the treatment was stopped because of side effects either during or after the first infusion. Two fatal outcomes were recorded. A 71-year-old female with severe lung disease died 6 days after the first infusion of respiratory failure. The other patient, a 73-year-old man also with severe chronic obstructive lung disease, died of pneumonia approximately 13 weeks following the last rituximab treatment. It is concluded that rituximab may be a useful alternative therapy in patients with severe and symptomatic ITP refractory to conventional treatment. Cooper N, Stasi R, Cunningham-Rundles S, Feuerstein MA, Leonard JP, Amadori S, Bussel JB. The efficacy and safety of B-cell depletion with anti-CD20 monoclonal antibody in adults with chronic immune thrombocytopenic purpura. Br J Haematol. 2004 Apr; 125(2):232-9. Because of its B-cell depleting effect, rituximab has entered clinical trials in several autoimmune conditions. This study assesses the efficacy and safety of rituximab in 57 adults with chronic immune thrombocytopenic purpura (ITP). All patients had platelet counts < 30 x 10(9)/l, all had received two or more previous ITP treatments and 31 had undergone splenectomy. Patients received rituximab 375 mg/m(2) weekly for 4 weeks. Thirty-one patients (54%) responded, achieving a platelet count >50 x 10(9)/l: 18 achieved a complete response (CR: platelet count >150 x 10(9)/l) and 13 a partial response (PR: platelet count 50-150 x 10(9)/l). Twenty-nine responses occurred

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within 8 weeks of the first infusion. Sixteen of 18 CR patients (28% overall), including eight who had failed splenectomy, continued in CR after a median of 72.5 weeks; 15 of 16 are >1 year from the first infusion. Only two of 13 maintained a PR. Thirty-three patients experienced grade 1-2 adverse events and one a grade 3 event, but they all completed treatment. Circulating B cells fell to < 0.03 x 10(9)/l. No changes in immunoglobulin levels or infectious complications were seen. In summary, rituximab was well tolerated with no immediate complications and induced a lasting, substantial response in 32% of adults with chronic ITP.

Wang J, Wiley JM, Luddy R, Greenberg J, Feuerstein MA, Bussel JB. Chronic immune thrombocytopenic purpura in children: assessment of rituximab treatment. J Pediatr. 2005 Feb;146(2):217-21. OBJECTIVES: This study examined the efficacy and safety of rituximab in children with chronic immune thrombocytopenic purpura. STUDY DESIGN: Twenty-four patients, 2 to 19 years of age, with platelet counts <30,000/mcL (microliter 2), received 375 mg/m 2 rituximab in 4 weekly doses. Platelet response was characterized as complete (CR) if a count >150,000/mcL was achieved; partial (PR) if 50,000 to 150,000/mcL; minimal (MR) if the count increased by >20,000/mcL to a peak count >30,000/mcL but <50,000/mcL; or no response (NR). RESULTS: Fifteen of 24 patients (63%) achieved a CR lasting 4 to 30 months, 9 of which are ongoing. Two had PRs lasting 4 and 6 months; 2 had MRs lasting 5 and 8 months, and 5 did not respond. Pruritus, urticaria, and throat tightness (but no respiratory distress) occurred with the first infusion in a small number of children. Three patients had serum sickness after the first, second, and third infusions, respectively. No increased frequency or severity of infections was seen, although immunoglobulin levels decreased to below the normal range in 6 of 14 cases. CONCLUSIONS: Rituximab may be a useful treatment for chronic immune thrombocytopenic purpura in children with a >50% CR rate lasting an average of 13 months, with 9 of 15 CRs ongoing (8 lasted 6 months or longer). There was no substantial toxicity other than transient serum sickness. Shanafelt TD, Madueme HL, Wolf RC, Tefferi A. Rituximab for immune cytopenia in adults: idiopathic thrombocytopenic purpura, autoimmune hemolytic anemia, and Evans syndrome. Mayo Clin Proc. 2003 Nov; 78(11):1340-6. OBJECTIVE: To evaluate the efficacy of rituximab for the treatment of adult patients with immune cytopenia, including idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP), autoimmune hemolytic anemia, and Evans syndrome. PATIENTS AND METHODS: We retrospectively reviewed the medical charts of all patients treated with rituximab for immune cytopenia at the Mayo Clinic in Rochester, Minn, through January 1, 2003. Fourteen patients (median age at first diagnosis, 51 years; range, 21-79 years) were identified who received 1 or more treatment courses of rituximab for treatment of refractory ITP (12 patients), autoimmune hemolytic anemia (AIHA) (5 patients), or both ITP and AIHA (classified as Evans syndrome) (4 patients). Data regarding age, diagnosis, date of diagnosis, previous treatments, comorbid conditions, blood cell counts before taking rituximab, number of rituximab treatments, and response to treatment were extracted and analyzed. RESULTS: Of 12 patients treated for ITP, 6 were receiving corticosteroid-based treatment either alone or combined with other immunosuppressive therapy at the time they received rituximab. Complete remission occurred in 5 (42%) of 12 patients with ITP and in 2 (40%) of 5 patients with AIHA. Response to rituximab in patients with Evans syndrome was seen in either ITP or AIHA, but not both. Complete response was often durable in ITP. Responses were seen in both splenectomized and nonsplenectomized patients. CONCLUSIONS: Our findings, considered with the results of other studies, suggest that rituximab deserves early consideration as salvage therapy for immune cytopenias that are refractory to both corticosteroid treatment and splenectomy. This series represents the largest series of adult patients with AIHA and Evans syndrome. Zaja F, Vianelli N, Sperotto A, De Vita S, Iacona I, Zaccaria A, Masolini P, Tomadini V, Tani M, Molinari AL, Baccarani M, Fanin R. B-cell compartment as the selective target for the treatment of immune thrombocytopenias. Haematologica. 2003 May;88(5):538-46. BACKGROUND AND OBJECTIVES: Rituximab is a chimeric anti-CD20 monoclonal antibody active against normal and malignant B cells. Treatment with rituximab is associated with the development of a severe (even if transient) B-cell depletion from peripheral blood and lymphatic tissues. These effects could be useful in autoimmune diseases in order to interfere with the production of pathologic antibodies. DESIGN AND METHODS: To investigate this, we treated 20 patients with rituximab 375 mg/m² i.v. every 7 days for 4 times. These 20 patients all had active and symptomatic autoimmune thrombocytopenia that had relapsed or was refractory to standard therapies (15 had idiopathic thrombocytopenic purpura, 1 idiopathic thrombocytopenia and neutropenia, 2 thrombocytopenia and concomitant undifferentiated connective tissue disease, and 2 had thrombocytopenia and concomitant B-cell lymphoprolipherative disorders). Only treatment with steroids, if strictly necessary to maintain a safe number of platelets, was allowed during the period of rituximab administration, but only patients who reached steroid discontinuation (previously not possible) were considered responders. RESULTS: Treatment was well tolerated and no acute or delayed toxic events were recorded. Rituximab proved to be active in 13/20 patients, with 9 complete and 4 partial responses. In 10/13 (77%) the response (platelet level > 50x10(9)/L) was prompt, being achieved already after the first of the four planned infusions. After a median follow-up of 180 days

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(range: 60-480) 4 patients had relapsed. Age < or = 60 years was correlated with a better response rate (p=0.03). No correlation was observed between response and gender, time from diagnosis to treatment (< 12 vs > 12 months), total and CD20+ lymphocyte count, level of CD20 expression on B cells before the therapy and pharmacokinetics of the drug. INTERPRETATION AND CONCLUSIONS: Rituximab appears to be a promising immunotherapeutic agent for the treatment of autoimmune thrombocytopenias. Giagounidis AA, Anhuf J, Schneider P, Germing U, Sohngen D, Quabeck K, Aul C. Treatment of relapsed idiopathic thrombocytopenic purpura with the anti-CD20 monoclonal antibody rituximab: a pilot study. Eur J Haematol. 2002 Aug; 69(2):95-100. We performed a prospective pilot study on 12 patients to evaluate the efficacy of the anti-CD20 monoclonal antibody rituximab in relapsed idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP). Inclusion criteria were relapse of ITP with a thrombocyte count <20 000 micro L-1 and unsuccessful corticosteroid treatment. Eleven patients had a previous splenectomy, five patients had unsuccessful cytotoxic treatment, and six patients were refractory to intravenous immunoglobulins before rituximab therapy. Response criteria were as follows. Complete remission (CR): normalization of thrombocyte count for at least 30 d. Partial remission (PR): an increase of thrombocytes to above 30 000 microL(-1) for at least 30 d. Minor response (MR): any increase above 30 000 microL(-1) for less than 30 d but more than 10 d. No response (NR): failure to achieve any of the above responses. Treatment plan: We administered 375 mg m(-2) of rituximab once weekly on up to four consecutive weeks, unless there was early CR. Five patients (41%) achieved CR, two patients (17%) PR, and two patients MR (overall response rate 75%, median follow-up of responders 320 d). Four CR patients are ongoing; one CR patient relapsed after 6 months. Adverse events included excessive thrombocytosis in one patient as well as minor infusion-related (grade I) toxicities in four patients. We conclude that rituximab is a promising agent in the treatment of relapsed ITP. Stasi R, Pagano A, Stipa E, Amadori S. Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody treatment for adults with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood. 2001 Aug 15; 98(4):952-7. The role of rituximab, a chimeric monoclonal antibody directed against the CD20 antigen, in the treatment of patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) has not been determined. The effectiveness and side effects of this therapeutic modality were investigated in a cohort of 25 individuals with chronic ITP. All patients had ITP that had been resistant to between 2 and 5 different therapeutic regimens, including 8 patients who had already failed splenectomy. Patients were scheduled to receive intravenous rituximab at the dose of 375 mg/m(2) once weekly for 4 weeks. Rituximab infusion-related side effects were observed in 18 patients, but were of modest intensity and did not require discontinuation of treatment. A complete response (platelet count greater than 100 x 10(9)/L) was observed in 5 cases, a partial response (platelet count between 50 and 100 x 10(9)/L) in 5 cases, and a minor response (platelet count below 50 x 10(9)/L, with no need for continued treatment) in 3 cases, with an overall response rate of 52%. In 7 cases, responses were sustained (6 months or longer). In 2 patients with relapsed disease, repeat challenge with rituximab induced a new response. In patients with a complete or partial response, a significant rise in platelet concentrations was observed early during the course of treatment, usually 1 week after the first rituximab infusion. No clinical or laboratory parameter was found to predict treatment outcome, although there was a suggestion that women and younger patients have a better chance of response. In conclusion, rituximab therapy has a limited but valuable effect in patients with chronic ITP. In view of its mild toxicity and the lack of effective alternative treatments, its use in the setting of chronic refractory ITP is warranted. Saleh MN, Gutheil J, Moore M, Bunch PW, Butler J, Kunkel L, Grillo-Lopez AJ, LoBuglio AF. A pilot study of the anti-CD20 monoclonal antibody rituximab in patients with refractory immune thrombocytopenia. Semin Oncol. 2000 Dec; 27(6 Suppl 12):99-103. We conducted a prospective pilot phase I/II clinical trial to evaluate the toxicity and response rate of the chimeric anti-CD20 monoclonal antibody, rituximab (Rituxan; Genentech, Inc, South San Francisco, CA, and IDEC Pharmaceutical Corporation, San Diego, CA), in the treatment of patients with immune thrombocytopenic purpura. Patients with a clinical diagnosis of idiopathic thrombocytopenic purpura who had failed corticosteroid therapy and whose platelet count was less than 75,000/microL were eligible for the study. Rituximab was administered in a dose-escalation fashion using doses ranging from 50 to 375 mg/m2 weekly for 4 weeks. Thirteen patients have been enrolled on the trial to date and 12 have completed the full course of treatment. No unusual toxicity was noted in this patient population. None of the three patients at the lowest dose level achieved a clinical response. Three of nine patients (30%) who have received rituximab at doses close or equal to the full dose have shown an objective clinical response (two complete responses, one partial response). The study is currently ongoing, and conclusions regarding the overall response rate, clinical parameters that influence response, surrogate markers of response, and the underlying mechanism of response remain to be addressed. The current study should provide answers to a number of important questions regarding the role of rituximab in the treatment of this and other autoimmune disorders.

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Vesely SK, Perdue JJ, Rizvi MA, Terrell DR, George JN. Management of adult patients with persistent idiopathic thrombocytopenic purpura following splenectomy: a systematic review. Ann Intern Med. 2004 Jan 20;140(2):112-20 BACKGROUND: Treatment of chronic refractory idiopathic thrombocytopenic purpura is a dilemma because many patients have minimal symptoms, response to treatment is uncertain, and treatments may have serious adverse effects. PURPOSE: To determine the effectiveness of treatments for adult patients with idiopathic thrombocytopenic purpura who have not responded to splenectomy. DATA SOURCES: English-language reports from 1966 through 2003 that were retrieved from MEDLINE and Reference Update and bibliographies of retrieved articles. STUDY SELECTION: Articles reporting 5 or more total patients were reviewed to select eligible patients. Patients were eligible for inclusion if they were more than 16 years of age, had idiopathic thrombocytopenic purpura for more than 3 months, had a previous splenectomy, and had a platelet count less than 50 x 10(9) cells/L. DATA EXTRACTION: Patients were assessed for platelet count response, bleeding complications, duration of follow-up, and death. Complete remission was defined as a normal platelet count with no treatment for more than 3 months and for the duration of follow-up. DATA SYNTHESIS: 90 articles with 656 patients treated with 22 therapies met selection criteria. Azathioprine, cyclophosphamide, and rituximab had the most reported complete responses, but they were reported in only 41 to 109 patients. Reported complete response rates ranged from 17% to 27%, but 36% to 42% of patients had no response with these 3 treatments. Most reports described only platelet count responses; bleeding outcomes were reported in only 63 patients (10%). Only 111 (17%) of the 656 eligible patients had pretreatment platelet counts of less than 10 x 10(9) cells/L. No treatment method was reported in more than 20 patients. CONCLUSIONS: Evidence for the effectiveness of any treatment for patients with idiopathic thrombocytopenic purpura and persistent severe thrombocytopenia after splenectomy is minimal. Potentially effective treatments must be evaluated by randomized, controlled trials to determine both benefit and safety. Bennett CM, Rogers ZR, Kinnamon DD, Bussel JB, Mahoney DH, Abshire TC, Sawaf H, Moore TB, Loh ML, Glader BE, McCarthy MC, Mueller BU, Olson TA, Lorenzana AN, Mentzer WC, Buchanan GR, Feldman HA, Neufeld EJ. Prospective phase 1/2 study of rituximab in childhood and adolescent chronic immune thrombocytopenic purpura. Blood. 2006 Apr 1;107(7):2639-42. We assessed safety and efficacy of rituximab in a prospective study of 36 patients, age 2.6 to 18.3 years, with severe chronic immune thrombocytopenic purpura (ITP). The primary outcome of sustained platelets above 50 x 10(9)/L (50,000/mm3) during 4 consecutive weeks, starting in weeks 9 to 12, was achieved by 11 of 36 patients (31%, confidence interval [CI], 16% to 48%). Median response time was 1 week (range, 1 to 7 weeks). Attainment of the primary outcome was not associated with age, prior pharmacologic responses, prior splenectomy, ITP duration, screening platelet count, refractoriness, or IgM reduction. First-dose, infusion-related toxicity was common (47%) despite premedication. Significant drug-related toxicities included third-dose hypotension (n = 1) and serum sickness (n = 2). Peripheral B cells were depleted in all subjects. IgM decreased 3.4% per week, but IgG did not significantly decrease. Rituximab was well tolerated, with manageable infusion-related side effects, but 6% of subjects developed serum sickness. Rituximab is beneficial for some pediatric patients with severe, chronic ITP. Garcia-Chavez J, Majluf-Cruz A, Montiel-Cervantes L, Esparza MG, Vela-Ojeda J; The Mexican Hematology Study Group. Rituximab therapy for chonic and refractory immune thrombocytopenic purpura: a long-term follow-up analysis. Ann Hematol. 2007 Dec;86(12):871-877. The aim of this study was to evaluate the long-term response to rituximab in patients with chronic and refractory immune thrombocytopenic purpura (ITP). Adults with ITP fail to respond to conventional therapies in almost 30% of cases, developing a refractory disease. Rituximab has been successfully used in these patients. We used rituximab at 375 mg/m(2), IV, weekly for a total of four doses in 18 adult patients. Complete remission (CR) was considered if the platelet count was >100 x 10(9)/l, partial remission (PR) if platelets were >50 x 10(9)/l, minimal response (MR) if the platelet count was >30 x 10(9)/l and <50 x 10(9)/l, and no response if platelet count remained unchanged. Response was classified as sustained (SR) when it was stable for a minimum of 6 months. Median age was 43.5 years (range, 17 to 70). Median platelet count at baseline was 12.5 x 10(9)/l (range, 3.0 to 26.3). CR was achieved in five patients (28%), PR in five (28%), MR in four (22%), and two patients were classified as therapeutic failures (11%). Two additional patients were lost to follow-up. The median time between rituximab therapy and response was 14 weeks (range, 4 to 32). SR was achieved in 12 patients (67%). There were no severe adverse events during rituximab therapy. During follow-up (median, 26 months; range, 12 to 59), no other immunosuppressive drugs were used. In conclusion, rituximab therapy is effective and safe in adult patients with chronic and refractory ITP. Overall response rate achieved is high, long term, and with no risk of adverse events.

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Arnold DM, Dentali F, Crowther MA, Meyer RM, Cook RJ, Sigouin C, Fraser GA, Lim W, Kelton JG. Systematic review: efficacy and safety of rituximab for adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Ann Intern Med. 2007 Jan 2;146(1):25-33. Comment in: Ann Intern Med. 2007 Aug 21;147(4):281; author reply 281-2. BACKGROUND: Rituximab, a monoclonal anti-CD20 antibody, is increasingly used to treat idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP). PURPOSE: To systematically review the literature on the efficacy and safety of rituximab for the treatment of adults with ITP. DATA SOURCES: MEDLINE, EMBASE, the Cochrane Library, abstracts from the American Societies of Hematology and Clinical Oncology annual meetings, and bibliographies of relevant articles and reviews were searched in duplicate until April 2006. STUDY SELECTION: Descriptive and comparative studies in any language that met predefined inclusion criteria were eligible. Efficacy analysis was restricted to studies enrolling 5 or more patients. DATA EXTRACTION: Platelet count response, toxicities, dose, previous treatments, baseline platelet count, duration of ITP, study design, and sources of funding were extracted in duplicate. DATA SYNTHESIS: We identified 19 eligible reports on efficacy (313 patients) and 29 on safety (306 patients). Weighted means for complete response (platelet count > 150 x 10(9) cells/L) and overall response (platelet count > 50 x 10(9) cells/L) with rituximab were 43.6% (95% CI, 29.5% to 57.7%) and 62.5% (CI, 52.6% to 72.5%), respectively. Responses lasted from 2 to 48 months. Nearly all patients had received corticosteroids, and 53.8% had undergone splenectomy. Nine patients (2.9%) died. LIMITATIONS: There were no controlled studies, and no studies met all criteria for study quality. Reported deaths could not necessarily be attributed to rituximab. Overall, the number of rituximab-treated patients with ITP reported in the literature is small. CONCLUSIONS: Rituximab resulted in an overall platelet count response in 62.5% of adults with ITP. However, this finding derives from uncontrolled studies that also reported significant toxicities, including death in 2.9% of cases. These data suggest that providers should avoid indiscriminate use of rituximab and that randomized, controlled trials of rituximab for ITP are urgently needed.

Afssaps – Juillet 2011 1 / 15


RITUXIMAB

Purpura Thrombotique Thrombocytopénique auto-immun en phase aiguë réfractaire aux échanges plasmatiques (EP), défini par l’absence d’augmentation des plaquettes au 5

ème jour

malgré des EP quotidiens et/ou par la rechute du taux des plaquettes à l’espacement des EP, après avis du centre de référence*

* Ce PTT concerne les malades non inclus/non incluables (centres non activés...) dans l’étude PTT Ritux 2 en cours d’inclusion.

1. PROTOCOLE THERAPEUTIQUE TEMPORAIRE

Le protocole thérapeutique temporaire nécessite de se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de l’AMM. Il est nécessaire d’informer le patient que la prescription est faite hors-AMM sous la responsabilité du médecin prescripteur.

Schéma d’administration :

375 mg/m² de surface corporelle, administrés en perfusion IV à J1, J4, J8 et J15.

Contre-indications :

- Hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un des excipients ou aux protéines murines - Infections sévères évolutives - Insuffisance cardiaque sévère ou maladie cardiaque sévère non contrôlée - Patients ayant un déficit immunitaire sévère.

Sécurité d’emploi et mises en garde (cf RCP) :

- Réactions liées à la perfusion :

L’administration de rituximab est associée à des réactions liées à la perfusion, probablement imputables au relargage de cytokines et/ou d’autres médiateurs chimiques. La prémédication par glucocorticoïdes I.V. permet de réduire significativement la fréquence et la sévérité de ces événements.

La plupart des réactions rapportées sont d’intensité légère à modérée. La proportion de patients affectés diminue avec le nombre de perfusions. Les réactions décrites sont habituellement réversibles après la diminution de la vitesse ou l’arrêt de la perfusion du rituximab et l’administration d’un antipyrétique, d’un antihistaminique et éventuellement d’oxygénothérapie, d’une réhydratation veineuse ou d’une injection I.V. de bronchodilatateurs et de glucocorticoïdes si nécessaire. Dans la plupart des cas, la perfusion peut reprendre à une vitesse deux fois moindre après disparition complète des symptômes.

L’administration de rituximab peut provoquer des réactions anaphylactiques ou d’autres réactions d’hypersensibilité. Les médicaments nécessaires au traitement de telles réactions, adrénaline,


antihistaminiques et glucocorticoïdes, doivent être disponibles pour usage immédiat dans l’éventualité d’une réaction allergique pendant la perfusion de rituximab.

Chez des patients traités par rituximab, certaines pathologies cardiaques ischémiques pré-existantes comme l’angor sont devenues symptomatiques. Par conséquent, en cas d’antécédents cardiaques connus, il convient de prendre en considération avant tout traitement le risque de complications cardiovasculaires et d’assurer une surveillance étroite pendant l’administration. L’éventualité d’une hypotension pendant la perfusion de rituximab doit faire envisager l’arrêt du traitement antihypertenseur 12 heures avant la perfusion.

- Infections :

Le résumé des caractéristiques du produit (RCP) de rituximab, commercialisé depuis 1998, a été modifié en 2007 pour y inclure des données post-AMM sur des cas d'infections virales graves, dont la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).

De très rares cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) fatale ont été rapportés après utilisation de rituximab dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et d’autres maladies auto-immunes, dont le lupus érythémateux disséminé (LED) et les vascularites.

De très rares cas de LEMP ont été rapportés lors de l’utilisation de rituximab dans le lymphome non-hodgkinien et la leucémie lymphoïde chronique après sa mise sur le marché. La majorité des patients avait reçu le rituximab en association à une chimiothérapie ou lors d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

L’utilisation de rituximab peut être associée à un risque augmenté de LEMP. Les patients doivent être surveillés à intervalles réguliers, afin de détecter l’apparition ou l’aggravation de symptômes ou de signes neurologiques évocateurs d’une LEMP. En cas de suspicion d’une LEMP, la prochaine administration de rituximab devra être suspendue tant que le diagnostic de LEMP n’a pas été exclu. Le médecin devra examiner soigneusement le patient pour déterminer si les symptômes indiquent un dysfonctionnement neurologique, et si c’est le cas, il devra déterminer si ces symptômes sont évocateurs d’une LEMP. Un examen par un neurologue doit être envisagé. En cas de doute, des examens complémentaires comprenant une IRM de préférence avec produit de contraste, un dosage de l’ADN du virus JC dans le LCR et des examens neurologiques répétés, devront être envisagés.

Par ailleurs, des cas de réactivation d’une hépatite B ont été rapportés chez des patients atteints d’un lymphome non-hodgkinien traités par rituximab en association à une chimiothérapie cytotoxique (voir lymphomes non hodgkiniens). Des réactivations d’infection d’hépatite B ont aussi été très rarement rapportées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par rituximab.

- Vaccination :

On ne dispose d’aucune donnée concernant l’utilisation de vaccins chez les patients présentant une déplétion en lymphocytes B consécutive au traitement par rituximab. Il convient donc de vérifier le statut vaccinal et de suivre les recommandations nationales relatives au bilan de vaccinations chez l’adulte avant de traiter par rituximab. Toutes les vaccinations devront être terminées au moins quatre semaines avant la première administration de rituximab.

Traitement associé :

On ne dispose que de données limitées sur les interactions éventuelles du rituximab avec d’autres médicaments. Cependant, chez les patients ayant des taux décelables d’anticorps anti-murins ou d’anticorps humains anti-chimère (HAMA/HACA), l’utilisation d’autres anticorps monoclonaux à des fins diagnostiques ou thérapeutiques peut provoquer des réactions d’allergie ou d’hypersensibilité


Grossesse et allaitement :

Grossesse : Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation du rituximab chez la femme enceinte, cependant une déplétion transitoire en lymphocytes B et une lymphocytopénie ont été rapportées chez des enfants nés de mères ayant reçu du rituximab durant leur grossesse. L’utilisation du rituximab ne devra être envisagée au cours de la grossesse que si le bénéfice attendu paraît supérieur au risque potentiel.

En raison de la présence durable du rituximab chez les patients présentant une déplétion en lymphocytes B, les femmes en âge de procréer devront utiliser des mesures contraceptives efficaces tout au long du traitement par MabThera et pendant 12 mois après son arrêt.

Allaitement :

Le passage dans le lait maternel n’est pas connu. Cependant les IgG maternelles passent dans le lait, et le rituximab a été détecté dans le lait maternel chez le singe. En conséquence, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par rituximab et pendant 12 mois suivant son arrêt.

Nous vous rappelons que tout effet indésirable grave ou inattendu doit être déclaré au Centre Régional de Pharmacovigilance dont vous dépendez (coordonnées disponibles sur le site internet www.afssaps.sante.fr ou sur les premières pages du Vidal).


2. ARGUMENTAIRE

Le purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) est une maladie rare (incidence annuelle : 4.5 cas par million) et grave. Il est caractérisé par un déficit héréditaire ou acquis en une enzyme plasmatique (ADAMTS-13) qui régule la taille du facteur de Willebrand, protéine indispensable à l’agrégation plaquettaire. Ce déficit aboutit à la formation spontanée de thrombi plaquettaires dans la microcirculation sanguine à l’origine d’une ischémie multiviscérale. Il est habituellement sensible au traitement par les échanges plasmatiques (EP).

L’évolution des PTT reste marquée par une mortalité non négligeable (environ 15%) et un risque de rechute (30%). Cependant la lourdeur de la mise en œuvre des échanges plasmatiques et leur coût très élevé font rechercher des thérapeutiques associées, incluant notamment des corticoïdes et des immunosuppresseurs.

L’expérience acquise avec le rituximab utilisé dans le PTT procède de très petites séries hétérogènes, un large essai prospectif étant difficilement envisageable en raison de la rareté de la maladie.

La littérature rapporte au total une centaine de patients traités par du rituximab pour des PTT réfractaires ou récidivants avec réapparition de l’activité anti-ADAMTS-13. Le rituximab est habituellement administré à une dose de 375 mg/m²/ semaine pendant 4 semaines en association aux traitements conventionnels, dont les EP.

Deux études ouvertes menées chez des patients réfractaires aux EP (Scully 2006 et Heidel 2007) mettent en évidence une bonne efficacité du rituximab en association aux traitements conventionnels comprenant des corticoïdes et des EP avec un taux de réponse de 100 % :

. diminution et disparition de l’anticorps anti-ADAMTS-13,

. diminution pour certains patients du nombre des échanges plasmatiques,

. amélioration de la survie à long terme.


Si on compare l’effet du rituximab par rapport à celui des traitements conventionnels, on observe un délai de réponse allongé mais un effet plus durable (Heidel 2007). Une rémission complète et durable (12 mois) a été observée chez 21 des 22 patients issus du registre de suivi du Pr Coppo (Froissart 2009, abstract). Un essai clinique portant sur 11 patients (Fakhouri 2005) montre une rémission à 6 mois chez tous les patients en phase aiguë de PTT réfractaires aux EP.

L’utilisation du rituximab en association aux échanges plasmatiques quotidiens parait justifiée en cas d’échec aux EP, défini par l’absence d’augmentation des plaquettes au 5ème jour, malgré des EP quotidiens et/ou par la rechute du taux de plaquettes à l’espacement des EP. Le bénéfice attendu se traduit en particulier par des périodes prolongées de rémission (au moins symptomatique). La dose recommandée suit le schéma d’administration proposé dans l’abstract de Froissart (2009) soit une dose de 375 mg/m² à J1, J4, J8 et J15.

Une étude de phase II « PTT ritux 2 » prospective multicentrique non randomisée est actuellement en cours. Ses objectifs primaires sont d’évaluer la vitesse de déplétion des cellules B par le rituximab et la pharmacocinétique du rituximab associé aux échanges plasmatiques ; les objectifs secondaires sont d’évaluer d’une part la tolérance du rituximab, le volume de plasma utilisé et le nombre d’échanges plasmatiques et d’autre part l’incidence de la persistance d’un déficit sévère en ADAMTS-13 après un traitement par rituximab et le taux de rechute).

Avant de traiter par rituximab, il est nécessaire de doser l'activité de l’ADAMTS-13 et les anticorps anti ADAMTS-13 par la méthode ELISA. La prise en charge par rituximab nécessite également l’avis préalable du centre de référence des maladies rares pour les microangiopathies thrombotiques « MAT » qui assure un suivi des patients. (http://www.orpha.net/consor/cgibin/ResearchTrials_RegistriesMaterials.php?lng=FR&data_id=30475&Nome%20del%20registro%20di%20materiali=Registre-du-reseau-d-etude-des-microangiopathies-thrombotiques&title=Registre-du-reseau-d-etude-des-microangiopathies-thrombotiques&search=ResearchTrials_RegistriesMaterials_Simple).

NB : il existe une insuffisance de données pour évaluer le bénéfice-risque du rituximab introduit d'emblée en association aux EP en cas de PTT grave (défini par une souffrance cérébrale et/ou cardiaque) ou dans le cas d’une rémission clinique après EP et persistance d’un déficit sévère acquis en ADAMTS-13 (activité < 15% et anticorps détectables par la méthode ELISA).

Effet du rituximab dans le Purpura Thrombotique Thrombocytopénique Auteur principal


Résultats

Heidel (2007)

Ouverte comparative N = 15 patients PTT réfractaires ou en rechute

Rituximab : n = 8 375 mg/m²/sem (1-8 doses)+ 2 doses en cas de rechute+ traitement conventionnel

versus

Traitement conventionnel : n = 7 1ère ligne : corticostéroïdes + EP2ème ligne : Immunosuppresseurs : vincristine, cyclophosphamide

plaq > 100 G/L [Hb] > 10 g/L et absence de symptômes cliniques

- % de Réponse

- Temps de réponse

- Survie sans progression

- Tolérance

Critères d’évaluation (% de réponse, délai de réponse, survie sans progression) : S(p = 0.0025 ; IC95% [1.46-5.86])

Réponse - Rituximab : 100 % - Traitement conventionnel : 65.8%

Délai de réponse :- Rituximab : 22 j - Traitement conventionnel : 5.5 j

Survie sans progression (jusqu’à la prochaine rechute) :- Rituximab : 45.8 mois - Traitement conventionnel : 0.9 mois

Bonne tolérance du rituximab Scully (2006)

Ouverte N = 25 PTT réfractairesà d’autres

Rituximab : 375 mg/m²/sem pdt 4 sem si présence d’Ac anti- ADAMTS-13

10mois

Rémission :. [plaq] normale et maintenue normale

A J11 (en moyenne) - Rémission : 25/25 - Normalisation de l’activité de l’ADAMTS-13 : 21/25 (85%)


Auteur principal


Résultats

traitements (n = 14) ou en rechute (n = 11) :. échec normalisation plaq après 7 j d’EP . détérioration des symptômes cliniques malgré un traitement standard lors d’un 1er épisode aigu de PTT ou en cas de rechute (au moins 1 épisode aigu dans une période > 6 mois)

+ EP tous les jours . absence de symptômes cliniques. arrêt des EP

Ac anti- ADAMTS-13

Nombre d’EP Tolérance

- ! des Ac anti-ADAMTS-13 : 23/25 (92%)

! du nombre d’EP dans les cas réfractaires en phase aiguë :. Nombre d’EP pré-rituximab : n = 13 . Nombre d’EP post-rituximab : n = 9

Pas de complications infectieuses Pas de rechute

Froissart(2009) AbstractEtude en cours de publication

Prospective ouverte, multicentrique comparative Phase II : N = 22 patients PTT réfractaires aux EP à J5 ou exacerbation du PTT dans les 15 jourscomparative avec 57 cas historiques dont 36 traités par EP

(Ces 22 patients sont issus du registre MAT du Pr Coppo)

Rituximab : 375 mg/m² J1, J4, J8 et J15+ EP tous les jours

12mois

% de réponse

Délai pour atteindre un taux de plaq durable

Activité de l’ADAMTS-13 à M3, M6, M9, M12

Ac anti-ADAMTS-13

Volume de plasma perfusé jusqu’à la rémission

Nbre de rechute

Groupe traité :Rémission durable : n = 21/22 (1 décès lié au PTT)

Groupe traité versus gpe historique :- Délai pour atteindre un taux de plaq durable : NS (tendance délai plus court dans le gpe ritux)

- Volume de plasma perfusé jusqu’à la rémission : NS

A M3, M6, M9- Activité de l’ADAMTS-13 : " S (p< 0.01, <0.05, < 0.001)- Ac anti-ADAMTS 13 : ! S (p = 0.03, 0.007, 0.04)

A M12 :- Activité ADAMTS-13 : NS - Ac anti-ADAMTS -13 : NS

Pas de rechute pdt 1 an

Fakhouri (2005)

Ouverte multicentrique N = 11 PTT (Hb < 10 g/dL, LDH > 460 U/L, plaq < 50 G/L)

. Phase aiguë de PTT réfractaire (pas de réponse après 3 sem d’EP) : n = 6 . PTT en rechute avec présence d’Ac anti ADAMTS-13 : n = 5

Rituximab : 375 mg/m²/ sem pdt 4 sem + EP + corticostéroïdes

12-18 mois

Activité de l’ADMTS-13 > 10%PlaqLDHAc anti-ADMTS-13 Tolérance

Après la 4ème dose de rituximab :

- Disparition des signes cliniques et normalisation des plaq et des LDH en 5-14 j : n = 11/11 (100%)

- Disparition Ac anti-ADAMTS-13 et "activité ADAMTS-13 : 18-75% à S8

Pas de rechute

Bonne tolérance du rituximab

Ahmad(2004)

Ouverte N = 4

Rituximab : 375 mg/m²/ sem pdt 2

% de réponse Répondeurs : n = 3 / 4 Maintien de la rémission à M13 :


Auteur principal


Résultats

PTT récidivant à 4 sem + corticostéroïdes,vincristine, EP

n = 2/3 puis après une 2ème dose de rituximab : 2ème rémission pdt 6 mois

Ling (2009)

Sérierétrospective N = 13 . PTT réfractaire aux traitements standards (n = 6). Rechute du PTT 4 ans en moyenne après un épisode aigu de PTT (n = 7)

Rituximab : 375 mg/m² /sem pdt 4 sem + EP tous les jours

24moisenmoyenne

% de réponse

Activité de l’ADAMTS-13

Ac anti-ADAMTS-13

Rechute

Rémission complète : 12/13 (92%) Activité de l’ADAMTS-13 : "Ac anti-ADAMTS-13 : ! (7/8)

Rechute : n = 0

Jasti(2008)

Sérierétrospective N = 12 PTT réfractaires aux échanges plasmatiques ou en rechute dont 1 en rechute récurrente

EP (nbre moyen = 19) puis Rituximab 375 mg/m² tous les 3 à 7 j (nbre de dose varie de 1 à 13) 1 patient a reçu du rituximab 100 mg/m² (12 doses)

57mois(1-79mois)

Réponse complète (RC) : disparition totale des symptômes, normalisation plaq et LDH pdt 2 j consécutifs - non-réponse : ! plaq à J30 - rechute : anormalie du bilan biologique ou symptômes de PTT à J30

A J10 :RC : 10/12Normalisation des plaq en 18 jours (en moyenne) 2 décès 9/10 : pas de rechute pdt 57 mois 1/10 : patient en rechute (3 rechutes espacées de 15-22 mois traitées par ritux + EP)

Chemnitz (2010)

Sérierétrospective de cas : n = 12 patients (âge moyen : 42.5 ans) réfractaires aux EP transfusion de plasma et corticoïdes ou en rechute

Rituximab : 375 mg/m²/sem pdt 4 sem+ EP

50moisenmoyenne

Rechutes

Tolérance

A M50Rechutes : n = 3

Pas d’effets indésirables

Elliott(2009)

Sérierétrospective de casN = 4PTT en phase aiguë (n = 3) rechute (n = 1) après échec de 7 jours d’EP et plaq < 20 G/L

+ revue de la littérature(n = 73 patients traités par rituximab pour un PTT réfractaire aux traitements standards ou en rechute)

Rituximab : Dose médiane : 375 mg/m² / sem pdt 4 sem

Rémission complète (RC)

Série rétrospective : n = 4 RC : 100 % Délai de RC : 28 jours (5-74 j) Durée de la RC : 18 mois (4 mois- 41 mois)Pas de rechute

Revue de la littérature : n = 73 patients suivis en moyenne pdt 10 mois RC : 95% Rechute : 10/73 Tolérance : 3 cas d’infections sévères

Gutterman(2002)

Cas rapportés N = 3PTT réfractaires

Rituximab : 375mg/m² 8 doses : n = 2

1er cas : rémission pdt 23 mois 2ème cas : rémission pdt 17 mois 3ème cas : rémission pdt 60 j puis décès


Auteur principal


Résultats

ayant nécessité 50-180 j d’EP

3ème patient : 4 doses de cause non liée au traitement

Chemnitz (2002)

Cas rapportés N = 2PTT réfractaire aux EP, fortes doses de stéroïdes(prednisolone) et vincristine

1er cas :Rituximab à J12 : 375mg/m²/sem pdt 4 sem

2ème cas : Rituximab à J11 : 375mg/m²/sem pdt 2 sem

Réponse


Tolérance

1er cas :Réponse après 4 doses de rituximab Activité l’ADAMTS-13 : 100% Maintien de la réponse pdt 2 mois puis perdu de vue

2ème cas : Réponse après 2 doses de rituximab Maintien de la réponse à 1 an

Bonne tolérance chez ces 2 patients Yomtovian (2004)

Cas rapporté N = 1 patient réfractaire aux EP versus 7 patients atteints de PTT traités par rituximab

Rituximab : n = 1 375 mg/m²/sem pdt 8 sem+ 5 EP pdt les 10 premiers jours + 2 EP pdt les 3 sem suivantes

Revue de la littérature : n = 7 Rituximab : 375 mg/m² / sem pdt 2-8 sem

450jours


Ac anti-ADAMTS-13

- Activité de l’ADMTS -13 : " p < 0.001

- Ac anti-ADAMTS -13 : ! p < 0.01

Revue de la littérature + cas rapportéRC : 7/ 8Délai de réponse : 2-5 sem Durée de la rémission : . 1.7 ans : n = 1 . 10-36 mois : n = 5 Activité de l’ADMTS -13 : " (n = 5)Ac anti-ADAMTS -13 : ! (n = 6)

Rüfer(2007)

Cas rapporté N = 1 patient réfractaire aux traitements standards : EP + perfusion de plasma + corticoïdes + vincristine + splénectomie

Rituximab : 375 mg/m² / sem pdt 4 sem

Rémission complète (RC)

RC 3 sem après les 4 doses de rituximab

Cataland (2007)

Revue EP : efficace chez 90% des patients. Rituximab et ciclosporine sont efficaces pour ! des Ac anti ADMTS-13 chez les patients PTT réfractaires et PTT en rechute ayant un taux important en Ac-anti-ADMTS13.

ADAMTS-13 : desintégrine et métalloprotéase avec thrombospondine-motif 13 EP : échange plasmatique

LDH: lactate-deshydrogénase

Bibliographie


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3- Antoine Froissart, Marc Buffet, Agnes Veyradier, Pascale Poullin, François Provot, Sandrine Malot, Michael Schwarzinger, Lionel Galicier, Philippe Vanhille, Jean-Paul Vernant, Dominique Bordessoule, Bertrand Guidet, Elie Azoulay, Eric Rondeau, Jean-Paul Mira, Alain Wynckel, Karine Clabault, Gabriel Choukroun, Claire Presne, Jacques Pourrat, Mohamed Hamidou, Linda


Gimeno and Paul Coppo First-Line Rituximab Efficacy and Safety in Patients with Acquired Idiopathic Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Experiencing a Non Optimal Response to Therapeutical Plasma Exchange: Results of a Prospective Multicenter Phase 2 Study From the French Reference Center for the Management of Thrombotic Microangiopathies. Oral and Poster Abstracts

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15- Schleinitz N, Poullin P, Camoin L, Veit V, Bernit E, Mazodier K, Lefèvre P, Dignat-George F, Kaplanski G, Durand JM, Harlé JR. Update on thrombotic thrombocytopenic purpura. Rev Med Interne. 2008 Oct;29(10):794-800

Groupe de travail

Dr Nathalie ALADJIDI, pédiatre, Bordeaux Dr Annie BOREL-DERLON, hématologue, Caen Dr Jeanne-Yvonne BORG, hématologue, Rouen Pr Agnès BUZYN LEVY, hématologue, ParisDr Anne CHIFFOLEAU, biologiste, Nantes Pr Paul COPPO, hématologue, Paris Pr Dr Loïc FOUILLARD, hématologue, Paris Pr Bertrand GODEAU, interniste, Paris Pr Jenny GOUDEMAND, hématologue, Lille Dr Romain GUILLEMAIN, anesthésiste-réanimateur, ParisDr Benoît GUILLET, hématologue, Rennes

Pr Norbert IFRAH, hématologue, Angers Isabelle MADELAINE-CHAMBRIN, pharmacien, ParisIsabelle MASSOU DIT BOURDET, pharmacien Pr Benoit POLACK, hématologue, Grenoble Dr Evelyne RACADOT, hématologue, Besançon Dr Chantal ROTHSCHILD, hématologue, Paris Pr Pierre SIE, hématologue, Toulouse Pr Jean-François SCHVED, hématologue, Montpellier Pr Jean-Paul VERNANT, hématologue, Paris Pr Jean-François VIALLARD, interniste, Bordeaux

Groupe de lecture

Dr Marc BUFFET, hématologue, Paris Dr Lionel GALICIER, immunologiste, Paris Pr Mohamed HAMIDOU, interniste, Nantes Pr Jean-Paul MIRA, réanimateur, Paris Pr Noël MILPIED, hématologue, Bordeaux

Dr Pascale POULLIN, rhumatologue, Marseille Pr Jacques POURRAT, néphrologue, Toulouse Dr François PROVOT, néphrologue, Lille Pr Eric RONDEAU, Néphrologue, Paris Dr Alain WYNCKEL, néphrologue, Reims



Pr AULAGNER Gilles, pharmacien, représentant des HCL, Lyon Pr Marc-André BIGARD, gastro-entérologue, Nancy Mme BONGRAND Marie-Claude, pharmacien, représentante des Pharmaciens de CHU, Marseille Pr Jean DOUCET, interniste, Rouen Dr DUMARCET Nathalie, Afssaps Mme FAUCHER-GRASSIN Joëlle, pharmacien, représentante des Pharmaciens de CHU Poitiers

Pr LAVILLE Maurice, praticien hospitalier, représentant des HCL, Lyon Mme MONTAGNIER-PETRISSANS Catherine, pharmacien, représentante de la Juste prescription de l’AP-HP, Paris Mme PAPY Emmanuelle, pharmacien, Paris Pr RICHÉ Christian, pharmacologue, Brest M. ROPERS Jacques, Afssaps Dr Viel Eric, centre d’évaluation de la douleur, Nîmes

La Commission d’AMM du 24 mars 2011 présidée par le Pr Daniel VITTECOQ n’a pas émis d’objection à ce référentiel, qui a également été visé par la Commission de la transparence de la HAS, présidée par le Pr Gilles BOUVENOT.

Résumé abstracts

Heidel F, Lipka DB, von Auer C, Huber C, Scharrer I, Hess G. Addition of rituximab to standard therapy improves response rate and progression-free survival in relapsed or refractory thrombotic thrombocytopenic purpura and autoimmune haemolytic anaemia. Thromb Haemost. 2007 Feb;97(2):228-33

Treatment of relapsed or refractory autoimmune mediated haemolytic syndromes, such as autoimmune haemolytic anaemia (AIHA) and thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP), represents a therapeutic challenge. Here we report on our experience with the monoclonal anti-CD20 antibody rituximab (R) compared to standard treatment in these diseases. Patients with non-familial TTP or AIHA and no underlying malignancy were included in our analysis. Safety and efficacy of R-treatment were compared to results obtained in standard treatment approaches. Altogether, 27 patients were analyzed, comprising 15 patients with TTP and 12 patients with AIHA. The patients' average age at the time of diagnosis was 54 years. Eleven patients received antibody treatment (8 TTP, 3 AIHA). No acute or late WHO grade III/IV toxicity associated with rituximab was noted. With standard therapy, the overall response rate (ORR) was 66.7% for AIHA and 65.8% for TTP, respectively. For the R-containing regimens the ORR was 100%. In patients with TTP, median progression free survival (PFS) with R-treatment was 3.8 years, as compared to 0.1 years in the standard-treatment group. In patients with AIHA median PFS was not reached for R-containing treatment; all patients are in sustained remissions with a median follow up of 12.5 months. In the absence of prospective trials, our data underline the safety and efficacy of rituximab in relapsed and refractory autoimmune anaemias with favourable response rates and promising long-term progression-free survival. Therefore, prospective clinical trials evaluating rituximab as salvage- and first-line-therapy are clearly warranted.

Scully M, Cohen H, Cavenagh J, Benjamin S, Starke R, Killick S, Mackie I, Machin SJ. Remission in acute refractory and relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura following rituximab is associated with a reduction in IgG antibodies to ADAMTS-13. Br J Haematol. 2007 Feb;136(3):451-61.

Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) is a life-threatening disorder and plasma exchange (PEX) remains the primary treatment modality. Twenty-five patients with acute refractory/relapsing idiopathic TTP received rituximab in conjunction with PEX because of progressive clinical disease or deterioration in laboratory parameters, despite intensive standard therapy. In relapsing TTP, rituximab was started if antibody to ADAMTS-13 (a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif-13) was demonstrated during previous episodes. All 25 patients attained complete clinical and laboratory remission in a median of 11 d after initiating rituximab. In 21 cases, ADAMTS-13 activity was within the normal range following rituximab. Inhibitors were detected in 24/25 patients by mixing studies and/or immunoglobulin G (IgG) antibodies to ADAMTS-13 pre-rituximab. There was no evidence of inhibitors and/or IgG activity <10% in 23/25 patients following rituximab. In acute refractory cases, the median number of PEX pre-rituximab and following the first rituximab infusion was 13 and 9, respectively. There have been no infectious complications, despite low CD 19 levels and no relapses. In patients with acute refractory/relapsing idiopathic TTP, rituximab appears to be a safe, effective, targeted therapy with a significant reduction in the requirement for PEX.

Antoine Froissart, Marc Buffet, Agnes Veyradier, Pascale Poullin, François Provot, Sandrine Malot, Michael Schwarzinger, Lionel Galicier, Philippe Vanhille, Jean-Paul Vernant, Dominique Bordessoule, Bertrand Guidet, Elie Azoulay, Eric Rondeau, Jean-Paul Mira, Alain Wynckel, Karine Clabault, Gabriel Choukroun, Claire Presne,


Jacques Pourrat, Mohamed Hamidou, Linda Gimeno and Paul Coppo First-Line Rituximab Efficacy and Safety in Patients with Acquired Idiopathic Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Experiencing a Non Optimal Response to Therapeutical Plasma Exchange: Results of a Prospective Multicenter Phase 2 Study From the French Reference Center for the Management of Thrombotic Microangiopathies. Oral and Poster Abstracts Oral Session: Disorders of Platelet Number or Function: Acquired Thrombocytopenias: Pathogenesis and Treatment Tuesday, December 8, 2009: 7:45 AM R06-R09 (Ernest N. Morial Convention Center)

Background: Acquired idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) is a rare form of thrombotic microangiopathy (TMA) resulting from an autoantibody-mediated defect in the von Willebrand factor-cleaving protease ADAMTS13. Therapeutical monoclonal antibodies directed against B-lymphocytes (rituximab) provided interesting results on preliminary studies. Objectives: We assessed rituximab efficacy and safety in adult patients with acquired idiopathic TTP who experienced a non optimal response to daily TPE, as defined by a refractory disease at day 5 or a flare-up of the disease within the first 15 days of standard intensive TPE treatment. Design: We conducted a prospective multicenter open-label single arm phase 2 trial. Patients with a non optimal response received 4 rituximab infusions at days 1, 4, 8 and 15, along with daily TPE continuation (R+ group). Peripheral blood B-lymphocyte count was evaluated before each rituximab administration, and then at 3, 6, 9 and 12 months. Outcome from the first TPE session was compared to this of 57 historical patients (R- group) treated by TPE alone (36 cases) or associated with vincristine (21 cases) for the same indication. ADAMTS13 activity was assessed at 3, 6, 9 and 12 months in both groups. Results: Both groups had comparable features on admission. Twenty-two patients were included to receive rituximab. All received 4 rituximab infusions. One patient died in a context of refractory disease, whereas the 21 others achieved durable remission. The median time to durable platelet count recovery was 20 days (extremes: 14-33), which required a median plasma volume of 950 mL/kg (extremes: 310-1940). The median time from the first rituximab infusion to durable platelet count recovery was 10 days (extremes: 5-27). All patients recovered platelet count before day-35. No relapse was observed during the first year. However, 3 (14.3%) patients relapsed after a mean follow-up of 21.2±13.8 months. In R- group, 4 patients died beyond day-5. The mean time to platelet count recovery and the mean plasma volume required to achieve remission did not significantly differ between survivors in R+ and R- groups (p=0.28 and 0.67, respectively). However, 13 (21.6%) patients of R- group were still thrombocytopenic at day-35 (p=0.01). Rituximab allowed a profound and sustained peripheral blood B-cell depletion as early as day day-4 despite associated daily plasmapheresis. Peripheral blood B-cells were undetectable from day-8 to the 6th or 9th month, and recovered at 1 year. Consistently, ADAMTS13 activity was significantly higher at 3, 6 and 9 months in R+ patients (85% [0-150], 90% [42-150], and 89% [92-125], respectively) when compared to R- patients (49% [0-150], 54% [0-130] and 40% [0-90], respectively, p<0.01, <0.05 and <0.001, respectively), which correlated with significantly lower levels of serum anti-ADAMTS13 antibodies (16 [0-77], 8 [0-18] and 10 [0-25] U/L, respectively, in R+ group and 44 [7-100], 33 [12-100] and 34 [10-130] U/L, respectively, in R- group; p=0.003, 0.007 and 0.04, respectively). However, these differences vanished at 12 months. Neither patient experienced side effects related to rituximab during infusions. No patient developed hypogammaglobulinemia. No significant infectious complications occurred during follow-up. Conclusion: In patients with acquired idiopathic TTP, rituximab allows to shorten treatment duration in slow responders and prevents 1-year relapses by allowing a higher increase in ADAMTS13 activity. However, rituximab does not prevent long term relapses. Whether rituximab should be introduced systematically on diagnosis or only in patients identified as being slow responders with standard treatment remains a matter of debate which should be accurately assessed through larger, randomized trials.

Fakhouri F, Vernant JP, Veyradier A, Wolf M, Kaplanski G, Binaut R, Rieger M, Scheiflinger F, Poullin P, Deroure B, Delarue R, Lesavre P, Vanhille P, Hermine O, Remuzzi G, Grünfeld JP. Efficiency of curative and prophylactic treatment with rituximab in ADAMTS13-deficient thrombotic thrombocytopenic purpura: a study of 11 cases. Blood. 2005 Sep 15;106(6):1932-7. Epub 2005 Jun 2.

Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) is a life-threatening disease that occurs mainly in young adults. Acquired cases are usually a result of antibodies directed against ADAMTS13 (a disintegrin-like and metalloprotease [reprolysin type] with thrombospondin type 1 motif 13), a protease that cleaves the von Willebrand factor multimers. Prognosis has been improved by plasma therapy, but some acute severe forms are refractory to this treatment and achieving a sustained remission is still a challenge in chronic relapsing forms. We therefore conducted a multicentric open-label prospective trial to test the efficacy of rituximab, an anti-B-cell monoclonal antibody, as a curative and prophylactic treatment in patients with TTP as a result of anti-ADAMTS13 antibodies. Six patients were included during an acute refractory TTP episode. Five patients with severe relapsing TTP and persistent anti-ADAMTS13 antibodies were prophylactically treated during remission. All patients received 4 weekly infusions of rituximab. The target of treatment was to restore a significant ADAMTS13 plasma activity (> 10%). Treatment with rituximab led to clinical remission in all cases of acute refractory TTP. In all patients, anti-ADAMTS13 antibodies disappeared, and a significant (18%-75%) plasma ADAMTS13 activity was


detected following treatment. Tolerance of rituximab was good. Rituximab is a promising first-line immunosuppressive treatment in patients with acute refractory and severe relapsing TTP related to anti-ADAMTS13 antibodies.

Ahmad A, Aggarwal A, Sharma D, Dave HP, Kinsella V, Rick ME, Schechter GP. Rituximab for treatment of refractory/relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP). Am J Hematol. 2004 Oct;77(2):171-6.

Plasma exchange is the standard treatment for thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP). For patients refractory to plasma exchange, treatment options are limited and often unsuccessful. The platelet thrombi that form in acquired TTP are believed to result from the presence of procoagulant ultralarge multimers of von Willebrand factor (VWF) in the circulation due to autoantibody inhibition of VWF cleaving protease (ADAMTS-13), the enzyme that normally cleaves the ultralarge multimers. Rituximab, a chimeric monoclonal antibody against CD20, has been recognized as a useful therapy for antibody-mediated autoimmune disease. We therefore treated four patients with recurrent TTP with 2 or 4 weekly doses of rituximab in addition to corticosteroids, vincristine, plasma, or continuing plasma exchange. Three patients responded with prompt improvement in microangiopathic hemolytic anemia and thrombocytopenia, which allowed plasma exchange to be discontinued or avoided and prednisone to be rapidly discontinued. Two of the 3 responders have remained in unmaintained complete remission for 13+ months. The third patient relapsed at 13 months; a second course of rituximab and prednisone resulted in an unmaintained remission for 6+ months. All four patients were tested for ADAMTS-13 activity and its inhibitor at a point in their course when samples were available. Low ADAMTS-13 activity was noted in 3 patients tested at relapse, and the inhibitor activity was detectable in 2 patients. ADAMTS-13 activity increased during remission in one of these 2 patients although the patient had a persistence of the inhibitor. One patient tested only during remission had a normal ADAMTS-13 level. We conclude that rituximab may have a role and deserves further study in the treatment of patients with relapsing TTP.

Ling HT, Field JJ, Blinder MA. Sustained response with rituximab in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura: a report of 13 cases and review of the literature. Am J Hematol. 2009 Jul;84(7):418-21.

Idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) is a life-threatening disease mediated by autoantibodies directed against ADAMTS-13. A number of small series and case reports have shown promising results with rituximab in refractory or relapsed TTP. In this report, we present 13 patients with TTP treated with rituximab. Twelve of the 13 patients (92%) achieved complete response; no subsequent relapses occurred with median follow-up of 24 months (range, 13-84 months). The addition of rituximab to standard therapy appears to be effective in sustaining long-term remission in TTP. However, the optimal dosing and timing of rituximab warrant further investigation.

Jasti S, Coyle T, Gentile T, Rosales L, Poiesz B. Rituximab as an adjunct to plasma exchange in TTP: a report of 12 cases and review of literature. J Clin Apher. 2008;23(5):151-6

Idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) is caused by the production of autoantibodies against the Von Willebrand factor cleaving enzyme. This provides a rationale for the use of rituximab in this disease. We report a retrospective review of 12 patients treated with rituximab for TTP refractory to plasma exchange. Eleven patients were treated during initial presentation, and one patient was treated for recurrent relapse. Ten patients responded to treatment. Median time to response after first dose of rituximab was 10 days (5-32). Of the 11 patients treated during initial presentation, nine remain free of relapse after a median follow-up of 57+ months (1+-79+). Two patients died during initial treatment. One patient was lost to follow-up 1 month after achieving complete response. The patient treated for recurrent disease during second relapse remained disease free for 2years, relapsed and was treated again with rituximab, and was in remission for 22 months. She relapsed again, was retreated, and has now been in remission for 21+ months. We conclude that rituximab is an useful addition to plasma exchange treatment in TTP, but its exact role and dosing need to be verified in prospective studies.

Elliott MA, Heit JA, Pruthi RK, Gastineau DA, Winters JL, Hook CC. Rituximab for refractory and or relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura related to immune-mediated severe ADAMTS13-deficiency: a report of four cases and a systematic review of the literature. Eur J Haematol. 2009 Oct;83(4):365-72.

Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) is a potentially life-threatening disorder that in significant proportion of cases is related to the development of autoantibodies to, and resulting severe deficiency of, the ADAMTS13 protease. However, ADAMTS13 deficiency does not account for all cases. Response to plasma exchange (PE) is


seen in TTP with and without ADAMTS13 deficiency and is therefore indicated for all with a clinical diagnosis of TTP, although the pathogenesis of the latter group remains to be defined. Although the majority of cases respond to PE, a significant percent are refractory or experience relapse. Rituximab is being increasingly used off-label in this setting, but many reports do not define the pathogenesis of TTP so treated. We here report our experience with, and systematically review the published experience to date, of rituximab in management of refractory and or relapsing TTP specifically related to immune-mediated severe ADAMTS13-deficiency. In total, 73 patients met defined study inclusion criteria. The majority (approximately 95%) achieved complete remission within weeks of the first application of rituximab. The reported relapse rate was low in this patient subgroup, which carry an anticipated relapse rate of up to 60%. However, caution in interpretation of this data is needed given the relatively short median duration of follow-up of approximately 10 months. Rituximab was generally well tolerated, with few serious adverse events reported. However, three severe infectious complications were identified, including viral reactivation in keeping with black box warnings for this agent. Furthermore, reflecting the rarity of this disorder, only a relatively small number of patients have been treated and data with regards to long-term follow-up are largely based on individual case reports. Prospective studies are urgently needed to define the true efficacy and long-term safety of rituximab.

Gutterman LA, Kloster B, Tsai HM. Rituximab therapy for refractory thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood Cells Mol Dis. 2002 May-Jun;28(3):385-91.

While most patients of thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) respond to plasma exchange and achieve remission, a subset of the patients experience multiple relapses or develop a persistent disease that may be debilitating and life threatening. We report the experience of rituximab treatment in three consecutive patients who had required periodic plasma exchange for greater than 50-180 days after failing other modalities of treatments. Two patients each received eight doses of rituximab infusion and had clinical remissions that have lasted for 23 months and ongoing in one patient and for 17 months before relapse in the other. The third patient received four doses of rituximab infusion and had improvement of disease for 60 days until her death from unrelated causes. Analysis of the von Willebrand factor-cleaving metalloprotease activity (ADAMTS13) and its inhibitor in two patients showed that rituximab treatment was associated with a rise of the protease level and a decrease of the inhibitor titers in one patient who achieved clinical remission and a decrease of the inhibitor titer but no increase in protease level in the other patient who had a partial response. Based on the responses to rituximab and its mild toxicity in these three patients, and the lack of effective alternative treatments, additional exploration of the role of rituximab in the treatment of refractory TTP is warranted.

Chemnitz J, Draube A, Scheid C, Staib P, Schulz A, Diehl V, Söhngen D. Successful treatment of severe thrombotic thrombocytopenic purpura with the monoclonal antibody rituximab. Am J Hematol. 2002 Oct;71(2):105-8.

The only established treatment for patients with thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) is plasma exchange against fresh frozen plasma. For cases refractory to plasma exchange, no generally treatment schedule exists. One option is immunosuppressive therapy with corticosteroids and vincristine. Rituximab is a chimeric monoclonal antibody directed against the CD20 antigen, and it has been successfully used in B-cell malignancies and is being investigated in autoimmune diseases. Its efficacy in TTP has not yet been determined. We report two female patients with severe TTP refractory to multiple courses of plasmapheresis, high-dose steroid treatment, and vincristine who responded after adding rituximab while continuing plasmapheresis.

Yomtovian R, Niklinski W, Silver B, Sarode R, Tsai HM. Rituximab for chronic recurring thrombotic thrombocytopenic purpura: a case report and review of the literature. Br J Haematol. 2004 Mar;124(6):787-95.

Deficiency of von Willebrand factor (VWF) cleaving protease ADAMTS13 has been demonstrated to be the proximate cause of a subset of thrombotic microangiopathic haemolytic anaemias (MAHA) typical for thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP). ADAMTS13 gene mutations cause the hereditary form; acquired deficiency has been attributed to presence of an autoantibody, which may represent a specific subset of MAHA best termed 'autoimmune thrombotic thrombocytopenic purpura'. We describe a patient with relapsing TTP because of ADAMTS13 inhibitors, who failed to achieve sustained remission despite therapies with plasma exchange, steroids, vincristine, staphylococcal protein A and splenectomy. The ADAMTS13 inhibitor titre remained elevated and clinical stability was only maintained by plasma exchange every 2-3 d over a period of 268 d. The patient then received rituximab therapy (eight doses of 375 mg/m2 weekly), during which she required five plasma exchanges in the first 10 d, two exchanges in the next 3 weeks, and none thereafter for 450 d and ongoing. The ADAMTS13 inhibitor titre decreased and enzyme activity increased. We compared this case with that of seven previously reported TTP cases also treated with rituximab; experience suggests that rituximab therapy deserves further investigation for patients with either refractory or relapsing TTP caused by ADAMTS13 inhibitors.


Rüfer A, Brodmann D, Gregor M, Kremer Hovinga JA, Lämmle B, Wuillemin WA. Rituximab for acute plasma-refractory thrombotic thrombocytopenic purpura. A case report and concise review of the literature.Swiss Med Wkly. 2007 Sep 22;137(37-38):518-24.

Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) is a rare disease which responds well to plasma exchange treatment in the majority of patients. We report on a patient with acute TTP caused by severe autoantibody-mediated ADAMTS-13 deficiency, in whom remission was not achieved by initial treatment consisting of plasma exchange (PE), plasma infusion and corticosteroids, followed by vincristine and splenectomy. In view of the ongoing activity of TTP, treatment was initiated with rituximab, a chimaeric monoclonal antibody directed against the CD 20 antigen present on B lymphocytes. The patient received 4 weekly infusions of 375 mg/m2, each administered after the daily PE session and withholding PE until 48 hours later. Three weeks after the last infusion of rituximab a complete clinical and laboratory remission of this first episode of acute refractory TTP was documented. A concise review of the literature on the role of rituximab in patients with a first episode of acute plasma-refractory TTP suggests that rituximab in that situation may produce clinical remission in a significant proportion of patients, result in a lowered plasma requirement and avoid the complications of salvage immunosuppressive therapy. The use of rituximab in acute refractory TTP appears to be safe, with no excess infectious complications. We conclude that rituximab should be considered in TTP patients with acquired ADAMTS-13 deficiency who fail to respond clinically after 7-14 days of standard treatment with daily PE and glucocorticoids.

Cataland SR, Wu HM. Targeting the inhibitor of ADAMTS13 in thrombotic thrombocytopenic purpura. Expert Opin Pharmacother. 2007 Mar;8(4):437-44

There has clearly been an evolution in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) over the past several years based upon a better understanding of the pathophysiology of this disorder. An autoantibody inhibitor of the ADAMTS13 protease and the resulting severe deficiency of ADAMTS13 function seem to be significant risk factors for the development of TTP, a disease increasingly recognized as an autoimmune disorder. Immune-based therapy aimed at suppressing the inhibitor of ADAMTS13 has been applied to the treatment of patients with TTP who are refractory to the standard treatment of plasma exchange and to patients with multiple recurrences of TTP. More recently, immunosuppressive therapy has been used alone as prophylactic therapy to prevent recurrences of acute TTP. This review focuses on the recent developments in the use of rituximab and ciclosporin in the treatment of TTP.

Chemnitz JM, Uener J, Hallek M, Scheid C. Long-term follow-up of idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura treated with rituximab. Ann Hematol. 2010 Oct;89(10):1029-33.

Rituximab may be used to treat patients with thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) refractory to plasma exchange or recurrent disease. While initial response rates are reported to be high, long-term follow-up data of patients treated with rituximab are not available to date, however important to estimate the safety and benefit of this treatment. Twelve patients with non-familial idiopathic TTP refractory to plasma exchange or with recurrent disease treated with rituximab between 2000 and 2008 were reexamined. The median follow-up was 49.6 months, ranging from 11 to 97 months. All patients achieved initial complete remission after application of rituximab. During follow-up, nine patients remained disease-free and three patients suffered from recurrent disease. All patients with recurrent disease responded to subsequent rituximab therapy. No long-term side effects were noted during the follow-up period. In conclusion, rituximab represents an effective second-line treatment option in relapsing or refractory TTP. Still, patients need to be closely monitored for relapses with extended follow-up.

Schleinitz N, Poullin P, Camoin L, Veit V, Bernit E, Mazodier K, Lefèvre P, Dignat-George F, Kaplanski G, Durand JM, Harlé JR. Update on thrombotic thrombocytopenic purpura. Rev Med Interne. 2008 Oct;29(10):794-800.

PURPOSE: Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) is a life-threatening disorder and early treatment is vital. Here, we review the recent advances in the understanding of the pathophysiology of TTP and its treatment. CURRENT KNOWLEDGE AND KEY POINTS: Recent advances have shown that TTP is caused by deficiency of the (ADAMTS-13) metalloprotease that cleaves von Willebrand factor multimers. Acquired TTP is associated to inhibitory antibodies directed against ADAMTS-13. This has led to assess new therapeutic approaches in refractory and relapsing forms of TTP and the use of rituximab has shown very encouraging results. FUTURE PROSPECTS AND PROJECTS: A better characterization of TTP amongst the other thrombotic microangiopathies has allowed the use of new therapeutic approaches with the use of rituximab. The encouraging


results reported with rituximab in some forms of TTP challenge the classic treatment based on plasma exchanges.

Décembre 2011

1

RITUXIMAB

- Myopathies inflammatoires réfractaires à auto-anticorps spécifiques anti-SRP et anti- JO1 (avril 2008) - Myosites à inclusion (avril 2008) - Myasthénies réfractaires (avril 2008) - Syndrome de Gougerot-Sjögren sévère avec manifestations systémiques (avril 2008) - Hémophilie avec inhibiteurs en échec de tolérance immune (avril 2008)

- En cas de greffe d’organe : - Traitement préventif et curatif du rejet de greffe cardiaque (avril 2008)

- Traitement préventif et curatif du rejet de greffe rénale (avril 2008) - Traitement du rejet de greffe hépatique (avril 2008) - Purpura thrombotique thrombocytopénique grave (défini par une souffrance cérébrale et/ou cardiaque) en association aux échanges plasmatiques (juillet 2011)

- Purpura thrombotique thrombocytopénique en phase de rémission après échanges plasmatiques avec persistance d’un déficit sévère acquis en ADAMTS-13 (activité < 15 % et anticorps détectables par la méthode ELISA (juillet 2011) - Lupus érythémateux disséminé sévère réfractaire aux immunosuppresseurs et/ou aux échanges plasmatiques (décembre 2011)

Décembre 2011

2

! Myopathies inflammatoires réfractaires à auto-anticorps spécifiques anti-SRP

et anti-JO1

Les myopathies inflammatoires à auto-anticorps spécifiques sont des maladies rares ayant une prévalence de 4 cas pour 100 000. Les auto-anticorps anti-JO1 sont présents dans environ 20% des myosites, les auto-anticorps anti-SRP dans 5%. La corticothérapie est le traitement de première intention des myopathies inflammatoires. Elle est efficace au long cours dans plus de 60 à 70% des cas. En cas de résistance primitive ou secondaire, d’intolérance ou de cortico-dépendance, différents immunosuppresseurs ont été proposés. Les données bibliographiques reposent sur de petites séries cas avec au total 14 sujets traités pour myosites réfractaires. Tous les patients ont répondu au traitement avec amélioration de la force motrice. Une étude à promotion institutionnelle évaluant le rituximab dans les myopathies inflammatoires à auto-anticorps anti-JO1 et anti-SRP, doit débuter à la Pitié-Salpêtrière. L’utilisation du rituximab dans les myopathies inflammatoires à auto-anticorps spécifiques anti-SRP et anti-JO1 résistantes au traitement immunosuppresseur et/ou en rechute est insuffisamment documentée à ce jour pour être acceptable en dehors du cadre d’un essai clinique.

Effet du rituximab dans les myosites à Ac spécifiques réfractaires

Auteur principal


Levine (2005)

Ouverte, n=7

Dermatomyosites à Ac antiJO1 réfractaires

RTX1 : 1 inj/sem pdt

4 semaines 1 an - Mesure de la force

musculaire par dynamométrie - symptômes cliniques : rash, alopécie, capacité vitale forcée

- Amélioration de la force motrice pour 6 patients évaluables de 36 à 113% - Amélioration des signes cliniques Maintien de la réponse à >52 semaines : n=2/7

Arlet (2006)

Série de cas n=2 Ac anti-SRP

RTX + prednisone + échanges plasmatiques

Force musculaire Rémission partielle : n=1 Rémission compète : n=1

Gottenberg (2005)

Série de cas n=2 Polymyosites réfractaires Ac anti-JO1

RTX 375mg/m²/sem pdt 4 sem + prednisone

7 et 5 mois

Force musculaire Rémission partielle : n=1 Rémission complète : n=1 Rechute à 4 mois pour n=1 Ac anti-JO1 + après tt

Lambotte (2005)

Cas clinique n=1 Polymyosite réfractaire Ac anti-JO1

RTX Force musculaire Amélioration clinique

Chiappetta (2005)

Cas cliniquen=1

RTX 100 mg/m²/sem x6 + autres immuno-suppresseurs

Force musculaire CPK

Amélioration clinique

1RTX: rituximab

Bibliographie

1. Arlet JB, Dimitri D, Pagnoux C, Boyer O, Maisonobe T, Authier FJ, Bloch-Queyrat C, Goulvestre C, Heshmati F, Atassi M, Guillevin L, Herson S, Benveniste O, Mouthon L. Marked efficacy of a therapeutic strategy associating prednisone and plasma exchange followed by rituximab in two patients with refractory myopathy associated with antibodies to the signal recognition particle (SRP).Neuromuscul Disord. 2006 May; 16(5):334-6.

2. Chiappetta N, Steier J, Gruber B. Rituximab in the treatment of refractory dermatomyositis. J Clin Rheumatol. 2005 Oct; 11(5):264-6

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3. Lambotte O, Kotb R, Maigne G, Blanc FX, Goujard C, Delfraissy JF. Efficacy of rituximab in refractory polymyositis. J Rheumatol. 2005 Jul;32(7):1369-70.

4. Levine TD. Rituximab in the treatment of dermatomyositis: an open-label pilot study. Arthritis Rheum. 2005 Feb; 52(2):601-7.

5. Gottenberg JE, Guillevin L, Lambotte O, Combe B, Allanore Y, Cantagrel A, Larroche C, Soubrier M, Bouillet L, Dougados M, Fain O, Farge D, Kyndt X, Lortholary O, Masson C, Moura B, Remy P, Thomas T, Wendling D, Anaya JM, Sibilia J, Mariette X. Tolerance and short term efficacy of rituximab in 43 patients with systemic autoimmune diseases. Ann Rheum Dis. 2005 Jun; 64(6):913-20.

Résumé-abstract

Levine TDRituximab in the treatment of dermatomyositis: an open-label pilot study. . Arthritis Rheum. 2005 Feb;52(2):601-7.

OBJECTIVE: To test the hypothesis that B cells play a role in the pathophysiology of dermatomyositis (DM) by examining the effect of B cell depletion in patients with symptomatic DM. Patients were treated with rituximab, a CD20+ B cell-depleting monoclonal antibody. METHODS: This was an open-label uncontrolled pilot trial in 7 adult patients with DM, 6 of whom had longstanding illness that was responding inadequately to a number of currently available immunosuppressive agents. All patients received 4 intravenous infusions of rituximab given at weekly intervals. Patients were followed up for up to 1 year without further treatment with rituximab. One patient was lost to followup. The principal efficacy outcome was muscle vital capacity, improved markedly in patients with these symptoms. Rituximab was well tolerated, with strength, measured by quantitative dynomometry. RESULTS: All 6 evaluable patients exhibited major clinical improvement, with muscle strength increasing over baseline by 36-113%. Maximal improvements in muscle strength occurred as early as 12 weeks after the initial infusion of rituximab. CD20+ B cells were effectively depleted in all patients by 12 weeks. Four patients experienced a return of symptoms that coincided with the return of B cells before the 52-week end point. Two patients maintained their increased muscle strength at 52 weeks, and 1 of these patients maintained this strength even after the return of B cells. Other symptoms of DM, including rash, alopecia, and reduced forced no treatment-related severe or serious adverse events during the observation period of this study. CONCLUSION: This small open-label study of DM patients treated with rituximab provided sufficiently encouraging results to justify a more formal evaluation of the value of B cell depletion therapy in the treatment of DM.

Gottenberg JE, Guillevin L, Lambotte O, Combe B, Allanore Y, Cantagrel A, Larroche C, Soubrier M, Bouillet L, Dougados M, Fain O, Farge D, Kyndt X, Lortholary O, Masson C, Moura B, Remy P, Thomas T, Wendling D, Anaya JM, Sibilia J, Mariette X.Tolerance and short term efficacy of rituximab in 43 patients with systemic autoimmune diseases. Ann Rheum Dis. 2005 Jun; 64(6):913-20. OBJECTIVE: To assess the tolerance and efficacy of rituximab in patients with various autoimmune diseases seen in daily rheumatological practice. METHODS: 866 rheumatology and internal medicine practitioners were contacted by e-mail to obtain the files of patients treated with rituximab for systemic autoimmune diseases. Patients with lymphoma were analysed if the evolution of the autoimmune disease could be evaluated. RESULTS: In all, 43 of 49 cases could be analysed, including 14 with rheumatoid arthritis (RA), 13 with systemic lupus erythematosus (SLE), six with primary Sjogren's syndrome (pSS), five with systemic vasculitis, and five with other autoimmune diseases. Rituximab was prescribed for lymphoma in two patients with RA and two with pSS. In the 39 other cases, rituximab was given because of the refractory character of the autoimmune disease. The mean follow up period was 8.3 months (range 2 to 26). There were 11 adverse events in 10 patients and treatment had to be discontinued in six. Efficacy was observed in 30 patients (70%): RA 11, SLE 9, pSS 5, vasculitis 2, antisynthetase syndromes 2, sarcoidosis 1. The mean decrease in corticosteroid intake was 9.5 mg/d (range 0 to 50) in responders. Seven patients experienced relapse after mean 8.1 months (5 to 15). Three patients died because of refractory autoimmune disease. CONCLUSIONS: Despite absence of marketing authorisation, rituximab is used to treat various refractory autoimmune diseases in daily rheumatological practice. This study showed good tolerance and short term clinical efficacy, with marked corticosteroid reduction in patients with SLE, pSS, vasculitis, and polymyositis.

Arlet JB, Dimitri D, Pagnoux C, Boyer O, Maisonobe T, Authier FJ, Bloch-Queyrat C, Goulvestre C, Heshmati F, Atassi M, Guillevin L, Herson S, Benveniste O, Mouthon L. Marked efficacy of a therapeutic strategy associating prednisone and plasma exchange followed by rituximab in two patients with refractory myopathy associated with antibodies to the signal recognition particle (SRP). Neuromuscul Disord. 2006 May;16(5):334-6. We report two patients with myopathy associated with anti-signal recognition particle Ab, refractory to conventional therapy, who were treated with prednisone and plasma exchange, followed by rituximab. A marked response was observed in both patients, with partial to complete recovery of muscle strength, which was sustained.

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Lambotte O, Kotb R, Maigne G, Blanc FX, Goujard C, Delfraissy JF.Efficacy of rituximab in refractory polymyositis. J Rheumatol. 2005 Jul;32(7):1369-70. We describe the effectiveness of rituximab, an anti-B lymphocyte monoclonal antibody, in a case of refractory polymyositis with interstitial pulmonary disease and anti-Jo-1 autoantibody (antisynthetase syndrome). Rituximab was well tolerated, and its efficacy in inflammatory myositis should be evaluated.

Chiappetta N, Steier J, Gruber BRituximab in the treatment of refractory dermatomyositis. . J Clin Rheumatol. 2005 Oct; 11(5):264-6 Dermatomyositis is an inflammatory myopathy characterized by muscle weakness and inflammation. In contrast to polymyositis and inclusion body myositis, humoral immune mechanisms appear to contribute to the pathogenesis of dermatomyositis. A 56-year-old man with dermatomyositis resistant to conventional therapies was treated with 6 weekly infusions of the anti-CD-20 monoclonal antibody, rituximab, at a dosage of 100 mg/m in addition to other agents. The patient demonstrated a remarkable clinical response as indicated by an increase in muscle strength and a decline in creatine kinase enzymes. B-cell depletion therapy with rituximab used alone or in combination with other immunosuppressive therapies may be a viable option in patients with dermatomyositis as well as other autoimmune diseases refractory to current therapies.

! Myosites à inclusion Les myosites à inclusions sont les myopathies inflammatoires les plus fréquentes au-delà de 50 ans. Elles évoluent spontanément vers une aggravation lente et progressive. Elles sont résistantes à la corticothérapie et ne répondent que rarement aux immunosuppresseurs. On ne retrouve pas de données bibliographiques dans la littérature scientifique évaluant l’effet du rituximab dans cette pathologie.

! Myasthénies réfractaires

La myasthénie est une maladie de la jonction neuromusculaire de type auto-immun. Les auto-anticorps se fixent aux récepteurs post-synaptiques de l'acétylcholine et altèrent la transmission de l’influx nerveux. La prévalence de la myasthénie est de 43 à 64 cas par million et l'incidence de 2 à 5 cas/an/million. On observe 2 pics de fréquence de la maladie, l’un avant 35 ans avec une nette prédominance féminine et l’autre après 50 ans. Une myasthénie peut être considérée comme étant réfractaires aux traitements conventionnels en cas d’échec à au moins un traitement de première intention par prednisone, azathioprine, méthotrexate, cyclophosphamide, cyclosporine, IgIV et/ou échanges plasmatiques. L’échec est défini comme une absence d’amélioration et/ou dégradation des paramètres évalués conduisant le clinicien à réintroduire d’autres traitements. Les données scientifiques du rituximab dans les myasthénies réfractaires sont insuffisantes avec 3 cas publiés. Une étude à promotion institutionnelle évaluant le rituximab dans les myasthénies réfractaires doit débuter à la Pitié-Salpêtrière.

Bibliographie

1. Gajra A, Vajpayee N, Grethlein SJ. Response of myasthenia gravis to rituximab in a patient with non-Hodgkin lymphoma. Am J Hematol. 2004 Oct; 77(2):196-7.

2. Takagi K, Yoshida A, Iwasaki H, Inoue H, Ueda T. Anti-CD20 antibody (Rituximab) therapy in a myasthenia gravis patient with follicular lymphoma. Ann Hematol. 2005 Aug; 84(8):548-50.

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3. Wylam ME, Anderson PM, Kuntz NL, Rodriguez V. Successful treatment of refractory myasthenia gravis using rituximab: a pediatric case report. J Pediatr. 2003 Nov; 143(5):674-7.

Résumé-abstract

Gajra A, Vajpayee N, Grethlein SJ. Response of myasthenia gravis to rituximab in a patient with non-Hodgkin lymphoma. Am J Hematol. 2004 Oct;77(2):196-7. Myasthenia gravis is a B-cell-mediated autoimmune neuromuscular disorder characterized by weakness and fatigability of skeletal muscles. The underlying defect is an autoantibody-mediated attack on the acetylcholine receptors (AchRs) at the neuromuscular junction. Rituximab is a genetically engineered chimeric murine/human monoclonal antibody indicated for treatment of patients with low-grade or follicular, CD20-positive, B-cell non-Hodgkin lymphoma. Based on its potential for elimination of auto-reactive B-cell clones, rituximab may have a role in the management of some autoimmune disorders. We report a patient with B-cell, follicular non-Hodgkin lymphoma and a long-standing history of myasthenia gravis and the favorable impact of rituximab on both disorders.

Wylam ME, Anderson PM, Kuntz NL, Rodriguez V. Successful treatment of refractory myasthenia gravis using rituximab: a pediatric case report. J Pediatr. 2003 Nov;143(5):674-7. We report the successful use of anti-CD20 therapy in a child with refractory myasthenia gravis (MG), an antibody-mediated autoimmune disease, who did not respond to conventional therapy. After initiation of anti-CD20 therapy, clinical improvement (muscular strength, pulmonary function) was observed.

! Syndrome de Gougerot-Sjögren sévère avec manifestations systémiques

Le syndrome de Gougerot-Sjögren est une maladie d’origine auto-immune touchant les glandes exocrines. Si, dans la majorité des cas, l’atteinte est bénigne (« syndrome sec ») et le traitement essentiellement symptomatique, il existe également des formes systémiques rares et graves (fibrose intersticielle diffuse résistante à la corticothérapie et aux immunosuppresseurs, vascularite cérébrale avec présentation pseudo-psychiatrique…). La prévalence du syndrome de Gougerot-Sjögren est estimée entre 1 et 3%. C’est une des maladies auto-immunes systémiques les plus fréquentes après la polyarthrite rhumatoïde. Il n’existe aucun traitement de fond validé dans le syndrome de Gougerot-Sjögren. Une étude rétrospective de faible niveau de preuve (Seror, 2007) a porté sur 16 patients, dont 5 ayant un lymphome (qui est une indication d’AMM pour le rituximab) a montré une amélioration clinique de 9 patients sur 11. Une étude ouverte menée dans le cadre d’un PHRC à Brest (Devauchelle-Pensec, 2005) a évalué le rituximab en monothérapie chez des patients ayant un syndrome de Gougerot-Sjögren primaire actif. L’activité de la maladie était évaluée au moyen de 4 échelles visuelles analogiques (EVA) (0-100mm), qui mesuraient l’activité globale, l’asthénie, l’intensité douloureuse et le syndrome sec. Les patients inclus devaient présenter un score > 50 mm pour au moins 2 des 4 échelles. A 12 semaines, après 2 doses de rituximab (375 mg/m²), une amélioration subjective du syndrome sec, ce qui est fréquent dans le syndrome de Gougerot-Sjögren où la composante psychologique est importante, a été observée mais sans amélioration clinique objective (test de Schirmer, taux basal du flux salivaire). Pour l’unique patient qui présentait une atteinte pulmonaire à l’inclusion, une rémission rapide et complète a été obtenue après traitement. L’étude n’a pas été publiée. D’autres séries de cas publiées ont également montré une amélioration clinique subjective du syndrome de Gougerot-Sjögren après traitement par rituximab (Pijpe, 2005 ; Gottenberg, 2005). Cependant la population pouvant être traitée est mal définie, la sévérité de la maladie n’est pas précisée et les éléments d’efficacité sont peu clairs. La seule étude potentiellement intéressante (Voulgarelis 2004) semble montrer une amélioration de la neuropathie, mais repose sur 4 cas

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Un PHRC est actuellement en cours : Etude TEAR: tolérance et efficacité du rituximab dans le Syndrome de Sjögren. Etablissement promoteur CHU de Brest, investigateur principal : Pr SARAUX.

Effet du rituximab dans le syndrome de Gougerot-Sjögren

Auteur principal


Seror (2007)

Rétrospective n=16

Patientes ayant des complications systémiques - lymphome (n=5) - atteinte pulmonaire avec polysynovite (n=2) - polysynovite sévère (n=2) - cryoglobulinémie (n=5) - thrombocytopénie (n=1) - mononeuropathie (n=1)

Rituximab: 375mg/m²/sem pdt 4 semaines Pré Rituximab: +prednisone + clemastine

14.5 mois [2-48]

Amélioration clinique et biologique

Effet sur les lymphomes: Rémission clinique complète : n=4/5 Effet sur les signes systémiques : Amélioration clinique : n=9/11 . cryoglobulinémie : disparition de l’atteinte cutanée n=5/5 . polysynovite, atteinte pulmonaire ou rénale rémission complète de l’atteinte articulaire n=1 amélioration de l’atteinte pulmonaire, ou rénale ou articulaire n= 3 . mononeuropathie amélioration n=1 . atteinte glandullaire amélioration n=3 Effet biologique

" lymphocytes B (n=14/15) avec re-augmentation chez 3 patients à 9, 16 et 18 mois

" VS et CRP

" facteur rhumatoïde avec disparition chez 5 patients

Pijpe (2005)

Série de cas n=15

Sjögren primaire associé à un lymphome MALT (n=7)

Rituximab: 375mg/m²/sem pdt 4 semaines Pré Rituximab: + prednisone + clemastine

12 sem Evaluation à l’inclusion, à S5 et S12 : - fonction salivaire - fonction lacrymale - subjective par le patient (EVA, MFI, SF-36

4)

- gradation lymphome MALT à S12

RC 6

lymphome MALT: n=3/7 ; Aggravation : n=1/7 Fonction salivaire : - sécrétion totale : non modifiée - ! sécrétion sous-mandibulaire et sous-linguale Fonction lacrymale : - ! score Rose Bengal Evaluation subjective : amélioration significative de la sécheresse buccale diurne et nocturne, et de la dysphagie chez 7 patients ayant un Sjögren sans lymphome de MALT

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Auteur principal


Arrêt prématuré pour EI : n=3/15 (tableau fièvre + arthrite + myalgies graves)

Devauchelle-Pensec (2005)

Série de cas n=16 Sjögren primaire

Abstract

Rituximab: 375 mg/m²/sem pdt 2 semaines

12 sem Examen clinique Biologie Qualité de vie Sécheresse oculaire et buccale Echo-doppler glandes salivaires

- Amélioration subjective du syndrome sec et de l’asthénie - Pas d’amélioration objective du syndrome sec (test Schirmer, taux basal du flux salivaire) - Rémission manifestations pulmonaires : n=1/1 - Taux autoAc non modifiés

Gottenberg (2005)

Série de cas n=6

Rituximab: 375mg/m²/sem pdt 2 à 4 semaines

6 à 11 mois

- Symptômes extra-glandulaires - EVA sécheresse et asthénie - AutoAc anti-SSA et anti-SSB

- Amélioration symptômes extra-exocrines : n=5/6 - "scores EVA sécheresse et asthénie - " corticothérapie n= 5/6 - Persistance des auto-Ac

Voulgarelis (2004)

Série de cas n=4

Sjögren associé à un LNH agressif à cellules B(+cryoglobulinémie mixte type II n=3)

Rituximab: 375mg/m² à chaque premier jour de cycle CHOP ; 8 cycles CHOP au total.

10 à 23 mois

- RC lymphome - Manifestations systémiques (neuropathie, lymphadénopathies, purpura, anémie, arthralgies) - Titres ANA, autoAc anti-SSA et anti-SSB

- RC lymphome : n=4/4 - Disparition cryoglobulinémie (n=3/3) et purpura (n=3/3) ; amélioration neuropathie (n=2/2). - Titres ANA et autoAc non modifiés

EVA: échelle visuelle analogique mesurant la sécheresse buccale et oculaire ; MFI: Multidimensional Fatigue Inventory : échelle comprenant 20 items évaluant l’asthénie et validée pour le syndrome de Sjögren (plus le score est élevé, plus l’asthénie est importante) ; SF-36 : questionnaire mesurant la qualité de vie (un score élevé reflète un bon niveau de qualité de vie) ; titre ANA : anticorps antinucléaire ; RC : rémission complète.

Bibliographie 1. Seror R, Sorde C, Guillevin L, Hachulla E, Masson C, Ittah M, Candon S, Le Guern V, Aouba A, Sibilia J, Gottenberg JE, Mariette X. Tolerance and efficacy of rituximab and changes in serum B cell biomarkers in patients with systemic complications of primary Sjögren’s syndrome. Ann Rheum Dis, Mar 2007; 66: 351 – 357

2. Devauchelle-Pensec V., Morvan J., Pennec Y., Pers J.O., Jamin C, Jousse-Joulin S., Roudaut A., Cochener B., Quintin-Roué I., Renaudineau Y., Youinou P., Saraux A. Rituximab (anti-CD20) in the treatment of primary Sjögren’s syndrome (PSS): Results of an open label study (PHRC Brest 2003).

3. Gottenberg JE, Guillevin L, Lambotte O, Combe B, Allanore Y, Cantagrel A, Larroche C, Soubrier M, Bouillet L, Dougados M, Fain O, Farge D, Kyndt X, Lortholary O, Masson C, Moura B, Remy P, Thomas T, Wendling D, Anaya JM, Sibilia J, Mariette X; Club Rheumatismes et Inflammation (CRI). Tolerance and short term efficacy of rituximab in 43 patients with systemic autoimmune diseases. Ann Rheum Dis. 2005 Jun; 64(6):913-20.

4. Harner KC, Jackson LW, Drabick JJ. Normalization of anticardiolipin antibodies following rituximab therapy for marginal zone lymphoma in a patient with Sjogren's syndrome. Rheumatology (Oxford). 2004 Oct; 43(10):1309-10.

5. Pijpe J, van Imhoff GW, Spijkervet FK, Roodenburg JL, Wolbink GJ, Mansour K, Vissink A, Kallenberg CG, Bootsma H. Rituximab treatment in patients with primary Sjogren's syndrome: an open-label phase II study. Arthritis Rheum. 2005 Sep; 52(9):2740-50.

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6. Ring T, Kallenbach M, Praetorius J, Nielsen S, Melgaard B. Successful treatment of a patient with primary Sjogren's syndrome with Rituximab. Clin Rheumatol. 2005 Nov 8; 1.

7. Voulgarelis M, Giannouli S, Anagnostou D, Tzioufas AG. Combined therapy with rituximab plus cyclophosphamide/doxorubicin/vincristine/prednisone (CHOP) for Sjogren's syndrome-associated B-cell aggressive non-Hodgkin's lymphomas. Rheumatology (Oxford). 2004 Aug; 43(8):1050-3.

Résumé-abstract

Seror R, Sorde C, Guillevin L, Hachulla E, Masson C, Ittah M, Candon S, Le Guern V, Aouba A, Sibilia J, Gottenberg JE, Mariette X. Tolerance and efficacy of rituximab and changes in serum B cell biomarkers in patients with systemic complications of primary Sjögren’s syndrome. Ann Rheum Dis, Mar 2007; 66: 351 – 357 Objective: To investigate the safety and efficacy of rituximab (RTX) for systemic symptoms in patients with primary Sjögren’s syndrome (pSS), and changes in B cell biomarkers. Patients and methods: The records of 16 patients with pSS according to the American European consensus group criteria were reviewed retrospectively. Results: Patients, all women, had a median age of 58.5 (range 41–71) years and a disease duration of 9.5 (range 0–25) years. RTX was prescribed for lymphoma (n = 5), refractory pulmonary disease with polysynovitis (n = 2), severe polysynovitis (n = 2), mixed cryoglobulinaemia (n = 5), thrombocytopenia (n = 1) and mononeuritis multiplex (n = 1). The median follow-up duration was 14.5 (range 2–48) months. Three patients experienced adverse events, including one mild serum sickness-like reaction with the presence of human antichimeric antibodies. Efficacy of treatment was observed in 4 of 5 patients with lymphomas and in 9 of 11 patients with systemic involvement. Dryness was improved in only a minority of patients. Corticosteroid dose was reduced in 11 patients. RTX induced decreased rheumatoid factor, -globulin and ß2-microglobulin levels, and the level of B cell activating factor of the tumour necrosis factor family (BAFF) increased concomitantly with B cell depletion. Five patients were re-treated, with good efficacy and tolerance, except for one with probable serum sickness-like reaction. Conclusion: This study shows good efficacy and fair tolerance of RTX for systemic features. In addition, RTX allows for a marked reduction in corticosteroid use. Except for BAFF, the level of which increases, serum B cell biomarker levels decrease after taking RTX. Controlled trials should be performed to confirm the efficacy of RTX in pSS.

Pijpe J, van Imhoff GW, Spijkervet FK, Roodenburg JL, Wolbink GJ, Mansour K, Vissink A, Kallenberg CG, Bootsma H. Rituximab treatment in patients with primary Sjogren's syndrome: an open-label phase II study. Arthritis Rheum. 2005 Sep;52(9):2740-50. OBJECTIVE: To investigate the safety and efficacy of B cell depletion treatment of patients with active primary Sjogren's syndrome of short duration (early primary SS) and patients with primary SS and mucosa-associated lymphoid tissue (MALT)-type lymphoma (MALT/primary SS). METHODS: Fifteen patients with primary SS were included in this phase II trial. Inclusion criteria for the early primary SS group were B cell hyperactivity (IgG >15 gm/liter), presence of autoantibodies (IgM rheumatoid factor, anti-SSA/SSB), and short disease duration (<4 years). Inclusion criteria for the MALT/primary SS group were primary SS and an associated MALT-type lymphoma (Ann Arbor stage IE) localized in the parotid gland. Patients were treated with 4 infusions of rituximab (375 mg/m2) given weekly after pretreatment with prednisone (25 mg) and clemastine. Patients were evaluated, using immunologic, salivary/lacrimal function, and subjective parameters, at baseline and at 5 and 12 weeks after the first infusion. RESULTS: Significant improvement of subjective symptoms and an increase in salivary gland function was observed in patients with residual salivary gland function. Immunologic analysis showed a rapid decrease of peripheral B cells and stable levels of IgG. Human anti-chimeric antibodies (HACAs) developed in 4 of 15 patients (27%), all with early primary SS. Three of these patients developed a serum sickness-like disorder. Of the 7 patients with MALT/primary SS, complete remission was achieved in 3, and disease was stable in 3 and progressive in 1. CONCLUSION: Findings of this phase II study suggest that rituximab is effective in the treatment of primary SS. The high incidence of HACAs and associated side effects observed in this study needs further evaluation.

Gottenberg JE, Guillevin L, Lambotte O, Combe B, Allanore Y, Cantagrel A, Larroche C, Soubrier M, Bouillet L, Dougados M, Fain O, Farge D, Kyndt X, Lortholary O, Masson C, Moura B, Remy P, Thomas T, Wendling D, Anaya JM, Sibilia J, Mariette X; Club Rheumatismes et Inflammation (CRI). Tolerance and short term efficacy of rituximab in 43 patients with systemic autoimmune diseases. Ann Rheum Dis. 2005 Jun;64(6):913-20. OBJECTIVE: To assess the tolerance and efficacy of rituximab in patients with various autoimmune diseases seen in daily rheumatological practice. METHODS: 866 rheumatology and internal medicine practitioners were contacted by e-mail to obtain the files of patients treated with rituximab for systemic autoimmune diseases. Patients with lymphoma were analysed if the evolution of the autoimmune disease could be evaluated. RESULTS: In all, 43 of 49 cases could be analysed, including 14 with rheumatoid arthritis (RA), 13 with systemic lupus erythematosus (SLE), six with primary Sjogren's syndrome (pSS), five with systemic vasculitis, and five with other autoimmune diseases. Rituximab was

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prescribed for lymphoma in two patients with RA and two with pSS. In the 39 other cases, rituximab was given because of the refractory character of the autoimmune disease. The mean follow up period was 8.3 months (range 2 to 26). There were 11 adverse events in 10 patients and treatment had to be discontinued in six. Efficacy was observed in 30 patients (70%): RA 11, SLE 9, pSS 5, vasculitis 2, antisynthetase syndromes 2, sarcoidosis 1. The mean decrease in corticosteroid intake was 9.5 mg/d (range 0 to 50) in responders. Seven patients experienced relapse after mean 8.1 months (5 to 15). Three patients died because of refractory autoimmune disease. CONCLUSIONS: Despite absence of marketing authorisation, rituximab is used to treat various refractory autoimmune diseases in daily rheumatological practice. This study showed good tolerance and short term clinical efficacy, with marked corticosteroid reduction in patients with SLE, pSS, vasculitis, and polymyositis.

Ring T, Kallenbach M, Praetorius J, Nielsen S, Melgaard B. Successful treatment of a patient with primary Sjogren's syndrome with Rituximab. Clin Rheumatol. 2005 Nov 8; 1. We report the course of a 55-year-old woman, the first patient with primary Sjogren's syndrome and distal renal tubular acidosis but without lymphoma to be treated with B-cell depletion using Rituximab. Rapidly after B-cell depletion, remarkable improvement in xerostomia occurred, while serological findings and tubular acidosis have been unchanged. In labial salivary gland biopsy, lymphocyte infiltration and particularly CD20-positive cells decreased strikingly. Aquaporin 1 (AQP-1) expression in myoepithelial cells was very low before treatment and increased noticeably. Apical AQP-5 in acinus cells likewise increased following Rituximab. In contrast, basolateral NKCC1 was expressed at unchanged intensity before and following Rituximab. The improvement has been sustained and still is most gratifying 10 months after treatment. B-cell depletion may be effective treatment in Sjogren's syndrome. Likewise, it may now be possible to separate the immunologic phenomena in Sjogren's syndrome from the consequences of prolonged hyposalivation when studying the pathophysiology of xerostomia.

Voulgarelis M, Giannouli S, Anagnostou D, Tzioufas AG. Combined therapy with rituximab plus cyclophosphamide/doxorubicin/vincristine/prednisone (CHOP) for Sjogren's syndrome-associated B-cell aggressive non-Hodgkin's lymphomas. Rheumatology (Oxford). 2004 Aug;43(8):1050-3. OBJECTIVE: To determine the safety and therapeutic response of a regimen consisting of cyclophosphamide/doxorubicin/vincristine/prednisone (CHOP) plus rituximab in patients with Sjogren's syndrome (SS) and aggressive non-Hodgkin's lymphoma (NHL). METHODS: Four SS patients with aggressive marginal zone NHL were enrolled in this trial. All patients were classified according to the newly proposed revised European-American classification of lymphoid neoplasms. Three out of four patients also had mixed cryoglobulinaemia (MC) of type II. They were treated every 3 weeks for eight cycles of CHOP. Patients also received rituximab, at a dose of 375 mg per square metre, on day 1 of each of the eight cycles of CHOP. Four weeks after completion of the eighth course of CHOP plus rituximab and every 6 months thereafter, patients were re-evaluated for response. RESULTS: Complete remission of lymphoma was achieved in all four patients. The lymphoma patients remained in remission for a period of 23, 15, 12 and 10 months respectively, while certain signs and symptoms of MC type II (purpura, peripheral neuropathy and arthralgias) significantly improved with treatment. In addition, the titres of circulating cryoglobulins and RF decreased, while C4 levels returned to normal. CONCLUSION: CHOP plus rituximab was well tolerated and proved effective in SS patients with aggressive NHL. Our observations may warrant a larger controlled trial to assess the effectiveness of this regimen in such patients.

V. Devauchelle-Pensec, J. Morvan1, Y. Pennec, J. O. Pers, C. Jamin, S. Jousse-Joulin, A. Roudaut, B. Cochener, I. Quintin-Roué, Y. Renaudineau, P. Youinou3 A. Saraux. Rituximab (anti-CD20) in the treatment of primary Sjögren’s syndrome (PSS): Results of an open label study (PHRC Brest 2003) BACKGROUND: Current pharmacology treatments for primary Sjögren’s syndrome (pSS) have been unsuccessful on symptoms and have no impact on its course. B lymphocyte depletion has recently emerged as a promising treatment of autoimmune diseases. OBJECTIVES: To investigate the safety and efficacy of a chimeric anti-CD20 monoclonal antibody (Rituximab) without corticosteroid adjunction in the treatment of patients with active pSS, we conducted an open label study.Methods: 16 patients with pSS received Rituximab infusions (375mg/m2) at weeks 0 and 1 and were followed up for 12 weeks. All patients fulfilled the new American-European consensus group criteria for pSS and had an active disease active disease as assessed by values >50 mm on 2 of 4 visual analog scales (VAS) (0-100 mm) that evaluated global activity of the disease, fatigue, global pain, and dryness. They underwent exhaustive, standardized evaluations included clinical examination, biologic parameters, objective dry mouth and dry eye evaluation, histological parameters, ultrasonographic evaluation (ultrasound and Doppler) of tender points and salivary gland, and quality of life assessments. RESULTS: Infusions were well tolerated, excepted for one patient who presented an infusion-reaction who rapidly resolved with a lower speed of infusion. A second patient experienced 7 days after the second infusion arthralgia and purpura. At week 12, all patients had a complete depletion in CD20. Different subjective parameters including fatigue and dryness were improved (p<0.05). There was no difference in objective evaluation of the dryness (Schirmer test, unstimulated salivary flow rate) but Doppler waveform analysis of

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salivary glands showed significant differences. One patient had pulmonary manifestations at week 0 which rapidly and completely disappeared after treatment. We did not observe any modification in autoantibodies levels. CONCLUSION: Although from a small, open-label study, these results suggest that Rituximab holds promise for treating pSS and we conclude that: (1) Low doses of Rituximab promoted an acute and complete CD20 depletion in the serum. (2) Low dose Rituximab infusions are well tolerated without corticosteroid in pSS (3) Pulmonary manifestations of pSS could respond successfully to Rituximab (4) Patients had a statistically significant favorable response in subjective criteria such as fatigue and dryness. Larger, controlled studies are needed.

! Hémophilie avec inhibiteurs en échec de tolérance immune Il n’existe pas de données d’efficacité concernant l’utilisation du rituximab dans l’hémophilie avec inhibiteurs en échec de tolérance immune.

! Traitement préventif et curatif du rejet de greffe cardiaque

Traitement curatif du rejet de greffe cardiaque

Le rejet humoral en transplantation cardiaque est une pathologie rare, qui touche moins de 50 patients en France chaque année. La littérature concernant l’utilisation du rituximab repose sur 4 publications de cas rapportés sur l’utilisation du rituximab dans le traitement de rejet aigu et humoral. - La première observation est un cas historique publié par Aranda en 2002. - De façon anecdotique, un deuxième cas publié par Baran en 2004; fait état de l’efficacité du rituximab dans le traitement d’un rejet humoral survenant deux ans après transplantation réversible après une dose de rituximab. - Un cas publié par Garrett en 2002 fait état d’un patient traité pour un rejet vasculaire par rituximab après efficacité de la plasmaphérèse. - La quatrième publication est de ce même auteur (Garrett, 2005). Elle fait état de 8 patients présentant un rejet à médiation humorale sur 53 patients transplantés sur la même période et traités par 375 mg/m² de surface corporelle par semaine de rituximab pendant 4 semaines, soit une incidence de rejet humoral de 15%. Un patient a été traité deux fois pour récidive de rejet humoral à 15 mois. Le délai entre la transplantation et la survenue de rejet humoral était de 6 mois à 51 mois, pour les 8 patients. La chute moyenne de la fraction d’éjection ventriculaire gauche était d’environ 50% de la valeur de référence avec une récupération quasi ad integrum après traitement par rituximab. L’évolution des patients a été satisfaisante avec notamment une très faible incidence de maladie vasculaire du greffon puisqu’un seul patient (celui qui a présenté les 2 épisodes) a présenté une maladie vasculaire du greffon alors que l’on sait que les rejets à médiation humorale représentent un facteur de risque important de survenue de maladie vasculaire du greffon. L’incidence des complications infectieuses au décours du traitement par rituximab a été habituelle de 0,25 infection par patient et par an c’est-à-dire comparable aux données de la littérature. La faible incidence du rejet humoral ou du rejet mixte à composante humorale rend toute étude randomisée impossible, ce d’autant que les critères de diagnostic du rejet humoral ne sont pas standardisés même si la détection de l’expression de C4d sur les biopsies constitue une avancée considérable dans le diagnostic du rejet humoral. Cependant, la sensibilité de ce test est comprise entre 31 et 81 %. Le niveau de preuve du rituximab dans le traitement curatif du rejet de greffe cardiaque est faible. Compte tenu du degré d’extrême urgence de la situation, la prescription de rituximab ne peut être formellement exclue en sauvetage d’un rejet humoral en association aux immunoglobulines IV et/ou aux échanges plasmatiques, avec une incertitude sur la durée du traitement et notamment le nombre d’injections, soit 4

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injections de façon similaire au « protocole lymphome » alors que dans une étude une seule injection s’est avérée suffisante. Cette situation est exceptionnelle.

Effet du rituximab dans le traitement curatif du rejet de greffe cardiaque

Auteur principal


Garrett (2002)

Cas clinique n=1

Rituximab : 375 mg/m² (750mg au total) pdt 4 sem

1 an FEVG Biopsies greffon

- FEVG de 0.30 pré-tt à 0.60 post-tt - Biopsies dans l’année post-tt : pas de rejet humoral, rejet cellulaire grade 0 à 1A Tolérance : Toxoplasmose à 1 an post-tt

Garrett (2005)

Série de cas n=8


4 à 42 mois (15 mois en moyenne)

Biopsie greffon cardiaque 1 à 2 sem post-tt FEVG Coronarographie pour 6 patients

- FEVG : de 43% lors du rejet à 53% post-tt - Biopsie : négativation du marquage IgG et C’ - Coro : pas de modification pour 5 patients ; coronaropathie post-rejet ayant nécessité angioplastie avec stent à 6 mois post-tt et décès à 21 mois post-tt (n=1) - Décès : n=1 Tolérance : - Toxoplasmose pulmonaire : n=1 (11 mois d’hospitalisation) + infection urinaire - Sepsis sur PNA à 2 sem post-tt : n=1 - Sternite à 11 mois post- tt : n=1 - Cancer pulm avec métas osseuses à 20 mois post-tt

Aranda (2002)

Cas cliniquen=1 Rejet mixte humoral et cellulaire

Rituximab: 375 mg/m²/sem pdt 4 sem

1 an Biopsie greffon à 1 an FEVG Coronarographie

- Biopsie à 1 an : pas de rejet humoral, rejet cellulaire modéré - FEVG normale - coro normale à 9 mois Tolérance : Pas d’infection virale ni bactérienne

Baran (2004)

Cas cliniquen=1

Rituximab dose unique à 375 mg/m²

2 ans Biopsie greffon Coronarographie à 1an

- Biopsie J10 post-rituximab: pas de rejet humoral, rejet cellulaire modéré - Coronarographie à 1 an normale - Pas de récidive de rejet Tolérance : ?

Traitement préventif du rejet de greffe cardiaque

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Aucune étude randomisée n’a évalué l’effet du rituximab chez le patient hyperimmunisé ou immunisé en vue d’une transplantation cardiaque, bien que ce type d’étude soit possible et envisageable. Néanmoins, en pratique, le rituximab est actuellement utilisé dans le protocole de désimmunisation anti-HLA en pré-transplantation après échec des immunoglobulines à haute dose. La prise en charge de ces patients doit se faire dans les plus brefs délais pour que le patient ait le maximum de chance d’être désensibilisé afin d’être transplanté dans une fenêtre immunologique favorable pour éviter la mise en place d’une assistance circulatoire pouvant induire ou aggraver par elle-même l’hyper immunisation. Cette prise en charge doit se justifier au cas par cas dans le dossier médical du patient.

Effet du rituximab dans la prévention du rejet de greffe cardiaque

Auteur principal


Bucin (2006)

Cas clinique n=1 -D/R : A/0 - AC antiHLA spécifiques du donneur +

Rituximab 375 mg/m² + MMF, FK506, prednisone, + Ig IV + immuno-adsorption

2 ans Survenue de rejet Titre Ac anti-A Titre Ac anti-HLA spécifiques du donneur

- Pas de rejet hyperaigu -Titre Ac anti-HLA spécifiques du donneur : " de 128 à 16 post-tt - Titre Ac-anti A1 : " de 256 à 0 post-tt - Crossmatch : toujours positif à 6 mois ; test de lymphocytotoxicité non modifié à 6 mois - Titre Ac anti-HLA DQ3 fortement réactifs Titre Ac anti-HLA DR4 et B62 : négativation Titre Ac anti-HLA A24 : diminution IgM anti-A1: disparition à 1 an ; IgG anti-A1 : persistance à faible titre (de 1 à 2)

Bibliographie

1-Garrett HE Jr, Groshart K, Duvall-Seaman D, Combs D, Suggs R Treatment of humoral rejection with rituximab. Ann Thorac Surg. 2002 Oct;74(4):1240-2

2-Aranda JM Jr, Scornik JC, Normann SJ, Lottenberg R, Schofield RS, Pauly DF, Miles M, Hill JA, Sleasman JW, Skoda-Smith S. Anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab) therapy for acute cardiac humoral rejection: a case report.Transplantation. 2002 Mar 27;73(6):907-10.

3-Baran DA, Lubitz S, Alvi S, Fallon JT, Kaplan S, Galin I, Correa R, Courtney MC, Chan M, Spielvogel D, Lansman SL, Gass AL. Refractory humoral cardiac allograft rejection successfully treated with a single dose of rituximab.Transplant Proc. 2004 Dec; 36(10):3164-6.

4-Garrett HE Jr, Duvall-Seaman D, Helsley B, Groshart K. Treatment of vascular rejection with rituximab in cardiac transplantation. J Heart Lung Transplant. 2005 Sep; 24(9):1337-42.

5-Heart transplantation across antibodies against human leukocyte antigen and ABO-post-transplant follow-up of donor reactive antibodies. Bucin D, Johansson S, Lindberg LO. Xenotransplantation. 2006 Mar;13(2):101-4.

Résumé-abstract

Garrett HE Jr, Groshart K, Duvall-Seaman D, Combs D, Suggs R. Treatment of humoral rejection with rituximab. Ann Thorac Surg. 2002 Oct;74(4):1240-2.

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Humoral vascular rejection is a B cell-mediated production of immunoglobulin G antibody against the transplanted organ. Available treatments of vascular rejection offer limited success, and chronic manifestations of vascular rejection require retransplantation. On the basis of the mechanism of action of rituximab, we successfully treated 1 patient with vascular rejection refractory to plasmapheresis with this drug without major toxicity.

Aranda JM Jr, Scornik JC, Normann SJ, Lottenberg R, Schofield RS, Pauly DF, Miles M, Hill JA, Sleasman JW, Skoda-Smith S. Anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab) therapy for acute cardiac humoral rejection: a case report. Transplantation. 2002 Mar 27;73(6):907-10. Humoral or antibody-mediated rejection in cardiac transplant recipients is mediated by donor-specific cytotoxic antibodies and is histologically defined by linear deposits of immunoglobulin and complement in the myocardial capillaries. Antibody-mediated rejection often is accompanied by hemodynamic compromise and is associated with reduced long-term graft survival. Standard immunosuppression, designed to target T cell immune function, is largely ineffective against this B cell-driven process. Current treatment options for humoral rejection are limited by a lack of specific anti-B cell therapies. We present the case of a 50-year-old woman with hemodynamically significant humoral rejection resistant to steroids, cyclophos-phamide, and plasmapheresis who responded to the addition of anti-CD20 monoclonal antibody therapy (rituximab). One year posttransplant, the patient is rejection-free, with normal left ventricular systolic function and coronary arteries.

Baran DA, Lubitz S, Alvi S, Fallon JT, Kaplan S, Galin I, Correa R, Courtney MC, Chan M, Spielvogel D, Lansman SL, Gass AL. Refractory humoral cardiac allograft rejection successfully treated with a single dose of rituximab. Transplant Proc. 2004 Dec; 36(10):3164-6. Despite improvements in immunosuppression over the last two decades, the risk of allograft rejection is still high in the early postoperative period. Cellular rejection accounts for the majority of these episodes. However, humoral rejection is a distinct phenomenon that carries a high rate of graft loss and mortality. The currently available treatments for this serious clinical problem include anti-lymphocyte antibodies, immune globulin infusions, as well as plasmapheresis, all of which have limitations. We describe a case of refractory humoral cardiac rejection successfully treated with a single dose of rituximab (375 mg/m2). No further episodes occurred with 2 years of follow-up.

Garrett HE Jr, Duvall-Seaman D, Helsley B, Groshart K. Treatment of vascular rejection with rituximab in cardiac transplantation. J Heart Lung Transplant. 2005 Sep; 24(9):1337-42. BACKGROUND: Vascular rejection is the B-cell-mediated production of immunoglobulin G (IgG) antibody against the transplanted heart. The currently available treatments for vascular rejection have had limited success, and chronic manifestations of vascular rejection require re-transplantation. Rituximab is a monoclonal antibody directed against the CD20 receptor of B-lymphocytes, which is approved for treatment of lymphoma. METHODS: Vascular rejection was defined as positive immunofluorescent endomyocardial biopsy staining for IgG and complement, 25% reduction in left ventricular ejection fraction (LVEF) from baseline, and absence of cellular rejection. Over the last 3 years, 8 patients with vascular rejection were treated with intravenous rituximab at a dose of 375 mg/m2 per week for 4 weeks. RESULTS: All patients had normal LVEF post-transplant (average 58%), but developed left ventricular dysfunction (average decrease of 43%) associated with endomyocardial biopsy evidence of vascular rejection. Post-treatment, LVEF returned to baseline (average 53%) with complete resolution of immunofluorescent staining by endomyocardial biopsy. No patient suffered significant infection or drug-related complications. CONCLUSIONS: Rituximab is beneficial for treatment of vascular rejection. Further study is indicated to verify the safety, efficacy and mechanism of action of rituximab therapy for vascular rejection.

Bucin D, Johansson S, Lindberg LO.Heart transplantation across antibodies against human leukocyte antigen and ABO-post-transplant follow-up of donor reactive antibodies. Xenotransplantation 2006 Mar;13(2):101-4. BACKGROUND: We have successfully performed heart transplantation despite the most unfavourable risk factors for graft and patient survival: the presence of a high level of antibodies (Abs) against the donor's human leukocyte antigens (HLA) class I/II and blood group A1 antigens. The present study concerns post-transplant follow-up and characterization of donor reactive antibodies (DRA). METHODS: Pre-transplant treatment consisted of mycophenolate mofetil (MMF), prednisolone, tacrolimus, intravenous immunoglobulin (IVIG), rituximab, protein-A immunoadsorption (PAIA) and per-operative plasma exchange. A standard triple-drug immunosuppressive protocol was used post-operatively. Abs were analyzed by the complement dependent cytotoxicity (CDC) test against donor and panel B/T cells and by flow cytometry (FlowPRA tests detecting isolated HLA class I/II antigens). Abs against the donor's erythrocytes were analyzed using a standard direct agglutination test for immunoglobulin M (IgM) Abs and a Bio-Rad AHG gel card test detecting IgG Abs and C3d. RESULTS: Pre-transplant treatment reduced Ab titers against the donor's lymphocytes from 128 to 16 and against the donor's blood group A1 antigen from 256 to 0. The patient was

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emergently transplanted with a heart from a blood group incompatible donor (A1 secretor to O). No hyperacute rejection was seen. DRA were present against all mismatched HLA class I and class II antigens at the time of transplantation; two of these DRA Abs disappeared within the first year post-transplant (anti-B62 and anti-DR4), one showed weakened reactivity (anti-A24) and one is still strongly reactive (anti-DQ3). The donor-specific CDC cross-match is still positive (titers 2 to 8). The level of panel reactive antibodies (PRA) remained unchanged from 6 months on post-transplant. Rising anti-A1 blood group Abs preceded the second rejection and were adsorbed by two blood group specific immunoadsorptions (Glycosorb)-ABO) and remained at a low level. IgM anti-A1 blood group Abs disappeared at 1 yr post-transplant and IgG Abs are still reactive with blood group A1 erythrocytes but at low titers (1 to 2). CONCLUSIONS: The patient is clinically well 2 years after heart transplantation despite the constant persistence of donor reactive IgG Abs against blood group A1 and HLA-DQ antigens. The reactivity of DRA against other mismatched HLA antigens disappeared or weakened during the follow-up period

! Traitement préventif et curatif du rejet de greffe rénale

Dans le cadre d’une association aux IgIV et aux échanges plasmatiques, une triple prescription pourrait se justifier pour agir sur les éléments suivants :

- IgIV pour lutter contre les Ac présents, - échanges plasmatiques pour éliminer les anticorps présents, - rituximab pour inhiber la resynthèse d’anticorps.

Un PHRC dans la greffe rénale est actuellement en cours : Impact d'un traitement par le rituximab sur l'évolution des rejets aigus humoraux après transplantation rénale : CHU de Tours, Investigateur principal: Pr Lebranchu.

Aucun schéma posologique n’est défini. Par analogie avec les données publiées, une posologie de 375 mg/m² est habituellement retenue. La fréquence des injections n’est pas clairement définie et se situe au minimum à 2 et au maximum à 4 injections à une semaine d’intervalle. Traitement préventif du rejet de greffe rénale Il existe 2 types de situation :

! Le traitement préventif du rejet en cas de greffe rénale ABO incompatible. Cette situation ne saurait être prise en compte dans notre pays où la greffe ABO incompatible n’est pas autorisée. Elle est donc réglementairement inacceptable et il faut noter que la majorité des publications sur le sujet concerne cette situation.

! La réduction du taux d’anticorps anti-HLA chez des patients hyperimmunisés dont l’accès à la greffe est très difficile en transplantation cadavérique mais également en cas de greffe avec donneur vivant. Le rationnel est qu’une déplétion B-lymphocytaire permettrait de réduire le taux d’anticorps et de permettre de négativer des crossmatch. La seule étude publiée dans cette situation est une étude de phase 1 montrant qu’après une injection de rituximab, 7 patients sur 2 ont vu leur taux d’anticorps diminuer de façon plus ou moins importante ou ont vu disparaître certaines spécificités anti-HLA.

Sur ces seuls éléments, il semble difficile de recommander l’utilisation du rituximab en dehors d’un essai ou d’un protocole. Par ailleurs, se posent les modalités de son association avec le traitement plus largement utilisé qui comporte des échanges plasmatiques, des immunoglobulines intra-veineuses et plus ou moins une splénectomie.

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Effet du rituximab dans la prévention du rejet de greffe rénale

Auteur principal


Résultats

Vieira (2004)

Essai phase I n=9 Ac anti HLA + Patients en attente de greffe rénale

Rituximab: - groupe 1 : n=3 ; 50 mg/m² en dose unique - groupe 2 : n=3 ; 150 mg/m² en dose unique ; - groupe 3 : n=3 ; 375 mg/m²

1 an Marqueurs de surface cellulaires Test de lymphocytotoxicité

- Test de lymphocytotoxicité : inchangé : n=2/9 ; architecture de l’histogramme modifiée : n=5/9, - Négativation du crossmatch : n=1 - A J2 (par rapport à préRTX) : déplétion en cellules CD19+ (p<0.001) et en cellules CD20+ (p<0.001), Tolérance : Infection à histoplasmose (n=1) + infections sur KT de dialyse (n=2), fièvre (n=1)

Traitement curatif du rejet de greffe rénale La littérature fait état de 2 cas anecdotiques rapportés et d’une petite étude rétrospective de cohorte chez 27 patients. Ces 3 publications posent le même problème de la définition du rejet aigu vasculaire résistant au traitement classique associant corticoïdes, ATG (Anti-Thymocytes Globulin) ou OKT3 (muromonab).

! Alausa et al. publient un cas dans lequel, après 6 jours d’ATG, le rituximab a été introduit en même temps que l’OKT3. Il est donc impossible de savoir lequel de ces 2 médicaments a permis d’obtenir une amélioration.

! Dans l’étude de Lehnardt, le rituximab a été administré après bolus de corticoïdes puis ATG sans biopsie de contrôle réalisée après l’ATG. Il est donc impossible d’affirmer que c’est le rituximab qui a permis d’obtenir une amélioration Par ailleurs, dans ce cas, un syndrome lympho-prolifératif est survenu dans les suites, justifiant la poursuite du rituximab.

! L’étude rétrospective de Becker chez 27 patients a étudié l’effet d’une injection de rituximab administrée en association à des corticoïdes, de l’ATG et des échanges plasmatiques. L’indication du rituximab n’était pas basée sur des critères histologiques mais sur des critères purement cliniques : une créatinémie qui ne diminuait pas dans les 48 h suivant le traitement conventionnel. Or d’une part, il est connu que le délai pour obtenir une amélioration de la fonction rénale peut dépasser 48 h sans autre intervention. D’autre part, concernant l’évolution à terme, il est noté 6 décès (22%) et en tout, 9 pertes de greffon (33%). Ces résultats ne semblent pas meilleurs que ceux obtenus dans la littérature avec le traitement conventionnel des rejets vasculaires.

Effet du rituximab dans le traitement curatif du rejet de greffe rénale

Auteur principal


Résultats

Becker (2004)

Série de cas n=27

Rituximab 1 dose 375 mg/m² + corticoïdes (n=24) +plasmaphérèse et Ig anti-thymocyte (n=22)

605 jours +/-335.3

Créatininémie Survie du greffon

" créatininémie de 5.6 +/- 1.0 mg/dl lors du rejet à 0.95 +/-0.7 mg/dl pour les 24 répondeurs Perte du greffon : n=3 Tolérance : - Décès : n=6 : 4 à plus de 90 jours post-rituximab (sepsis, arrêt respiratoire, crise cardiaque) ; et 2 précoces à J7

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Auteur principal


Résultats

et J28 (IdM, complication chirurgicale avec hémorragie) - Pas de complication hématologique ni PTLD

1 à 2

ans

Alausa (2005)

Cas clinique n=1

Rituximab + muromonab

9 mois Tt rejet initial Fonction rénale

Tt rejet initial Créatininémie : 1.7 mg/dL Absence de récidive de rejet Tolérance : Pas de complications infectieuses

Lehnhardt (2006)

Cas clinique n=1

Rituximab 375 mg/m² 1 injection

13 mois Biospie greffon à J12, J25, J33 et J57post-rituximab Créatininémie

- Biopsie à J5 post-rituximab (J57 post-greffe) : résolution complète du rejet aigu - Créatininémie : de 347#mol/l à J52 à 175 #mol/l à 6 mois et 150 #mol/l à 13 mois. Tolérance : Pas d’infections fongiques ni bactériennes

1. PTLD : post-transplant lymphoproliferative disorder

En conclusion, il n’existe pas d’arguments convaincants permettant de recommander le rituximab ors- AMM dans la prévention ou le traitement curatif du rejet en greffe rénale. Les situations de sauvetage demanderaient également à être mieux définies. D’autres situations ont été identifiées mais ne peuvent faire l’objet d’un PTT en l’état actuel des connaissances : - certaines récidives de maladies sur greffon, - glomérulonéphrite membrano-proliférative, - syndrome néphrotique,

- glomérulonéphrite extramembraneuse.

Bibliographie

1-Rituximab for reduction of anti-HLA antibodies in patients awaiting renal transplantation: 1. Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics.Vieira CA, Agarwal A, Book BK, Sidner RA, Bearden CM, Gebel HM, Roggero AL, Fineberg NS, Taber T, Kraus MA, Pescovitz MD. Transplantation. 2004 Feb 27;77(4):542-8.

2-Rituximab as treatment for refractory kidney transplant rejection.Becker YT, Becker BN, Pirsch JD, Sollinger HW. Am J Transplant. 2004 Jun; 4(6):996-1001

3- Nodular B-cell aggregates associated with treatment refractory renal transplant rejection resolved by rituximab. Lehnhardt A, Mengel M, Pape L, Ehrich JH, Offner G, Strehlau J. Am J Transplant. 2006 Apr; 6(4):847-51.

4- Refractory acute kidney transplant rejection with CD20 graft infiltrates and successful therapy with rituximab. Alausa M, Almagro U, Siddiqi N, Zuiderweg R, Medipalli R, Hariharan S. Clin Transplant. 2005 Feb;19(1):137-40.

Résumés-Abstracts

Vieira CA, Agarwal A, Book BK, Sidner RA, Bearden CM, Gebel HM, Roggero AL, Fineberg NS, Taber T, Kraus MA, Pescovitz MD. Rituximab for reduction of anti-HLA antibodies in patients awaiting renal transplantation: 1. Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics. Transplantation. 2004 Feb 27;77(4):542-8. BACKGROUND: Preformed HLA antibodies (Ab), reported as panel-reactive antibody (PRA), prolong patient waiting time for kidney transplantation. We hypothesized that rituximab (RTX) could reduce PRA via B-cell depletion. This initial study reports the safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of RTX in patients with end-stage renal

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failure. METHODS: The study was an investigator-initiated single-dose, dose-escalation phase I trial of RTX in chronic dialysis patients (PRA >50%). It was approved by the Institutional Review Board and the Food and Drug Administration. Nine subjects were treated with a single dose of RTX (n=3 per group) at 50, 150, or 375 mg/m. Peripheral lymphocyte cell surface markers and HLA Ab levels (%PRA and titers) were tested using flow cytometry. RESULTS: There were four significant adverse events: a suspected histoplasmosis infection; two Tenchkoff dialysis catheter infections; and fever (38.7 degrees C) during infusion. At 2 days after RTX therapy, there was depletion of CD19 cells (pre-RTX 181+/-137 vs. post-RTX 12+/-5.6, P =0.006). In 2 (22%) of 9 subjects, there was no appreciable change in PRA. Among the other seven patients, one had a decrease in PRA from 87% to 51% with a concurrent decrease in fluorescence intensity; five patients had changes in histogram architecture suggesting loss of antibody specificity; and one patient had a fourfold decrease in PRA titer from 1:64 to 1:16 at 6 months after treatment. In addition, one of the seven patients converted a donor-specific crossmatch to negative and underwent a successful living donor kidney transplantation. CONCLUSIONS: RTX can be safely administered and may be an effective agent to reduce high-titer anti-HLA Abs in subjects awaiting kidney transplantation.

Becker YT, Becker BN, Pirsch JD, Sollinger HW. Rituximab as treatment for refractory kidney transplant rejection. Am J Transplant. 2004 Jun; 4(6):996-1001 Recent studies have shown that a high density of CD 20+ cells are seen in patients who have steroid-resistant rejection episodes. Rituximab is a high-affinity CD-20 specific antibody that inhibits B-cell proliferation while inducing cellular apoptosis. Thus, it is a rational choice for therapy in transplantation to abrogate B-cell-mediated events. Twenty-seven patients were diagnosed with biopsy-confirmed rejection manifested by thrombotic microangiopathy and/or endothelialitis between 2/99 and 2/02 at our institution. These individuals were treated with a single dose of rituximab, in addition to other therapies, in an effort to reverse their rejection episodes. Twenty-four received additional steroids while 22 of the 27 patients were also treated with plasmapheresis and antithymocyte globulin (ATG). Only three patients experienced graft loss not associated with patient death during the follow-up period (605 +/- 335.3 days). In the 24 successfully treated patients, the serum creatinine at the time of initiating rituximab therapy was 5.6 +/- 1.0 mg/dL and decreased to 0.95 +/- 0.7 mg/dL at discharge. The addition of rituximab may improve outcomes in severe, steroid-resistant or antibody-mediated rejection episodes after kidney transplantation.

Lehnhardt A, Mengel M, Pape L, Ehrich JH, Offner G, Strehlau J. Nodular B-cell aggregates associated with treatment refractory renal transplant rejection resolved by rituximab. Am J Transplant. 2006 Apr; 6(4):847-51. Acute rejection episodes leading to treatment refractory early graft loss are increasingly rare events in living related renal transplantation today. Pathophysiologic pathways often remain unsolved. We report on tubulointerstitial and vascular rejection developing within 2 weeks after transplantation in a 12-year-old boy treated with cyclosporine, mycophenolate, steroids and double blinded basiliximab. Despite steroid pulses, switch to tacrolimus and ATG serum creatinine peaked at 347 micromol/L with imminent graft loss and ongoing C4d negative cellular vascular rejection. Permanent gain of function was only achieved after a single dose of rituximab. Retrospectively CD20+ nodular B-cell aggregates could be demonstrated in all three biopsies obtained prior to rituximab and resolved concomitantly with functional improvement. Our case for the first time demonstrates resolution of nodular CD20+ infiltrates and decline of OX40, NF-kappaB and CTL transcription shortly after rituximab indicating a B-cell facilitated C4d negative pathway. Single dose rituximab may effectively reverse even long-lasting refractory rejection.

Alausa M, Almagro U, Siddiqi N, Zuiderweg R, Medipalli R, Hariharan S. Refractory acute kidney transplant rejection with CD20 graft infiltrates and successful therapy with rituximab. Clin Transplant. 2005 Feb;19(1):137-40. Acute rejection is an expected event after transplantation and has been associated with poor long-term kidney transplant outcome. The presence of B cells in the kidney graft with acute rejection is thought to be an omnious sign, as it has been associated with poor graft outcome. There is no definitive treatment for acute rejection with B cells in the graft. Rituximab, a humanized monoclonal antibody against CD20, has been used in the treatment of B cell lymphoma. We present the case of a 49-yr-old Caucasian male with early acute kidney allograft rejection that was refractory to high doses of steroids and rabbit anti-thymocyte globulin (thymoglobulin). Repeat renal biopsy revealed T cell and B cells in the kidney graft and responded to the combination of rituximab and muromonab (a mouse monoclonal antibody to CD3 receptor). Over 9 months post-transplant, the patient remains rejection free with a serum creatinine of 1.7 mg/dL.

! Traitement du rejet de greffe hépatique

Il n’existe aucune étude publiée concernant l’utilisation du rituximab dans cette situation.

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! Lupus érythémateux disséminé sévère réfractaire

Le lupus érythémateux systémique (LES), ou lupus érythémateux disséminé, est une maladie systémique protéiforme et spontanément grave caractérisée par la production d’anticorps antinucléaires dirigés en particulier contre l’ADN natif. En France, l’incidence du LES est estimée à approximativement 3 à 4 nouveaux cas annuels pour 100 000 et la prévalence à 35 pour 100 000. Le LES survient 85 fois sur 100 chez la femme, généralement en période d’activité ovarienne. Le LES pédiatrique représenterait 5 à 10 % environ de l’ensemble des LES. Deux études randomisées en double aveugle versus placebo, EXPLORER (Merill 2010) et LUNAR (Furie 2009, abstract), ne mettent pas en évidence l’efficacité du rituximab dans les formes graves et réfractaires du lupus érythémateux systémique réfractaire à un traitement corticoïde bien conduit et à au moins une ligne d'immunosuppresseur. Dans ces études, le taux de réponse du groupe traité par rituximab n’est pas significativement supérieur à celui du groupe recevant le placebo et/ou le traitement conventionnel. Les autres études publiées ne concernent que des études ouvertes, dont l’étude de Terrier 2010 rapportant 136 patients atteints de lupus erythémateux disséminé issus du registre français AIR. Il est à noter qu’en juillet 2011, le bélimumab a obtenu une AMM pour l’indication : « Benlysta, en association au traitement habituel, est indiqué chez les patients adultes atteints de lupus systémique actif avec présence d’auto-anticorps et activité de la maladie élevée (définie par exemple par la présence d’anticorps anti-ADN natif et un complément bas) malgré un traitement standard ». Effet du rituximab dans le lupus érythémateux disséminé Auteurs Type

d’étude Posologie Suivi Critères

d’évaluation Résultats

Merill (2010) Explorer

Randomisée double-aveugle versus placebo : N = 257 patients (16- 75 ans) atteints de lupus modéré à sévère traités par immunosuppres seurs

(Phase III)

Rituximab : 1g x2 à 2 semaines d’intervalle à J1, J15, J168, J 182 (n=169) ou placebo (n=88) + prednisone : 0.5 mg/kg ou 0.75 mg/kg ou 1 mg/kg + immunosupresseurs (azathioprine : 100-250 mg/j ou MMF : 1-4 g/j ou méthotrexate : 7.5-27.5 mg/sem)

1 an BILAG : 1x /mois Lupus QdV en fonction du SF-36 + douleur + fatigue Tolérance

Réponse majeure : BiLAG C ou D ou E pour tous les organes à la S24 sans poussée sévère et maintien de cette réponse sans poussée modérée ou sévère dans de nouvelles régions Réponse partielle : - BILAG C, D ou E à S24 et maintien de cette réponse sans poussée pdt 16 sem - Atteindre un maximum de 2 scores de BILAG B à S24 sans atteindre un score BILAG A ou B jusqu’à la S52 - Atteindre un maximum de 2 scores de BILAG B à S24 sans développer de score BILAG A ou B dans de nouvelles régions jusqu’à la S52 si score de BILAG de base : 1A + $ 2B ou $ 2A ou $ 4B Réponse majeure à S52 : NS Réponse partielle : NS Réponse totale : NS

Analyse en sous groupe : - sous-groupe des africains/ hispaniques :Réponse : S (p = 0.0408) % de non-répondeurs plus élevé dans le gpe placebo de ce sous-groupe de patients versus autres groupes placebo.

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Auteurs Type d’étude

Posologie Suivi Critères d’évaluation

Résultats

Critères secondaires : NS Effets indésirables : NS(placebo : 36.4%, traités : 37.9%) Gp traité : Troubles neurologiques (14.2%), troubles gastro-intestinaux (14.2%) et généraux (10.7%)

Furie Abstract (2009)

Randomiséedouble-aveugle versus placebo N = 144 patients adultes atteints de néphrite lupique (Phase III) :Lunar study

Rituximab (n=72) 1 g à J1, J15, J168 et J182 + MMF : 3 g/j + corticostéroïdes Pla (n=72) + MMF : 3 g/j + corticostéroïdes

Critères primaires : % de patients avec une RC ou une RP à S52

RC et RP : NS

anti-ds DNA : "S (p = 0.007)

taux C3 : #S (p = 0.025) Population noire et hispanique : meilleure réponse mais NS

Effets indésirables : NS

Terrier (2010) Registre français AIR (autoimmunity registry)

Prospective : N = 136 patients atteints de SLE dont n = 42 : néphrite lupique, n = 16 : AITP n = 14 : AHAI

Rituximab + corticostéroïdes (n = 125) ou rituximab + immunosuppresseurs (n = 71) ou rituximab + hydroxychloroquine (n = 72)

Amélioration clinique $ 50% (RP) ou disparition des symptômes cliniques (RC) Activité de la maladie par SLEDAI Effets indésirables

Réponse globale (SLEDAI): n = 80/113 (71%) Réponse clinique : n = 87/113 (77%) Rituximab en monothérapie : tendance vers une meilleure réponse Amélioration : Articulaire : 72% Cutanée : 70% Rénale : 74% : RC : 45% ; RP : 29% Hématologique : 88%

Doses de corticoïdes : " Rechute parmi les répondeurs : 41% Après un 2

ème traitement par rituximab :

réponse : 91% Effets indésirables : - infections sévères : 9% (6.6 pour 100 patients- années) - décès : 5 (infections sévères (n = 3) et maladie auto-immune réfractaire (n = 2))

Lu (2009)

Prospective : N = 45 patients (âge moyen : 32.8 ans) réfractaires aux traitements standards

Rituximab : 1 g + cyclophosphamide : 750 mg + méthylpredniso lone : 100-250 mg

39.6 mois en moyenne

Rémission Tolérance

A M6 (1 cycle de BCDT) Rémission : n = 19/45: 42% RP : n = 21/45 (47%) Non-répondeurs : n = 2

Score BILAG : " 12 à 5 (p < 0.0001)

Titre des anti-ds DNA : " S(p < 0.0001) 106 à 42 UI/ml

taux C3 de 0.81 à 0.95 mg/l : #S (p < 0.02) Effets indésirables graves : n = 5 décès : n = 2

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Résultats

Catapano (2010)

Prospective : N = 31 patients atteints de SLE réfractaire aux traitements conventionnels immunosuppresseurs ou en rechute néphrite lupique : n = 11

Rituximab n = 16 : 375 mg/m² pdt 4 sem n = 15 : 1 g x 2

30 mois Rémission complète ou partielle Déplétion en cellules B

Réponse globale : 27/ 31 (87%): RC : n = 17 RP : n = 10 Réponse rénale : n = 10/11 RC : n = 4 RP : n = 6 Déplétion en cellule B à S4 : 97% (30 /31) Rechute après une médiane de 11 mois : n = 18/27 (67%) Présence de cellules B circulantes : n = 10 Absence de cellules B circulantes : n = 8 2

ème traitement par rituximab efficace :

réponse : n = 20/22 (90%) Effets indésirables Infections : 8/31 : 26% Neutropénie : n = 1 Décès : n = 3

Leandro 2005

Ouverte : N =24

6 premiers patients: Rituximab : 500 mg +cyclophosphamide 750 mg +prednisolone PO 60 mgx2/j pdt 5 j X 2 à 2 semaines d’intervalle: 18 patients suivants: Rituximab : 1 g + 750 mg cyclophosphamide + prednisolone IV 250 mg X 2 à 2 semaines d’intervalle

Suivi moyen: 23 mois 6 mois pour 19 patients

Score BILAG C3 sérique Ac anti-DNA

score BILAG : Amélioration significative à 6 mois (p<0.00001),

C3 sériques : # S (p<0.0005)

Ac anti-ds DNA : " S (p<0.002)

prednisolone " de 13.8 à 10 mg/j. Effets indésirables Pancytopénie n=1, décès par pancardite n=1, pas d’infections opportunistes graves

Vigna-Perez 2006

Ouverte : N =22

Rituximab : 0.5 à 1 g à J1 et J15 associé au tt immuno-suppresseur

3 mois Réponse complète (RC) : créatininémie nale +sédiment urinaire inactif+protéinurie<500mg/24h Rémission partielle (RP) : >40%amélioration des paramètres rénaux

- RC : 5/22 (23%) - RP : 7/22 (32%)

- SLEDAI " S dans 90% des cas

- Protéinurie : " S

- Clairance créatinine # (72% des cas) mais NS Effets indésirables : Décès par histoplasmose invasive n=1.

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Résultats

Melander (2009)

Prospective: N = 20 patients avec une néphrite lupique classe IV : n = 15 classe V : n = 5 n = 12 patients réfractaires au traitement standard n = 6 patients ayant eu une rechute n = 2 patients en traitement de 1

ère ligne

Rituximab : 375 mg/m²/ sem pdt 4 sem + cyclophosphamide (n=3) 10 patients ont reçu de nouvelles injections de rituximab en traitement d’entretien

22 mois Rémission Tolérance

A M22 : Rémission clinique globale : 12/20 : 60% RC : n = 7 RP : n = 5 Réponse < 6 mois : n = 6 Réponse à 1 an : n = 5 Réponse à M26 : n = 1 Réponse chez les patients atteints de néphrite lupique proliférante : n = 10 (66%) RC : n = 5 RP : n = 5 Echec : n = 5 Rechute à M9 : n = 1 (ce patient a ensuite répondu à une nouvelle injection de rituximab) Glomérulonéphrite progressive ne répondant pas au rituximab : n = 3 Effets indésirables :

- infections : n = 5 - neutropénie modérée : n = 4 - encéphalopathie postérieure

réversible : n = 2 - décès : n = 1

Pepper (2009)

Prospective : N = 18 patients avec néphrite lupique (classe III/IV/V)

Rituximab : - 1 g x2 (J1 et J15) (n=10) - 1 g x2 (J1 et J15) +méthylpredniso lone IV : 500 mg x 2 (J1 et J15) (n=8) + corticoïdes + MMF : 1 g/j

1 an Rémission complète ou partielle Protéinurie Sérum albumine CRP

RC : normalisation de la créatinine sérique, sérum albumine et protéinurie minimale définie par CRP < 50 (50 mg/24h) RP : $ 50% d’amélioration de la protéinurie + normalisation du taux de sérum albumine. RC ou RP : n = 14/18 (78%) : avec une réponse maintenue à 1 an : (12/18) : 67% RC : 6/ 18 (33.3 %) RP : 6/18 Rechute : n = 2 Non-répondeurs : n = 4

Protéinurie : "

CRP : " S (p = 0.004)

Sérum albumine : # S ( p = 0.001)

Traitement par corticoïdes : n = 6 patients : arrêt du traitement

n = 6 : " des dosesn = 6 : maintien de la dose (10 mg)

Looney 2004

Ouverte, prospective

N =17

Rituximab : -1 inj 100 mg/m² - ou 1 inj 375 mg/m² - ou 375 mg/m²/sem x4 doses

12 mois Score SLAM

4

Taux de lymphocytes CD19+

Amélioration significative du score SLAM à 2 et 3 mois (p=0.0016 ; p=0.0022), réponse maintenue à 12 mois Effets indésirables : Bronchospasme lors injection n=1, AIT n=1, zona n=1, fasciite nécrosante n=1 (déficit immunitaire congénital)

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Résultats

Boletis (2009)

Prospective : N = 10 femmes en rechute de néphrite lupique et en traitement de maintien par MMF ou azathioprine

Rituximab : 375 mg/m² / sem pdt 4 sem + MMF(2g/j) + prednisolone (0.5 mg/kg/j pdt 4 sem)

38 mois Rémission Tolérance

RP (>50% d’amélioration des paramètres rénaux) : n = 8 RP en 3.5 mois (médiane) puis RC : n = 7 :

. # des taux de complément sérique,

. " anti-dsDNA,

. Créat sérique et taux d’albumine sérique : normaux

. " des doses de corticoïdes Rémission complète maintenue pdt 38 mois en moyenne : n = 6 Bonne tolérance

Sfikakis 2005

Ouverte Prospective n=10

Rituximab : 375 mg/m²/sem x4 doses + prednisolone

12 mois Rémission complète (RC): créatininémie nale+ albuminémie nale + sédiment urinaire inactif + protéinurie des 24h<500mg Rémission partielle (RP) : amélioration de >50% des paramètres rénaux anormaux à l’inclusion

RC: n=5/10 Maintien de la rémission complète à 12 mois chez 4 patients RP: n=8/10 Effets indésirables : Réaction hypersensibilité n=1, infections respiratoires hautes non graves n=3, méningite à pneumocoque n=1

Marks 2005

Ouverte : N =7 enfants de 7 à 16 ans - atteinte muti-systémique réfractaire et menaçant le pronostic vital : n=4

Rituximab :

750 mg/m² x2 doses +cyclophosphamide +corticothérapie orale

1 an Symptômes cliniques Score BILAG

2

Amélioration clinique : n=7/7 - Amélioration significative du score BILAG de 22 (14-37) à l’inclusion à 6 (4-11) (p=0.002)

- Amélioration fonction rénale : NS mais "créatinémie (n= 2 avec atteinte rénale lupique grave (de 273 et 195 #mol/l à 66 et 61 #mol/l après tt)

Willems 2006

Ouverte : N =8 enfants

Rituximab : 350-450 mg/m² x2-12 doses +corticothérapie +/-immuno-suppresseur (n=6)

13.2 mois

- Rémission néphrite lupique ou cytopénie auto-immune

Rémission : 8/11 (73%)

EI graves : n=5

Leandro 2002

Ouverte : N =6

Rituximab : 500 mg/sem x2 +cyclophosphamide 750 mg/sem x2 +corticothérapie haute dose

6 mois Score BILAG Symptômes cliniques (asthénie, arthralgies, épanchements séreux)

Amélioration du score BILAG de 14 (9-27) à 6 (3-8) à 6 mois : n=5/6 (83%) - Pas d’infection grave

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Résultats

Gottenberg 2005

Série de casN =13

Rétrospective

Rituximab : 375 mg/m²/sem x1-4 doses

8 mois SLEDAI RC : SLEDAI entre 0 et 2 RP : "SLEDAI de 50% :

RC+RP : n=9/13 (69%) RC : 7/13 (54%) RP : 2/13 Décès : n=2

" corticothérapie de 9.5mg/jour Effets indésirables Neutropénie n=2, thrombose veineuse n=1, embolie pulmonaire n=1

Ramos Casal (2010)

Rétrospective N = 106 atteints de néphrite lupique issus de 7 études observationnelles de 2005 à 2009 Age moyen : 31.4 ans

Rituximab : 375 mg/m² x 4 (n=57) ou 500-1000 mg/m² x2 ou 1 g/m² x 2 (n = 59) - en 1

ère ligne (n=17)

- chez des patients réfractaires (n=52) - en cas de poussée (n=37)

Réponse : Complète : - Créat serique et taux de sérum albumine normaux - Albumine urinaire < 0.5g Réponse partielle : > 50% amélioration et normalisation de tous les paramètres rénaux Tolérance

RC ou RP : Néphrite lupique : n = 73 (69%) . RC : n = 33, . RP : n = 35, Réponse en fonction du type de néphrite lupique a été évaluée chez 79 patients : . Type III : n = 8 (80%) avec RC : 60% . Type IV : n = 26 (67%) avec RC : 39% . Type V : n = 4 (57%) . Autre : n= 18 (78%) Non-répondeurs : jeune âge, race noire, absence de déplétion des CD19+ Effets indésirables : n = 42 (40%) . infections (n = 30) dont n = 4 sévères . neutropénie : n = 5 . encéphalopathie postérieure réversible : n = 2 . décès : n = 3

Garcia-Carrasco (2010)

Rétrospective (Analyse longitudinale)N = 52 patients (âge moyen : 36 ans) hispaniques réfractaires aux traitements conventionnels n = 13 : néphrite lupique n = 8 : thrombocytopénie n = 3 : leucocytopénie n = 25 : atteinte musculo-

Rituximab : 1 g + corticoïdes : méthylpredniso lone J1 et J 15 + immunosuppresseurs : cyclophosphamide, MMF, azathioprine

6 mois Activité de la maladie par le MEXSLEDAI Fonction rénale : clairance de la créatinine, hématurie, protéinurie

A M 6 :

Amélioration clinique : " S MEXSLEDAI : p < 0.0001 Patients atteints de néphrite lupique : RC rénale : n = 5/13 (38.4%) RP : n = 5/13 Amélioration significative des patients atteints de thrombocytopénie : n = 6/8 (87%)

[plaq] : # S : p = 0.012

" des corticoïdes de 50% Rémission de l’arthrite : n = 19/25 patients avec une atteinte musculo-squelettique sévère

Patients leucopéniques : # des leucocytes (x2) Disparition des lésions : 1/ 3 des patients avec des lésions de la peau

" des corticoïdes

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Résultats

squelettique n = 3 : lésions de la peau

Reynolds (2009)

Rétrospective : N = 11 patients (42 ans en moyenne) SLE réfractaire au traitement standard

Rituximab : 750 mg ou 1 g x2 à 2 sem d’intervalle (n=8)+ cyclophosphamide : 500 mg - 750 mg (n=7/8) + methylpredniso lone : 250-500 mg (n=6/8) Rituximab seul (n=2) Rituximab (500 mg) +cyclophosphamide (750 mg) (n=1)

- BILAG - Complément sérique - Réduction de la dose des corticoïdes - AC anti-dsDNA - Cellules B - Fonction pulmonaire - Tolérance

A M6 :

Réponse : n = 10/11 (" BILAG de 7.5 : p = 0.007)

Normalisation du taux des compléments sériques :

#C3 : p = 0.008 ; #C4 : p = 0.018)

" des doses des corticoïdes : " 15 mg/j :p = 0.036 Arrêt des immunosuppresseurs : n = 9/10des répondeurs : AC anti-ds DNA : NS

" cellules B Pas d’infection grave

Lateef (2010)

Rétrospective : N = 10 adultes (âge moyen : 28 ans) avec SLE réfractaire au traitement standard

Rituximab : 375 mg/m² x2 + Cyclophosphamide : 500 mg espacé de 2 sem + corticoïdes

- BILAG - Réponse rénale complète ou partielle - Réponse hémato : [plaq] > 100 G/L - Temps d’hospitalisation - Tolérance

- Scores BILAG : amélioration : 9/10 : p < 0.05 - protéines urinaires chez les patients

atteints de néphrites lupiques : " - Normalisation des plaquettes : n = 2/3 patients atteints de thrombocytopénies - Déplétion des cellules B : durée médiane : 6 mois - Rechute : n = 2, puis réponse avec un 2

ème traitement

- Temps d’hospitalisation : "

Edelbauer 2005

Casclinique N =1 (14 ans)

Rituximab : 375 mg/m²/sem x6 doses +MMF+prednisone puis Rituximab en entretien/3 mois

1 an SLEDAI3

Créatininémie, protéinurie, hématurie

- Persistance hématurie et cylindres urinaires

- Score SLEDAI "de 31 à 14 après 9 doses RTX - Créatininémie normale

- Protéinurie " Pas d’EI rapporté

SLE : systemic lupus erythematosus RC : rémission complète RP : rémission partielle CRP : protein creatinine ratioBCDT : B cell depletion therapy AITP : thrombocytopénie auto-immune

BILAG: British Isles Lupus Assessment Group MEXSLEDAI : SLEDAI de la population mexicaine AHAI anémie hémolytique automimmune SLEDAI: SLE disease activity indexscore SLAM: Systemic Lupus Activity Measure

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3-Terrier B, Amoura Z, Ravaud P, Hachulla E, Jouenne R, Combe B, Bonnet C, Cacoub P, Cantagrel A, De Bandt M, Fain O, Fautrel B, Gaudin P, Godeau B, Harlé J, Hot A, Kahn J, Lambotte O, Larroche C, Léone J, Meyer O, Prades BP, Pertuiset E, Quartier P, Schaerverbeke T, Sibilia J, Somogyi A, Soubrier M, Vignon E, Bader-Meunier B, Mariette X, Gottenberg JE; for the Club Rhumatismes et Inflammation. Safety and efficacy of rituximab in systemic lupus erythematosus: Results from 136 patients from the French AIR registry. Arthritis Rheum. 2010 May 5. 4-Lu TY, Ng KP, Cambridge G, Leandro MJ, Edwards JC, Ehrenstein M, Isenberg DA. A retrospective seven-year analysis of the use of B cell depletion therapy in systemic lupus erythematosus at University College London Hospital: the first fifty patients. Arthritis Rheum. 2009 Apr 15;61(4):482-7.5-Catapano F, Chaudhry AN, Jones RB, Smith KG, Jayne DW. Long-term efficacy and safety of rituximab in refractory and relapsing systemic lupus erythematosus. 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Rituximab is an effective treatment for lupus nephritis and allows a reduction in maintenance steroids. Nephrol Dial Transplant. 2009 Dec;24(12):3717-23. 10- Looney RJ, Anolik JH, Campbell D, Felgar RE, Young F, Arend LJ, Sloand JA, Rosenblatt J, Sanz I. B cell depletion as a novel treatment for systemic lupus erythematosus: a phase I/II dose-escalation trial of rituximab.Arthritis Rheum. 2004 Aug;50(8):2580-9.11- Boletis JN, Marinaki S, Skalioti C, Lionaki SS, Iniotaki A, Sfikakis PP. Rituximab and mycophenolate mofetil for relapsing proliferative lupus nephritis: a long-term prospective study. Nephrol Dial Transplant. 2009 Jul;24(7):2157-60. 12- Sfikakis PP, Boletis JN, Lionaki S, Vigklis V, Fragiadaki KG, Iniotaki A, Moutsopoulos HM. Remission of proliferative lupus nephritis following B cell depletion therapy is preceded by down-regulation of the T cell costimulatory molecule CD40 ligand: an open-label trial. Arthritis Rheum. 2005 Feb;52(2):501-13. 13- Marks SD, Patey S, Brogan PA, Hasson N, Pilkington C, Woo P, Tullus K. B lymphocyte depletion therapy in children with refractory systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2005 Oct;52(10):3168-74.14- Willems M, Haddad E, Niaudet P, Koné-Paut I, Bensman A, Cochat P, Deschênes G, Fakhouri F, Leblanc T, Llanas B, Loirat C, Pillet P, Ranchin B, Salomon R, Ulinski T, Bader-Meunier B; French Pediatric-Onset SLE Study Group. Rituximab therapy for childhood-onset systemic lupus erythematosus.J Pediatr. 2006 May;148(5):623-627.15- Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G, Ehrenstein MR, Isenberg DA. An open study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2002 Oct;46(10):2673-7.16- Gottenberg JE, Guillevin L, Lambotte O, Combe B, Allanore Y, Cantagrel A, Larroche C, Soubrier M, Bouillet L, Dougados M, Fain O, Farge D, Kyndt X, Lortholary O, Masson C, Moura B, Remy P, Thomas T, Wendling D, Anaya JM, Sibilia J, Mariette X; Club Rheumatismes et Inflammation (CRI). Tolerance and short term efficacy of rituximab in 43 patients with systemic autoimmune diseases. Ann Rheum Dis. 2005 Jun;64(6):913-20. 17- Ramos-Casals M, Diaz-Lagares C, Soto-Cardenas MJ, Brito-Zeron P, Cuadrado MJ, Sanna G, Bertolaccini L, Khamashta MA Rituximab Therapy in Lupus Nephritis: Current Clinical Evidence. Clin Rev Allergy Immunol. 2010 Apr 24. 18- Garcia-Carrasco M, Mendoza-Pinto C, Sandoval-Cruz M, Soto-Vega E, Beltran-Castillo A, Jimenez-Hernandez M, Graillet D, Gonzalez L, Rojas-Rodriguez J, Pineda-Almazana A, Zamudio-Huerta L, Lopez-Colombo A. Anti-CD20 therapy in patients with refractory systemic lupus erythematosus: a longitudinal analysis of 52 Hispanic patients. Lupus. 2010 Feb;19(2):213-9. 19- Reynolds JA, Toescu V, Yee CS, Prabu A, Situnayake D, Gordon C. Effects of rituximab on resistant SLE disease including lung involvement. Lupus. 2009 Jan;18(1):67-73.20- Lateef A, Lahiri M, Teng GG, Vasoo S. Use of rituximab in the treatment of refractory systemic lupus erythematosus: Singapore experience.Lupus. 2010;19(6):765-70. 21- Edelbauer M, Jungraithmayr T, Zimmerhackl LB. Rituximab in childhood systemic lupus erythematosus refractory to conventional immunosuppression: case report. Pediatr Nephrol. 2005 Jun;20(6):811-3. 22- Murray E, Perry M. Off-label use of rituximab in systemic lupus erythematosus: a systematic review. Clin Rheumatol. 2010 Jul;29(7):707-16. 23- Lightstone L. Lupus nephritis: where are we now? Curr Opin Rheumatol. 2010 May;22(3):252-6.24- Looney RJ. B cell-targeted therapies for systemic lupus erythematosus: an update on clinical trial data.Drugs. 2010 Mar 26;70(5):529-40. 25- Favas C, Isenberg DA. B-cell-depletion therapy in SLE--what are the current prospects for its acceptance?Nat Rev Rheumatol. 2009 Dec;5(12):711-6.26- Ramos-Casals M, Díaz-Lagares C, Khamashta MA. Rituximab and lupus: good in real life, bad in controlled trials. Arthritis Rheum. 2009 Sep 15;61(9):1281-2. Comment on the article by Lu et al.

26

27- Looney RJ, Anolik J, Sanz I. A perspective on B-cell-targeting therapy for SLE. Mod Rheumatol. 2010 Feb;20(1):1-10. 28- García-Carrasco M, Jiménez-Hernández M, Escárcega RO, Mendoza-Pinto C, Galarza-Maldonado C, Sandoval-Cruz M, Zamudio-Huerta L, López-Colombo A, Cervera R. Use of rituximab in patients with systemic lupus erythematosus: an update.Autoimmun Rev. 2009 Feb;8(4):343-8.

Résumés -Abstracts Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, Shanahan JC, Latinis KM, Oates JC, Utset TO, Gordon C, Isenberg DA, Hsieh HJ, Zhang D, Brunetta PG. Arthritis Rheum. 2010 Jan;62(1):222-33. OBJECTIVE: B cells are likely to contribute to the pathogenesis of systemic lupus erythematosus (SLE), and rituximab induces depletion of B cells. The Exploratory Phase II/III SLE Evaluation of Rituximab (EXPLORER) trial tested the efficacy and safety of rituximab versus placebo in patients with moderately-to-severely active extrarenal SLE. METHODS: Patients entered with >or=1 British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) A score or >or=2 BILAG B scores despite background immunosuppressant therapy, which was continued during the trial. Prednisone was added and subsequently tapered. Patients were randomized at a ratio of 2:1 to receive rituximab (1,000 mg) or placebo on days 1, 15, 168, and 182. RESULTS: In the intent-to-treat analysis of 257 patients, background treatment was evenly distributed among azathioprine, mycophenolate mofetil, and methotrexate. Fifty-three percent of the patients had >or=1 BILAG A score at entry, and 57% of the patients were categorized as being steroid dependent. No differences were observed between placebo and rituximab in the primary and secondary efficacy end points, including the BILAG-defined response, in terms of both area under the curve and landmark analyses. A beneficial effect of rituximab on the primary end point was observed in the African American and Hispanic subgroups. Safety and tolerability were similar in patients receiving placebo and those receiving rituximab. CONCLUSION: The EXPLORER trial enrolled patients with moderately-to-severely active SLE and used aggressive background treatment and sensitive cutoffs for nonresponse. No differences were noted between placebo and rituximab in the primary and secondary end points. Further evaluation of patient subsets, biomarkers, and exploratory outcome models may improve the design of future SLE clinical trials.

Efficacy and Safety of Rituximab in Subjects with Active Proliferative Lupus Nephritis (LN): Results From the Randomized, Double-Blind Phase III LUNAR Study Furie R, Looney R. J, Rovin B., Latinis KM., Appel G., Sanchez-Guerrero J, Fervenza, F.C. Arthritis & Rheumatism, Volume 60, October 2009 Abstract Supplement The 2009 ACR/ARHP Annual Scientific Meeting, Philadelphia October 16-21, 2009. Purpose: Small, uncontrolled LN studies have suggested that RTX may be efficacious. The efficacy and safety of RTX compared to placebo (PLA) added on to background therapy of mycophenolate mofetil (MMF) and corticosteroids in pts with proliferative LN was studied. Methods: Pts with class III/IV LN and urine protein to creatinine ratio (UPCR) >1 were randomized 1:1 to receive RTX (1000mg) or PLA on days 1, 15, 168, and 182. Primary endpoint (EPS) was % pts with complete (CRR) or partial renal responses (PRR) at Wk 52 and was analyzed by a stratified Wilcoxon rank sum test. Results: 72 pts were randomized to each arm and were similar at baseline (BL). Overall mean age at entry was ~30 yrs, ~90% were female, 28% were Black, 36% Hispanic, 31% White, and 67% had class IV LN. BL mean UPCR was 4.0 ±2.8 and serum creatinine was 1.0 ±0.5 mg/dL Mean daily MMF dose was 2.4±0.63g in PLA and 2.7±0.41g in RTX. There were no statistically significant differences in the primary or clinical secondary EPS. Blacks and Hispanics randomized to RTX had greater responses compared to PLA than Whites, but statistical significance was not achieved. RTX had a greater effect on levels of anti-dsDNA and complement at Wk 52. Peripheral CD19+ B cells were depleted in all RTX pts and maintained in most pts until Wk 52. Serious adverse events (SAEs) and infectious SAEs were similar between groups. Neutropenia (1 vs 4), leukopenia (3 vs 9), and hypotension (3 vs 9) occurred more frequently in RTX. Two deaths (sepsis and pneumonitis) occurred in the RTX group. Conclusion: To date, LUNAR is the largest randomized, placebo-controlled trial to evaluate RTX as an intervention in LN. Although there were numerically more responders in the RTX group (57% vs 46%), the study did not show a statistically significant difference in primary or clinical secondary EPS. RTX had a significantly greater effect on levels of anti-dsDNA and complement, although the clinical significance of this is unclear. AEs and SAEs were similar in frequency between groups, with no new or unexpected safety signals. Table. Efficacy EPS and Safety

PLA (N=72) N (%) RTX (N=72) N (%) p-value*

Primary

CRR 22 (30.6) 19 (26.4) 0.55

27

PLA (N=72) N (%) RTX (N=72) N (%) p-value*

PRR 11 (15.3) 22 (30.6)

Key Secondary

Pts with BL UPCR>3 to UPCR<1 53.7 47.4 0.51

% change from BL in anti-dsDNA 50 69 <0.01

Mean Change from BL in C3 (mg/dL) 25.9 37.5 <0.03

Exploratory

Pts with BILAG Renal Domain Score C at Wk52 28 (38.9) 39 (54.2) 0.07

Overall response (CRR+PRR) 33 (45.8) 41 (56.9) 0.18

Black 9/20 (45) 14/20 (70) 0.20

Hispanic 11/23 (48) 16/29 (55) 0.78

White 13/26 (50) 10/19 (53) 1.00

Pts with new immunosuppressant prior to Wk52 8 (11.1) 1 (1.4) 0.03

Safety (N=71) (N=73)

SAE 25 (35.2) 22 (30.1)

Infusion-related SAE 2 (2.8) 1 (1.4)

Infection AE 61 (85.9) 61 (83.6)

Infection SAE 12 (16.9) 12 (16.4)

HACA+ 4 (5.6) 8 (11.1)

Deaths 0 (0) 2 (2.7)

*P-values are 2-sided and not adjusted for multiplicity

Safety and efficacy of rituximab in systemic lupus erythematosus: Results from 136 patients from the French AIR registry. Terrier B, Amoura Z, Ravaud P, Hachulla E, Jouenne R, Combe B, Bonnet C, Cacoub P, Cantagrel A, De Bandt M, Fain O, Fautrel B, Gaudin P, Godeau B, Harlé J, Hot A, Kahn J, Lambotte O, Larroche C, Léone J, Meyer O, Prades BP, Pertuiset E, Quartier P, Schaerverbeke T, Sibilia J, Somogyi A, Soubrier M, Vignon E, Bader-Meunier B, Mariette X, Gottenberg JE; for the Club Rhumatismes et Inflammation. Arthritis Rheum. 2010 May 5. BACKGROUND.: A number of open-label studies have suggested the potential benefit of rituximab (RTX) in systemic lupus erythematosus (SLE). However, two recent randomized controlled trials (RCTs) failed to meet their primary endpoints. OBJECTIVE.: To evaluate the safety and efficacy of RTX in SLE in off-trial real-life patients. METHODS.: Prospective data from the French AutoImmunity and Rituximab (AIR) registry, which includes data on patients with autoimmune disorders treated with RTX, were analyzed. RESULTS.: 136 patients received treatment for SLE. Mean baseline SLE Disease Activity Index was 11.3+/-8.3. Severe infections were noted in 12 patients (9%), corresponding to a rate of 6.6/100 patient-years. Severe infections occurred within the first 3 months after the last RTX infusion. Five patients died because of severe infection (n=3) and refractory autoimmune disease (n=2). Overall response was observed in 80/113 (71%) patients. Efficacy did not significantly differ between patients treated with RTX in monotherapy and those with concomitant immunosuppressive therapy, who had a higher baseline disease activity. Articular, cutaneous, renal and hematological improvements were noted in 72%, 70%, 74% and 88% of patients, respectively. Among responders, 41% experienced a relapse, with a response in 91% after retreatment with RTX. CONCLUSION.: Data from the AIR registry show a satisfactory tolerance profile and clinical efficacy of RTX in real-life patients with SLE. The contrasting results with recent RCTs results leave open the question of the therapeutic interest of RTX in SLE. Additional controlled studies with new designs are required to define the place of RTX in the therapeutic arsenal of SLE.

A retrospective seven-year analysis of the use of B cell depletion therapy in systemic lupus erythematosus at University College London Hospital: the first fifty patients. Lu TY, Ng KP, Cambridge G, Leandro MJ, Edwards JC, Ehrenstein M, Isenberg DA. Arthritis Rheum. 2009 Apr 15;61(4):482-7. OBJECTIVE: To describe the 6-month clinical outcome and the long-term safety profile of B cell depletion therapy (BCDT) in 50 patients with active systemic lupus erythematosus (SLE), who were nonresponsive or poorly responsive to conventional immunosuppression. METHODS: All except 4 of 50 patients with active SLE received 1 gm of rituximab, 750 mg of cyclophosphamide, and 100-250 mg of methylprednisolone, administered on 2 occasions 2 weeks apart, to achieve B cell depletion. Clinical outcome was assessed using the British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) activity index and serial serologic measurements of disease activity. Remission was defined as a change from a BILAG A or B score to a C or D score in every organ system. Partial remission was a change from a BILAG A or B score to a C or D score in at least 1 system, but with the persistence of 1 score of A or B in another system. No improvement was defined as a BILAG A or B score that remained unchanged after

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treatment. RESULTS: Of the 45 patients available for followup at 6 months, 19 patients (42%) achieved remission, and 21 patients (47%) reached partial remission after 1 cycle of BCDT (mean followup 39.6 months). BCDT resulted in a decrease in median global BILAG scores from 12 to 5 (P < 0.0001) and median anti-double-stranded DNA antibody titers from 106 to 42 IU/ml (P < 0.0001), and an increase in the median C3 level from 0.81 to 0.95 mg/liter (P < 0.02) at 6 months. Five serious adverse events were observed. CONCLUSION: BCDT is an effective treatment for patients with active SLE whose disease has failed to respond to standard immunosuppressive therapy. Although the safety profile of BCDT is favorable, ongoing monitoring is required.

Long-term efficacy and safety of rituximab in refractory and relapsing systemic lupus erythematosus. Catapano F, Chaudhry AN, Jones RB, Smith KG, Jayne DW. Nephrol Dial Transplant. 2010 May 11. BACKGROUND: Systemic lupus erythematosus is a relapsing autoimmune disease. Conventional therapy increases the risk of infection and malignancies; furthermore, a minority of patients suffer from refractory disease. B-cell depletion with the chimeric +AFw-anti-CD20 monoclonal antibody, rituximab, is an alternative therapy for relapsing and refractory systemic lupus erythematosus. We sought to assess the long-term efficacy and safety of rituximab in this patient subgroup. METHODS: Thirty-one sequential patients with relapsing or refractory systemic lupus erythematosus, 11 of whom had active lupus nephritis, received rituximab [either 375 mg/m(2)/week x 4 (n = 16) or 1000 mg x 2 (n = 15)]. The median follow-up was 30 months. RESULTS: Thirty of 31 (97%) patients had depleted peripheral B cells. Twenty-seven of 31 (87%) patients achieved remission (17 complete, 10 partial). Renal response occurred in 10/11 patients (4 complete, 6 partial) with active glomerulonephritis. Clinical improvement was reflected by reductions of disease activity, proteinuria and daily prednisolone dose. Eighteen of 27 (67%) patients relapsed after a median of 11 months. Relapses occurred on or after the return of circulating B cells in 10 but in the absence of B-cell return in 8. Re-treatment with rituximab was effective. Infusion reactions were common (18/31; 58%), and infections occurred in 8/31 (26%) patients. CONCLUSIONS: Rituximab had a high rate of efficacy in relapsing or refractory systemic lupus erythematosus with or without renal involvement. Although relapse was common, it responded to re-treatment. The contribution of rituximab to infection risk was uncertain in view of the complex disease course and concomitant therapy of the patients studied.

B-cell depletion in the treatment of patients with systemic lupus erythematosus: a longitudinal analysis of 24 patients. Leandro MJ, Cambridge G, Edwards JC, Ehrenstein MR, Isenberg DA. Rheumatology (Oxford). 2005 Dec;44(12):1542-5. OBJECTIVES: To assess the clinical and basic serological consequences of B-cell depletion with rituximab in the treatment of patients with systemic lupus erythematosus (SLE) who have failed conventional immunosuppression. METHODS: An open study of 24 patients with severe SLE followed for a minimum of 3 months is reported. In the majority of patients (19 out of 24), 6 months follow-up data are described. Disease activity in these patients was assessed every 1-2 months using the British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) system and estimates of anti-double-stranded DNA antibodies and serum C3 levels. During the follow-up period, significant side-effects were sought and the reduction in oral prednisolone was recorded. It was our general practice to stop concomitant immunosuppression (e.g. azathioprine, mycophenolate) when B-cell depletion was given (in most cases in the form of two 1 g intravenous infusions of rituximab 2 weeks apart accompanied by two 750 mg intravenous cyclophosphamide infusions and two methylprednisolone infusions of 250 mg each). RESULTS: Twenty-two patients were female and two male. At the time of B-cell depletion, the mean age was 28.9 yr (range 17-49) and the mean disease duration was 7.9 yr (range 1-18). The global BILAG score (P < 0.00001), serum C3 (P < 0.0005) and double-stranded DNA binding (P < 0.002) all improved from the time of B-cell depletion to 6 months after this treatment. Only one patient failed to achieve B-lymphocyte depletion in the peripheral blood. The period of B-lymphocyte depletion ranged from 3 to 8 months except for one patient who remains depleted at more than 4 yr. Analysis of the regular BILAG assessments showed that improvements occurred in each of the eight organs or systems. The mean daily prednisolone dose fell from 13.8 mg (s.d. 11.3) to 10 mg (s.d. 3.1). CONCLUSION: In this open study of patients who had failed conventional immunosuppressive therapy, considerable utility in the use of B-cell depletion has been demonstrated. Our data provide strong support for the performance of a full double-blind control trial.

Clinical and immunological effects of Rituximab in patients with lupus nephritis refractory to conventional therapy: a pilot study. Vigna-Perez M, Hernández-Castro B, Paredes-Saharopulos O, Portales-Pérez D, Baranda L, Abud-Mendoza C, González-Amaro R. Arthritis Res Ther. 2006;8(3):R83. We studied the clinical and immunological effects of Rituximab (anti-CD20) therapy in patients with lupus nephritis. In an open clinical trial, 22 patients with active systemic lupus erythematosis and renal involvement (mainly class III and IV according to the WHO classification) that was refractory to conventional therapy were

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studied. In all these patients, Rituximab (0.5 to 1.0 g at days 1 and 15) was added to the immunosuppressive therapy and its therapeutic effect was evaluated. In addition, the levels and function of regulatory T lymphocytes and the apoptosis of immune cells were assessed. We found a significant reduction in disease activity (p < 0.05, MEX-SLEDAI index), and proteinuria (p < 0.05) at days 60 and 90 of Rituximab therapy. Although most patients showed improvement in creatinine clearance and erythrocyturia, no significant changes in these parameters were detected. In most patients (20/22), B cell depletion was observed, but no clear-cut effect of Rituximab on complement levels or auto-antibody titers was detected (p > 0.05 in all cases). One patient died at day 70 with invasive histoplasmosis. No important adverse effects of Rituximab therapy were registered in other patients. A significant enhancement in the levels of different CD4+ regulatory cells (TREG, Th3, Tr1), but not CD8+ Ts lymphocytes, was observed at day 30. This increase was sustained for TREG cells at day 90, and accompanied by an improvement in their regulatory function. In addition, we observed an unexpected increase in the apoptosis of T cells at day 30. Interestingly, the enhancement in the suppressive function of TREG cells was not observed in the two patients that showed the poorest clinical response to Rituximab. We conclude that the data obtained in this open clinical trial suggest that Rituximab is a promising candidate for randomized controlled trials in patients with lupus nephritis refractory to the conventional immunosuppressive therapy. The effects of Rituximab on regulatory cells and apoptosis of T lymphocytes are interesting and its possible role in the putative effect of this biological agent in systemic lupus erythematosis deserves additional studies.

Rituximab in severe lupus nephritis: early B-cell depletion affects long-term renal outcome. Melander C, Sallée M, Trolliet P, Candon S, Belenfant X, Daugas E, Rémy P, Zarrouk V, Pillebout E, Jacquot C, Boffa JJ, Karras A, Masse V, Lesavre P, Elie C, Brocheriou I, Knebelmann B, Noël LH, Fakhouri F. Clin J Am Soc Nephrol. 2009 Mar;4(3):579-87. BACKGROUND AND OBJECTIVES: Standard treatment for lupus nephritis, including corticosteroids and cyclophosphamide, is efficient but is still associated with refractory or relapsing disease, or severe deleterious effects. Rituximab, a monoclonal chimeric anti-B cell antibody, is increasingly used in patients with lupus nephritis, but reported series were small and had a short follow-up. DESIGN, SETTING, PARTICIPANTS, & MEASUREMENTS: The authors analyzed clinical and histologic data of 20 patients who were treated with rituximab for lupus nephritis and followed up for at least 12 mo. RESULTS: Nineteen women and one man received rituximab as induction treatment for an active class IV (15 cases) or class V (5 cases) lupus nephritis. Rituximab was given for lupus nephritis refractory to standard treatment (12 cases), for relapsing disease (6 cases), or as first-line treatment (2 cases). Three patients received cyclophosphamide concomitantly with rituximab. Ten received new injections of rituximab as maintenance therapy. Side effects included mainly five infections and four moderate neutropenias. After a median follow-up of 22 mo, complete or partial renal remission was obtained in 12 patients (60%). Lupus nephritis relapsed in one patient, who responded to a new course of rituximab. The achievement of B cell depletion 1 mo after rituximab, which negatively correlated with black ethnicity and hypoalbuminemia, was strongly associated with renal response. Rapidly progressive glomerulonephritis did not respond to rituximab. CONCLUSION: Rituximab is an interesting therapeutic option in relapsing or refractory lupus nephritis when early B cell depletion is obtained.

Rituximab is an effective treatment for lupus nephritis and allows a reduction in maintenance steroids. Pepper R, Griffith M, Kirwan C, Levy J, Taube D, Pusey C, Lightstone L, Cairns T. Nephrol Dial Transplant. 2009 Dec;24(12):3717-23. BACKGROUND: Lupus nephritis is a life-threatening complication of SLE. Treatment regimes include steroids and cyclophosphamide, both associated with significant morbidity. Newer regimes include mycophenolate mofetil (MMF). We report our outcomes in a prospectively monitored cohort of patients receiving our new standard treatment protocol, comprising rituximab induction therapy and MMF maintenance in patients already taking maintenance immunosuppression for SLE who developed lupus nephritis. We then attempted steroid reduction/withdrawal. METHODS: Patients with class III/IV/V lupus nephritis were included. All patients were on steroids prior to the development of lupus nephritis. Eighteen patients have reached at least 1 year follow-up. These patients received rituximab induction therapy and MMF maintenance therapy. Steroid reduction/withdrawal was guided by clinical response. RESULTS: Fourteen of 18 (78%) patients achieved complete or partial remission with a sustained response of 12/18 (67%) at 1 year, with 2 patients having a relapse of proteinuria. Four patients did not respond. There was a significant decrease in proteinuria from a mean protein:creatinine ratio (PCR) of 325 mg/mmol at presentation to 132 mg/mmol at 1 year (P = 0.004). Serum albumin significantly increased from a mean of 29 g/L at presentation to 34 g/L at 1 year (P = 0.001). The complication rate was low with no severe infections. Following treatment with rituximab, 6 patients stopped prednisolone, 6 patients reduced their maintenance dose and 6 patients remained on the same dose (maximum 10 mg). CONCLUSION: This data demonstrates the efficacy of a rituximab and MMF based regime in the treatment of lupus nephritis, allowing a reduction or total withdrawal of corticosteroids.

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B cell depletion as a novel treatment for systemic lupus erythematosus: a phase I/II dose-escalation trial of rituximab. Looney RJ, Anolik JH, Campbell D, Felgar RE, Young F, Arend LJ, Sloand JA, Rosenblatt J, Sanz I. Arthritis Rheum. 2004 Aug;50(8):2580-9. OBJECTIVE: Safer and more effective therapies are needed for the treatment of systemic lupus erythematosus (SLE). B lymphocytes have been shown to play fundamental pathogenic roles in SLE, and therefore, elimination of B cells with the use of rituximab may represent a new therapy for SLE. METHODS: A phase I/II dose-escalation trial of rituximab added to ongoing therapy in SLE was conducted. Rituximab was administered as a single infusion of 100 mg/m2 (low dose), a single infusion of 375 mg/m2 (intermediate dose), or as 4 infusions (1 week apart) of 375 mg/m2 (high dose). CD19+ lymphocytes were measured to determine the effectiveness of B cell depletion. The Systemic Lupus Activity Measure (SLAM) score was used as the primary outcome for clinical efficacy. RESULTS: Rituximab was well tolerated in this patient population, with most experiencing no significant adverse effects. Only 3 serious adverse events, which were thought to be unrelated to rituximab administration, were noted. A majority of patients (11 of 17) had profound B cell depletion (to <5 CD19+ B cells/microl). In these patients, the SLAM score was significantly improved at 2 and 3 months compared with baseline (P = 0.0016 and P = 0.0022, respectively, by paired t-test). This improvement persisted for 12 months, despite the absence of a significant change in anti-double-stranded DNA antibody and complement levels. Six patients developed human antichimeric antibodies (HACAs) at a level > or =100 ng/ml. These HACA titers were associated with African American ancestry, higher baseline SLAM scores, reduced B cell depletion, and lower levels of rituximab at 2 months after initial infusion. CONCLUSION: Rituximab therapy appears to be safe for the treatment of SLE and holds significant therapeutic promise, at least for the majority of patients experiencing profound B cell depletion. Based on these results, controlled trials of rituximab appear to be warranted.

Rituximab and mycophenolate mofetil for relapsing proliferative lupus nephritis: a long-term prospective study. Boletis JN, Marinaki S, Skalioti C, Lionaki SS, Iniotaki A, Sfikakis PP. Nephrol Dial Transplant. 2009 Jul;24(7):2157-60. BACKGROUND: Subsequent to cyclophosphamide-based induction therapy of lupus nephritis, and despite maintenance chronic immunosuppressive treatment, many patients experience relapses. METHODS: This prospective, observational study included 10 women with biopsy-proven relapse of proliferative lupus nephritis occurring during maintenance with mycophenolate mofetil (MMF) or azathioprine. The long-term outcome after a single course of the B-cell depleting anti-CD20 antibody rituximab (4 weekly infusions of 375 mg/m(2)), combined with daily MMF (2 g) and prednisolone (0.5 mg/ kg/day for 4 weeks, tapered thereafter) is presented. RESULTS: While renal function was not severely impaired at baseline, partial remission (>50% improvement in all abnormal renal parameters) was achieved in eight patients at a median of 3.5 months. In seven patients, with 24-h urinary protein of 2.5 +/- 1.1 g (mean +/- SD), complete remission, associated with increases in serum complement levels and decreases in anti-dsDNA titres, was subsequently established (normal serum creatinine/albumin levels, inactive urine sediment and 24-h urinary protein <0.5 g). Complete nephritis remission was sustained at the follow-up end (median of 38 months) in six patients. Combination treatment was well tolerated. CONCLUSIONS: The efficacy of this low-toxicity combination was particularly evident in patients with subnephrotic proteinuria due to proliferative lupus nephritis relapse. Controlled trials to define the role of rituximab/MMF in this condition are warranted.

Remission of proliferative lupus nephritis following B cell depletion therapy is preceded by down-regulation of the T cell costimulatory molecule CD40 ligand: an open-label trial. Sfikakis PP, Boletis JN, Lionaki S, Vigklis V, Fragiadaki KG, Iniotaki A, Moutsopoulos HM. Arthritis Rheum. 2005 Feb;52(2):501-13. OBJECTIVE: Autoreactive B cells play a key role in tissue injury in systemic autoimmune disease, and therefore a treatment resulting in B cell depletion could have benefit. This open-label study was undertaken to evaluate the efficacy of the anti-CD20 monoclonal antibody rituximab in the treatment of lupus nephritis. METHODS: Lupus patients with active proliferative nephritis (4 with focal disease and 6 with diffuse disease) received rituximab (4 weekly infusions of 375 mg/m(2)) combined with oral prednisolone. Clinical, laboratory, and immunologic responses, including peripheral lymphocyte subsets measured by flow cytometry, were prospectively assessed at monthly intervals for 12 months. Complete remission of nephritis was defined as normal serum creatinine and albumin levels, inactive urine sediment, and 24-hour urinary protein <500 mg. Partial remission was defined as >50% improvement in all renal parameters that were abnormal at baseline. RESULTS: B cell depletion lasted from 1 month to 7 months and was well tolerated. Partial remission was achieved in 8 of 10 patients within a median of 2 months (range 1-4 months); in 5 of them, complete remission was subsequently established (at a median of 3 months from baseline), and it was sustained at 12 months in 4. As early as 1 month from baseline, the expression of the costimulatory molecule CD40 ligand on CD4+ T cells was decreased by 4-fold, and it was almost blocked when partial remission was clinically evident. The expression of T cell activation markers CD69

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and HLA-DR was significantly decreased at time points when partial remission was observed, and was further decreased during complete remission. In contrast, in patients who did not exhibit a response or when relapse was detected in patients in whom an initial remission had been achieved, such decreases were not prominent. Serum concentrations of double-stranded DNA autoantibodies were decreased in all patients, regardless of clinical outcome. CONCLUSION: Following B cell depletion, clinical remission of lupus nephritis is associated with a decrease in T helper cell activation, suggesting an additional role for B cells, independent of autoantibody production, in promoting disease. A controlled trial to confirm these promising clinical results is warranted.

B lymphocyte depletion therapy in children with refractory systemic lupus erythematosus. Marks SD, Patey S, Brogan PA, Hasson N, Pilkington C, Woo P, Tullus K. Arthritis Rheum. 2005 Oct;52(10):3168-74. OBJECTIVE: To determine the safety and efficacy of B lymphocyte depletion therapy in patients with refractory childhood-onset systemic lupus erythematosus (SLE). METHODS: Seven patients (4 of whom were female), ages 7.7-16.1 years (median 14.8 years) with active SLE that was resistant to standard immunosuppressive agents were treated with B cell depletion. During a 2-week period, patients received two 750-mg/m2 intravenous infusions of rituximab, with intravenous cyclophosphamide (if they had not previously received this treatment) and high-dose oral corticosteroids. RESULTS: Patients were followed up for a median of 1.0 years, and no serious adverse effects were noted. In all patients, the clinical symptoms and signs for which rituximab therapy was initiated were improved. There was significant improvement in the British Isles Lupus Assessment Group global scores, from a median score of 22 (range 14-37) at baseline to a median score of 6 (range 4-11) at followup (P = 0.002). In 2 patients with severe multisystem and life-threatening disease unresponsive to standard therapy (including plasma exchange), renal replacement therapy was successfully withdrawn following B cell depletion therapy. These 2 patients have subsequently shown further significant improvement in renal function and proteinuria. CONCLUSION: This open-label study demonstrates that targeted B cell depletion therapy can be a safe and efficacious addition to therapy with standard immunosuppressive agents in patients with refractory childhood SLE. The drugs used for treatment of childhood SLE need to be the most effective, least toxic agents, allowing normal growth and development.

Rituximab therapy for childhood-onset systemic lupus erythematosus. Willems M, Haddad E, Niaudet P, Koné-Paut I, Bensman A, Cochat P, Deschênes G, Fakhouri F, Leblanc T, Llanas B, Loirat C, Pillet P, Ranchin B, Salomon R, Ulinski T, Bader-Meunier B; French Pediatric-Onset SLE Study Group. J Pediatr. 2006 May;148(5):623-627. OBJECTIVE: To describe the safety and efficacy of rituximab in the treatment of childhood-onset systemic lupus erythematosus (SLE). STUDY DESIGN: We conducted a French multicenter retrospective study of childhood-onset SLE treated with rituximab. RESULTS: Eleven girls with severe SLE, including 8 girls with class IV or V lupus nephritis, 2 girls with severe autoimmune cytopenia, and 1 girl with antiprothrombin antibody with severe hemorrhage, were treated with rituximab. The mean age at onset of rituximab treatment was 13.9 years. Patients received 2 to 12 intravenous infusions of rituximab (350-450 mg/m2/infusion), with corticosteroids. Six patients also received different standard immunosuppressive agents, including Cyclophosphamide (2 patients). Remission was achieved in 6 of 8 patients with lupus nephritis and in the 2 patients with autoimmune cytopenia. Steroid therapy was tapered in 5 patients who responded to treatment, and low-dose prednisone treatment was maintained in 1 patient. The mean follow-up period was 13.2 months (range, 6-26 months), and remission lasted in all who patients who responded to treatment, except 1 patient who was successfully retreated with a second course of rituximab. Anti-double-stranded DNA antibody levels decreased in 6 of 11 patients, and anticardiolipin antibody levels decreased in 3 of 4 patients. Severe adverse events developed in 5 patients. Effective depletion of peripheral blood B cells was observed in 7 of 8 patients who were examined, and this paralleled the remission. CONCLUSION: Rituximab may be an effective co-therapy; however, further investigations are required because severe adverse events occurred in 45% of the patients in this study.

An open study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G, Ehrenstein MR, Isenberg DA. Arthritis Rheum. 2002 Oct;46(10):2673-7. OBJECTIVE: To gain preliminary evidence for the safety and efficacy of B lymphocyte depletion therapy in refractory systemic lupus erythematosus (SLE). METHODS: Six female patients with active SLE, resistant to standard immunosuppressive therapy, were treated on an open-label basis. During a 2-week period, each patient received two 500-mg infusions of rituximab, two 750-mg infusions of cyclophosphamide, and high-dose oral corticosteroids. RESULTS: No significant adverse events were observed during followup. Patient 1 had not improved at 3 months but was then lost to followup. At 6 months, all 5 remaining patients had improved, as evidenced by improvement in British Isles Lupus Assessment Group global scores, from a median of 14 (range 9-27) at baseline to a median of 6 (range 3-8) at 6 months. Manifestations of SLE such as fatigue, arthralgia/arthritis, and serositis responded particularly well to this protocol. Hemoglobulin levels increased in

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patients 2, 3, 5, and 6. The erythrocyte sedimentation rate decreased in patients 2, 3, 4, and 5 and was stable in patient 1. In patients 4 and 5, the urinary protein-to-creatinine ratio decreased significantly. C3 serum levels increased in all 5 patients who had low levels at baseline; in two of these patients, patients 2 and 5, C3 values were normal at 6 months. The variation in the level of anti-double-stranded DNA antibody was different in individual patients. CONCLUSION: This study provides sufficient evidence for the safety and possible efficacy of B lymphocyte depletion therapy in SLE to justify a formal controlled trial.

Tolerance and short term efficacy of rituximab in 43 patients with systemic autoimmune diseases. Gottenberg JE, Guillevin L, Lambotte O, Combe B, Allanore Y, Cantagrel A, Larroche C, Soubrier M, Bouillet L, Dougados M, Fain O, Farge D, Kyndt X, Lortholary O, Masson C, Moura B, Remy P, Thomas T, Wendling D, Anaya JM, Sibilia J, Mariette X; Club Rheumatismes et Inflammation (CRI). Ann Rheum Dis. 2005 Jun;64(6):913-20. OBJECTIVE: To assess the tolerance and efficacy of rituximab in patients with various autoimmune diseases seen in daily rheumatological practice. METHODS: 866 rheumatology and internal medicine practitioners were contacted by e-mail to obtain the files of patients treated with rituximab for systemic autoimmune diseases. Patients with lymphoma were analysed if the evolution of the autoimmune disease could be evaluated. RESULTS: In all, 43 of 49 cases could be analysed, including 14 with rheumatoid arthritis (RA), 13 with systemic lupus erythematosus (SLE), six with primary Sjogren's syndrome (pSS), five with systemic vasculitis, and five with other autoimmune diseases. Rituximab was prescribed for lymphoma in two patients with RA and two with pSS. In the 39 other cases, rituximab was given because of the refractory character of the autoimmune disease. The mean follow up period was 8.3 months (range 2 to 26). There were 11 adverse events in 10 patients and treatment had to be discontinued in six. Efficacy was observed in 30 patients (70%): RA 11, SLE 9, pSS 5, vasculitis 2, antisynthetase syndromes 2, sarcoidosis 1. The mean decrease in corticosteroid intake was 9.5 mg/d (range 0 to 50) in responders. Seven patients experienced relapse after mean 8.1 months (5 to 15). Three patients died because of refractory autoimmune disease. CONCLUSIONS: Despite absence of marketing authorisation, rituximab is used to treat various refractory autoimmune diseases in daily rheumatological practice. This study showed good tolerance and short term clinical efficacy, with marked corticosteroid reduction in patients with SLE, pSS, vasculitis, and polymyositis.

Rituximab Therapy in Lupus Nephritis: Current Clinical Evidence. Ramos-Casals M, Diaz-Lagares C, Soto-Cardenas MJ, Brito-Zeron P, Cuadrado MJ, Sanna G, Bertolaccini L, Khamashta MA. Clin Rev Allergy Immunol. 2010 Apr 24. The complexity of the therapeutic approach in lupus nephritis (LN) is increased by the large number of patients who do not respond to first-line therapies and by relapses after initial clinical remission. The emergence of biological agents has increased the therapeutic armamentarium available in these complex situations, but their use is limited by the lack of licensing. We analysed current evidence on the therapeutic use of rituximab in adult LN patients by systematic analysis of seven observational studies published since 2005 (four in 2009), which included 106 LN patients treated with rituximab. A complete or partial therapeutic response was achieved in 73 (69%) patients. The response according to the type of LN was stated in 79 cases: 8 (80%) patients with type III LN had a favourable, 26 (67%) of those with type IV, 4 (57%) of those with type V and 18 (78%) of those with mixed membranous-proliferative LN. The main factors associated with no response were younger age, black race and lack of CD19(+) cell depletion. The lowest rates of complete response were observed in patients with type V LN, especially those with associated proliferative lesions. Although it is not yet possible to make definite recommendations, the global analysis of these cases supports the off-label use of rituximab in severe, refractory LN cases.

Anti-CD20 therapy in patients with refractory systemic lupus erythematosus: a longitudinal analysis of 52 Hispanic patients. Garcia-Carrasco M, Mendoza-Pinto C, Sandoval-Cruz M, Soto-Vega E, Beltran-Castillo A, Jimenez-Hernandez M, Graillet D, Gonzalez L, Rojas-Rodriguez J, Pineda-Almazana A, Zamudio-Huerta L, Lopez-Colombo A. Lupus. 2010 Feb;19(2):213-9. The objective of this study was to investigate the efficacy and safety of anti-CD20 treatment in Hispanic patients with refractory systemic lupus erythematosus and to determine whether baseline parameters predict disease flare. Fifty-two patients with systemic lupus erythematosus, 13 with active lupus nephritis, eight with thrombocytopenia, three with leukocytopenia, 25 with severe musculoskeletal involvement and three with skin involvement) refractory to conventional therapy were treated with anti-CD20 treatment (rituximab; MabThera, Roche) plus ongoing immunosuppressive treatment. Disease activity was assessed monthly using the SLEDAI validated for the Mexican population with a follow-up period of 6 months. At 6 months of follow-up, significant clinical improvements were detected, with a reduction in the global SLEDAI validated for the Mexican population score. Five of the 13 patients with lupus nephritis (38.4%) had a complete renal response and five (38.4%) had a

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partial response. Rituximab was also effective in patients with autoimmune thrombocytopenia, inducing a significant increase in platelet counts (p = 0.012). Nineteen of 25 patients with severe musculoskeletal involvement had remission of arthritis. Only one of the three patients with skin involvement had no lesions at 6 months. Rituximab treatment also allowed a reduction of the oral prednisone dose in the majority of patients. No baseline predictors of flare were found. Treatment was discontinued after the first infusion in two patients due to serum sickness and in another due to pulmonary infection. In conclusion, the addition of rituximab to conventional immunosuppressive therapy may be an effective strategy for lupus nephritis, autoimmune thrombocytopenia and inflammatory polyarthritis in patients with refractory systemic lupus erythematosus.

Effects of rituximab on resistant SLE disease including lung involvement. Reynolds JA, Toescu V, Yee CS, Prabu A, Situnayake D, Gordon C. Lupus. 2009 Jan;18(1):67-73. We present a retrospective review of 11 patients with refractory systemic lupus erythematosus (SLE) treated with rituximab after failing corticosteroids and at least one other immunosuppressive drug. We measured clinical response using the Classic British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) index, serum complement and reduction in maintenance prednisolone dose. B cells were measured using flow cytometry, and lung function testing was used to assess severe pulmonary disease (three patients). The median patient age was 42 years (range, 25-64) with median disease duration 6 years (range, 2-12). In all, 10 of 11 patients responded initially, with median global BILAG reduction of 7.5 at 6 months (P = 0.007), with loss of all A and B scores by 7 months. Rituximab treatment was associated with normalisation of complement (C3 P = 0.008, C4 P = 0.018) and reduction in steroid requirement, median reduction 15 mg/day (P = 0.036). In 9 of 10 patients who responded, all other immunosuppressants were stopped. There was no significant difference in anti-dsDNA antibody titres in these responders, but they were negative or had low titres at baseline. B-cell depletion continued for median 4 months (range, 2-9), and disease flare occurred at a median 6.6 months (range, 1.5-23) and was preceded by B-cell recovery in all but two patients. Rituximab was beneficial in refractory SLE including severe neurological and cardiorespiratory disease by inducing disease remission, allowing withdrawal of other agents and reduction in steroid requirement. Rituximab appeared to stabilise and possibly improve progressive lung disease.

Use of rituximab in the treatment of refractory systemic lupus erythematosus: Singapore experience. Lateef A, Lahiri M, Teng GG, Vasoo S. Lupus. 2010;19(6):765-70. We performed a retrospective study of 10 patients with refractory systemic lupus erythematosus treated with rituximab to determine the efficacy, safety and impact on hospitalization days. Patients received rituximab according to a standardized protocol, all achieved B-cell depletion with clinical improvement in nine patients. At 12 months, BILAG scores improved significantly from a median of 13.5 (range 3-20) at baseline to 1 (range 0-27) (p < 0.05). There was significant reduction in urinary total protein excretion with stabilization of renal function in patients with nephritis. Two out of three patients with thrombocytopenia had normalization of platelet counts. The median duration of B-cell depletion was 6 months (range 6-18). Two patients required retreatment and responded well. There were no adverse outcomes following rituximab therapy. Patients with lupus nephritis spent a median of 17.1 days per year (range 1.9-49) in hospital on conventional treatment which was reduced to 0 days (range 0-14.8, p = 0.027) post-rituximab treatment. The cost of hospitalization was 5989 Singapore dollars per patient-year while on conventional treatment and 5792 Singapore dollars per patient-year post-rituximab. This study adds to the growing literature of rituximab efficacy with potential cost saving in lupus nephritis.

Rituximab in childhood systemic lupus erythematosus refractory to conventional immunosuppression: case report. Edelbauer M, Jungraithmayr T, Zimmerhackl LB. Pediatr Nephrol. 2005 Jun;20(6):811-3. Rituximab, a chimeric monoclonal antibody specific for human CD20, has recently been used for the treatment of

autoimmune diseases. A 14-year-old patient with severe systemic lupus erythematosus (SLE) and class IV

glomerulonephritis presented with immunologic and clinical resistance to conventional immunosuppressive therapy for 10 months after diagnosis. To induce remission of active SLE, treatment with 6 monthly rituximab at 375 mg/m(2), oral mycophenolate and prednisone was initiated followed by maintenance rituximab every 3 months. The SLEDAI decreased significantly from 31 at diagnosis to 14 after nine applications of rituximab. Extrarenal symptoms of SLE improved significantly. However, after induction therapy with rituximab the patient presented a reversible intrinsic acute renal insufficiency for a period of 3 weeks. The discontinuation of the daily medication (oral prednisone and mycophenolate) by the patient herself may explain the progression of active SLE associated with the reversible acute renal failure. Under intensive immunosuppressive therapy improvement of active disease manifestations and stabilization of plasma creatinine concentrations to normal values was observed. However, proteinuria remained elevated and improved only after a protracted period (median protein-to-creatinine ratio 5.2 g/g, range 0.8-11.2 g/g). Hematuria and urinary cell casts persisted. In conclusion, the extrarenal symptoms of the patient responded particularly well to rituximab. However, despite complete B-cell

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elimination, renal remission of SLE was not achieved. Thus, it may be possible that humoral and cellular immune mechanisms have a fundamental involvement in the pathogenesis of SLE nephritis.

Off-label use of rituximab in systemic lupus erythematosus: a systematic review. Murray E, Perry M. Clin Rheumatol. 2010 Jul;29(7):707-16. Considerable interest in the efficacy of rituximab (a monoclonal CD20 antibody) in patients with systemic lupus erythematosus (SLE) has been generated due to its unique mode of action, culminating in a series of randomized and open trials, and case reports. However, this use is off-license and two significant RCTs have reported negative findings, reopening the debate on clinical benefit. This review of the available data suggests that rituximab induces B-cell depletion in 95% of patients, and a significant reduction in disease activity is achieved with a relatively good safety profile in patients with SLE.

Lupus nephritis: where are we now? Lightstone L. Curr Opin Rheumatol. 2010 May;22(3):252-6. PURPOSE OF REVIEW: To consider the challenges in the management of lupus nephritis with respect to diagnosis and optimal therapy for induction and maintenance of response. RECENT FINDINGS: Despite several large clinical trials in lupus nephritis, no second line drug is licensed for use in induction of remission in lupus nephritis. An important issue is how remission and flare are defined and the role of repeat renal biopsies. On the background of negative trials with mycophenolate mofetil and rituximab, there are recent data demonstrating superiority of mycophenolate mofetil in certain subgroups. New data suggest a role for tacrolimus in the treatment of lupus nephritis. Additionally, dogma is being challenged by data showing very low and even no oral steroids can be used in mycophenolate mofetil and rituximab-based regimes. SUMMARY: Despite the negative outcome of recent trials there is growing evidence that there are increasing opportunities in patients with lupus nephritis to offer treatments tailored to the individual needs of the patient based not only on the class and severity of their nephritis but also on their ethnicity, their desire to have children and their predictors of outcome.

B cell-targeted therapies for systemic lupus erythematosus: an update on clinical trial data. Looney RJ. Drugs. 2010 Mar 26;70(5):529-40. In the past year there has been remarkable activity and some important success in the development of B cell-targeted therapies for the treatment of systemic lupus erythematosus (SLE). The most promising studies were BLISS-52 and BLISS-76, large phase III studies that demonstrated measurable efficacy for belimumab, a monoclonal antibody against B cell-activating factor (BAFF). The moderate-sized phase II/III trials EXPLORER and LUNAR that tested rituximab, an anti-CD20 monoclonal antibody, for treatment of non-renal and renal lupus, disappointed many investigators with anecdotal success in refractory patients. These rituximab trials were intended to detect a large clinical effect in patients with very active disease and this was not found. Nevertheless, arguments can be made for additional studies in targeted populations or with a change in design to detect smaller or longer-term effects. Epratuzumab, a monoclonal antibody against the B cell surface antigen CD22, and atacicept, a chimeric molecule formed by a receptor for BAFF and a proliferation-inducing ligand (APRIL) with immunoglobulin (Ig)-G, have both been promising in initial small trials and now larger clinical trials are underway. Thus, recent clinical trial data show that B cell-targeting therapies are beginning to fulfil their promise as treatments for SLE and there are good reasons to hope for further progress in the near future.

B-cell-depletion therapy in SLE--what are the current prospects for its acceptance? Favas C, Isenberg DA. Nat Rev Rheumatol. 2009 Dec;5(12):711-6. Analogous to the successful introduction of biologic agents to treat rheumatoid arthritis, it was widely envisaged that similar successful studies would follow in systemic lupus erythematosus (SLE), as much was known about the etiopathogenesis of the disease and appropriate agents to block the key cells and molecules were available. The reality, however, has been different. The failure of rituximab, a monoclonal antibody that induces B-cell depletion, to meet its primary and secondary end points in trials of nonrenal SLE (EXPLORER) and renal (LUNAR) lupus nephritis has been disappointing given the success reported in many open-label studies. Concluding that B-cell-depletion therapy is not effective in SLE seems rather extreme. Further analysis of the as-yet unpublished results and their comparison with data from published studies might provide insight into whether B-cell depletion will eventually be accepted as a useful approach for the treatment of SLE.

Rituximab and lupus: good in real life, bad in controlled trials. Comment on the article by Lu et al. Ramos-Casals M, Díaz-Lagares C, Khamashta MA. Arthritis Rheum. 2009 Sep 15;61(9):1281-2.

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A perspective on B-cell-targeting therapy for SLE. Looney RJ, Anolik J, Sanz I. Mod Rheumatol. 2010 Feb;20(1):1-10. In recent years, large controlled trials have tested several new agents for systemic lupus erythematosus (SLE). Unfortunately, none of these trials has met its primary outcome. This does not mean progress has not been made. In fact, a great deal has been learned about doing clinical trials in lupus and about the biological and clinical effects of the drugs being tested. Many of these drugs were designed to target B cells directly, e.g., rituximab, belimumab, epratuzumab, and transmembrane activator and calcium modulator and cyclophilin ligand interactor-immunoglobulin (TACI-Ig). The enthusiasm for targeting B cells derives from substantial evidence showing the critical role of B cells in murine models of SLE, as well promising results from multiple open trials with rituximab, a chimeric anti-CD20 monoclonal antibody that specifically depletes B cells (Martin and Chan in Immunity 20(5):517-527, 2004; Sobel et al. in J Exp Med 173:1441-1449, 1991; Silverman and Weisman in Arthritis Rheum 48:1484-1492, 2003; Silverman in Arthritis Rheum 52(4):1342, 2005; Shlomchik et al. in Nat Rev Immunol 1:147-153, 2001; Looney et al. in Arthritis Rheum 50:2580-2589, 2004; Lu et al. in Arthritis Rheum 61(4):482-487, 2009; Saito et al. in Lupus 12(10):798-800, 2003; van Vollenhoven et al. in Scand J Rheumatol 33(6):423-427, 2004; Sfikakis et al. Arthritis Rheum 52(2):501-513, 2005). Why have the controlled trials of B-cell-targeting therapies failed to demonstrate efficacy? Were there flaws in design or execution of these trials? Or, were promising animal studies and open trials misleading, as so often happens? This perspective discusses the current state of B-cell-targeting therapies for human lupus and the future development of these therapies.

Use of rituximab in patients with systemic lupus erythematosus: an update.García-Carrasco M, Jiménez-Hernández M, Escárcega RO, Mendoza-Pinto C, Galarza-Maldonado C, Sandoval-Cruz M, Zamudio-Huerta L, López-Colombo A, Cervera R. Autoimmun Rev. 2009 Feb;8(4):343-8. Systemic lupus erythematosus (SLE) is a chronic, occasionally life threatening, multisystem disorder. Patients suffer from a wide group of symptoms and have a variable prognosis that depends of the severity and type of organ involvement. The clinical manifestations include fever, skin lesions, arthritis, neurologic, renal, cardiac, and pulmonary disease. The pathogenesis of this serious multisystem autoimmune disease is based on polyclonal B cell immunity, which involves connective tissue and blood vessels. The novel biologic therapies have raised hope for more effective and safer treatment for SLE. Although definitive studies are still under development, the impressive preliminary results of therapies specifically targeting B cells and the signaling pathways involved in B-T-cell interactions suggest that the depletion of memory cells accounts, at least in part, for the clinical efficacy of rituximab therapy in patients whose disease is resistant to other immunosuppressive therapies. However these findings, although provocative, require further investigation in larger cohorts.

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