xi curso avanzado de sarcomas geis 2019 madrid, 9 y 10 de ... · –se decide incluir en ensayo...

XI CURSO AVANZADO DE SARCOMAS GEIS 2019

Madrid, 9 y 10 de mayo de 2019

SARCOMAS PARTES BLANDAS METASTASICO

Rosa Alvarez H GREGORIO MARAÑON, MADRIDRicardo Cubedo H PUERTA DEL HIERRO, MADRIDJosefina Cruz HUC, TENERIFE

Máster en Tumores Musculoesqueléticos

Antecedentes

1ª visita: Mar’11 (41 años)

Infección HIV desde 2004 Carga viral 0

Es remitido a oncología desde COT por masa en muslo izdo que crece desde 2010

Eco (sep’10): Hematoma organizado de 8x3,6x5,5cm

RX Ene’11


GAMMA OSEA (feb’11)

No muestra captaciones patológicas

indicativas de lesiones óseas

metabólicamente activas.

En la región medial de la rodilla izquierda se observa una lesión de partes blandas con incremento de vascularización periférico con centro frío.

Estudio Diagnóstico


RM (ene’11)

Masa 8 x 5 cm en TCS, bordes irregulares. Tras la administración de contraste intravenoso experimenta realce periférico.

Estos hallazgos sugieren como primera posibilidad diagnóstica un hematoma capsulado, sin poder descartar otras causas como una miositis osificante o un sarcoma .

Estudio diagnóstico


TAC (mar’11)

A nivel cutáneo y subcutáneo, se aprecia una densidad de tejidos blandos de 12,6 x 5 x 6 cm de diámetro, con engrosamiento nodular de la piel adyacente, en íntima relación con estructuras vasculares vecinas, y sin aparente invasión del músculo semitendinoso .



TAC (mar’11)

Parénquimas pulmonares bien aireados con dos nódulos subpleurales en LSD de 10 y 7 mm de diámetro. Nódulo de 11 mm en língula y de 15 mm en LII. Por la distribución características de imagen antecedentes del paciente altamente indicativos de metástasis.



BX INCISIONAL (mar’11)

Leiomiosarcoma G3




Leiomiosarcoma G3

Caldesmon +




Leiomiosarcoma G3

Desmina +




Leiomiosarcoma G3

Actina +



Comité Multidisciplinar / Primera neoadyuvancia

Varón 40 años

Infección HIV controlada

Leiomiosarcoma de la pierna

4 metástasis pulmonares

>> Empieza con ADR (60 mg/sqm) + IFX HD (10 g/sqm escalables a 12) + GCSF

>> Intención de extirpación radical, según respuesta.


RM (may’11)

Tras ADR IFX x3C

Gran tumoración de partes blandas con intenso realce periférico y necrosis central.

Comparando con exploración previa de enero del 2011 se evidencia una progresión tumoral (12 x 5,4 x 7,2 cm)

Evaluación Respuesta


TAC (may’11)

Tras ADR IFX x3C

Nódulos pulmonares estables en tamaño y número

Evaluación Respuesta


Comité Multidisciplinar / Primera cirugía / RT adyuvante

Se decide exéresis de todas las lesiones

# 13/6/11:

Extirpación del tumor de la rodilla. Engloba el sartorio y se encuentra aislado de la cápsula de la rodilla. Resección amplia con margen de seguridad englobando fascia y sartorio. Cobertura con cirugía plástica mediante colgajos de avance locales e injerto.

AP: LMS G3 con necrosis 40-60% / Respeta bordes / Infiltra dermis / >20 mits x 20 cga / ki67 60-70%

RT ADYUVANTE (ago – oct / 60 Gy)

# 30/6/11 + 26/7/11

Metastasectomías pulmonares x4. 2 derechas y 2 izquierdas

AP: LMS G3 en las 4 metástasis pulmonares


TAC y RM (nov’11)PLP 5 meses

RM sin recaída local

TC: hasta 8 lesiones nodulares de nueva aparición en ambos hemitóraxla mayor de 19 mm en lóbulo superior izquierdo

1ª Recidiva


Iniciamos esquema DTIC-GEMZAR6 dosis hasta 3/12REMISIÓN PARCIAL

Importante disminución de tamaño de los nódulos parenquimatosos presentando el localizado en el lóbulo inferior derecho diámetros de 7,6 mm (12,7 mm en previo). .

La localizada en el lóbulo superior izquierdo actualmente con diámetros de 7,6 mm (19,1 mm en previo). No visualizamos algunos nódulos milimétricos que estaban presentes en el estudio

previo

2ª neoadyuvancia


Se mantiene DTIC-GEMZAR hasta 10 dosis

TC TX may’12

En LSI dos nódulos subpleurales de 5 mm el menor e inferior a los 3 mm el de mayor tamaño (8 mm e

inferior a los 3 mm en estudio previo).

No se aprecian metástasis pulmonares derechas

>> METASTASECTOMÍA IZQ x4 >> 3 POSITIVOS

>> SE DECIDE ADMINISTRAR OTRAS 6 DOSIS DE DTIC – GEM “ADYUVANTE” (fin ago’12)

2ª neoadyuvancia / segunda cirugía


TAC y RM (ene’13)PLP 5 meses


TC: Nódulos de 9, 10 y 11mm en LID, y otros 2 milimétricos nuevos en LSD y LD.

2ª Recidiva


2ª Recidiva / 3ª Cirugía

Se decide reiniciar DTIC-Gemzar y programar cirugia ya que no se hizo metastasectomía derecha por RC

# DTIC – GEM x2 dosis

# Feb’13: Minitoracotomía derecha videoasistida sobre incisiones previas >> 4 nódulos LID + 1 nódulo LM

AP: LMS en los 4 nódulos (mayor pleomorfismo e indiferenciación)

# SEGUIMIENTO


2ª Recidiva


TAC y RM (may’13)PLP 3 meses


TC: Derrame pleural derecho. Nuevos nódulos en língula y LII

3ª Recidiva


Se inicia TRABECTEDINA 1,3 mg/sqm

TC tras 3C

> Nódulo 6 mm en LID de nueva aparición

> Nódulo en LID de 11 mm (9,7 mm en previo)

> Nódulo en LII de 7 mm (estable)

> Nódulo en língula de 22 mm (12 mm en el estudio previo)

> Desaparición del derrame pleural derecho

> NO SE CONSIDERA ASEGURADA LA PROGRESIÓN Y SE MANTIENE TRABECTEDINA HASTA SEPT’14

> SE OBTIENE UNA ESTABILIZACIÓN DE 16 MESES CON 18 CICLOS

1ª Línea tratamiento paliativo


TAC y RM (sep’14)PLP 16 meses


TC: Aumento de tamaño mx pulm. Progresión hepática

1ª Progresión


Se inicia PAZOPANIB 800 mg/d

TC tras 4 mese (ene’15)

> Progresión pulmonar

> Progresión hepática

2ª Línea tto paliativo / 2ª Progresión


Se inicia TAX-GEM

Fractura patológica tibia izq tras C1 (feb’15)

> Cirugía > AP: LMS> GGO negativa en otros focos> RT

3ª Línea tto paliativo


Se mantiene TAX-GEM

Tras C3 (abr’15)

> RP pulmonar

> RP hepática

3ª Línea tto paliativo


TC tras 12 ciclos (ene’16)PLP 1 año

> Progresión tibial



Inicia tratamiento con ERIBULINA

3ª Progresión / 4ª línea tratamiento paliativo

Subestudio pre-planificado del ensayo clínico FIII

que analiza la eficacia y seguridad de Eribulina

en leiomiosarcomas (LPS)

Se analizan: 309 LMS

Blay. ESMO 2016


TC tras 3 ciclos (mar’16)PLP 3 meses

> Progresión tibial severamente sintomática



Inicia tratamiento con ADR LIPOSOMAL (Caelyx)

4ª Progresión / 5ª línea de tto paliativo


TC tras 2 ciclos (jun’16)PLP 3 meses

> Progresión pulmonar (lesiones nuevas)


> Progresión partes blandas (psoas iliaco izquierdo)

Inicia tratamiento con GEM – DTIC (rechallenge)

5ª Progresión / 6ª línea de tto paliativo


TC tras 8 dosis (sep’16)PLP 3 meses

> Respuesta mínima pulmonar

> Respuesta parcial hepática

Respuesta parcial partes blandas

>> Progresión sintomática tibial

>> PAAF descarta fascitis / confirma LMS

>>> SEGUNDA RADIOTERAPIA >> POBRE RESPUESTA CLÍNICA

6ª línea tto paliativo / Respuesta mixta


TC tras 16 dosis (dic’16)PLP 6 meses

> Mantiene respuesta pulmonar, hepática y psoas

>> Mantiene progresión tibial>> INVALIDANTE

6ª línea tto paliativo / Respuesta mixta


TC (abr’17) / 23 ciclos GEM - DTICPLP 12 meses


>> Mantiene progresión tibial>> INVALIDANTE>> Fracasan bloqueos unidad del dolor>> Ulceración y necrosis>> Sangrado masivo

>> SE DECIDE AMPUTACIÓN SUPRACONDÍLEA PALIATIVA

6ª línea tto paliativo / Respuesta mantenida


TC (may’17)PLP 10 meses


6ª línea tto paliativo / Respesta mixta


• Ifosfamida altas dosis- adriamicina x 3 ciclos : EE

• DTIC-Gemzar x 16 dosis y luego 2 dosis más RP

• Trabectedina x 18 ciclos EE

• Pazopanib x 3 m PR

• Taxotere-Gemzar x 12 RP

• Eribulina x 3 PR

• Caelyx x 2 PR

• DTIC –Gemzar de nuevo x 23 ciclos RP

• MÁS DE 7 AÑOS DE SUPERVIVENCIA CON METÁSTASIS

Excelente tolerancia y la enfermedad ha marcado la calidad de vida.. La

fractura sobretodo…


• PROGRESION EN SEPTIEMBRE /17

– Temodal 75 mg/m2 continuado

– TOLERANCIA EXCELENTE

• Tras 3 meses progresión con Insuficiencia hepática..

• Tto paliativo y éxitus en enero de 2018

56

Masa en muslo en paciente joven de rápido crecimiento

Rosa Alvarez H GREGORIO MARAÑON, MADRIDRicardo Cubedo H PUERTA DEL HIERRO, MADRIDJosefina Cruz HUC, TENERIFE


Enfermedad actual

• Mujer de 40 a que consulta por aumento de tamaño del muslo derecho desde hace 3-4 meses

• Exploración física: tumoración en cara interna de muslo derecho de 7 x 7 cm.

• RMN sept/ 2015 en el compartimento posterior de muslo derecho de 6.2 cm x 4.6 cm x 7.5 cm adyacente al paquete vasculonervioso

58


Diagnóstico y tto

• TC y gamma ósea negativo para metástasis

• ECO biopsia: sarcoma sinovial

• Se comenta en comité– Se decide incluir en ensayo GEIS 25

• QT preoperatoria se randomiza entre ifosfamida 14 g/m2 en 14 d en inf. continua cada 28 d x 3 ciclos vs epi-ifosfamida

• Se le asigna ifosfamida a altas dosis

59

Máster en Tumores Musculoesqueléticos60


Evaluación de la respuesta

• RMN tras 3 ciclos no respuesta radiológica. Mismo tamaño con hipervascularizaciónarterial en fase precoz y restricción de la difusión.

62


Cirugía

• Enero 2016: cirugía

• AP sarcoma sinovial 6.5 x 6.5 cm . Porcentaje del tumor viable de 56%. Borde profundo en contacto y a 2 mm del borde interno

• Radioterapia desde 26/feb/2016 al 18/abr de 2016 50 Gy + boost en zona intervenida llegando 70 Gy

63


Seguimiento

• En marzo de 2017‒TC: nódulo de 6 mm

en lóbulo medio

64


Seguimiento


en lóbulo medio

• TC mayo 2017: igual

65


Seguimiento


en lóbulo medio

• TC mayo 2017: igual

• TC julio 2017: aumenta a 10 mmm.

66


Cual es el tratamiento más apropiado para esta paciente?

• METASTASIS PULMONAR ÚNICA de SARCOMA SINOVIAL. ILE > 12 meses

67


Enfermedad potencialmente resecable

68

• Con la excepción de algunos de los pacientes candidatos a cirugía, los SPB avanzados presentan mediana de supervivencia global de 12-18 meses

• Seleccionar pacientes subsidiarios de cirugía (pulmonar):‒ Largos supervivientes

‒ SLE prolongadas

‒ Potencialmente curables.SG 30-35% 5 años


Tto de metástasis pulmonares

• Septiembre de 2017: metastasectomía pulmonar– Metástasis de sarcoma sinovial– Seguimiento

• Diciembre de 2017– TC: múltiples engrosamientos pleurales en

hemitórax derecho y lesión bilobular en segmento superior de LID

69


Cual es el tratamiento más apropiado para esta paciente?

• RECAÍDA PULMONAR TRAS ILE 3 meses. Afectación pleuro-pulmonar.

71

QUIMIOTERAPIA


1ª línea Enfermedad Avanzada

Con los esquemas de combinación aumenta el porcentaje de

respuestas a costa de una mayor toxicidad y sin beneficio en

supervivencia:

Doxorrubicina (75mg/m2) gold standard en 1ª linea

•La tasa de respuesta suele ser inferior al 25%.

•La eficacia dosis dependiente (superior a 60mg/m2)

•Dosis superiores a 75 mg/m2, no aumenta la eficacia y si

la toxicidad.

Muss et al.Cancer 1985; Omura et al. Cancer 1983; Borden et al. J Clin Oncol 1987; Santoro et al. J Clin Oncol

1995; Borden et al Cancer 1990; Edmonson J et al J Clin Oncol 1993; Antman K et al. J Clin Oncol 1993; Judson I et

al Lancet Oncol 2014; Ryan et al J Clin Oncol 2016.


1ª línea Enfermedad Avanzada

Mediana de supervivencia 12 a 26 meses. Mayor número de opciones terapéuticas. Mejor tratamiento soporte. Mejor manejo multidisciplinar (Tto local)

1. Judson I, et al. Lancet Oncol.

2014;15;415-423

2. Ryan CW, et al. J Clin Oncol.

2016;34:3898-3905

3. Tap WD, et al. Lancet Oncol.

2016;388;488-497

EORTC. No significant difference in OS Doxo 12.8 vs 14.3 m Doxo+IFS (HR 0.83)

No significant difference in OS Doxo 16.9 vs 14.3 m Doxo+Palifosfam (HR 1.05)

SARC 21. No difference in OS Doxo 19.0 vs 18.4 m Doxo+Evofosfamide (HR 1.06)

Median OS Doxo+Olaratumab 26.5 vs 14.7 m Doxo (HR 0.46)

Median OS Doxo 17.6 vs 15.5 m GZT+ Docetaxel (HR 1.14)


Reflexiones sobre los resultados de los estudios FIII Combinación IFX

74

• La combinación consigue aumentar la ORR y por tanto puedetener un papel en determinadas situaciones:• Se requiere una reducción tumoral para el control de síntomas

• Administración del tratamiento de forma preoperatoria

• Casos en los que sea necesario retrasar la progresión de la enfermedad todo lo posible (adyacente a estructuras críticas).

• Enfermedad amenazante para la vida

• Evaluar potencial beneficio con cada paciente (ancianos, comorbilidad)


Combinación de doxorrucina y Olaratumab

Tap WD, etal Olaratumab and doxorubicin versus doxorubicin alone for treatment of soft-tissue sarcoma: an open-label phase 1b and randomised phase 2 trial. Lancet 2016;388(10043):488.

El Olaratumab es un anticuerpo IgG1 que bloquea la unión del ligando PDGF al receptor PDGFRα

PDGF tiene un papel en la diferenciación de las “stem cells mesenquimales” y en la angiogénesis.

PDGFR está sobre-expresado en muchos sarcomas y se relaciona con una mayor agresividad y el

desarrollo de metástasis

SUPERVIVENCIA GLOBAL (OS),TASA RESPUESTAS (ORR), PFS a los 3 meses

SUPERVIVENCIA LIBRE PROGRESIÓN (PFS)

Ran

do

mizació

n

Olaratumab 15mg/kg D1,8 + Doxo 75 mg/m2 d1 x 8

ciclos (21 días)

Doxorrubicina 75mg/m2

1:1SPB avanzado irresecable no

tratado previamente con adriamicina

N=133

OBJETIVO PPAL

OBJETIVOS 2ºS

Estratificación: PDGFRα (IHC) Lineas de QT previas ECOG, Histología

Olaratumabhasta

progresión

Olaratumabhasta

progresión



SUPERVIVENCIA GLOBAL (OS)

SUPERVIVENCIA LIBRE PROGRESIÓN (PFS)

OBJETIVO PPAL

OBJETIVOS 2ºS

Aumento de la SLP (61%, 2.5 meses)

Aumento muy significativo de un año (80%, 11.8 meses) en la la supervivencia global en el grupo que incluye olaratumab


La combinación de Olaratumab y DOXO SLP y SG* comparado con el

tratamiento estándar, sin un aumento serio de la toxicidad.

No se observan diferencias en la eficacia en función de la expresión de

PDGFRα, histología, ni en líneas previas administradas.

A pesar de las altas dosis acumuladas de DOXO (8 ciclos), la combinación tiene un

aceptable perfil de seguridad (incluida cardiotoxicidad).

Mayor % neutropenia en el brazo de

olaratumab, sin mayor tasa de neutropenia

febril, infecciones, ingresos o mortalidad

por el tratamiento.



Primera línea

• Se decide iniciar doxorrubicina 75mg/m2 d1-olaratumab 15mg/kg d1,8 cada 21 días.– Emesis G I-II– Neutropenia afebril y gastroenteritis tras 3º ciclo – TC evaluación 15/3/18

•Respuesta parcial

78


Estado actual

• Continua hasta 6 ciclos de adriamicina-olaratumab– Nuevo TC mayo EE.

• Seguimos olaratumab de mantenimiento y control trimestral…– Primer control tras 2 ciclos mas…

• La pte se queja de disnea …

80

Pero, en enero de 2019…

2º Línea

Hacemos R(x)T, TC… en julio de 2018: Importante derrame pleural derecho con implantes pleurales solidos, atelectasia asociada..Pleurodesis + biopsia plerial 16/7Confirma metástasis de sarcoma sinovial..Iniciamos Yondelis cada 3 semanas x 3 ciclos

3º Línea

Iniciamos Yondelis cada 3 semanas x 3 ciclos pero tras 3 ciclo empeoramiento de disnea..Nuevo TC 27/9/18..Intentamos pazopanib 800 mg/d 2/10/18..

3º Línea

Pero a pesar de ello sigue con gran deterioro y disnea y es exitus…13/11/18


Guías ESMO: Tratamiento sistémico de la enfermedad avanzada


Guías ESMO: Tratamiento sistémico de la enfermedad avanzada

EXCEPCION

ES:


BSC

“Watch and Wait”

ADR ±OLARATUMAB

ADR ± IFOSFAMIDA

SPB ENFERMEDAD

AVANZADA

PALIATIVO (MAYORÍA

DE LOS PACIENTES)

-DOXO +

OLARATUMAB

-OTRAS

COMBINACIONES

(No candidatos a

DOXO)

PALIATIVO DONDE

ORR ES IMPORTANTE

ANTRACICLINA +

IFOSFAMIDA

POTENCIALMENTE

RESECABLE

ANTRACICLINA +

IFOSFAMIDA

1ª

línea

SUBTIPOS TTO

ESPECÍFICO


Conclusiones 1ª Línea

• Es preciso individualizar en función de las características del tumor (grado y curso clínico) y del paciente (ECOG, comorbilidad): “Watch and Wait” vs Quimioterapia (QT)

• Doxorrubicina es el tratamiento estándar

• Doxorrubicina + ifosfamida está indicada si el objetivo es aumentar ORR (cirugía o paliación).

• Subtipos histológicos con tratamiento específico

88

xi curso avanzado de sarcomas geis 2019 madrid, 9 y 10 de ... · –se decide incluir en ensayo...

Documents