universidad de guayaquil facultad ciencias quÍmicas...

UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL

FACULTAD CIENCIAS QUÍMICAS

MODALIDAD: INVESTIGACIÓN

TEMA:

“VALIDACIÓN DEL PROCESO DE ACONDICIONAMIENTO Y

EMPAQUE DE TABLETAS DE CARBONATO DE CALCIO EN

DIFERENTES PRESENTACIONES COMERCIALES”.

TRABAJO DE TITULACIÓN PRESENTADO COMO REQUISITO

PREVIO PARA OPTAR AL GRADO DE QUÍMICO Y

FARMACÉUTICO

AUTOR:

JORGE ENRIQUE VERA SANTOS

TUTORA:

Q.F. SORAYA GARCIA LARRETA MSc.

GUAYAQUIL - ECUADOR

2018

I

FACULTAD: CIENCIAS QUÍMICAS

CARRERA: QUÍMICA Y FARMACIA

UNIDAD DE TITULACIÓN

FICHA DE REGISTRO DE TESIS/TRABAJO DE GRADUACIÓN

TÍTULO Y SUBTÍTULO: Validación del proceso de acondicionamiento y empaque de tabletas de Carbonato de calcio en diferentes presentaciones comerciales

AUTOR: Vera Santos Jorge Enrique

REVISOR /TUTOR: Soraya García Larreta

INSTITUCIÓN: Universidad de Guayaquil

UNIDAD/FACULTAD: Ciencias Químicas

MAESTRÍA/ESPECIALIDAD: Química y Farmacia

GRADO OBTENIDO: Tercer Nivel - Químico y Farmacéutico

FECHA DE PUBLICACIÓN: 2018 No. DE PÁGINAS: 84

ÁREAS TEMÁTICAS: Industrias Farmacéuticas

PALABRAS CLAVES: Validación, estabilidad, On Going, Cp y Cpk.

RESUMEN/ABSTRACT: El presente trabajo consistió en llevar a cabo la validación del proceso de acondicionamiento y

empaque de las tabletas de Carbonato de calcio en sus diferentes presentaciones comerciales debido al cambio de proveedor de los materiales de empaque y acondicionamiento en el proceso, por medio de un Protocolo de Validación que es donde se identificaron los pasos a seguir, el diagrama de flujo de la fabricación, los criterio de aceptación, el método de validación junto con el plan de muestreo por cada etapa del proceso y los datos que se recolectaron y como fueron evaluados. Realizando el levantamiento de datos de dos lotes productivos y documentándolo en el informe técnico, utilizando la herramienta estadística Minitab Statistical Software con la cual se realizaron cartas de control, estudios de capacidad Cp y Cpk, controles estadísticos de procesos, gráficas de control e histogramas de capacidad de proceso. Obteniendo resultados favorables, demostrando que el proceso es adecuado, lineal y centrado por lo cual se pudo reducir la inspección durante los procesos productivos debido a que la probabilidad de que ocurra una no conformidad fue mínima. Se validó el proceso acondicionamiento y empaque con un proveedor Nacional confirmando que su producto es apto para la necesidad requerida, además en relación con el proveedor Internacional (alemán), se obtuvieron tiempos de entregas más cortos y por ende costos bajos. Si bien es cierto la calidad de los materiales de proveedores internacionales es muy alta, el presente trabajo buscó fomentar el consumo de materiales nacionales siempre y cuando cumplan con las exigencias y especificaciones para la cual son destinadas. Finalmente se sugiere continuar con el estudio realizando la Estabilidad On Going con el propósito de monitorear el producto durante su vida útil.

ADJUNTO PDF: X

SI

NO

CONTACTO CON AUTOR: Teléfono: 0981934857 E-mail: [email protected]

CONTACTO CON LA INSTITUCIÓN:

Nombre: Secretaría Ciencias Químicas

Teléfono: (04)2-293680

E-mail: www.fcq.ug.edu.ec

mailto:[email protected]

http://www.fcq.ug.edu.ec/

II




Guayaquil, 17 de Enero del 2018

Dra. María Auxiliadora Alarcón MSc.

DIRECTORA DE LA CARRERA QUÍMICA Y FARMACIA

FACULTAD DE CIENCIAS QUÌMICAS

UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL

Ciudad.- Guayaquil

De mis consideraciones:

Envío a Ud. el Informe correspondiente a la tutoría realizada al Trabajo de Titulación,

Validación del proceso de acondicionamiento y empaque de tabletas de Carbonato de

calcio en diferentes presentaciones comerciales del estudiante Vera Santos Jorge

Enrique, indicando ha cumplido con todos los parámetros establecidos en la normativa

vigente:

• El trabajo es el resultado de una investigación.

• El estudiante demuestra conocimiento profesional integral.

• El trabajo presenta una propuesta en el área de conocimiento.

• El nivel de argumentación es coherente con el campo de conocimiento.

Adicionalmente, se adjunta el certificado de porcentaje de similitud y la valoración del

trabajo de titulación con la respectiva calificación.

Dando por concluida esta tutoría de trabajo de titulación, CERTIFICO, para los fines

pertinentes, que el estudiante está apto para continuar con el proceso de revisión final.

Atentamente,

________________________________

Q.F. SORAYA GARCIA LARRETA TUTOR DE TRABAJO DE TITULACIÓN C.I. _____________________________

III




CERTIFICADO PORCENTAJE DE SIMILITUD

Habiendo sido nombrado SORAYA GARCIA LARRETA, tutor del trabajo de titulación certifico que el presente trabajo de titulación ha sido elaborado por VERA SANTOS JORGE ENRIQUE, C.C.:0927219147, con mi respectiva supervisión como requerimiento parcial para la obtención del título de Químico Farmacéutico.

Se informa que el trabajo de titulación: “VALIDACIÓN DEL PROCESO DE ACONDICIONAMIENTO Y EMPAQUE DE TABLETAS DE CARBONATO DE CALCIO EN DIFERENTES PRESENTACIONES COMERCIALES”, ha sido orientado durante todo el periodo de ejecución en el programa antiplagio (SISTEMA URKUND) quedando el 1% de coincidencia.

https://secure.urkund.com/view/34300364-544798-546451#

Q.F. SORAYA GARCIA LARRETA C.I. _______________________

https://secure.urkund.com/view/34300364-544798-546451

V

EXCLUSIVA PARA EL USO NO COMERCIAL DE LA

OBRA CON FINES NO ACADÉMICOS

Yo, Jorge Enrique Vera Santos con C.I. No.0927219147, certifico que los

contenidos desarrollados en este trabajo de titulación, cuyo título es

“Validación del proceso de acondicionamiento y empaque de tabletas de

Carbonato de calcio en diferentes presentaciones comerciales” son de mi

absoluta propiedad y responsabilidad Y SEGÚN EL Art. 114 del CÓDIGO

ORGÁNICO DE LA ECONOMÍA SOCIAL DE LOS CONOCIMIENTOS, CREATIVIDAD E

INNOVACIÓN*, autorizo el uso de una licencia gratuita intransferible y no

exclusiva para el uso no comercial de la presente obra con fines no académicos,

en favor de la Universidad de Guayaquil, para que haga uso del mismo, como

fuera pertinente.

__________________________________________

Jorge Enrique Vera Santos

C.I. No. __________________

*CÓDIGO ORGÁNICO DE LA ECONOMÍA SOCIAL DE LOS CONOCIMIENTOS, CREATIVIDAD E INNOVACIÓN

(Registro Oficial n. 899 - Dic./2016) Artículo 114.- De los titulares de derechos de obras creadas en las

instituciones de educación superior y centros educativos.- En el caso de las obras creadas en centros

educativos, universidades, escuelas politécnicas, institutos superiores técnicos, tecnológicos, pedagógicos, de

artes y los conservatorios superiores, e institutos públicos de investigación como resultado de su actividad

académica o de investigación tales como trabajos de titulación, proyectos de investigación o innovación,

artículos académicos, u otros análogos, sin perjuicio de que pueda existir relación de dependencia, la

titularidad de los derechos patrimoniales corresponderá a los autores. Sin embargo, el establecimiento

tendrá una licencia gratuita, intransferible y no exclusiva para el uso no comercial de la obra con fines

académicos.

VI

Guayaquil, 2018

APROBACIÓN DEL TUTOR

En calidad de tutora del Trabajo de Titulación, Certifico: Que he asesorado,

guiado y revisado el trabajo de titulación en la modalidad de investigación, cuyo

título es Validación del proceso de acondicionamiento y empaque de tabletas

de Carbonato de calcio en diferentes presentaciones comerciales, presentado

por Jorge Enrique Vera Santos, con cédula de ciudadanía N° 0927219147, previo

a la obtención del título de Químico y Farmacéutico.

Este trabajo ha sido aprobado en su totalidad y se adjunta el informe de

Anti plagio del programa URKUND. Lo Certifico. -

Q.F. SORAYA GARCIA LARRETA

VII

CERTIFICADO DEL TRIBUNAL

Acta de registro de la sustentación Oral

El tribunal de sustentación de JORGE ENRIQUE VERA SANTOS, después de ser examinado en su presentación, memoria científica y defensa oral da por aprobado el trabajo de titulación denominado: Validación del proceso de acondicionamiento y empaque de tabletas de Carbonato de calcio en diferentes presentaciones comerciales.

........................................................... ...........................................................

Q.F. María Elena Jiménez, Msc. Migdalia Martínez Miranda, PhD

Presidente – Miembro 1 Del Tribunal Docente – Miembro 2 Del Tribunal

........................................................... ...........................................................

Q.F. Pilar Soledispa Cañarte, Msc. Ab. Francisco Palomeque Romero Mgs

Docente – Miembro 3 Del Tribunal Secretario General

VIII

CARTA DE AUTORIA DE TITULACIÓN

Lunes, 5 de marzo del 2018

Yo, JORGE ENRIQUE VERA SANTOS, autor de este trabajo declaro ante las

autoridades de la Facultad de Ciencias Químicas de la Universidad de Guayaquil, que la

responsabilidad del contenido de este TRABAJO DE TITULACIÓN, me corresponde

exclusivamente; y el patrimonio intelectual de la misma a la Facultad de Ciencias

Químicas de la Universidad de Guayaquil.

Declaro también es de mi autoría, que todo material escrito, salvo el que está

debidamente referenciado en el texto. Además ratifico que este trabajo no ha sido

parcial ni totalmente presentado para la obtención de un título, ni en una Universidad

nacional, ni una extranjera

__________________________________________

Jorge Enrique Vera Santos

C.I. No. __________________

IX




RESUMEN

El presente trabajo consistió en llevar a cabo la validación del

proceso de acondicionamiento y empaque de las tabletas de Carbonato

de calcio en sus diferentes presentaciones comerciales debido al cambio

de proveedor de los materiales de empaque y acondicionamiento en el

proceso, por medio de un Protocolo de Validación que es donde se

identificaron los pasos a seguir, el diagrama de flujo de la fabricación, los

criterio de aceptación, el método de validación junto con el plan de

muestreo por cada etapa del proceso y los datos que se recolectaron y

como fueron evaluados. Realizando el levantamiento de datos de dos

lotes productivos y documentándolo en el informe técnico, utilizando la

herramienta estadística Minitab Statistical Software con la cual se

realizaron cartas de control, estudios de capacidad Cp y Cpk, controles

estadísticos de procesos, gráficas de control e histogramas de capacidad

de proceso. Obteniendo resultados favorables, demostrando que el

proceso es adecuado, lineal y centrado por lo cual se pudo reducir la

inspección durante los procesos productivos debido a que la probabilidad

de que ocurra una no conformidad fue mínima. Se validó el proceso

acondicionamiento y empaque con un proveedor Nacional confirmando

que su producto es apto para la necesidad requerida, además en relación

con el proveedor Internacional (alemán), se obtuvieron tiempos de

entregas más cortos y por ende costos bajos. Si bien es cierto la calidad

de los materiales de proveedores internacionales es muy alta, el presente

trabajo buscó fomentar el consumo de materiales nacionales siempre y

cuando cumplan con las exigencias y especificaciones para la cual son

destinadas. Finalmente se sugiere continuar con el estudio realizando la

Estabilidad On Going con el propósito de monitorear el producto durante

su vida útil.

Palabras claves: Validación, estabilidad, On Going, Cp y Cpk.

X




SUMMARY

The present work consisted of carrying out the validation of the process of

packaging and packaging of the calcium carbonate tablets in their different

commercial presentations due to the change of supplier of packaging

materials and packaging in the process, through a protocol of Validation

that is where the steps to be followed were identified, the flow diagram of

the manufacturing, the acceptance criteria, the validation method together

with the sampling plan for each stage of the process and the data that was

collected and how they were evaluated. Performing the data collection of

two productive lots and documenting it in the technical report, using the

statistical tool Minitab Statistical Software with which control charts were

made, capacity studies Cp and Cpk, statistical process controls, control

charts and histograms of processing capacity. Obtaining favorable results,

demonstrating that the process is adequate, linear and focused so that

inspection could be reduced during the productive processes because the

probability of non-compliance occurring was minimal. The packaging and

packaging process was validated with a National supplier confirming that

its product is suitable for the required need, in addition in relation to the

International (German) supplier; shorter delivery times and therefore lower

costs were obtained. Although it is true that the quality of the materials

from international suppliers is very high, this work sought to encourage the

consumption of national materials as long as they meet the requirements

and specifications for which they are intended. Finally, it is suggested to

continue with the study by performing On Going Stability with the purpose

of monitoring the product during its useful life.

Keywords: Validation, stability, On Going, Cp and Cpk,

XI




ÍNDICE GENERAL

RESUMEN ................................................................................................ IX

SUMMARY ................................................................................................ X

INTRODUCCIÓN. ...................................................................................... 1

CAPÍTULO I............................................................................................... 2

I.1. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA ................................................ 2

I.2. FORMULACION DEL PROBLEMA .................................................... 5

I.3. OBJETIVOS ........................................................................................ 6

I.3.1. OBJETIVO GENERAL ............................................................................. 6

I.3.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS ..................................................................... 6

I.4. JUSTIFICACIÓN ................................................................................. 7

I.5. DELIMITACION DEL TEMA ................................................................ 9

I.6. HIPÓTESIS: ......................................................................................... 9

I.7. OPERACIONALIZACION DE VARIABLES ...................................... 10

CAPITULO II ............................................................................................ 11

II .1. ANTECEDENTES ............................................................................ 11

II .2. MARCO TEÓRICO ......................................................................... 14

II .2.1. CALIDAD EN LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA ......................................... 14

II .2.2. CONTROL DE CALIDAD ...................................................................... 15

II .2.3. ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD ...................................................... 15

II .2.5. VALIDACIÓN ..................................................................................... 17

II .2.6 VALIDACIÓN DE PROCESOS ................................................................ 18

II .2.6.1. Requisitos para la Validación de procesos .......................... 18

II .2.7. TIPOS Y ENFOQUES DE VALIDACIÓN ................................................... 19

II .2.8. RAZONES PARA LA RE-VALIDACIÓN ................................................... 20

II .2.9. FORMAS FARMACÉUTICAS ................................................................. 21

II .2.10. TABLETAS ..................................................................................... 22

II .2.11. ACONDICIONAMIENTO Y EMPAQUE DE SÓLIDOS ORALES ..................... 23

II .2.12. OBJETIVOS DEL ACONDICIONAMIENTO .............................................. 24

II .2.13. DESCRIPCIÓN DEL PRINCIPIO ACTIVO ............................................... 24

II .2.13.1. Datos Físico-Químicos: ..................................................... 24

XII




II .2.13.2. PROPIEDADES Y USOS: ................................................................ 25

II .3. MARCO CONTEXTUAL .................................................................. 26

II .3.1. DELIMITACIÓN Y AMBIENTE FÍSICO DONDE SE DESARROLLA EL TRABAJO 26

II .3.1.1. Departamento de producción: ............................................. 26

II .3.2. DIVISIÓN DEL ÁREA DE PRODUCCIÓN .................................................. 27

CAPITULO III ........................................................................................... 29

III .1. TIPO DE METODOLOGÍA UTILIZADA .......................................... 29

III .1.1. ATRIBUTOS Y/O VARIABLES EVALUADOS ............................................ 30

III .1.2. CRITERIOS DE MUESTREO ................................................................ 31

III .1.3. ESPECIFICACIONES DEL PRODUCTO .................................................. 31

III .1.4. HERRAMIENTAS A UTILIZAR: ............................................................. 31

III .1.5. CRITERIOS DE ACEPTACIÓN PARA EVALUAR LOS RESULTADOS DE LA

VALIDACIÓN: .............................................................................................. 33

III .1.5.1. Militar standard: .................................................................. 33

CAPITULO IV .......................................................................................... 35

IV.1. DESARROLLO DE LA PROPUESTA DE INVESTIGACIÓN. ........ 35

IV .1.1 PROTOCOLO DE VALIDACIÓN……………………………………35

IV .1.2 REPORTE DE VALIDACIÓN……..…………………………………43

IV .2. CONCLUSIÓN ............................................................................... 71

IV.3. RECOMENDACIONES .................................................................. 72

IV .4. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................. 73

IV. 5. ANEXOS ....................................................................................... 79

XIII




ÍNDICE DE TABLAS

TABLA I .- Operacionalización de Variables ............................................ 10

TABLA II .- Especificaciones del Producto terminado .............................. 30

TABLA III .- Criterio de aceptación militar standard ................................. 33

TABLA IV .- Especificaciones para valores de Cp y Cpk ......................... 34

TABLA V .- Formula Cuali-Cuanti ............................................................ 36

TABLA VI .- Especificaciones del producto terminado ............................. 37

TABLA VII .- Puntos de muestreo en la elaboración de la mezcla. .......... 40

TABLA VIII .- Ensayos y muestreo en compresión .................................. 41

TABLA IX .- Puntos de muestreo acondicionamiento (Blisteado) ............ 41

TABLA X .- Puntos de muestreo empaque .............................................. 42

TABLA XI .- Criterios de aceptación de muestreo por MILITARY

STANDARD: ............................................................................................ 42

TABLA XII .- Criterios de aceptación para capacidad de proceso: .......... 43

TABLA XIII .- Descripción del número y tamaño de lote .......................... 43

TABLA XIV .- Uniformidad de mezcla ...................................................... 44

TABLA XV .- Descripción del Granel. ...................................................... 45

TABLA XVI .- Humedad del Granel. ......................................................... 45

TABLA XVII .- Descripción de tabletas de Carbonato de calcio ............... 46

TABLA XVIII .- Criterio de aceptación MILT_STD .................................... 46

TABLA XIX .- Peso promedio de tabletas de Carbonato de calcio

L1024F17 ................................................................................................. 47

TABLA XX .- Peso promedio de tabletas de Carbonato de calcio

L1025F17 ................................................................................................. 50

TABLA XXI .- Uniformidad de contenido L1024F7 ................................... 53

TABLA XXII .- Uniformidad de contenido L1025F7 .................................. 53

TABLA XXIII .- Diámetro y altura L1024F17 ............................................ 54

TABLA XXIV .- Diámetro y altura L1025F17 ............................................ 56

TABLA XXV .- Dureza L1024F17 ............................................................. 58

XIV




TABLA XXVI .- Dureza L1025F17 ............................................................ 59

TABLA XXVII .- Friabilidad L1024F17-L1025F17 .................................... 61

TABLA XXVIII .- Disolución L1024F17-L1025F17 ................................... 61

TABLA XXIX .- Desintegración L1024F17 ............................................... 62

TABLA XXX .- Desintegración L1025F17 ................................................ 62

TABLA XXXI .- Envase primario (Blíster) L1024F17 ................................ 63

TABLA XXXII .- Criterio de aceptación MILT_STD envase primario

(Blíster) .................................................................................................... 63

TABLA XXXIII .- Envase primario (Blíster) L1025F17 .............................. 65

TABLA XXXIV .- Criterio de aceptación MILT_STD envase primario

(Blíster) .................................................................................................... 65

TABLA XXXV .- Envase secundario (Empaque) L1024F17 ..................... 67

TABLA XXXVI .- Criterio de aceptación MILT_STD envase secundario

(Empaque) ............................................................................................... 67

TABLA XXXVII .- Envase secundario (Empaque) L1025F17 ................... 68

TABLA XXXVIII .- Criterio de aceptación MILT_STD envase secundario

(Empaque) ............................................................................................... 68

XV




ÍNDICE DE GRÁFICOS

GRÁFICO 1 .- Peso promedio L1024F17 ................................................ 47

GRÁFICO 2 .- Capacidad de proceso de peso promedio L1024F17 ....... 48

GRÁFICO 3 .- Peso promedio L1025F17 ................................................ 50

GRÁFICO 4 .- Capacidad de proceso de peso promedio L1025F17 ....... 51

GRÁFICO 5 .- Diámetro de tabletas de Carbonato de calcio L1024F17 .. 54

GRÁFICO 6 .- Altura de tabletas de Carbonato de calcio L1024F17 ....... 55

GRÁFICO 7 .- Diámetro de tabletas de Carbonato de calcio L1025F17 .. 56

GRÁFICO 8 .- Altura de tabletas de Carbonato de calcio L1025F17 ....... 57

GRÁFICO 9 .- Dureza L1024F17 ............................................................. 58

GRÁFICO 10 .- Dureza L1025F17 ........................................................... 59

GRÁFICO 11.- Plan de Control ................................................................ 70

1

INTRODUCCIÓN.

Actualmente para satisfacer las necesidades del consumidor:

identidad, pureza, potencia, seguridad y eficacia, las industrias

farmacéuticas buscan desarrollar productos de excelente calidad de tal

manera que cumplan con las características esperadas.

El esfuerzo de estas industrias se ve representado en el control de

cada uno de los productos que fabrican, tanto en diseñar, mantener y

asegurar la calidad; mismo que se traduce en las Buenas Prácticas de

Manufactura cuyo objetivo es enlazar criterios orientados a obtener la

calidad del producto, verificar el proceso paso a paso y reproducibilidad

lote a lote.

Por tratarse de productos que atienden las necesidades

relacionadas con la salud, las Buenas Prácticas de Manufactura exigen la

presencia de un ente de control nacional, con la finalidad de regular el

funcionamiento correcto, la eficacia e inocuidad de los productos de uso y

consumo humano. En Ecuador este ente de control está representado por

el ARCSA (Agencia Nacional de Regulación, Control y Vigilancia

Sanitaria).

En el avance por conseguir un dominio total de la calidad surgen los

procesos de validación que tienen por objetivo ofrecer información por

escrito que verifica que un proceso, método, equipo, funciona de la

manera correcta para el cual fue diseñado o elaborado, garantizando que

un producto cumple los parámetros de calidad. (Villa Yuquilema, 2014)

2

CAPÍTULO I

I.1. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

La aparición de nuevas tecnologías, así como el aumento de la

competencia en las industrias farmacéuticas, generan la necesidad de

tener procesos óptimos que proporcionen medicamentos de alta de

calidad, por medio de procesos capaces y robustos para cumplir con

especificaciones, minimizando las posibilidades de errores de cada una

de las etapas del proceso de fabricación.

Para las certificaciones de las Buenas Prácticas de Manufactura es

indispensable como requisito la Validación de Procesos, el cual

garantizará la calidad absoluta del producto.

El cambio de proveedores tanto de materias primas, material de

acondicionamiento y empaque en procesos definidos, pueden acarrear

problemas al producto final, debido a la calidad inestable de estos

variando de lote a lote, perjudicando a la empresa por las quejas,

reclamos y devoluciones que se generan por parte de los consumidores,

de aquí la importancia de tener un proceso validado donde se puede

identificar de manera rápida la causa de una No conformidad, ya sea por

fallas en el proceso (maquinaria) o por problemas en materiales y

materias primas utilizados.

3

El requerimiento de las materias primas, material de

acondicionamiento y empaque que ingresa a la planta pasa por un control

de calidad en donde se aprueba o se rechaza dependiendo del

cumplimiento de especificaciones, al realizar un cambio en proveedores

de estos elementos es necesario validarlo para confirmar que estos no

afecten negativamente las características de calidad del producto final.

En la actualidad se trabaja con un proveedor de material de

acondicionamiento (PVC + ALUMINIO) y empaque originario de una

empresa alemana. La planificación, compra y recepción de los mismos

está representado en largos tiempos de entrega y costos elevados debido

a la importación de estos materiales hacia Ecuador, por este motivo se

considera la posibilidad de un cambio de proveedor de internacional a

nacional aminorando dichos costos y tiempos de entrega, validando que

los materiales no perjudiquen la calidad final del producto. En el Ecuador

estas empresas de materiales de acondicionamiento se encuentran en

sus primeros años y en crecimiento, y no todas han completado la

implementación de las BPM ni validado sus procesos. Por lo que la

calidad de sus productos es cuestionable variando de lote en lote,

afectando los procesos de sus clientes (empresas farmacéuticas),

representado en paros imprevistos, horas muertas, reprocesos y

rechazos. De aquí surge la necesidad de validar todo cambio que se

realice en cualquier etapa del proceso de fabricación.

4

Si bien es cierto la calidad de los materiales de proveedores

internacionales es muy alta, se quiere fomentar el consumo de materiales

nacionales siempre y cuando cumplan con las exigencias y

especificaciones para la cual son destinadas.

La empresa donde se efectuará el presente trabajo de investigación

elabora y comercializa productos farmacéuticos entre ellos sólidos orales

que constituye un 45% de la producción total, inserto aquí están las

tabletas de Carbonato de calcio en tres presentaciones comerciales que

son PTO (producto terminado Original) x 12 tabletas, PTI (producto

terminado Institucional) x 24 tabletas y PTMM (producto terminado

muestra médica) x 2 tabletas. Con una producción anual de 28´312´500

de tabletas el cual el 70% está destinado para la venta Institucional al

Ministerio de Salud Pública, el 20% a farmacias locales y el 10%

entregado como muestras médicas a Hospitales y Centros de Salud.

Validar un proceso de fabricación, en teoría, debería realizarse solo

una vez, el proceso de producción de tabletas de Carbonato de calcio se

encuentra validado en la empresa objeto del estudio. Sin embargo, el

cambio de proveedor del material de acondicionamiento y empaque

amerita una re-validación que asegure que estos no perjudicarán las

características del proceso ni la calidad del producto resultante.

El presente trabajo de investigación pretende realizar la re-

validación del proceso de acondicionamiento y empaque de tabletas de

Carbonato de calcio, desde la recepción de la materia prima en el área

de fabricación hasta el empaque final del producto.

5

I.2. FORMULACION DEL PROBLEMA

¿El cambio de proveedor de materiales de empaque y

acondicionamiento incidirá sobre la calidad del producto terminado de

las tabletas de Carbonato de calcio en sus diferentes presentaciones

comerciales?

6

I.3. OBJETIVOS

I.3.1. Objetivo General

Validar el proceso de acondicionamiento y empaque de las tabletas

de Carbonato de calcio en diferentes presentaciones comerciales.

I.3.2. Objetivos Específicos

Elaborar el Protocolo de Validación para tabletas de Carbonato de

calcio de acuerdo a las políticas internas de la empresa.

Recolectar los datos del proceso aplicando el Protocolo de

Validación.

Establecer el cumplimiento o no cumplimiento del proceso de

acondicionamiento y empaque de las tabletas de Carbonato de

calcio a través del informe técnico junto con la evidencia

documentada.

7

I.4. JUSTIFICACIÓN

La validación es uno de los objetivos de las Buenas Prácticas de

Manufactura y es considerada como un concepto avanzado que trata de

conseguir un total dominio de la calidad. No aumenta la calidad, pero si

garantiza la certeza y uniformidad de la misma (Flores Jaime, 2012)

En el avance por conseguir un dominio total de la calidad surge el

Proceso de Validación que consiste en establecer la evidencia

documentada que demuestre con alto grado de confiabilidad que un

proceso específico producirá de forma consistente productos que reúnan

las características de calidad especificadas. (Flores Jaime, 2012)

La validación es resultado de la constante búsqueda del sector

farmacéutico privado y oficial de asegurar la calidad de los medicamentos.

(Moreno, López, & Alvarado, 2017)

¿Por qué validar? La respuesta es sencilla: la validación de los

procesos nos permitirá asegurar la calidad de los medicamentos que

fabricamos, reducir la posibilidad de rechazos y/o reprocesos, optimizar

los procesos, incrementar la competitividad y productividad de la

organización y cumplir con requerimiento oficial. (Moreno &

colaboradores, 2017)

8

El rol que desempeña el profesional farmacéutico en las validaciones

de procesos corresponde a la planificación, creación, control y ejecución

de estas, la razón de ser de una validación es comprobar

documentadamente que la operación y desempeño en funciones

específicas es el adecuado según las especificaciones de funcionamiento

y calidad; esto se traduce en un producto final que cumple con las

expectativas. (Rojas Gómez, 2015)

El Químico Farmacéutico en estos procesos aporta evidencia

científica, soporte técnico y el criterio formado para evaluar e interpretar

los resultados de un proceso validado, es el encargado de una forma

primaria, de mantener control sobre los productos, equipos y sistemas a

validar, calificar o verificar. (Rojas Gómez, 2015)

9

I.5. DELIMITACION DEL TEMA

a) El presente trabajo de ivestigación será realizado en

las instalaciones de una Corporación Farmacéutica del sector norte

de la ciudad de Guayaquil, en el área de producción.

b) El desarrollo de la validación in situ abarca desde

mayo a julio del año 2017.

c) Para la ejecución de la validación del proceso de

acondicionamiento y empaque de tabletas de Carbonato de calcio

se precisa de una secuencia orgánica en el proceso a seguir que

implica la planificación, el diseño y la ejecución considerando las

BPM.

I.6. HIPÓTESIS:

La validación del proceso de acondicionamiento y empaque

garantiza la calidad de las tabletas de Carbonato de calcio.

10

I.7. OPERACIONALIZACION DE VARIABLES

TABLA I .- Operacionalización de Variables

VARIABLES CONCEPTUAR INDICADORES UM

Carbonato de calcio

Es una oxisal formada por un átomo de calcio, carbono y 3 átomos de oxígeno. Usado como un antiácido para aliviar la pirosis (acidez o calor estomacal), indigestión ácida, y el malestar estomacal.

Valoración del activo

Método por HPLC 98.00 – 102.00%

Límite microbiano

Hongos, Filamentos y levaduras:

0.00 – 200.00 UFC/g

Microorganismos Aerobios:

0.00 – 200.00 UFC/g

Escherichia Coli: Ausencia/g

Acondicionamiento y empaque

Son todas las operaciones, incluido el envasado y etiquetado, a que debe someterse un producto a granel para convertirse en producto terminado. (Soriano, Sánchez, Álvarez, & Holgado, 2011) PRIMARIO: Envase o cualquier otra forma de acondicionamiento que se encuentre en contacto directo con el medicamento. (Soriano & colaboradores, 2011) SECUNDARIO: Embalaje en que se encuentre el acondicionamiento primario. (Soriano & colaboradores, 2011)

PVC + ACLAR

Material: PVC + FILM ACLAR 300

Ancho lámina: 213,00 ± 1,00 mm

Espesor: 329,10 ± 26,40 micras

Gramaje: 500,00 ± 15,00 (g/m²)


Aluminio

Material: Aluminio

Ancho lámina: 211,00 ± 1,00 mm

Espesor: 25,40 ± 0,50micras

Gramaje: 76,00 ± 8,00 (g/m²)


Caja

Material: Cartulina duplex y/o plegable

maule 255g

Largo: 21 ± 3 mm

Ancho: 116 ± 3 mm

Altura: 48 ± 3 mm

Autor. - Vera Santos, 2017

11

CAPITULO II

II .1. ANTECEDENTES

La palabra validación apareció por primera vez en algunas secciones

de las BMP en los años 1978, la FDA definió la validación de forma

sencilla: “un proceso de fabricación validado es uno que ha sido

comprobado que hace lo se proponía o intentaba hacer”.

La nueva Guía de Validación de Procesos de la FDA (está vigente

desde enero de 2011), pone un gran énfasis en el uso correcto de la

estadística en todos los temas relacionados con la validación de procesos,

cambiando los criterios de inspección. (Tazón Alvarez, 2015).

En el 2015 en Laboratorios SAVAL S.A. se realizó la Validación

concurrente del proceso de fabricación del producto Desloratadina

comprimidos recubiertos 5mg, en donde se verificaron los atributos de

calidad y parámetros históricos del proceso de fabricación por medio de

un levantamiento de datos de tres lotes consecutivos, los resultados

obtenidos se evaluaron estadísticamente con el modelo estadístico del

software Microsoft Excel 2010 y con el software Stata 13 (Data Analysis

and Statistical Software), demostrando que el proceso se encontró

controlado y bajo parámetros establecidos en su manufactura, estos se

plasmaron en un Informe de Validación en conjunto con las conclusiones

del estudio. (Bascur , 2015).

12

Estudio realizado en Instituto Bioquímico Beta S.A. de Chile en el

año 2016 tuvo como objetivo desarrollar la Validación concurrente del

proceso de fabricación de un medicamento que posee como principio

activo Lamotrigina de 100 mg, desde la etapa de fraccionamiento hasta su

blisteado. En el proceso de validación se analizaron dos lotes, el cálculo

estadístico utilizado para comprobar similitud entre los lotes de producto

consto principalmente de capacidad de procesos (Cp y Cpk), normalidad

de los datos, test de ANOVA y Barlett. De acuerdo a sus resultados

obtenidos no pudieron considerar el proceso validado ya que es necesario

un tercer lote de estudio para obtener información estadística

concluyente.( Fuenzalida Pavez, 2016).

Estudio realizado en el Instituto Sanitas S.A. (2016), ejecutó la

Validación concurrente del proceso de fabricación y acondicionado

primario de una solución para nebulizaciones, los cuales iniciaron sus

actividades con la pre-validación del producto, llevada a cabo por el área

de Validaciones del Laboratorio, consistiendo en la evaluación de un lote

para determinar los parámetros críticos del proceso y establecer los

controles a realizar y los criterios de aceptación que se aplicaron,

posteriormente, se procedieron a elaborar el protocolo de validación de

proceso, en donde definieron los objetivos, las responsabilidades de los

diferentes involucrados, los parámetros críticos a monitorear, los atributos

de calidad que se verán afectados, el plan de muestreo, los métodos para

analizar las muestras y los análisis estadísticos, además de los criterios

de aceptación basados en las especificaciones del producto registrado.

(Mena Bartierra, 2016).

13

Ejecutaron la validación del proceso sobre tres lotes consecutivos

del producto, plasmando en el informe correspondiente los resultados

obtenidos y la conclusión final, mediante la cual se dieron por aprobada la

validación, asegurando que el producto evaluado mantendrá

consistentemente, a través del tiempo, la calidad requerida mediante un

proceso controlado. (Mena Bartierra, 2016).

14

II .2. MARCO TEÓRICO

II .2.1. Calidad en la industria farmacéutica

Para cualquier empresa es de suma importancia contar con

sistemas que demuestren que el producto o servicio final es de calidad,

esto toma una relevancia aún mayor en la industria farmacéutica, en

donde un medicamento que no cuente con especificaciones

preestablecida para garantizar su aptitud de uso puede tener

consecuencias sobre la salud del consumidor. (Ramírez Robles, 2014).

La calidad se caracteriza por ser una herramienta administrativa

que forma parte integral en las diferentes etapas de producción y no es

algo que meramente se somete a prueba en el producto terminado. (Ortiz

Gómez, 2008)

A fin de asegurar la calidad de un producto se debe tener atención

cuidadosa a un número de factores que incluyen la infraestructura,

materiales, diseño de procesos, control de procesos y pruebas analíticas;

con esto se asegura que el producto no sólo satisface las

especificaciones finales, sino que se ha hecho por los mismos

procedimientos y en las mismas condiciones cada vez que se elabora.

Todas estas comprobaciones se deben hacer mediante procedimientos

aprobados, en los que se describan todas las tareas efectuadas a lo largo

del proceso de fabricación y control en sus diferentes etapas. (Ramírez

Robles, 2014).

15

II .2.2. Control de Calidad

El Control de Calidad juega un rol importante en el desarrollo

industrial, porque es un factor indispensable para el logro de los objetivos.

(Guzmán Ruiz, 2016).

Un sistema de Control debe ajustarse a las necesidades de la

empresa y al tipo de actividad que desea controlar. (Guzmán Ruiz, 2016).

El Control de calidad tiene como objetivo monitorear de forma continua la

calidad del producto, diseño, instalación y mejoramiento operacional de

los sistemas integrados de los recursos humanos, materiales y equipo

organizados para la producción eficiente y eficaz. (Guzmán Ruiz, 2016).

Es importante implementar una estrategia que busque garantizar, a

largo plazo, la supervivencia, el crecimiento y la rentabilidad de una

organización, optimizando su competitividad mediante el aseguramiento

permanente de la satisfacción de los clientes y la eliminación de todo tipo

de desperdicios. (Guzmán Ruiz, 2016).

II .2.3. Aseguramiento de la Calidad

El Aseguramiento de la Calidad nace como una evolución natural

del Control de Calidad, que resultaba limitado y poco eficaz para prevenir

la aparición de defectos; para ello, se hizo necesario crear sistemas de

calidad que incorporasen la prevención como forma de vida y que, en

todo caso, sirvieran para anticipar los errores antes de que estos se

produjeran; es así que un Sistema de Calidad se centra en garantizar que

16

lo que ofrece una organización cumple con las especificaciones

establecidas previamente por la empresa y el cliente, asegurando una

calidad continua a lo largo del tiempo. (Duque, 2009). Las definiciones,

según (Normas ISO 9000, 2002), son:

II.2.3.1. Aseguramiento de la Calidad: Conjunto de acciones

planificadas y sistemáticas, implementadas en el Sistema de Calidad, que

son necesarias para proporcionar la confianza adecuada de que un

producto satisfará los requisitos dados sobre la calidad. (Normas ISO

9000, 2002).

II.2.3.2. Sistema de Calidad: Conjunto de la estructura,

responsabilidades, actividades, recursos y procedimientos de la

organización de una empresa, que ésta establece para llevar a cabo la

gestión de su calidad. (Duque, 2009).

II .2.4. Importancia de las Buenas Prácticas de Manufactura (BMP)

La Unión Europea menciona como requerimiento para cumplir con

las normas BMP que “todos los procesos de manufactura deben estar

claramente definidos, sistemáticamente revisados a la luz de la

experiencia y probados en su capacidad de fabricar consistentemente

productos medicinales de la calidad requerida y que cumplan con sus

especificaciones”. (EUROPEAN COMMISSION, 1999)

17

Por ende, para cumplir con este objetivo, un producto farmacéutico

debe ser elaborado bajo las mismas condiciones, procedimientos y

parámetros de manufactura cada vez que se fabrique un nuevo lote

productivo, lo anterior se consigue mediante la puesta en marcha de una

Validación de Procesos. (Instituto de Salud Pública de Chile, 2007).

La normativa GMP (Good Manufacturing Practice, nombre con que

se denomina en ingles a las Buenas Prácticas de Manufactura) es una

herramienta de aseguramiento de la calidad que permite garantizar que

los productos están consistentemente producidos y controlados bajo

estándares de calidad apropiados para su uso y requeridos por la

autoridad sanitaria. (Rojas Gómez, 2015).

La intención primaria de la normativa es la disminución de riesgos

inherentes en cualquier producción farmacéutica, estos riesgos son de

dos tipos: la contaminación cruzada y confusión de productos y/o materias

primas, ocasionadas por ejemplo por un mal etiquetado de un contenedor.

(Rojas Gómez, 2015).

II .2.5. Validación

Evidencia documental generada a través de la recopilación y

evaluación de los datos obtenidos en la calificación y de las pruebas

específicas, basadas en conocimiento del proceso, sistema o método,

para demostrar funcionalidad, consistencia y robustez. (Secretaría de

Salud de México, 2013)

18

II .2.6 Validación de procesos

La validación de procesos entrega evidencia documentada de que

un proceso es capaz de entregar de manera confiable y reiterada un

producto de la calidad requerida. (Instituto de Salud Pública de Chile,

2010)

Los principios de la planificación, organización y ejecución de la

validación de procesos son similares a aquellos para la calificación, esta

debe ser realizada de acuerdo a protocolos de validación de procesos, los

datos deben ser recolectados y revisados frente a criterios de aceptación

predefinidos, y plasmados en informes de validación de procesos.

(Instituto de Salud Pública de Chile, 2010).

II .2.6.1. Requisitos para la Validación de procesos

Soporte documental adecuado, sistema de documentación

controlado. Procedimientos, formatos, protocolos, etc

Proveedores Calificados.

Áreas y Equipos Calificados y Calibrados (vigentes).

Validación de Limpiezas (áreas y equipos).

Validación de Técnicas de análisis.

Estandarización de la producción.

Personal capacitado y calificado en las actividades anteriores.

(Reyes Gómez,2012)

19

II .2.7. Tipos y enfoques de Validación

Enfoque basado en la evidencia obtenida a través de diversas

pruebas:

II.2.7.1. Validación prospectiva: se realiza durante el desarrollo de

un nuevo producto aprovechando el conocimiento generado en esta etapa

a partir de los estudios de pre formulaciones, interacciones API-

excipientes o excipiente-excipientes, estudios de estabilidad, etc; se

diseña el proceso productivo, el cual es desglosado en etapas

individuales y a través de un análisis de riesgo se determinan las etapas

críticas. Se valida prospectivamente la fabricación de 3 lotes pilotos y se

realiza un escalamiento controlado. (Ríos Tapia, 2014).

II.2.7.2. Validación concurrente: Se lleva a cabo durante la

manufactura rutinaria de un producto que se comercializa. (Ríos Tapia,

2014).

Enfoque basado en data histórica

II.2.7.3. Validación retrospectiva: Involucra la revisión de documentos

históricos con el fin de evaluar la experiencia pasada con el producto y el

proceso, siempre y cuando la composición del producto, el proceso, los

equipos y sitio de fabricación se hayan mantenido sin cambios. (Ríos

Tapia, 2014).

20

Se debe evaluar al menos 10 lotes fabricados con una antigüedad

no superior a 3 años, este tipo de validación va en retirada por la

complejidad de evaluar adecuadamente datos históricos. (Ríos Tapia,

2014).

II.2.7.4. Revalidación: Validación repetida de un proceso previamente

aprobado (o parte de él) para asegurar que sigue cumpliendo con los

requerimientos establecidos. (Ríos Tapia, 2014)

Los criterios de re-validación son definidos para cada producto en

particular en el protocolo de validación del proceso/producto. (Ríos Tapia,

2014).

II .2.8. Razones para la Re-Validación

Cambios en el proceso real que puedan afectar la calidad o su

estado de validación.

Tendencias negativas en indicadores de calidad.

Cambios en el diseño de producto que afectan el proceso.

Transferencia de procesos desde una instalación a otra.

Cambio de proveedores de materias primas, materiales y equipos.

La necesidad para revalidación se debe evaluar y se debe

documentar, esta evaluación debe incluir resultados históricos a partir de

indicadores de calidad, cambios en los productos, cambios en el proceso,

cambios en el requerimiento externo (materiales, equipos) y otras

circunstancias. (Jacobson, 2005).

21

La revalidación puede no ser tan extensa como la validación inicial

si la situación no requiere que todos los aspectos de la validación original

se repita. (Jacobson, 2005).

II .2.9. Formas farmacéuticas

Una forma farmacéutica es la disposición individualizada en que se

expende un medicamento, esta debe adaptarse a las características de la

sustancia, vía administración y dosificación requerida. (Rocha Méndez,

2016).

Según su estado físico las formas farmacéuticas se clasifican en:

Sólidas: Tabletas o comprimidos, capsulas, grajeas, comprimidos

recubiertos, polvos, granulados.

Semisólidos: Cremas, gel, ungüentos, pomadas.

Líquidos: Soluciones tópicas, jarabes, suspensiones, lociones,

elixires, Inyectables.

22

II .2.10. Tabletas

Son preparaciones sólidas, cada uno de los cuales contiene una

unidad de dosificación de uno o más principios activos; se obtienen

aglomerando por compresión un volumen constante de partículas y están

destinados a la administración por vía oral, algunos comprimidos se

ingieren enteros, otros masticados, otros se disuelven o dispersan en

agua antes de su administración y otros deben permanecer en la boca

para liberar allí el principio activo. (Real Farmacopea Española, 2012).

Las partículas están constituidas por uno o más principios activos,

a los que se ha añadido o no excipientes tales como diluyentes,

aglutinantes, disgregantes, deslizantes, lubrificantes, sustancias capaces

de modificar el comportamiento del preparado en el tracto digestivo,

colorantes autorizados por la Autoridad competente y aromatizantes.

(Real Farmacopea Española, 2012).

Las tabletas son generalmente cilindros compactos cuyos extremos

son planos o convexos y cuyos bordes pueden ser biselados, pueden

llevar hendiduras para su división, un símbolo u otras marcas, estar

recubiertos o no recubiertos. (Real Farmacopea Española, 2012).

23

II .2.11. Acondicionamiento y empaque de sólidos orales

Todos los medicamentos, una vez que han sido elaborados, deben

ser sometidos a una serie de operaciones, conocidas genéricamente

como operaciones de acondicionamiento y empaque, para que puedan

llegar al usuario en condiciones óptimas de estabilidad, seguridad y

eficacia; este envasado de medicamentos se hace totalmente

imprescindible ya que se posibilita su identificación, manipulación,

transporte, distribución, almacenamiento, dispensación y utilización.

(Soriano, Sánchez, Álvarez, & Holgado, 2011).

II .2.11.1. Acondicionamiento primario: Se define como el envase o

cualquier otra forma de acondicionamiento que se encuentre en contacto

directo con el medicamento, por ejemplo, un blíster, frasco o ampolla.


Podemos decir, por tanto, que tras la aplicación de ciertas

operaciones o procesos sobre las formulaciones de fármacos y

excipientes obtenemos unos productos intermedios que reciben el

nombre de productos semielaborados dentro de su envase primario.


II.2.11.2. Acondicionamiento secundario: Se define como el

embalaje o empaque en que se encuentra el acondicionamiento

primario; básicamente, consiste en colocar el producto envasado en

una caja o estuche junto con el prospecto. (Soriano, Sánchez, Álvarez, &

Holgado, 2011).

24

II .2.12. Objetivos del acondicionamiento

Proporcionar protección frente a agentes externos de tipo

mecánico, ambiental biológico, etc., además de garantizar su

inviolabilidad. (Soriano, Sánchez, Álvarez, & Holgado, 2011).

Proporcionar identificación e información tanto al paciente como al

personal sanitario. (Soriano, Sánchez, Álvarez, & Holgado, 2011).

Proporcionar información sobre sus aspectos farmacológicos,

toxicológicos, etc., con el fin de conseguir una administración más

segura. (Soriano, Sánchez, Álvarez, & Holgado, 2011).

II .2.13. Descripción del principio activo

Nomenclatura sistemática: trioxocarbonato (IV) de calcio

Nomenclatura stock: Carbonato de calcio

Fórmula molecular: CaCO3

Peso molecular: 100.09

Tipo de compuesto: Oxisales

II .2.13.1. Datos Físico-Químicos:

Polvo blanco o casi blanco. Prácticamente insoluble en agua. La

solubilidad en agua se incrementa por la presencia de anhídrido carbónico

y sales de amonio (Acofarma, 2015). Es una oxisal formada por:

25

• 1 átomo de calcio.

• 1 átomo de carbono.

• 3 átomos de oxígeno.

II .2.13.2. Propiedades y usos:

El carbonato cálcico vía oral se convierte en cloruro cálcico por la

acción del ácido clorhídrico del estómago. Parte del calcio se absorbe en

el intestino, y parte se excreta por las heces. (Acofarma, 2015)

El carbonato cálcico presenta propiedades antiácidas y

absorbentes, con acción neutralizante lenta, aunque prolongada; la acidez

gástrica nunca se alcaliniza más allá de pH 7. (Acofarma, 2015)

Se utiliza por vía oral en casos de gastritis crónica, úlcera péptica

gastroduodenal, e hiperclorhidria. Debido al estreñimiento que puede

provocar, también se puede utilizar en casos de diarreas, también se

emplea en casos de hipocalcemia, y en la terapia de estados carenciales

de calcio, actuando como coadyuvante en la profilaxis y tratamiento de

osteoporosis, raquitismo, y osteomalacia. (Acofarma, 2015)

26

II .3. MARCO CONTEXTUAL

II .3.1. Delimitación y ambiente físico donde se desarrolla el trabajo

II .3.1.1. Departamento de producción:

La elaboración de un producto se origina a partir de una

planificación anticipada, posterior a esta se genera la OMF (Orden de

Manufactura), en donde se identifica el producto, las materias primas,

material de acondicionamiento y empaque, y la cantidad del lote que será

utilizado.

Las materias primas señaladas en la OMF son pesadas y

dispensadas por personal calificado en la sala de pesaje ubicada junto a

la bodega de materias primas.

Para proceder con la fabricación del producto los operarios cuentan

con una técnica de fabricación vigente, la cual detalla los pasos a seguir

en la fabricación.

27

II .3.2. División del área de producción

Área de Fabricación de Sólidos Orales

Área de Fabricación de Jarabes y Suspensiones

Área de Fabricación de Cremas, Geles y Ungüentos

Área de Fabricación de Supositorios

Área de Fabricación de Productos Estériles

Áreas de Acondicionamiento:

- Sólidos Orales

- Inyectables

- Supositorios

- Jarabes y suspensiones

- Cremas, geles y Ungüentos

Las tabletas de Carbonato de calcio pertenecen al área de

fabricación de sólidos orales, y al igual que todas las áreas deben tener

sus procesos validados.

Área de Fabricación de Sólidos Orales:

II.3.2.1. Fabricación: Se llevan a cabo procesos de tamizado,

granulación, secado y mezclado. El producto obtenido es la mezcla en

condiciones para comprimir denominado granel.

28

II.3.2.2. Compresión: La mezcla de polvos es comprimida mediante

tableteadoras rotatorias. Se realizan controles en proceso de peso

promedio, dimensiones, dureza, friabilidad y desintegración.

II.3.2.3. Recubrimiento: Tiene como objetivo diferenciar productos,

mejorar la estabilidad, obtener una liberación modificada del principio

activo y enmascarar sabores y olores. Este proceso se lleva a cabo en

pailas de recubrimiento convencional con un sistema de extracción

de aire con una temperatura que permite realizar el secado de la

película en forma óptima. (González González, 2005)

II.3.2.4. Acondicionamiento: Se entiende por acondicionamiento

primario al que va en contacto directo con el producto (blisteado en el

caso de cápsulas y tabletas), y acondicionamiento secundario, al estuche

final de presentación del producto; además, se rotula la serie y fecha de

expiración en blíster y en estuches. (González González, 2005).

El proceso de blisteado y estuchado corresponde a una línea de

trabajo continua, para de este modo evitar cualquier tipo de

contaminación cruzada con otro producto acondicionado en forma

paralela. En la etapa de blisteado se toman muestras al inicio, medio y

final del proceso, para ser sometidas a pruebas de hermeticidad; en la

etapa de estuchado, un operador inspecciona cada 15 minutos el proceso

para verificar que la cantidad del producto, el prospecto, la serie de

producción y la fecha de expiración correspondan a lo que se está

acondicionando; además, se ejecuta el embalaje para su traslado a la

bodega de productos terminados. (González González, 2005).

29

CAPITULO III

III .1. TIPO DE METODOLOGÍA UTILIZADA

El presente trabajo de investigación es desarrollado con una

metodología Estadística Descriptiva, por medio de una Re-validación del

proceso debido a cambios de materiales de empaque y

acondicionamiento. Basada en la recolección de datos generados durante

la actual operación del producto de tabletas de Carbonato de Calcio.

El estudio de re-validación requiere de la evaluación del proceso,

seleccionando un porcentaje de muestras representativo en las etapas de

fabricación (mezcla de activo + excipientes), compresión (peso promedio,

dureza, friabilidad, desintegración), acondicionamiento (control visual de

blíster, blíster completo, prueba de sellado y hermeticidad) y empaque

(correcto codificado, fechas de elaboración y expiración, empaque

completo: inserto+blíster).

El Protocolo de Validación aplica al proceso de fabricación del

producto de tabletas de Carbonato de calcio, desde la recepción de la

materia prima en el área de fabricación hasta el empaque final del

producto.

30

III .1.1. Atributos y/o variables evaluados

Se toma como fuente de evaluación los atributos y variables

propios del proceso de manufactura, acondicionamiento y empaque, tales

como:

TABLA II .- Especificaciones del Producto terminado


Característica Especificación

Descripción Comprimidos cilíndricos de aspecto homogéneo, biselado, ambas caras planas, de color blanco

seco y con olor aromático.

Dimensiones Altura:4.00mm – 5.00mm

Diámetro: 18.00 – 19.00 mm

Identificación cualitativa

Pico de la muestra similar al estándar.

Peso óptimo del comprimido

Peso óptimo: 2.000 g +/- 3 % Límite de control inferior: 1.940 g

Límite de control superior: 2.060 g

Dureza Límites: 10.0Kp - 18.0Kp.

Friabilidad Límite: Máximo 1.5% p/p

Humedad Límite: Máximo 1.5%

Desintegración: Máximo: 30 min

Disolución ≥85%

Uniformidad de mezcla

Min: 95.00% - Max: 105.00 %

Uniformidad de contenido

Min: 0.00% - Max: 15.00%

Recuento microbiano

Hongos Filamentos y levaduras:

0.00 – 200.00 UFC/g


0.00 – 200.00 UFC/g

Patógenos Escherichia Coli: Ausencia/g

31

III .1.2. Criterios de muestreo

El número de muestras a tomar para la evaluación de cada uno de

los parámetros establecidos durante el proceso, debe asegurar la

representatividad del lote, para ello se tomará muestras durante el: inicio,

medio y final del proceso. La cantidad de muestra a tomar se define en el

Protocolo de Validación.

III .1.3. Especificaciones del producto

Se identificarán en el Protocolo de Validación, el producto deberá

cumplir con las especificaciones establecidas en la empresa.

III .1.4. Herramientas a utilizar:

Plan de muestreo por MILITARY STANDARD (MLT-STD-414)

Herramienta estadística Minitab Statistical Software, con la

cual se determinará:

III .1.4.1 Cartas de control: se observa si los datos obtenidos de la

validación están dentro de la especificación. Así mismo nos permite

observar en forma gráfica si el proceso está bajo control estadístico.

(Rubio Cubas, 2014).

32

III .1.4.2. Control estadístico del proceso: Determina el Índice de

capacidad de proceso Cp y Cpk. (Rubio Cubas, 2014) .

III.1.4.3. Estudios de capacidad: Se efectúa un estudio de capacidad

para determinar la reproducibilidad del proceso en forma consistente. Se

determina los siguientes índices: (Rubio Cubas, 2014).

III .1.4.3.1. Índice de capacidad del proceso (Cp): Este índice muestra la

Habilidad potencial que tiene el proceso para cumplir las especificaciones

de diseño. El Cp es definido como la relación del ancho de la

especificación (LSE – LIE) a la variabilidad del proceso medido (6 σ).


III .1.4.3.2. Índice de rendimiento ó Capacidad real (Cpk): El parámetro

Cpk muestra la Habilidad real que tiene el proceso. Este índice refleja

tanto la localización (en relación al punto medio de la especificación)

como la variabilidad del proceso medido. El máximo valor de Cpk es igual

al Cp y ocurre cuando la distribución del proceso está centrado en el

punto medio de la especificación. (Rubio Cubas, 2014).

33

III .1.5. Criterios de aceptación para evaluar los resultados de la

Validación:

III .1.5.1. Militar standard:

Calcula el índice de acuerdo al tamaño de lote que se realiza

en el cual se decide si se rechaza o acepta el lote.

TABLA III .- Criterio de aceptación militar standard

MILITARY STANDARD

Tipo de plan solicitado: Muestreo de aceptación simple

Nivel de inspección Nivel general de inspección II

AQL 1.5


III.1.5.2. Cartas de control: Los gráficos deben mostrar datos dentro

de especificaciones y una tendencia normal de los mismos. (Rubio Cubas,

2014).

III.1.5.3. Control estadístico del proceso (CEP): Se basa en los

cálculos de los distintos índices de capacidad, obtenidos a partir del

análisis estadístico al cual fue sometido los parámetros de estudio.


34

TABLA IV .- Especificaciones para valores de Cp y Cpk

INDICE INTERPRETACIÓN

Cp ≥ 2 Se tiene una calidad Seis Sigma

Cp>1.33 Adecuado, se puede reducir la inspección

1<Cp< 1.33 Parcialmente adecuado, es suficiente la inspección por muestreo.

0.67<Cp< 1

No adecuado para el trabajo, se producirán unidades defectuosas Cp debe aumentar al menos a 1. El proceso requiere de modificaciones serias.

Cp< 0.67 Muy mala, el proceso requiere de modificaciones muy serias.

Cpk= Cp El proceso está centrado

Cpk<Cp El proceso no está centrado


35

CAPITULO IV

IV.1. DESARROLLO DE LA PROPUESTA DE INVESTIGACIÓN.

IV.1.1 PROTOCOLO DE VALIDACIÓN

1. OBJETIVO

Realizar la Re-Validación de tabletas de Carbonato de calcio

estableciendo a través de evidencia documentada que el proceso de

fabricación, acondicionamiento y empaque que se realiza de acuerdo a la

técnica de fabricación vigente es un proceso bajo control, que es

consistente y reproducible bajo condiciones operacionales normales y que

produce un producto que cumple con las especificaciones

farmacotécnicas y características de calidad previamente establecidas.

2. ALCANCE

Este protocolo aplica al proceso de fabricación del producto de

tabletas de Carbonato de calcio, desde la recepción de la materia prima

en el área de fabricación hasta el empaque final del producto.

36

3. FORMULACIÓN DEL PRODUCTO

La fórmula cuali-cuantitativa tanto unitaria como industrial para el

producto de tabletas de Carbonato de calcio detallado en la técnica de

fabricación es como se reporta a continuación:

TABLA V .- Formula Cuali-Cuanti

FORMULA-CUALI-CUANTI

DESCRIPCIÓN Formula Unitaria

(mg) UM

Formula Industrial (60 KG)

Activo

Carbonato de Calcio CD 1350,000 Kg 41,280

Excipientes

Sorbitol 380,000 Kg 11,400

Hidroxipropilmetilcelulosa 6 cps 60,000 Kg 1,800

Polietilenglicol 6000/(E6000) 23,000 Kg 0,690

Acesulfamo Potásico 15,000 Kg 0,450

Celulosa Microcristalina CE 15 126,000 Kg 3,000

Esencia de Limón Permaseal 25,000 Kg 0,750

Ese. Dulce de leche 3,000 Kg 0,090

Estearato de Magnesio NF 18,000 Kg 0,540


37

4. ESPECIFICACIONES DEL PRODUCTO TERMINADO

Las especificaciones del producto de tabletas de Carbonato de

calcio como producto terminado detallado, son las que se reportan a

continuación:

TABLA VI .- Especificaciones del producto terminado

Autor.- Vera Santos, 2017

Característica Especificación

Descripción Comprimidos cilíndricos de aspecto homogéneo, biselado, ambas caras planas, de color blanco

seco y con olor aromático.

Dimensiones Altura:4.00mm – 5.00mm

Diámetro: 18.00 – 19.00 mm

Identificación cualitativa

Pico de la muestra similar al estándar.

Peso óptimo del comprimido

Peso óptimo: 2.000 g +/- 3 % Límite de control inferior: 1.940 g


Dureza Límites: 10.0Kp - 18.0Kp.

Friabilidad Límite: Máximo 1.5% p/p

Humedad Límite: Máximo 1.5%

Desintegración: Máximo: 30 min

Disolución ≥85%


Min: 95.00% - Max: 105.00 %

Uniformidad de contenido

Min: 0.00% - Max: 15.00%

Recuento microbiano

Hongos Filamentos y levaduras:

0.00 – 200.00 UFC/g


0.00 – 200.00 UFC/g

Patógenos Escherichia Coli: Ausencia/g

38

Número de lote, fecha de vencimiento y elaboración correcta.

Hermeticidad. Llenado correcto del blíster. Correcta formación de los

alvéolos. Tabletas agrietadas/ partidas.

Sin polvo del producto adherido a la superficie.

Ausencia de material extraño.

Recuento microbiano Patógenos

5. DIAGRAMA DE FLUJO DEL PROCESO

Mezclado

Tamizado (Excipientes)

Tamizado (Activo)

Lubricación

Mezclado Final

Descripción Humedad Uniformidad de mezcla

Tableteado

Descripción Peso promedio Uniformidad de

contenido Dimensiones Dureza Desintegración Friabilidad Disolución

Acondicionamiento

Empaque

Número de lote correcto, impresión clara y legible.

Fecha de elaboración y vencimiento correcto.

Contenido del empaque completo. (blíster-inserto).

Empaque sin fisuras, manchas o color diferente al estándar.

39

6. PRECAUCIONES

Seguir estrictamente las normas de Buenas Prácticas de

Manufactura durante todo el proceso de fabricación, acondicionamiento y

empaque.

Verificar que las condiciones ambientales estén dentro de

parámetros según el procedimiento para el control ambiental de áreas

clasificadas.

Verificar que todas las materias primas y materiales usados en la

manufactura de cada lote fueron analizados y aprobados por Control de

Calidad.

7. METODOLOGÍA DE VALIDACIÓN

Se describe detalladamente las pruebas a realizarse en cada etapa:

7.1 Elaboración de la mezcla:

Para confirmar que todos los parámetros considerados durante la

preparación de la mezcla están dentro de especificaciones previamente

establecidas se procederá de la siguiente manera:

Al finalizar el mezclado final se realizará el respectivo muestreo

(aprox. 50g c/u), estas muestras se extraerán de 10 lugares distintos del

mezclador correspondientes a dos profundidades distintas dentro del

equipo.

40

TABLA VII .- Puntos de muestreo en la elaboración de la mezcla.

Puntos de muestreo

1. Cono superior extremo izquierdo 2. Cono superior izquierdo 3. Cono superior central 4. Cono superior derecho 5. Cono superior extremo derecho 6. Cono inferior extremo derecho 7. Cono inferior derecho 8. Cono inferior central 9. Cono inferior izquierdo 10. Cono inferior extremo izquierdo


Estas muestras serán debidamente rotuladas indicando nombre del

producto, lote y posición del mezclador de donde fue tomada, las cuales

serán entregadas al departamento de Control de Calidad Físico-químico

para análisis respectivos cuyos resultados serán anexados en el reporte

final. De éstas muestras extraídas se realizará los siguientes ensayos:


Descripción

Humedad

7.2 Compresión:

Para comprobar la producción de tabletas dentro de especificaciones

durante el proceso de compresión de manera reproducible se tomarán en

cada lote muestras de la siguiente manera:

Se tomarán muestras de tabletas de Carbonato de calcio de etapas

distintas del proceso de compresión, distribuidos uniformemente a lo largo

de todo el proceso, inicio, medio y final.

A las muestras entregadas se realizarán los siguientes ensayos:

41

TABLA VIII .- Ensayos y muestreo en compresión

Ensayos Muestreo

Inicio Medio Final Total

Descripción 105 105 105 315 Tab.

Peso promedio 30 30 30 90 Tab.

Uniformidad de contenido 10 10 10 30 Tab.

Diámetro 10 10 10 30 Tab.

Espesor 10 10 10 30 Tab.

Dureza 10 10 10 30 Tab.

Friabilidad 10 10 10 30 Tab.

Disolución 6 6 6 18 Tab.

Desintegración 6 6 6 18 Tab.


7.3 Acondicionamiento (Blisteado):

Para confirmar que el proceso de blisteado se realiza de forma

correcta y que garantiza la conservación de las características del

producto dentro de las especificaciones previamente establecidas, se

tomarán blíster divididas a lo largo de proceso: inicio medio y final. (10

blíster cada 15 min durante las horas que se prolongue el proceso). Los

parámetros que se controlarán durante el proceso de blisteado del

producto tanto como original, institucional y muestra médica son:

TABLA IX .- Puntos de muestreo acondicionamiento (Blisteado)

Puntos de muestreo blisteo

Número de lote, fecha de vencimiento y elaboración correcta.

Hermeticidad.

Llenado correcto del blíster.

Correcta formación de los alvéolos.

Tabletas agrietadas/ partidas.

Sin polvo del producto adherido a la superficie.

Ausencia de material extraño.

Recuento microbiano

Patógenos


42

7.4 Empaque:

Los parámetros a controlar durante el proceso de

acondicionamiento son los siguientes:

TABLA X .- Puntos de muestreo empaque

Puntos de muestreo empaque

Número de lote correcto, impresión clara y legible.

Fecha de elaboración y vencimiento correcto.

El contenido del empaque no tiene excedentes o falta de blíster o inserto.

El empaque secundario no tiene fisuras, manchas o color diferente al estándar.


8. CRITERIOS DE ACEPTACIÓN

Los límites de aceptación considerados para cada uno de los

parámetros a controlar de cada fase del proceso de fabricación se

detallan en las especificaciones del producto terminado. (TABLA N°7.-

Especificaciones del producto terminado).

TABLA XI .- Criterios de aceptación de muestreo por MILITARY STANDARD:

MILITARY STANDARD



AQL 1.5


43

TABLA XII .- Criterios de aceptación para capacidad de proceso:

INDICE INTERPRETACIÓN

Cp ≥ 2 Se tiene una calidad Seis Sigma

Cp>1.33 Adecuado, se puede reducir la inspección

1<Cp< 1.33 Parcialmente adecuado, es suficiente la inspección por muestreo.

0.67<Cp< 1

No adecuado para el trabajo, se producirán unidades defectuosas Cp debe aumentar al menos a 1. El proceso requiere de modificaciones serias.

Cp< 0.67 Muy mala, el proceso requiere de modificaciones muy serias.

Cpk= Cp El proceso está centrado

Cpk<Cp El proceso no está centrado


43

IV.1.2 REPORTE DE VALIDACIÓN

1. OBJETIVO

Establecer mediante evidencia documentada que el proceso de

fabricación, acondicionamiento y empaque del producto Carbonato de

calcio produce en forma consistente y repetitiva un producto que cumple

con las especificaciones y características de calidad previamente

establecidas para el producto.

2. ALCANCE

Este reporte documenta la Re-Validación del proceso de fabricación

del producto de tabletas de Carbonato de calcio desde el fraccionamiento

de materia prima hasta la obtención del producto final, a través de

información recopilada de 2 lotes consecutivos, fabricados y

acondicionado bajo los controles establecidos en la Técnica de

Fabricación vigente.

TABLA XIII .- Descripción del número y tamaño de lote

No Lote Producto/ Nombre Tamaño de lote

1 L1024F17 Carbonato de calcio 60 kg

2 L1025F17 Carbonato de calcio 60 kg


44

3. REGISTRO DE RESULTADOS Y CRITERIOS DE ACEPTACIÓN

3.1 Elaboración de mezcla:

3.1.1 Uniformidad de mezcla:

TABLA XIV .- Uniformidad de mezcla

TOMA DE MUESTRA LOTES

L1024F17 L1025F17

Cono superior extremo izquierdo 99,899% 98,931%

Cono superior izquierdo 99,219% 100,462%

Cono superior central 100,196% 99,238%

Cono superior derecho 98,730% 101,820%

Cono superior extremo derecho 99,879% 100,000%

Cono inferior extremo derecho 101,422% 98,392%

Cono inferior derecho 100,349% 99,356%

Cono inferior central 99,219% 103,354%

Cono inferior izquierdo 100,493% 99,385%

Cono inferior extremo izquierdo 99,234% 99,194%

Estadísticas descriptivas: L1024F17. L1025F17

UNIFORMIDAD DE MEZCLA

Variable Media Desv.Est. Mínimo Máximo

L1024F17 99,864% 0.795 98,730 102,422

L1025F17 100,013% 1,510 98,390 103,354


Criterio de aceptación: 95% - 105%

Discusión: De la toma realizada en los diferentes puntos de muestreo de

cada uno de los lotes, se obtienen resultados dentro de especificaciones

entre 95% - 105%, cumpliendo con el ensayo de uniformidad de mezcla.

45

3.1.2 Descripción:

TABLA XV .- Descripción del Granel.

DESCRIPCIÓN LOTES RESULTADO

Polvo de color blanco seco y con olor aromático

L1024F17 Cumple

L1025F17 Cumple


Criterio de aceptación: Polvo de color blanco seco y con olor aromático.

Discusión: Ambos lotes cumple con el ensayo de descripción descritos

en el PT.VAL.001.

3.1.3 Humedad:

TABLA XVI .- Humedad del Granel.

TOMA DE MUESTRA LOTES

L1024F17 L1025F17

Inicio 1,223% 1,321%

Medio 1,212% 1,269%

Final 1,245% 1,256%

Estadísticas descriptivas: L1024F17. L1025F17

HUMEDAD

Variable Media Desv.Est. Mínimo Máximo

L1024F17 1,227% 0,0168 1,212 1,245

L1025F17 1,282% 0,0344 1,256 1,321


Criterio de aceptación: 0.000% - 1.500%

Discusión: Tanto el L1024F17 como el L1025F17 presentan la humedad

del polvo inferior al límite superior, por lo cual ambos lotes cumplen con el

ensayo de humedad descrito en el PT.VAL.001.

46

3.2 Compresión:

3.2.1 Descripción:

TABLA XVII .- Descripción de tabletas de Carbonato de calcio

LOTE INICIO MEDIO FINAL TOTAL TAB.

DEFECTUOSAS

L1024F17 3 1 3 7

L1025F17 2 2 2 6


Criterio de aceptación:

Comprimidos cilíndricos de aspecto homogéneo, biselado, ambas

caras planas, de color blanco seco y con olor aromático.

TABLA XVIII .- Criterio de aceptación MILT_STD



AQL 1.5

Tamaño de Lote 30000 Tabletas

Tamaño de la muestra 315 Tabletas

Acepto Con 10 defectuosas

Rechazo Con 11 defectuosas


Discusión:

L1024F17: 7 tabletas defectuosas no excediendo la cantidad

máxima permitida de 10 tabletas. Cumpliendo con el ensayo de

descripción de tabletas de Carbonato de calcio descrito en el PT.VAL.001.

L1025F17: 6 tabletas defectuosas no excediendo la cantidad

máxima permitida de 10 tabletas. Cumpliendo con el ensayo de

descripción de tabletas de Carbonato de calcio descrito en el PT.VAL.001.

47

3.2.2 Peso promedio:

TABLA XIX .- Peso promedio de tabletas de Carbonato de calcio L1024F17

TOMA DE MUESTRA L1024F17

INICIO MEDIO FINAL

2,026 2,012 2,013 2,005 1,991 1,980 1,999 1,980 2,033

2,019 1,992 1,992 1,993 1,987 1,991 1,992 1,991 1,999

1,996 1,996 1,990 1,993 1,985 2,010 1,990 1,998 1,992 2,015 1,998 1,997 1,995 2,000 1,990 1,989 1,990 2,013

2,038 1,990 1,999 1,996 1,999 2,000 1,991 2,013 2,005

1,972 1,995 1,994 1,994 1,988 1,990 1,987 1,999 1,993

2,022 1,998 2,000 1,999 1,995 1,987 1,985 1,992 2,010

2,005 1,975 1,990 1,992 1,998 1,988 2,000 2,021 2,007

2,013 2,013 1,993 1,990 1,995 1,976 1,993 1,999 1,978

1,988 1,991 1,996 1,989 2,000 1,994 2,026 2,000 2,001

X = 2,001 g X = 1,993 g X = 1,999 g


Autor.-Vera Santos, 2017. Datos de pesos promedios dentro de especificación.

GRÁFICO 1 .- Peso promedio L1024F17

48

Autor.-Vera Santos, 2017. Análisis Sixpack de datos de pesos promedios,

demuestra que el proceso es lineal y se encuentra centrado.

GRÁFICO 2 .- Capacidad de proceso de peso promedio L1024F17

Criterio de aceptación: Peso óptimo: 2.000 g +/- 3 %

Límite de control inferior: 1.940 g


TABLA N°14.- Criterios de aceptación para capacidad de proceso

49

Discusión: Gráfica Control L1024F17: Como se observa en el gráfico de

control podemos afirmar que los pesos se encuentran ligeramente de la

media hacia el límite inferior, pero se encuentran bajo control y dentro de

especificación. Esta tendencia no representa un patrón fuera de control

debido a que es una política interna de la empresa manejarse en ese

rango por mermas durante todas las etapas del proceso para el

cumplimiento del total de unidades previstas.

Capacidad de proceso de peso promedio L1024F17: Se obtiene

un Cp y Cpk de 1,81 indicando que nuestro proceso es lineal y se

encuentra centrado, con el Cp de 1,81 demuestra que el proceso es

adecuado por lo cual se puede reducir la inspección o muestreo durante

los procesos productivo debido a que la probabilidad de que ocurra un

fuera de control es mínima.

Histograma de capacidad: Este grafico identifica la tendencia hacia

donde está dirigido los resultados el cual es del objeto hacia el límite

inferior.

El proceso productivo de tabletas de Carbonato de calcio en el lote

L1024F17 cumple con el ensayo de peso promedio descrito en el

PT.VAL.001.

50

TABLA XX .- Peso promedio de tabletas de Carbonato de calcio L1025F17


INICIO MEDIO FINAL

2,021 2,024 2,022 2,015 1,989 1,986 1,994 1,990 2,027

2,000 1,995 2,003 1,989 1,997 2,000 1,990 2,000 1,994

1,974 1,986 1,993 2,000 1,983 1,997 2,000 1,987 2,010

2,019 2,000 1,986 1,990 2,010 1,994 2,003 1,990 1,972 2,022 1,997 1,990 1,996 1,997 2,010 2,003 1,994 2,021

1,986 2,013 1,987 1,994 1,992 1,990 1,998 2,003 2,008

2,007 1,998 2,008 2,003 1,979 1,987 2,003 2,010 1,987

1,989 2,010 1,989 1,996 2,010 1,998 1,994 1,994 1,994

2,000 2,003 2,000 1,997 1,994 1,989 1,989 2,003 2,016

1,998 2,000 1,997 1,992 1,995 2,003 1,987 1,978 2,003

X = 2,001 g X = 1,996 g X = 1,998 g


Autor.-Vera Santos, 2017. Datos de pesos promedios dentro de especificación.


51

Autor.-Vera Santos, 2017. Análisis Sixpack de datos de pesos promedios,

demuestra que el proceso es lineal y se encuentra centrado.


Criterio de aceptación: Peso óptimo: 2.000 g +/- 3 %

Límite de control inferior: 1.940 g


TABLA N°14.- Criterios de aceptación para capacidad de proceso

52

Discusión:

Gráfica Control L1025F17: Como se observa en el gráfico de

control podemos afirmar que los pesos se encuentran ligeramente de la

media hacia el límite inferior, pero se encuentran bajo control y dentro de

especificación. Esta tendencia no representa un patrón fuera de control

debido a que es una política interna de la empresa manejarse en ese

rango por mermas durante todas las etapas del proceso para el

cumplimiento del total de unidades previstas.

Capacidad de proceso de peso promedio L1025F17: Se obtiene

un Cp y Cpk de 1,71 indicando que nuestro proceso es lineal y se

encuentra centrado, con el Cp de 1,71 demuestra que el proceso es

adecuado por lo cual se puede reducir la inspección o muestreo durante

los procesos productivo debido a que la probabilidad de que ocurra un

fuera de control es mínima.

Histograma de capacidad: Este grafico identifica la tendencia hacia

donde está dirigido los resultados el cual es del objeto hacia el límite

inferior.

El proceso productivo de tabletas de Carbonato de calcio en el lote

L1025F17 cumple con el ensayo de peso promedio descrito en el

PT.VAL.001.

53

3.2.3 Uniformidad de contenido:

TABLA XXI .- Uniformidad de contenido L1024F7


INICIO MEDIO FINAL X

4,237% 4,112% 4,572% 4,307%


Criterio de aceptación: AV ≤ 15%.

Discusión: Las tabletas de Carbonato de calcio del lote L1024F17

cumplen con los requisitos de uniformidad de contenido descrito en el

PT.VAL.001 obteniendo un resultado de AV=4,307%.

TABLA XXII .- Uniformidad de contenido L1025F7


INICIO MEDIO FINAL X

3,798% 3,957% 3,981% 3,912%


Criterio de aceptación: AV ≤ 15%.

Discusión: Las tabletas de Carbonato de calcio del lote L1025F17

cumplen con los requisitos de uniformidad de contenido descrito en el

PT.VAL.001 obteniendo un resultado de AV=3,912%.

54

3.2.4 Diámetro y Altura:

TABLA XXIII .- Diámetro y altura L1024F17


INICIO MEDIO FINAL

Diámetro Altura Diámetro Altura Diámetro Altura

18,40 4,53 18,39 4,60 18,47 4,56

18,43 4,51 18,54 4,59 18,46 4,55

18,55 4,51 18,45 4,60 18,53 4,53

18,61 4,54 18,50 4,58 18,45 4,53

18,40 4,46 18,47 4,62 18,45 4,55

18,51 4,41 18,61 4,53 18,56 4,52

18,62 4,53 18,56 4,55 18,55 4,56

18,50 4,52 18,35 4,59 18,45 4,56

18,53 4,51 18,47 4,58 18,50 4,59

18,40 4,54 18,58 4,58 18,53 4,56

X = 18,50 X = 4,51 X = 18,49 X = 4,58 X = 18,50 X = 4,55


Autor.-Vera Santos, 2017. Valores de diámetro de tabletas dentro de especificación.

GRÁFICO 5 .- Diámetro de tabletas de Carbonato de calcio L1024F17

55

Autor.-Vera Santos, 2017. Valores de altura de tabletas dentro de especificación.

GRÁFICO 6 .- Altura de tabletas de Carbonato de calcio L1024F17


Diámetro: Min: 18mm – Max: 19mm

Altura: Min: 4mm – Max: 5mm

Discusión:

Diámetro: Los valores de diámetros de tabletas de Carbonato de calcio

se encuentran bajo control y dentro de especificación.

Altura: Los valores de altura de tabletas de Carbonato de calcio se

encuentran bajo control y dentro de especificación.

El lote 1024F17 cumple con ensayo de diámetro y altura de tabletas de

Carbonato de calcio descrito en el PT.VAL.001.

56

TABLA XXIV .- Diámetro y altura L1025F17


INICIO MEDIO FINAL

Diámetro Altura Diámetro Altura Diámetro Altura

18,52 4,55 18,52 4,60 18,45 4,56

18,56 4,52 18,50 4,59 18,49 4,55

18,50 4,56 18,51 4,60 18,51 4,53

18,45 4,56 18,46 4,58 18,56 4,53

18,46 4,59 18,48 4,56 18,46 4,60

18,50 4,56 18,50 4,55 18,46 4,59

18,46 4,53 18,52 4,53 18,51 4,60

18,52 4,51 18,49 4,53 18,47 4,58

18,39 4,51 18,54 4,59 18,53 4,53

18,56 4,54 18,55 4,58 18,49 4,53

X = 18,49 X = 4,54 X = 18,51 X = 4,57 X = 18,49 X = 4,56


Autor.-Vera Santos, 2017. Valores de diámetro de tabletas dentro de especificación.


57

Autor.-Vera Santos, 2017. Valores de altura de tabletas dentro de especificación.



Diámetro: Min: 18mm – Max: 19mm

Altura: Min: 4mm – Max: 5mm

Discusión:

Diámetro: Los valores de diámetros de tabletas de Carbonato de calcio

se encuentran bajo control y dentro de especificación.

Altura: Los valores de altura de tabletas de Carbonato de calcio se

encuentran bajo control y dentro de especificación.

El lote 1025F17 cumple con ensayo de diámetro y altura de tabletas de

Carbonato de calcio descrito en el PT.VAL.001.

58

3.2.5 Dureza:

TABLA XXV .- Dureza L1024F17


Autor.-Vera Santos, 2017. Valores de dureza con una tendencia de la media hacia

el límite superior, aun dentro de especificación cumpliendo con el ensayo.

GRÁFICO 9 .- Dureza L1024F17


INICIO MEDIO FINAL

17,30 17,00 16,50

16,50 15,90 17,50

17,50 15,68 17,00

17,00 17,00 16,10

17,80 16,10 15,70

16,70 15,70 16,80

16,10 16,80 17,00

17,10 17,00 15,00

16,80 16,00 14,69

16,70 16,90 15,00

X = 16,95 X = 16,41 X = 16,13

59

TABLA XXVI .- Dureza L1025F17


INICIO MEDIO FINAL

15,10 14,68 16,50

15,25 15,10 14,45

16,00 16,50 17,00

15,45 14,45 15,10

16,00 17,00 15,10

14,32 15,10 15,10

14,50 16,00 15,00

15,10 15,40 15,09

15,69 14,50 15,10

15,01 14,56 15,10

X = 15,24 X = 15,33 X = 15,35


Autor.-Vera Santos, 2017. Valores de dureza con una tendencia de la media hacia

el límite superior, aun dentro de especificación cumpliendo con el ensayo.


60

Criterio de aceptación: 10.0Kp - 18.0Kp. Discusión: L1024F17: Los valores de dureza como se observa en el grafico control

se encuentran de la media hacia el límite superior, pero se encuentran

bajo control y dentro de especificación. Si bien es cierto los valores tienen

la tendencia hacia el límite superior esta no representa un problema

debido al peso de la tableta que requiere de una dureza alta, este ensayo

se corroborara con los ensayos de desintegración y disolución de las

tabletas.

L1025F17: Los valores de dureza como se observa en el grafico control

se encuentran de la media hacia el límite superior, pero se encuentran

bajo control y dentro de especificación. Si bien es cierto los valores tienen

la tendencia hacia el límite superior esta no representa un problema

debido al peso de la tableta que requiere de una dureza alta, este ensayo

se corroborara con los ensayos de desintegración y disolución de las

tabletas.

Los lotes L1024F17 y L1025F17 cumplen con el ensayo de dureza

descrito en el PT.VAL.001, encontrándose dentro de especificación entre

10 – 18 kp.

61

3.2.6 Friabilidad:

TABLA XXVII .- Friabilidad L1024F17-L1025F17

TOMA DE MUESTRA

LOTES

L1024F16 L1025F16

INICIO 0,035% 0,038%

MEDIO 0,041% 0,035%

FINAL 0,045% 0,036%


Criterio de aceptación: Máximo 1.5% p/p Discusión: De las tomas realizadas en los diferentes puntos de muestreo

de cada uno de los lotes, se obtienen resultados dentro de

especificaciones máximo 1.5% p/p, cumpliendo con el ensayo de

friabilidad descrito en el PT.VAL.001.

3.2.7 Disolución:

TABLA XXVIII .- Disolución L1024F17-L1025F17

TOMA DE MUESTRA

LOTES

L1024F17 L1025F17

Inicio 94% 96%

Medio 93% 96%

Final 94% 94%


Criterio de aceptación: Ninguna unidad es menor que Q+5%: Mínimo

85% / 45 minutos

Discusión:

L1024F17: Cumple con el ensayo de disolución, ninguna de las unidades

es menor que Q+5%. Obteniendo un resultado promedio de 93.66%.

L1025F17: Cumple con el ensayo de disolución, ninguna de las unidades

es menor que Q+5%. Obteniendo un resultado promedio de 95.33%.

62

3.2.8 Desintegración:

TABLA XXIX .- Desintegración L1024F17


TABLA XXX .- Desintegración L1025F17


INICIO MEDIO FINAL

8'15" 8'23" 8'41"

8'21" 8'24" 8'12"

8'17" 8'28" 8'46"

8'23" 8'12" 8'13"

8'17" 8'10" 8'36"

8'13" 8'19" 8'23"

X = 8'18" X = 8'19" X = 8'29"


Criterio de aceptación: Máximo 30 min. Discusión: De las tomas de muestras realizadas en los diferentes puntos

de muestreo de cada uno de los lotes, se obtienen resultados dentro de

especificaciones máximo 30 min., cumpliendo con el ensayo de

desintegración descrito en el PT.VAL.001.


INICIO MEDIO FINAL

8'33" 8'23" 8'14"

8'41" 8'32" 8'12"

8'23" 7'56" 8'36"

8'11" 8'15" 8'56"

8'51 8'13" 8'44"

8'45" 8'34" 8'47"

X = 8'34" X = 8'19" X = 8'35"

63

3.3 Acondicionamiento (Blisteado)

TABLA XXXI .- Envase primario (Blíster) L1024F17

L1024F17 ENVASE PRIMARIO (BLISTERS)

Parámetros a controlar

PTO x 12 Tabletas PTI x 24 Tabletas PTMM x 2 Tabletas

Cumple No cumple Cumple No cumple Cumple No cumple

Número de lote, fecha de vencimiento y de elaboración correcta

Cumple prueba de hermeticidad

Llenado correcto del blíster

Correcta formación de alveolos

Tabletas agrietadas/ partidas

Sin polvo del producto adherido a la superficie

Ausencia de material extraño

Recuento microbiológico

Patógeno



TABLA XXXII .- Criterio de aceptación MILT_STD envase primario (Blíster)



AQL 1.5

Tamaño de Lote 6000 Blíster

Tamaño de la muestra 100 Blíster




64

Discusión: PTO X 12 TABLETAS - L1024F17:

Iniciado el proceso de acondicionamiento y empaque se trabaja con

un nuevo proveedor nacional de PVC y aluminio, teniendo inconveniente

en el proceso de blisteado del PTO (producto terminado original),

presentando problemas con la correcta formación del alveolo: presencia

de material quemado y arrugado, esto debido a las características termo

formables del material (PVC+ACLAR) al contacto con las temperaturas

de las placas de formado de la máquina, se realizaron pruebas de

temperaturas óptimas ( placa superior: 110°C y placa inferior: 115°C) para

el correcto formado del material, esto represento tiempo muerto y

consumo de material. Una vez definidas temperaturas de trabajo se

proceden a documentarlas en un Plan de Control (ON TARGET) que es

en donde se define los parámetros para el proceso de acondicionamiento

de tabletas de Carbonato de calcio, evitando que en la calibración de un

nuevo lote exista tiempo muerto y desperdicio de material. Como acción

preventiva se realiza la revisión del 100% del lote para evitar posibles no

conformidades y reclamos de los clientes.

El acondicionamiento de PTO es aprobado cumpliendo con

especificaciones.

PTI X 24 TABLETAS - L1024F17: Se trabaja con parámetros definidos en ON TARGET, el material no

presenta ningún inconveniente, ni paros imprevistos.

El muestreo se lo realiza conforme a lo establecido en el Protocolo de

Validación, 10 blíster cada 15 minutos durante el proceso de

acondicionamiento.

El acondicionamiento de PTI es aprobado cumpliendo con

especificaciones.

PTMM X 2 TABLETAS - L1024F17: Se trabaja con parámetros definidos en ON TARGET, el material no


El acondicionamiento de PTMM es aprobado cumpliendo con

especificaciones.

65

TABLA XXXIII .- Envase primario (Blíster) L1025F17





Número de lote, fecha de vencimiento y de elaboración correcta

Cumple prueba de hermeticidad

Llenado correcto del blíster

Correcta formación de alveolos

Tabletas agrietadas/ partidas

Sin polvo del producto adherido a la superficie

Ausencia de material extraño

Recuento microbiológico

Patógeno



TABLA XXXIV .- Criterio de aceptación MILT_STD envase primario (Blíster)



AQL 1.5

Tamaño de Lote 6000 Blíster





66

Discusión: PTO X 12 TABLETAS - L1025F17: Se trabaja con parámetros definidos en ON TARGET, el material no


El acondicionamiento de PTO es aprobado cumpliendo con

especificaciones.

PTI X 24 TABLETAS - L1025F17: Se trabaja con parámetros definidos en ON TARGET, el material no


El acondicionamiento de PTI es aprobado cumpliendo con

especificaciones.

PTMM X 2 TABLETAS - L1025F17: Se trabaja con parámetros definidos en ON TARGET, el material no


El acondicionamiento de PTMM es aprobado cumpliendo con

especificaciones.

La Validación del proceso de acondicionamiento y empaque de

tabletas de Carbonato de calcio en diferentes presentaciones

comerciales, queda definida con el proveedor Nacional confirmando que

su producto es apto para la necesidad requerida, además en relación con

el proveedor Internacional (alemán), se obtiene tiempos de entregas más

cortos y por ende costos bajos.

67

3.4 Empaque

TABLA XXXV .- Envase secundario (Empaque) L1024F17





Número de lote correcto, impresión

clara y legible.

Fecha de elaboración y vencimiento correcto

El contenido del empaque no tiene

excedentes o falta de blíster o inserto

El empaque secundario no tiene fisuras, manchas o color

diferente al estándar.



TABLA XXXVI .- Criterio de aceptación MILT_STD envase secundario (Empaque)



AQL 1.5

Tamaño de Lote 3000 Cajas





68

Discusión: El material de empaque, no presenta ningún inconveniente, ni paros imprevistos en las presentaciones comerciales, PTO, PTI y PTMM. El envase secundario tanto del PTO, PTI y PTMM del lote L1024F17 es

aprobado cumpliendo con especificaciones descritas en el PT.VAL.001.

TABLA XXXVII .- Envase secundario (Empaque) L1025F17





Número de lote correcto, impresión

clara y legible.

Fecha de elaboración y vencimiento correcto

El contenido del empaque no tiene

excedentes o falta de blíster o inserto

El empaque secundario no tiene fisuras, manchas o color

diferente al estándar.



TABLA XXXVIII .- Criterio de aceptación MILT_STD envase secundario (Empaque)



AQL 1.5

Tamaño de Lote 3000 Cajas





69

Discusión: El material de empaque, no presenta ningún inconveniente, ni paros imprevistos en las presentaciones comerciales, PTO, PTI y PTMM. El envase secundario tanto del PTO, PTI y PTMM del lote L1025F17 es

aprobado cumpliendo con especificaciones descritas en el PT.VAL.001.

4. DESVIACIONES

Se presenta el desvío en el acondicionamiento PTO por incorrecta

formación del alveolo donde se sitúan las tabletas de Carbonato de calcio

presentando quemaduras y partes arrugadas, cerrando el desvío

definiendo los parámetros de trabajo descritos en el ON TARGET (ver en

anexo).

70

5. ANEXOS

Autor.-Vera Santos, 2017. Plan de control, parámetros de trabajo para el

acondicionamiento de tabletas de Carbonato de Calcio.

GRÁFICO 11.- Plan de Control

PRODUCTO: EQUIPO:

PROCESO: SERIAL:

SETTINGS/ VARIABLES DEL PROCESO Unidad Min. Max. Objetivo

Presión general del aire Psi 90 100 95

Temperatura estación de calentamiento Superior °C 105 120 110

Temperatura estación de calentamiento Inferior °C 110 125 115

Presión de aire estación de formado Psi 60 70 65

Temperatura estación de sellado °C 180 190 185

gmp 30 40 35

Material:

Ancho lámina:

Espesor:

Gramaje:

Material:

Ancho lámina:

Espesor:

Gramaje:

Material:

Largo:

Ancho:

Altura:

Velocidad del equipo

Aluminio

211,00 ± 1,00 mm

25,40 ± 0,50micras

76,00 ± 8,00 (g/m²)

Cartulina duplex y/o plegable maule 255g

21 ± 3 mm

PVC + ACLAR

ALUMINIO

CAJA

PVC + FILM ACLAR 300

213,00 ± 1,00 mm

329,10 ± 26,40 micras

500,00 ± 15,00 (g/m²)

116 ± 3 mm

48 ± 3 mm

CARACTERISTICAS DEL MATERIAL

PLAN DE CONTROL

SETTINGS/VARIABLES DEL PROCESO

CARBONATO DE CALCIO

ACONDICIONAMIENTO (BLISTEO)

BLISTERA PROMATIC

T01-114

71

IV .2. CONCLUSIÓN

La realización del presente trabajo consistió en llevar a cabo la

validación del proceso de acondicionamiento y empaque de tabletas de

Carbonato de calcio en sus diferentes presentaciones comerciales, que

de acuerdos a los resultados obtenidos cumpliendo con las

especificaciones establecidas en el Protocolo de Validación (PT.VAL.001),

el proceso se considera validado.

Se confecciono el Protocolo de Validación que es donde se identificó

los pasos a seguir, el diagrama de flujo de la fabricación incluyendo los

ensayos a realizar y el criterio de aceptación de cada uno, el método de

validación junto con el plan de muestreo por cada etapa del proceso a

evaluar y los datos que se recolectarán y como serán evaluados.

Realizado el levantamiento de datos de los dos lotes productivos se

procede con el informe técnico, en donde se analizaron los datos por

medio la herramienta estadística Minitab Statistical Software con la cual

se realizaron cartas de control, estudios de capacidad Cp y Cpk, controles

estadísticos de procesos, gráficas de control e histogramas de capacidad

de proceso, obteniendo resultados dentro de especificaciones y bajo

control declarados en el PT.VAL.001, demostrando que el proceso es

adecuado, lineal y centrado por lo cual se considera el proceso de

acondicionamiento y empaque de tabletas de Carbonato de calcio

Validado.

72

IV.3. RECOMENDACIONES

Se sugiere continuar con el estudio realizando la Estabilidad On

Going con el propósito de monitorear el producto durante su vida útil y

determinar que se mantiene y que se puede esperar que permanezca

dentro de especificaciones, en las condiciones de almacenamiento

indicadas en la etiqueta.

En caso de cambio en la materia prima, materiales de

acondicionamiento, maquinarias, tamaño de lote o algún cambio que

afecte al proceso o algunos de los parámetros del proceso de

manufactura, se recomienda nuevamente validar el proceso.

73

IV .4. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

Fuenzalida Pavez, S. A. (Agosto de 2016). Estudio de la validación concurrente del

proceso de fabricación de un medicamento . Obtenido de (Tesis para optar al

título de Químico Farmacéutico, Universidad de chile):

http://repositorio.uchile.cl/handle/2250/140183

Acofarma. (29 de Julio de 2015). Fichas de información técnica. Obtenido de Carbonato

de calcio: http://www.acofarma.com/admin/uploads/descarga/4359-

1719fe34919d16bcc359efc2b0b802374b534dd7/main/files/Calcio_carbonato.p

df

Barcenas., Ing. Adileidys Ruiz; Lic. Nery de la Noval Estévez;. (Jun de 2010). Buenas

Practicas de Manufactura. Obtenido de Validación de proceso en la industria

farmacéutica: http://www.monografias.com/trabajos85/validacion-proceso-

industria-farmaceutica/validacion-proceso-industria-farmaceutica.shtml

Bascur , E. (2015). "VALIDACIÓN CONCURRENTE DEL PROCESO DE FABRICACIÓN DEL

PRODUCTO DESLORATADINA COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 5mg”. Obtenido de

(Tesis para optar al título de Químico Farmacéutico, Universidad Austral de

Chile) : http://cybertesis.uach.cl/tesis/uach/2015/fcr741v/doc/fcr741v.pdf

BMP. (Junio de 2015). GUÍA DE INSPECCIÓN DE BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA

(GMP) PARA LA INDUSTRIA DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS. Obtenido de

Instituto de Salud Pública de Chile:

http://www.ispch.cl/sites/default/files/u24/Guia_Validacion_GMP.pdf

C.F., C. (1991). Guía de protocolos de validación de procesos no estériles. 1 – 9, 2 – 26.

Madrid.

C.F., C. (1991). Guía de protocolos de validación de procesos no estériles. Pág. 1 – 9, 2 –

26. Madrid.

C.F., C. (1996). Validación de procesos no estériles. Industria Farmacéutica Pag 59-65.

Madrid.

74

Claudio, G. G. (2005). Laboratorios SAVAL S.A. Obtenido de Validación retrospectiva y

control estadistico de procesos en la industria farmacéutica.:

http://www.tesis.uchile.cl/tesis/uchile/2005/gonzalez_c/sources/gonzalez_c.pdf

Control Nacional. (Julio de 2007). Bioexención de los estudios de

Biodisponibilidad/Bioequivalencia para establecer Equivalencia Terapéutica de

Formas farmaceuticas sólidas. Obtenido de Instituto de Salud Pública de Chile.

Correa, Y. E., & Arrieta, S. B. (Febrero de 2000). Validación del proceso de Fabricación de

capsulas de Dicloxacilina 500mg. Lima: San Marcos.

Dr. Reyes Gómez, R. (27 de Septiembre de 2012). La Validación de Procesos como

Herramienta de la Mejora Continua. Obtenido de INSTITUTO CIENTIFICO DE

DESARROLLO EMPRESARIAL:

http://www.oga.org.gt/images/files/File/Rreyes.pdf

Duque, V. (28 de Marzo de 2009). ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD. Obtenido de

Universidad EAFIT.:

http://www.eafit.edu.co/escuelas/administracion/consultorio-

contable/Documents/boletines/auditoria-control/b10.pdf

EUROPEAN COMMISSION. (Octubre de 1999). Validation master plan design

qualification, installation and operational qualification, non-sterile process

validation cleaning validation. Obtenido de Pharmaceuticals and cosmetics:

https://ec.europa.eu/health//sites/health/files/files/pharmacos/docs/doc99/g

mpanx15_en.pdf

F., T. (1993). ratado de farmacia galénica. Pag 103, 105 – 113, 115. Madrid.

Flores Jaime. (2012). VALIDACIÓN CONCURRENTE DEL PROCESO DE FABRICACIÓN DE

TABLETAS DE AMOXICILINA 500mg. Obtenido de (Tesis para optar el Titulo

Profesional, Universidad Nacional Mayor de San Marcos):

http://sisbib.unmsm.edu.pe/bibvirtualdata/Tesis/Salud/Flores_JJ/T_completo.P

DF

Flores Jaime Juliana. (Jun de 2002). Obtenido de Validación concurrente del proceso de

fabricación de tabletas recubiertas deamoxicilina 500mg:

75


DF

G., A. R. (Febrero de 2017). Importncia en la validación en la industria Farmaceútica.

Pharma News, 1-2.

Gobierno de Chile. (2007). Bioexención de los estudios de

Biodisponibilidad/Bioequivalencia para establecer Equivalencia Terapéutica de

Formas Farmacéuticas Sólidas Orales. Obtenido de INSTITUTO DE SALUD

PÚBLICA DE CHILE:

http://www.ispch.cl/sites/default/files/guia_tec_g_biof02.pdf

González González, C. (2005). Validación retrospectiva y control estadistico de procesos

en la industria farmacéutica. Obtenido de ( Unidad de práctica para optar al

título de Químico Farmacéutico, Universidad de Chile):

http://www.tesis.uchile.cl/tesis/uchile/2005/gonzalez_c/sources/gonzalez_c.pdf

González, E. (Marzo de 2004). La Validación Industrial. Obtenido de

http://www.euquality.net/zonaprivada/descargas/Marzo%202004%20-

%20La%20Validaci%C3%B3n%20Industrial.pdf

Grupo autor: SG3. (1 de Septiembre de 2005). Orientación de Validación de Proceso.

Obtenido de GHTF.SG3.N99-10:

http://www.paho.org/hq/dmdocuments/2010/sg3_n99_10_spa.pdf

Grupo Milenio. (19 de Mayo de 2016). Control de Calidad en el desarrollo Industrial.

Obtenido de Universidad Politécnica Tulancingo:

http://www.milenio.com/firmas/universidad_politecnica_de_tulancingo/Contro

l_calidad-desarrollo_industrial_18_740505995.html

ING. Luis Da Rocha. (ABRIL de 2015). LATFAR. Obtenido de VALIDACIÓN DE PROCESOS

DE MANUFACTURA EN LA INDUSTRIA FARMACEUTICA:

http://www.latfar.com/objetos/curso/MTMy/14012015182947.pdf

Instituto de Salud Pública de Chile. (Julio de 2010). GUÍA DE INSPECCIÓN DE BUENAS

PRÁCTICAS DE MANUFACTURA (GMP) PARA LA INDUSTRIA DE PRODUCTOS

FARMACEUTICOS - CAPÍTULO VALIDACIÓN. Obtenido de Gobierno de Chile:

http://www.ispch.cl/sites/default/files/u24/Guia_Validacion_GMP.pdf

76

Juliana Flores. (2012). VALIDACIÓN CONCURRENTE DEL PROCESO DE FABRICACIÓN DE

TABLETAS DE AMOXICILINA 500mg. Obtenido de


DF

Justina Molzón. (2013). Obtenido de Buenas practicas de manufactura:

http://www1.paho.org/spanish/ad/ths/ev/guia-verif-bpm-doct-esp.pdf

Kieffer, R., & JD., N. (1999). Validation of aseptic pharmaceutical processes. New York:

Carleton FJ, Agalloco JP, editores.

Leroux H, T. C. (1997). Validation. Maìtrise et stratégi.

Mena Bartierra, M. J. (22 de Agosto de 2016). Validación concurrente del proceso de

fabricación y acondicionado primario de una solución para nebulizaciones

elaborada en un laboratorio farmacéutico nacional. Obtenido de (Tesis para

optar al título de Químico Farmacéutico, Universidad de Chile):

http://repositorio.uchile.cl/handle/2250/140181

Moreno, L., López, P., & Alvarado, V. (Febrero de 2017). Importancia en la validación en

la industria Farmaceútica,. Obtenido de Pharma News:

http://www.revistapharmanews.com.mx/?q=content/importancia-de-la-

validaci%C3%B3n-en-la-industria-farmac%C3%A9utica

Normas ISO 9000. (2002). ISO 9000: La familia de Normas de Aseguramiento de la

Calidad. Obtenido de Curso ISO 9000 - Una visión gerencial :

http://www.todoempresa.com/Cursos/ISO9000%20Demo/2familiaISO9000.htm

Ortiz Gómez, D. (10 de Enero de 2008). Validación e implementación de una

metodología para el análisis microbiologico de un producto líquido preservado

elaborado en una industria farmacéutica. Obtenido de Pontificia Universidad

Javeriana, Facultad de Ciencias, Carrera de Microbiologia Industrial:

https://repository.javeriana.edu.co/bitstream/handle/10554/8966/tesis109.pdf

?sequence=1&isAllowed=y

Ramírez Robles, M. (Mayo de 2014). VALIDACIÓN DE PROCESOS DE ESTERILIZACIÓN EN

AUTOCLAVES DE VAPOR EN LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA. Obtenido de ( Tesis

para optar el título de Químico Farmacéutico Biólogo, UNIVERSIDAD

77

AUTÓNOMA DEL ESTADO DE MÉXICO):

http://ri.uaemex.mx/bitstream/handle/20.500.11799/14480/421025.pdf?seque

nce=1&isAllowed=y

Real Farmacopea Española. (9 de Mayo de 2012). FORMAS FARMACÉUTICAS. Obtenido

de REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA, 2.ª edición:

http://depa.fquim.unam.mx/amyd/archivero/Lecturageneralidades-

3_15034.pdf

Ríos Tapia, S. (23 de Octubre de 2014). Curso Validación de procesos productivos

farmacéuticos. Obtenido de Instituto de Salud Pública. Gobierno de Chile:

http://www.ispch.cl/sites/default/files/Presentacion_Taller_Validacion_Proceso

s14_10_2014_Soledad_Rios.pdf

Rocha Méndez, M. (Agosto de 2016). Validación de proceso de fabricación amoxicilina

500mg cápsulas en la manufacturera mundial farmacéuticas. Obtenido de (

Proyecto integral de grado para obtener el título de Ingeniera Química,

Fundación Universidad de America, Bogotá D.C.):

http://repository.uamerica.edu.co/bitstream/20.500.11839/510/1/1026276590

-2016-2-IQ.pdf

Rodriguez, C. F. (Febrero de 2005). Obtenido de Buenas pacticas de manufactura en la

Industria Farmacéutica: http://biblioteca.usac.edu.gt/tesis/08/08_1366_IN.pdf

Rojas Gómez. (2015). "Validación concurrente del proceso de fabricación del producto

Desloratadina comprimidos recubiertos 5mg". Obtenido de (Tesis para optar al

título de Químico Farmacéutico, Santiago/ Chile):

http://cybertesis.uach.cl/tesis/uach/2015/fcr741v/doc/fcr741v.pdf

Rojas, C. D. (Febrero de 2015). Obtenido de Validación concurrente del proceso de

fabricación del producto desloratadina comprimidos recubiertos 5mg.:

http://cybertesis.uach.cl/tesis/uach/2015/fcr741v/doc/fcr741v.pdf

Romaní R. M. . (1996). Validación del análisis cuantitativo de Simeticona por el método

de espectrometría de absorción Infrarroja per Transformada de Fourier. . Lima:

San Marcos.

78

Rubio Cubas, Y. (Julio de 2014). VALIDACION CONCURRENTE DEL PROCESO DE

MANUFACTURA DE ACETAMINOFEN 500 mg + CAFEINA 65 mg TABLETA

RECUBIERTA. Obtenido de ( Tesis para optar el título profesional de Químico

Farmacéutico, Universidad Nacional de Trujillo, Perú):

http://dspace.unitru.edu.pe/bitstream/handle/UNITRU/3798/Rubio%20Cubas%

20Ladi%20Yanelit.pdf?sequence=1&isAllowed=y

Secretaría de Salud . (Marzo de 2013). Buenas prácticas de fabricación de

medicamentos. Obtenido de NORMA Oficial Mexicana NOM-059-SSA1-2013,:

http://www.dof.gob.mx/nota_detalle_popup.php?codigo=5307536

Soriano, M., Sánchez, C., Álvarez, J., & Holgado, M. (29 de Septiembre de 2011).

Acondicionamiento de medicamentos: funciones y tipos de envasado. Obtenido

de Dpto. de Farmacia y Tecnología Farmacéutica.Facultad de Farmacia.

Universidad de Sevilla:

http://www.innovacion.gob.sv/inventa/attachments/article/505/11articulos.pdf

Tazón, F. (30 de 12 de 2015). La FDA y el uso de la estadistica en la validación de

procesos. Obtenido de Asinfarma: asesoría industrial farmacéutica:

https://www.fernandotazon.com.es/2015/12/30/la-fda-y-el-uso-de-la-

estadistica-en-la-validacion-de-procesos/

Villa Yuquilema. (2014). “VALIDACIÓN DEL MÉTODO DE LIMPIEZA Y TRAZAS DE

CORTICOIDES DESPUÉS DE LA ELABORACIÓN DEL PRODUCTO CORTIPAN

(BETAMETASONA SODIO FOSFATO+BETAMETASONA DIPROPIONATO) EN EL

REACTOR OLSA PCBF50 EN GINSBERG ECUADOR S.A.” . Obtenido de (Tesis de

grado, escula Superior Politécnica de Chimborazo)

file:///C:/Users/Jvera/Downloads/56T00456%20UDCTFC%20(1).pdf

YANELIT, R. C. (Julio de 2014). VALIDACION CONCURRENTE DEL PROCESO DE

MANUFACTURA DE ACETAMINOFEN 500 mg + CAFEINA 65 mg TABLETA

RECUBIERTA. Obtenido de INFORME DE PRÁCTICAS PRE PROFESIONALES :

http://dspace.unitru.edu.pe/bitstream/handle/UNITRU/3798/Rubio%20Cubas%

20Ladi%20Yanelit.pdf?sequence=1&isAllowed=y

79

IV. 5. ANEXOS


Vera Santos, 2017. Datos de pesos promedios dentro de especificaciones y bajo control.


80

Vera Santos, 2017. Análisis Sixpack de datos de pesos promedios, demuestra que el proceso es lineal y se encuentra centrado.


Vera Santos, 2017. Datos de pesos promedios dentro de especificación.

GRÁFICO 4.- Capacidad de proceso de peso promedio L1025F17

81

Vera Santos, 2017. Análisis Sixpack de datos de pesos promedios, demuestra que el

proceso es lineal y se encuentra centrado.


Vera Santos, 2017. Valores de diámetro de tabletas dentro de especificación.


Vera Santos, 2017. Valores de altura de tabletas dentro de especificación.

82


Vera Santos, 2017. Valores de diámetro de tabletas dentro de especificación.

GRÁFICO 8.- Altura de tabletas de Carbonato de calcio L1025F17

Vera Santos, 2017. Valores de altura de tabletas dentro de especificación.

83


Vera Santos, 2017. Valores de dureza con una tendencia de la media hacia el límite

superior, aun dentro de especificación cumpliendo con el ensayo.


Vera Santos, 2017. Valores de dureza con una tendencia de la media hacia el límite

superior, aun dentro de especificación cumpliendo con el ensayo.

84

GRÁFICO 11 .- Plan de Control

Vera Santos, 2017. Plan de control, parámetros de trabajo para el acondicionamiento

de tabletas de Carbonato de Calcio.

PRODUCTO: EQUIPO:

PROCESO: SERIAL:

SETTINGS/ VARIABLES DEL PROCESO Unidad Min. Max. Objetivo

Presión general del aire Psi 90 100 95

Temperatura estación de calentamiento Superior °C 105 120 110

Temperatura estación de calentamiento Inferior °C 110 125 115

Presión de aire estación de formado Psi 60 70 65

Temperatura estación de sellado °C 180 190 185

gmp 30 40 35

Material:

Ancho lámina:

Espesor:

Gramaje:

Material:

Ancho lámina:

Espesor:

Gramaje:

Material:

Largo:

Ancho:

Altura:

Velocidad del equipo

Aluminio

211,00 ± 1,00 mm

25,40 ± 0,50micras

76,00 ± 8,00 (g/m²)

Cartulina duplex y/o plegable maule 255g

21 ± 3 mm

PVC + ACLAR

ALUMINIO

CAJA

PVC + FILM ACLAR 300

213,00 ± 1,00 mm

329,10 ± 26,40 micras

500,00 ± 15,00 (g/m²)

116 ± 3 mm

48 ± 3 mm

CARACTERISTICAS DEL MATERIAL

PLAN DE CONTROL

SETTINGS/VARIABLES DEL PROCESO

CARBONATO DE CALCIO

ACONDICIONAMIENTO (BLISTEO)

BLISTERA PROMATIC

T01-114