tumores hipofisiarios josé manuel ruiz morales r3mi jueves 25 de marzo del 2010 currícula puem
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Tumores Hipofisiarios
José Manuel Ruiz Morales R3MIJueves 25 de marzo del 2010
Currícula PUEM
Caso Clínico 01.
• Mujer de 28 años de edad, que es evaluada en el Consultorio por amenorrea de 3 años.
• Sexualmente activa, y sin deseos de embarazarse por lo menos 3 años más.
• Sin APNP o APP relevantes. No toma medicamentos.
Caso Clínico 01 (cont.)
• EF Normal. IMC 24. No galactorrea. Campos visuales por confrontación, normales.
• Estudios de laboratorio:– Prolactina 48.3 ng/mL (n=<20 ng/mL)– PFT’s, Adrenales y PFH’s normales.– PIE negativa.
Caso Clínico 01. (cont.)
• IRM: área hipointensa de 4 mm. En hipófisis, compatible con microadenoma.
Caso Clínico 01
• ¿Cuál de las siguientes, es el tratamiento más adecuado?
A. BromocriptinaB. Anticonceptivos oralesC. Gamma-KnifeD. Cirugía transesfenoidalE. Vigilancia.
Generalidades
• Hipófisis.– 13 mm
transversal – 9 mm antero-
posterior– 6 mm vertical– Peso promedio
0.5 g
Saeger, W, Ludecke, DK, Buchfelder, M, et al. Pathohistological classification of pituitary tumors: 10 years of experience with the German Pituitary Tumor Registry. Eur J Endocrinol 2007; 156:203.
GeneralidadesHormonas hipotalámicas estimuladoras Hormonas hipofisiarias
Hormona liberadora de corticotropina (CRH)-Formada por 41 aminoácidos; liberada por neuronas de núcleo paraventricular, supraóptico, arcuado y sistema límbico
Hormona adrenocorticotrófica (ACTH). Cortocotrópos basofílicos 20% de las células de la hipófisis anterior. ACTH es producto del gen de la pro-opiomelanocortin (POMC)
Hormona estimulante de melanocitos - Producto alterno del gen de la POMC
Endorfinas – producto del gen de la POMC
Hormona liberadora de hormona del crecimiento. (GHRH)- Dos formas de 40 y 44 aminoácidos
Hormona de crecimiento (GH) - Los somatotrópos acidofílicos representan 50% de las células de la adenohipófisis
Hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH) - 10 amino-ácidos; la mayoría liberada en neuronas del núcleo preóptico
Hormona luteinizante (LH) y hormona fólículo estimulante (FSH) - 15% de las células de la hipófisis anterior
Hormona liberadora de tirotrofina. 3 amino ácidos; liberada del área hipotalámica anterior
Hormona estimulante de tiroides (TSH)- Tirotropos constituyen 5% de la hipófisis anterior
Factores liberadores de prolactina- serotonina, acetilcolina, opiáceos y estrogenos
Prolactina. Lactotrópos represent an 10-30% de la adenohipófisis
Carlos Aguilar Salinas. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008
Generalidades
• Más común: adenoma– 10% de neoplasias
intracraneales
Saeger, W, Ludecke, DK, Buchfelder, M, et al. Pathohistological classification of pituitary tumors: 10 years of experience with the German Pituitary Tumor Registry. Eur J Endocrinol 2007; 156:203.
Generalidades
• Mayoría benignos
Herman, V, Fagin, J, Gonsky, R, et al. Clonal origin of pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71:1427.
Epidemiología
• Central Brain Tumor Registry– 0.9 por cada 100,000 personas / año
Surawicz, TS, McCarthy, BJ, Kupelian, V, et al. Descriptive epidemiology of primary brain and CNS tumors: results from the Central Brain Tumor Registry of the United States, 1990-1994. Neuro Oncol 1999; 1:14.
Genética
• Mutaciones:
– MEN1– Gs-alpha– PTTG– Receptor FGF – 4
Genética
• Mutaciones:– MEN1
• Pérdida de la función de supresor• Paratiroides, islotes e hipófisis
– Gs-alpha• 40% de adenomas somatotropos
– Activación de Adenilato ciclasa– División celular e hipersecreción hormonal
Genética
• Mutaciones:– PTTG
• “Gen de transformación de tumor pituitario”
• Sobreexpresado
– Receptor-4 FGF• Factor de crecimiento de fibroblastos• Adenomas lactotrofos en ratas
Clasificación
• Microadenomas: <10 mm
• Macroadenomas: ≥10 mm
• Origen de cualquier célula de hipófisis anterior– ↑ Hormonal por sobreexpresión– ↓ Hormonal por compresión celular
Snyder, PJ. Gonadotroph adenomas. In: Endocrinology, DeGroot, LJ (Ed), Saunders, Philadelphia. 2001
Tumores Hipofisiarios - Clasificación
1. Prolactinomas2. Adenomas somatotrofos3. Adenomas productores de
gonadotropinas (Adenomas no funcionales)
4. Adenomas tirotrofos5. Adenomas corticotrofos6. Adenomas lactotrofos/somatotrofos7. Adenomas pleurihormonales
Bassetti, M, Spada, A, Arosio, M, et al. Morphological studies on mixed growth hormone (GH)- and prolactin (PRL)-secreting human pituitary adenomas. Coexistence of GH and PRL in the same secretory granule. J Clin Endocrinol Metab 1986; 62:1093.
Manifestaciones Clínicas
• Uno o combinación de:
– Síntomas neurológicos– Alteraciones hormonales– Incidental
Efecto de masa
• 1ª manifestación clínica– Cefaleas
• Precaución en agudización
– Alteraciones del campo visual• Macroadenomas
– Parálisis nervios craneales• Invaden seno cavernoso
Sx. Neuro - Alteraciones visuales
• Adenoma no funcional (gonadotrofo)– 80% manifestación– Hemianopsia bitemporal– Gradual
• Retraso atención médica
Sx. Neuro - Alteraciones visuales
• Cefaleas
• Diplopia – Compresión de III MOC– Ictus hipofisiario– Rinorraquia– Síndrome de Parinaud
Alteraciones Hormonales
• Reinterrogatorio
• Deficiencia hormonal– LH
• Hombres: ↓ testosterona• Mujeres: amenorrea
Evaluación
• Radiológica– IRM
• Hormonal
Evaluación
• IRM– Mejor– Único necesario– No datos patognomónicos de una u
otro tumor– Pueden ser parcialmente quísticos
• Señales de intensidad bajas
Tratamiento
• Objetivos:– Reducir el tamaño– Prevenir recurrencias– Corregir secreción hormonal
• Tratamiento quirúrgico– Excepto prolactinomas
Tratamiento
• Abordaje endoscópico– Desplazando abordaje transesfenoidal– Complicaciones 5%
• Diabetes insípida transitoria• Fístula LCR• Hemorragia• Daño nervio óptico• Hipopituitarismo
Tratamiento
• Radioterapia:– Adyuvante– 5 semanas
• Gammaknife
Prolactinomas e Hiperprolactinemia
• Prolactina– Estructuralmente relacionada a GH– Control negativo por medio de
dopamina– Secreción estimulada por TRH– Incremento en
• Embarazo• Estimulación de pezones.• Estrés
Carlos Aguilar Salinas. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008
Prolactinomas e Hiperprolactinemia
• Expansión monoclonal de células que presentan una mutación somática (gen HST y H-ras)
• 10% compuestos de lactotrópos, somatotropos y somato-mamotrópos– Pueden secretar prolactina y hormona de
crecimiento
• 8-14% asociados a neoplasia endocrina múltiple tipo 1Karim Meeran, Donal O’Shea, Paul D. Upton, Caroline J. Small, Mohammad A.
Ghatei, et al. Circulating Adrenomedullin Does Not Regulate Systemic Blood Pressure but Increases Plasma Prolactin after Intravenous Infusion in Humans: A Pharmacokinetic Study. J Clin Endocrinol Metab 1997 82: 95-100
Prolactinomas e Hiperprolactinemia
• Más frecuente en mujeres de 30-40 años
– En hombres suelen ser mas grandes debido a:• Ausencia de síntomas
• Mayor índice de crecimiento intrínseco
Karim Meeran, Donal O’Shea, Paul D. Upton, Caroline J. Small, Mohammad A. Ghatei, et al. Circulating Adrenomedullin Does Not Regulate Systemic Blood Pressure but Increases Plasma Prolactin after Intravenous Infusion in Humans: A Pharmacokinetic Study. J Clin Endocrinol Metab 1997 82: 95-100
Prolactinomas e Hiperprolactinemia
• Más común– 25 – 40%
– No todos con hiperprolactinemia = Prolactinomas
• Medicamentos– Prolactina <150 ng/mL
Prolactinomas e Hiperprolactinemia
Sergio Hernández Jiménez. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008
Prolactinomas e Hiperprolactinemia
• Eficiencia y proporcionalidad– Aún los microadenomas producen hiperprolactinemia
– Las concentraciones de prolactina en suero varían
con el tamaño del adenoma
• < 1 cm: <200 ng/ml
• 1-2 cm: 200 – 1000 ng/ml
• >2 cm: > 1000 ng/ml
Sergio Hernández Jiménez. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008
Prolactinomas malignos
• Carcinoma 1 / 1 600 casos
• Alteraciones genéticas no vistas en tumores
benignos
• 30% de todos los carcinomas hipofisiarios (120
casos reportados)
Sergio Hernández Jiménez. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008
Prolactinomas e Hiperprolactinemia
• Causas1. Enfermedad Hipófisis2. Lesiones no hipofisiarias selares y
paraselares3. Neurogénicas4. Drogas5. Otros
Prolactinomas e Hiperprolactinemia
• Causas1. Enfermedad Hipófisis
• Prolactinomas• Tumores secretantes de GnRH• Tumores no funcionales• Hipofisitis linfocítica• Síndrome silla vacía• Enfermedad de Cushing
Prolactinomas e Hiperprolactinemia
• Causas– 2. Lesiones no hipofisiarias selares y
paraselares• Craneofaringioma• Enfermedad hipotalámica (Sarcoidosis,
Histiocitosis, Linfoma)• Tumores metastásicos• Meningiomas• Disgerminomas• Radiación
Prolactinomas e Hiperprolactinemia
• Causas– 3. Neurogénicas
• Enfermedad de pared torácica• Enfermedad de canal medular• Estimulación mamaria / lesiones
Prolactinomas e Hiperprolactinemia
• Causas– 4. Drogas
• Agentes psicotrópicos– Fenotiazinas, inhib. MAO, 3TC, Fluoxetina,
risperidona, cocaína.
• Agentes antihipertensivos– Verapamilo, α-metildopa, reserpina
• Metroclopramida
Prolactinomas e Hiperprolactinemia
• Causas– 5. Otras
• Embarazo• Hipotiroidismo• Enfermedad Renal Crónica• Cirrosis• Idiopática• Insuficiencia adrenal• Secreción idiopática
Prolactinomas e Hiperprolactinemia
• Embarazo:– Descartar siempre en
hiperprolactinemia
• Siempre:– TC o IRM
Prolactinomas e Hiperprolactinemia
Prolactina = 38 ng/ml (?)Sergio Hernández Jiménez. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008
Prolactinomas e Hiperprolactinemia
• Efecto Gancho (Hook)– Prolactinomas grandes– Altos niveles de Prolactina– “Adenoma no funcional”
– Niveles medidos 1:100 dilución
Prolactinomas e Hiperprolactinemia
Prolactina diluciones = 200 ng/mlSergio Hernández Jiménez. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008
Prolactinomas e Hiperprolactinemia
• Hiperprolactinemia idiopática– Descartado causas orgánicas o
medicamentosas
• Evolución:– Microadenomas (10 – 15%)– Resuelve 33%
1/2
Prolactinomas e Hiperprolactinemia
• Cuadro clínico– Galactorrea– Oligomenorrea– Amenorrea
– ♂ Disfunción eréctil– ⇩Líbido– Infertilidad– Osteopenia
Prolactinomas e Hiperprolactinemia
• Cuadro clínico– Gran efecto de masa
• Mujeres post-menopáusicas
Prolactinomas e Hiperprolactinemia
• DiagnósticoProlactina
(ng/ml)
5-20 Normal
20-100 Cualquier causa de hiperprolactinemia
100-200 Sugerente de prolactinoma
>200 Prolactinoma
Sergio Hernández Jiménez. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008
Prolactinomas e Hiperprolactinemia
Sergio Hernández Jiménez. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008
Prolactinomas e Hiperprolactinemia
• Tratamiento– Agonista Dopamina
• Normalizar niveles de Prolactina• Corrigen Amenorrea y galactorrea• Disminuyen tamaño tumor >50% en el
80 – 90% Pacientes
– Cabergolina – Bromocriptina– Pergolide (retirado EUA Marzo 2007)– Quinagolide
Prolactinomas e Hiperprolactinemia
• Tratamiento– Cabergolina
• Más eficaz• Mejor tolerada• Más cara
– Bromocriptina
Prolactinomas e Hiperprolactinemia
• Tratamiento– Cabergolina
• Efectos adversos:– Parkinson >3 mg/día
» Anormalidades valvulares cardíacas» Monitoreo con ECO TT
Prolactinomas e Hiperprolactinemia
Bryan L. Roth. Drugs and Valvular Heart Disease. N Engl J Med 356:6
Prolactinomas e Hiperprolactinemia
Kars M, Delgado V, Holman ER, Feelders, Smit et al. Aortic valve calcification and mild tricuspid regurgitation but no clinical heart disease after 8 years of dopamine agonist therapy for prolactinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Sep;93(9):3348-56.
• Tratamiento– Cabergolina
• 78 pacientes: Enfermedad valvular, por ECOTT
– Tratamiento: 8 de 47 (17%)– Control: 1 de 31 (3%)
–p= 0.141
Prolactinomas e Hiperprolactinemia
Colao A; Galderisi M; Di Sarno A; Pardo M; Gaccione M; et al. Increased prevalence of tricuspid regurgitation in patients with prolactinomas chronically treated with cabergoline. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Oct;93(10):3777-84
• Tratamiento– Cabergolina
• 20 Pacientes de novo• 50 Pacientes tratados• 50 Pacientes control
• Insuficiencia mitral ligera: 35, 22 y 12% (p=0.085)
• Insuficiencia aórtica ligera: 0, 4 y 2% (p=0.59)• Insuficiencia tricuspídea ligera: 55, 30 y 42%
(p=0.13)• Insuficiencia pulmonar ligera: 20, 12 y 6%
(p=0.22)
Prolactinomas e Hiperprolactinemia
• Tratamiento– 25 – 75% Pacientes
• Normalizan niveles de Prolactina• Disminuye tamaño tumoral hasta la no
visualización• Retiro del tx. Sin que exista reexpansión
tumoral
Prolactinomas e Hiperprolactinemia
• 6 meses de tratamiento
Prolactinomas e Hiperprolactinemia
• Tratamiento– ♀ Hiperprolactinemia idiopática o
microadenomas & no desean fertilidad.• Reemplazo hormonal con ACO’s
Prolactinomas e Hiperprolactinemia
• Tratamiento– Cirugía
• Microprolactinomas– Remisión inicial: 70 – 80%
• Macroprolactinomas– -Remisión del 25 al 40%
• Tasas de recurrencia del 20%
Caso Clínico 02
• Mujer de 56 años de edad, que acude a consulta por 6 meses de Sx. Tunel de Carpo y 3 años de dolor de dolor en rodillas y caderas.
• Tuvo que aumentar tamaño de guantes y zapatos dos veces en los últimos dos años. No toma medicamentos.
Caso Clínico 02
• A la EF TA 146/88 mmHg, FC 74 x’, FR 16x’, IMC 27. Crecimiento de arcos supraciliares, nariz ancha, pliegues nasolabiales prominentes, lengua grande y manos y pies gruesos.
• BHC, QS normales.
Caso Clínico 02
• ¿Cuál De los siguientes es el mejor estudio inicial para establecer el dx.?
A. Medición de HCB. Medición de IGF-1C. IRM hipófisisD. Scan con Octreotide
Acromegalia y Exceso de HC
• Hormona del Crecimiento– Proteina 191 aa relacionada a prolactina
– Secreción con ritmo circadiano, durante el sueño y
regulada por diversos péptidos
– GH múltiples efectos
• Crecimiento
• Lipólisis
• Síntesis proteica
– Efecto directo o mediado por somatomedina (IGF-1)
Carlos Aguilar Salinas. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008
Acromegalia y Exceso de HC
Carlos Aguilar Salinas. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008
Acromegalia y Exceso de HC
• Pierre Marie 1886
• 60-70 casos / millón de sujetos
• Edad 40-50
• Al dx se considera una evolución de 10 años
– Alteraciones en la
proteína Gs
Sergio Hernández Jiménez. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008
Acromegalia y Exceso de HC
• Reducción de expectativa de vida de 10 años, principalmente por deterioro cardiovascular
• Etiología conocida en
30 a 40% de los
casos Sergio Hernández Jiménez. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008
Acromegalia y Exceso de HC
• 1. Tumor secretor de HC– Antes de cierre epifisiario: Gigantismo– Después: Acromegalia
• 2. Secreción ectópica de HC– Raro, <1%
Acromegalia y Exceso de HC
• Cuadro Clínico– Prognatismo
– Crecimiento de nariz, labios, lengua, arcos supraciliares, maloclusión
– Aumento de espacios interdentarios
Acromegalia y Exceso de HC
• Cuadro Clínico– SAOS
– Crecimiento de manos y pies
– Artritis de rodillas y caderas
– Sx túnel del carpo
Acromegalia y Exceso de HC
• Cuadro Clínico– Prolactina se coproduce con HC 40%
• Amenorrea y/o galactorrrea
Acromegalia y Exceso de HC
Acromegalia y Exceso de HC
• Morbi - mortalidad– 2 – 3 veces más
• Cardiovascular y cerebral
– Hipertrofia cardíaca– HAS– DM 2
Acromegalia y Exceso de HC
• Morbi – mortalidad Cardiovascular– Cardiomiopatía acromegálica
– Intolerancia al ejercicio
– HAS en 20-40% de los pacientes
• Hipervolemia crónica (aumento de 10-
20% del volumen normal)
Sergio Hernández Jiménez. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008
Acromegalia y Exceso de HC
• Morbi - mortalidad– Aumento de riesgo
de pólipos malignos• Cáncer de colon• Screening
Acromegalia y Exceso de HC
• Morbi - mortalidad– Diabetes, intolerancia a la glucosa y
resistencia a la insulina
• Aumento de la producción hepática de
glucosa
• Interferencia en la señalización intracelular de insulina
Acromegalia y Exceso de HC
• Morbi – mortalidad SAOS
– Hipersomnolencia diurna
– Incidencia en 50%
– Engrosamiento de tejidos blandos de faringe,
deformaciones mandibulares, macroglosia
• Aumento en masa celular y acumulación de
líquido extracelular
Acromegalia y Exceso de HC
• Diagnóstico bioquímico– Niveles de HC aleatorio: no útiles
• Secreción pulsátil
– Niveles de IGF-1• Índice de producción de HC
– Curva de tolerancia a la glucosa oral
• Supresión de GH <1 mcg/L (RIA) ó <0.4 mcg/L (IRMA)
Acromegalia y Exceso de HC
• Imagen
– IRM • Macroadenomas 60%
Acromegalia y Exceso de HC
• Tratamiento– Cirugía transesfenoidal
• Niveles de HC <1 ng/mL
• Niveles de IGF-1 normales– Microadenomas: 80 – 90% pacientes– Macroadenomas: 30 – 70% pacientes
Acromegalia y Exceso de HC
• Tratamiento– Terapia medicamentosa
• Cabergolina– Útil 10 – 20% Pacientes– Permitir iniciar por el costo
• Análogos de la somatostatina– Octreotide y lanreotide
» SC cada 4 semanas» Reducen Niveles de HC y IGF-1
» 60% Pacientes.
Acromegalia y Exceso de HC
• Tratamiento– Terapia medicamentosa
• Análogos de la somatostatina– Efectos adversos:
» Diarrea y colelitiasis» Colecistitis raro
Acromegalia y Exceso de HC
• Tratamiento– Terapia medicamentosa
• Pegvisomant– Análogo de HC– Evita unión de HC a su receptor– Inyección diaria SC
• Radioterapia– Niveles elevados a pesar de cirugía y
tratamiento médico.
Adenomas productores de Gonadotropinas y Adenomas no funcionales
• FSH: desarrollo folicular
– espermatogénesis
• LH: mantenimiento del cuerpo lúteo
– estimulación de la producción de testosterona
• Retroalimentación negativa hipotálamo-hipofisiaria por
estradiol, progresterona y testosterona
• FSH regulada por inhibina y activina
Carlos Aguilar Salinas. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008
Adenomas productores de Gonadotropinas y Adenomas no funcionales
• Cuadro clínico– Efecto de masa
• Cefalea, pérdida de campo de visión, hipopituitarismo
– Producen niveles bajos de gonadotropinas• O subunidades α y β• Por lo general asintomáticos
Adenomas productores de Gonadotropinas y Adenomas no funcionales
• Tratamiento• Quirúrgicos• IRM anuales
– Qx nuevamente o radioterapia
Incidentalomas
• Hallazgo• Buscar:
– Sobreproducción hormonal• Prolactina, IGF-1 o supresión
dexametasona
– Macroadenomas• Campos visuales
King, JT, Justice, AC, Aron, DC. Management of incidental pituitary microadenomas: a cost-effectiveness analysis. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:3625.
Incidentalomas
• Seguimiento con IRM– Microadenomas
• 10% aumentan de tamaño• 6% disminuyen• 84% se mantienen igual
– Macroadenomas• 24% aumenta de tamaño• 13% disminuyen• 63% se mantienen igual
Tumor secretor de TSH
• TSH no suprimida– ↑TSH, ↑T4L
• Tratamiento– Análogos Somatostatina
• Controlar TSH– Hipertiroidismo
• I 131 o medicamentos