tratamiento de inducciÓn
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TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN. Ponente: A. Rimola. TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO. TRATAMIENTO DE BASE. - De inducción · Primeras semanas, cuando el riesgo de rechazo es máximo. · Combinación de diversos inmunosupresores. - De mantenimiento. TRATAMIENTO ANTI-RECHAZO. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
A T O S
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN
Ponente:A. Rimola
A T O S
TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO
TRATAMIENTO DE BASE- De inducción
· Primeras semanas, cuando el riesgo de rechazo es máximo.· Combinación de diversos inmunosupresores.
- De mantenimiento
TRATAMIENTO ANTI-RECHAZO
A T O S
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL
TRASPLANTE HEPÁTICO
- Inhibidores de la calcineurina: ciclosporina, tacrolimus.
- Corticosteroides.- Antimetabolitos: azatioprina, micofenolato mofetil.
- Anticuerpos antilinfocitarios: ALG, ATG, OKT3.- Anticuerpos anti-receptor de IL2: basiliximab, daclizumab.
PRODUCTOS INMUNOSUPRESORES
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PAUTAS DE INDUCCIÓNPAUTAS DE INDUCCIÓN
HistóricasHistóricas
ClásicasClásicas• Esteroides (ST) + azatioprina (AZA).Esteroides (ST) + azatioprina (AZA).
•Ciclosporina A (CsA) Ciclosporina A (CsA) monoterapia.monoterapia.•CsA + ST (CsA + ST (biterapiabiterapia).).•CsA + AZA + ST (CsA + AZA + ST (triple terapia clásicatriple terapia clásica).).•Sueros antilinfocitarios (SAL) policlonales Sueros antilinfocitarios (SAL) policlonales
+ CsA + AZA + ST (+ CsA + AZA + ST (cuádruple terapiacuádruple terapia).).•OKT3 + CsA + AZA + ST (OKT3 + CsA + AZA + ST (cuádruple cuádruple
terapiaterapia).).•SAL + CsA SAL + CsA secuencialsecuencial + AZA + ST. + AZA + ST.
A T O S
De reciente introducción
PAUTAS DE INDUCCIÓN (II)PAUTAS DE INDUCCIÓN (II)
• SAL + micofenolato mofetil (MMF) + CsA + STSAL + micofenolato mofetil (MMF) + CsA + ST• MMF + CsA + STMMF + CsA + ST• Tacrolimus + MMF + STTacrolimus + MMF + ST• Tacrolimus + AZA + STTacrolimus + AZA + ST• SAL + MMF ó AZA + tacrolimus + STSAL + MMF ó AZA + tacrolimus + ST• Rapamicina + CsA + STRapamicina + CsA + ST• Basiliximab + CsA + STBasiliximab + CsA + ST• Daclizumab + CsA + ST ± AZADaclizumab + CsA + ST ± AZA• Odulimomab + CsA Odulimomab + CsA secuencialsecuencial + AZA + ST + AZA + ST
A T O S
PAUTAS DE INDUCCIÓN PAUTAS DE INDUCCIÓN - - MMFMMF
491 pacientes.491 pacientes. 11rr o 2º TR. o 2º TR. CsA + ST + ...CsA + ST + ...Rechazo agudo (6 m.)Rechazo agudo (6 m.) EESSEESS
... Placebo... Placebo 46,4 %46,4 %
... MMF 2 g/d... MMF 2 g/d 17 % 17 % (p<0,05)(p<0,05) ++
... MMF 3 g/d... MMF 3 g/d 13,8 % 13,8 % (p<0,05)(p<0,05) ++ ++ (GI, leucop., (GI, leucop., inf. oport.)inf. oport.)
European Mycophenolate Mofetil Cooperative Study Group.Lancet, 1995Lancet, 1995
The Tricontinental Mycophenolate Mofetil Renal Transplantation Study Group.Transplantation, 1996Transplantation, 1996
503 pacientes.503 pacientes. 11rr o 2º TR. o 2º TR. CsA + ST + ...CsA + ST + ... Rechazo agudo (6 m.)Rechazo agudo (6 m.) EESSEESS
... Azatioprina... Azatioprina 35,5 %35,5 %
... MMF 2 g/d... MMF 2 g/d 19,7 % 19,7 % (p<0,05)(p<0,05) ++
... MMF 3 g/d... MMF 3 g/d 15,9 % 15,9 % (p<0,05)(p<0,05) ++ ++ (GI, (GI, leucop., CMV)leucop., CMV)
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PAUTAS DE INDUCCIÓN PAUTAS DE INDUCCIÓN - - ANTI-IL-2R HUMANIZADO - ANTI-IL-2R HUMANIZADO - DACLIZUMABDACLIZUMAB
Vincenti et al. Daclizumab Triple Therapy Study Group. N Engl J Med, 1998.260 pacientes. 260 pacientes. 11rr TR TR CsA + AZA + ST + ...CsA + AZA + ST + ...
Rechazo agudo (6 m.)Rechazo agudo (6 m.) EESSEESS... Daclizumab ... Daclizumab 22 % 22 % (p=0,03)(p=0,03) ==... Placebo... Placebo 35 %35 %
Nashan et al. Daclizumab Double Therapy Study Group. Transplantation, 1999.275 pacientes. 275 pacientes. 11rr TR TR CsA + ST + ...CsA + ST + ...
Rechazo agudo (6 m.)Rechazo agudo (6 m.) EESSEESS... Daclizumab ... Daclizumab 28 % 28 % (p=0,001)(p=0,001) ==... Placebo... Placebo 47 %47 %
A T O S
PAUTAS DE INDUCCIÓN PAUTAS DE INDUCCIÓN RAPAMICINARAPAMICINA
Kahan et al. The Rapamune US Study Group. Lancet, 2000.
719 pacientes.719 pacientes. 11rr TR TR CsA + ST + ...CsA + ST + ...Rechazo agudo (6 m)Rechazo agudo (6 m)
... Rapamicina 2 mg/d ... Rapamicina 2 mg/d 16,9 % 16,9 % (p=0,002)(p=0,002) < severidad< severidad
... Rapamicina 5 mg/d... Rapamicina 5 mg/d 12 %12 % (p<0,001) (p<0,001) < severidad< severidad
... Azatioprina... Azatioprina 29,8 %29,8 %
The Rapamune Global Study Group. Montreal, Canada: 27th World Congress of the Transplantation Society, 1998.
576 pacientes.576 pacientes. CsA + ST + ...CsA + ST + ...Rechazo agudo (6 m)Rechazo agudo (6 m)
... Rapamicina 2 mg/d ... Rapamicina 2 mg/d 24,7 % 24,7 % (p<0,05)(p<0,05)
... Rapamicina 5 mg/d... Rapamicina 5 mg/d 19,2 % 19,2 % (p<0,05)(p<0,05)
... Placebo... Placebo 41,5 %41,5 %
A T O S
Especiales
•[CsA monoterapia].•SAL + MMF + CsA.•Anticuerpos monoclonales humanizados + CsA.
Sin ESTEROIDES
Sin ANTICALCINEURINICOS•Rapamicina + AZA ó MMF + ST.•Timoglobulina + MMF + ST.•Daclizumab + MMF + ST.
PAUTAS DE INDUCCIÓN (III)PAUTAS DE INDUCCIÓN (III)
A T O S
REGÍMENES INMUNOSUPRESORES ESTÁNDAR - CsA o tacrolimus + corticoides ( ± azatioprina)
COMPARACIÓN CsA vs. TACROLIMUS - Estudios con CsA convencional: · Tacrolimus más eficaz, seguridad similar - Estudios con CsA en microemulsión: · En mayoría de estudios: eficacia y seguridad similares · En otros estudios: tacrolimus más eficaz
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL
TRASPLANTE HEPÁTICO
A T O S
ADICIÓN DE OTROS INMUNOSUPRESORES A REGÍMENES ESTÁNDARA) MICOFENOLATO MOFETIL (MMF) 1. Jain, Transplantation 1998: Tacrolimus + corticoides vs. Tacrolimus + corticoides + MMF
- Rechazo: 41% vs. 31% - Retirada frecuente de MMF (~ 50%)
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL
TRASPLANTE HEPÁTICO
A T O S
ADICIÓN DE OTROS INMUNOSUPRESORES A REGÍMENES ESTÁNDARB) ANTICUERPOS ANTI-RECEPTOR DE IL-2 3. Neuhaus, AST 2000: CsA + corticoides + basiliximab / placebo - Reducción de rechazo: 35% vs. 43% (en HCV negativo: 33% vs. 47%) - Efectos adversos y supervivencia similares
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL
TRASPLANTE HEPÁTICO
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REDUCCIÓN DE INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA + INMUNOSUPRESIÓN
ADICIONAL Reducción I. Adicional Autor Rechazo Seguridad
Tacrolimus Azatioprina Neuhaus, 1997 * Tacrolimus Micofenolato Eckhoff, 1998 Tacrolimus Daclizumab Eckhoff, 2000 Ciclosporina Anti-IL2-R Rimola, 1995 * ( 10 días) (BT563) Tacrolimus Daclizumab Heffron, 2000 ( 7 días)
* Estudio prospectivo aleatorizado
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL
TRASPLANTE HEPÁTICO
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REDUCCIÓN DE CORTICOIDES• Stegall, Transplantation 1997: CsA + corticoides prolongados vs. CsA / tacrolimus + MMF + corticoides 2 semanas:
- Rechazo: No reportado - Seguridad: complicaciones metabólicas en 2º grupo• Tisone, Transplantation 1998 (estudio prospectivo aleatorizado). CsA + azatioprina + corticoides vs. CsA + azatioprina:
- Rechazo: 60% en ambos grupos - Seguridad:
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL
TRASPLANTE HEPÁTICO
A T O S
REDUCCIÓN DE CORTICOIDES• Eason, AASLD 2000 (estudio prospectivo aleatorizado): Tacrolimus + MMF + corticoides vs.Tacrolimus + MMF + ATG:
- Rechazo: 41% vs. 17%- Seguridad:
• Rolles, Transplantation 1999: Monoterapia con CsA o tacrolimus: - Rechazo: 66 vs. 65% - Inmunosupresión adicional en ~ 30%
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL
TRASPLANTE HEPÁTICO
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INMUNOSUPRESIÓN CPHINMUNOSUPRESIÓN CPHInducción
Mantenimiento
Antirrechazo
ATG 7 días
CyA+
AZA+
PRED
Metilpred
3 x 1 g
Rescate: OKT3-7 días
OKT314
días5 mg
OKT37
días5 mg
OKT37 días2,5-5 mg*
CyA+MMF+PRED
Metilpred
3 x 500 mg
Rescate: OKT3-7 días
1984
1987
1990
1991
19921999
2000* Según contaje CD-3.
A T O S
SUPERVIVENCIA OKT3. 2 SUPERVIVENCIA OKT3. 2 ESTRATEGIASESTRATEGIAS
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
0 24 48 72 96 120Meses
7 días14 días
Días inducción
Log Rank 0,03 ?%
supe
rviv
encia
A T O S
Grupo A Grupo B p
Episodios 92 273 nsEpisodios/paciente 2,22 2,06 0,47Tiempo hasta 1er rechazo 22,7 ±2 16,7 ±7 <0,001
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓNRECHAZO >3A
A T O S
Agente Total Grupo A Grupo BValor p episodios episodios/pacepisodios/pac
Bacterias 103 0,41 0,21 <0,001Virus 58 0,27 0,10 <0,001Hongos 7 0,11 0,19 0,92 nsProtozoos 10 0,7 0,1 0,002Sin filiar 4 0,2 0,06 0,22 ns
Total 182 1,69 0,66
TRATAMIENTO DE TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN. INDUCCIÓN. INFECCIONES INFECCIONES
OKT3 (14) VS OKT3 (7)OKT3 (14) VS OKT3 (7)
A T O S
0
40
80
120
0 1 2 3 4 5Años
% S
uper
vivi
ente
s
+ ATG/OKT3 (n: 7670)
- ATG/OKT3 (n: 4934)
SUPERVIVENCIA CON Y SIN SUPERVIVENCIA CON Y SIN TRATAMIENTOTRATAMIENTO CITOLÍTICO CITOLÍTICO
Opelz G et al. Lancet 342: 1514-1516; 1993.
N: 12604
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DACLIZUMAB DACLIZUMAB EN TRASPLANTE CARDÍACOEN TRASPLANTE CARDÍACO
28 DACN: 55 Aleatorizado
27 ControlDaclizumab: 24h. cada 2 semanas hasta 5 dosisMantenimiento: CyA MMF ester.Seguimiento: 1 añoTEST CRECIMIENTO LINFOCITARIO
ResultadoRechazo Grado 2 ISH LT DAC: 0,19 ep/pac
Control: 0,64 ep/pac Grado 3 A ISHLTDAC: 2 episodios
Control: 9 episodiosOKT3. Rescate 5 grupo control
1 grupo DAC
p:0,02
p:0,03
Beniaminovitz et al. N. Engl. J. Med. 2000: 342: 613-619.
A T O S
DACLIZUMAB.TIEMPO HASTA DACLIZUMAB.TIEMPO HASTA 11ERER EPISODIO DE RECHAZO EPISODIO DE RECHAZO
0
20
40
60
80
100
120
0 3 6 9 12
Grupo Daclizumab
Grupo control
P=0,04Periodo de inducción
P=0,44Periodo de postinducción
Meses postrasplanteBeniaminovitz. N Eng J Med 2000, 342: 613-9.