LA EVOLUCION DEL TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN Y SECUENCIAL DEL CARCINOMA ESCAMOSO DE CABEZA Y CUELLO LOCOREGIONALMENTE AVANZADO

Pilar Mut Sanchis

INTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓN

500.000 nuevos casos anuales500.000 nuevos casos anuales S/t enfermedad avanzadaS/t enfermedad avanzada- Estadio III T3NOMO, T1-3N1M0 o Estadio IV - Estadio III T3NOMO, T1-3N1M0 o Estadio IV

T4N0-1M0, T1-4N2-3M0T4N0-1M0, T1-4N2-3M0 Terapias standard: solo 45% a los 2 años libres Terapias standard: solo 45% a los 2 años libres

enfermedad y se causa una gran morbilidad enfermedad y se causa una gran morbilidad QMT:QMT:

- inducción- inducción-QMT-QMT+RT+RT- secuencial- secuencial

QMT INDUCCIONQMT INDUCCION

Mayor efecto y mejor tolerancia que en pacientes irradiadosMayor efecto y mejor tolerancia que en pacientes irradiados Introducción IC:Introducción IC:- CDDP 100 mg/m2 dia1- CDDP 100 mg/m2 dia1- 5- FU 1000 mg/m2/ d dia 1-5- 5- FU 1000 mg/m2/ d dia 1-5- Respuestas 60-80 % ( completas 20-30%)- Respuestas 60-80 % ( completas 20-30%)

ENFERMEDAD RESECABLE ENFERMEDAD RESECABLE dificultad dificultad interpretación interpretación estudiosestudios

ENFERMEDAD IRRESECABLEENFERMEDAD IRRESECABLE

PRESERVACIÓN ORGANO: PRESERVACIÓN ORGANO: VALCSG FASE IIIVALCSG FASE III

Carcinoma epidermoide laringe estadio III-IV Carcinoma epidermoide laringe estadio III-IV

Laringuectomia totalLaringuectomia total+VG RT (66-76 Gy)+VG RT (66-76 Gy)

No RO LTNo RO LT+VG RT+VG RT

CDDP/5FUCDDP/5FU

X 2 X 2

RC/RP 1c RT(66-76 Gy) RC/RP 1c RT(66-76 Gy)

332

N Engl J Med 1991,324:1685-1690

JCO 1994;12:1592-1599

RESULTADOS VALSGRESULTADOS VALSG

Supervivencia a 2 años: 68% ambos grupos Mas recurrencias locales (p=.0005) y menos

metastasicas en el 2º grupo (p=.016) 36% del 2º grupo requirió cirugia Preservación organo en 64% pacientes 2º

grupo.

RTOG 91-11RTOG 91-11

RTOG 91-11RTOG 91-11

ENFERMEDAD IRRESECABLEENFERMEDAD IRRESECABLEMACH-NCMACH-NC

Meta-Analysisof Chemotherapyin Head & Neck Cancer

MACH-NC

Trials Trials werewere properlyproperly randomizedrandomized andandperformedperformed betweenbetween 1965 1965 andand 19931993

RLoco-regional treatment

Loco-regional + chemotherapy

Lancet 2000;355:949-55IGR 10.00

MaterialMaterial andand MethodsMethods

MetaMeta--analyses analyses based based on on individualindividual patients datapatients data

ENFERMEDAD IRRESECABLE ENFERMEDAD IRRESECABLE MACH-NCMACH-NC

1010

2020

3030

4040

5050

6060

7070

8080

9090

100100

00

00 11 22 33 44 55 66 77 88 99 1010

CTCT

ControlControl

DifferenceDifference : 4 %: 4 %

54 %54 %

50 %50 %36 %36 %

32 %32 %

%%

5272527255785578

3530353039133913

2403240327062706

1793179321062106

1345134516341634

1005100512181218

740740881881

553553649649

412412470470

308308367367

235235271271

ControlControlCTCT

yrsyrs

p < 0.0001p < 0.0001

Meta-Analysisof Chemotherapy

in Head & Neck Cancer

MACH-NC

OverallOverall SurvivalSurvival, , Locoregional TrtLocoregional Trt + + ChemotherapyChemotherapy (CT)(CT) vs Locoregional Trtvs Locoregional Trt (Control)(Control)

Lancet 2000;355:949-55

QMT INDUCCIÓN TPF Y TPFLQMT INDUCCIÓN TPF Y TPFL

CRT( QMTCRT( QMT+ RT)+ RT)

Nace por el dificil control enf. Locoregional Nace por el dificil control enf. Locoregional solo con la RT y por la sensibilización al solo con la RT y por la sensibilización al tratamiento producida por los tratamiento producida por los quimioterapicos a costa del aumento de quimioterapicos a costa del aumento de toxicicidadtoxicicidad

8% beneficio absoluto supervivencia a los 5 8% beneficio absoluto supervivencia a los 5 años (p<.001) en comparación al 5 % años (p<.001) en comparación al 5 % obtenido con la IC con PF.obtenido con la IC con PF.

CRTCRT

CRTCRT

ICIC

IC:IC: VENTAJAS:VENTAJAS:- informa pronostico- informa pronostico- ajusta tratamiento posterior- ajusta tratamiento posterior- trata la enfermedad a distancia- trata la enfermedad a distancia- disminuye la enfermedad LR antes de RT- disminuye la enfermedad LR antes de RT- toxicidad transitoria- toxicidad transitoria DESVENTAJAS:DESVENTAJAS:- retraso en la administración tratamiento local - retraso en la administración tratamiento local

adecuadoadecuado

CRTCRT

VENTAJAS:VENTAJAS:

- tratamiento local perfecto- tratamiento local perfecto

DESVENTAJAS:DESVENTAJAS:

- inefectivo como terapia sistemica- inefectivo como terapia sistemica

- toxicidad sistemica y local- toxicidad sistemica y local

- no informa del pronostico- no informa del pronostico

QMT SECUENCIALQMT SECUENCIAL

Recomendado para IC: Dosis Plenas PF No estudios de comparación PF vs. platino + taxanos

TPF vs PF TPF vs PF EORTC 24971EORTC 24971

TPFTPF X4 ( Vaciamiento cervical) X4 ( Vaciamiento cervical)

Cirugía?Cirugía?

RT 70-74 Gy SeguimientoRT 70-74 Gy Seguimiento

(según fraccionamiento) (según fraccionamiento)

358 358

PFPF X4 ( Vaciamiento cervical) X4 ( Vaciamiento cervical)

Vermorken et al,J Clin Oncol 2004; 22(Nº14S): 5508

Docetaxel 75 mg/m2 dia1, Cisplatino 75 mg/m2 dia 1,5-Fu: 750 mg/m2/dia, dias 1-5

Cisplatino 100 mg/m2 dia 1,5-Fu: 1000 mg/m2/dia, dias1-5

Carcinoma epidermoide cabeza y cuello irresecable( excepto nasofaringe, nasal y senos paranasales)

RESULTADOS EORTC 24971RESULTADOS EORTC 24971

A las 32 meses resultados A las 32 meses resultados favorables a TPF:favorables a TPF:

- SLE ( HR 0.72 - SLE ( HR 0.72 [[ 95% CI 95% CI 0.56;0.910.56;0.91]) p=.0071 11 vs 8.2 ]) p=.0071 11 vs 8.2 mesesmeses

- SG a los 3 años son 23.9% ( 95% - SG a los 3 años son 23.9% ( 95% CI: 17.9%;30.5%)para PF Y CI: 17.9%;30.5%)para PF Y 36.5%( 29.3%;43.6%) para TPF36.5%( 29.3%;43.6%) para TPF

- Tasa respuesta ( 67.8% vs 53.6 - Tasa respuesta ( 67.8% vs 53.6 %) p=.006%) p=.006

TPFTPF

%%

PFPF

%%Alopecia Alopecia severasevera 55.555.5 11.711.7

TrombocitopTrombocitopeniaenia 5.2 5.2 17.917.9

Neutropenia Neutropenia 76.976.9 52.552.5

Muertes Muertes toxicastoxicas 3.73.7 7.87.8

EFECTOS SECUNDARIOS

Vermorken et al,J Clin Oncol 2004; 22(NºN14S): 5508

A los 51meses resultados favorables a A los 51meses resultados favorables a TPFTPF

SGSG(HR 0.71, p = 0.0052; media 14.2 (HR 0.71, p = 0.0052; media 14.2 meses vs 18.6 ).meses vs 18.6 ). Remenar el al. ASCO 2006 Annual Meeting

Proceeding Part I Vol. 24

TPF TPF +CRT+CRT vs PF vs PF +CRT+CRT

Hitt et al. J. Clin Oncol. 2005 23:8636-8645

RESULTADOS RESULTADOS

Hitt et al. J. Clin Oncol. 2005 23:8636-8645

Tiempo a la progresión en meses:TPF 16; PF 12

ASCO 2006 Proceedings part 1 Vol. 24

SUPERVIVENCIA GLOBALSUPERVIVENCIA GLOBAL

Hitt et al. J. Clin Oncol. 23:8636-8645

ENFERMEDAD RESECABLE TODOS PACIENTES

EFECTOS SECUNDARIOS

GORTEC 00-01 TPF vs PFGORTEC 00-01 TPF vs PFpreservacion organo hipofaringe y laringepreservacion organo hipofaringe y laringe

TPFTPF X 3 X 3

RC O RP RT( 70 Gy)RC O RP RT( 70 Gy)

220 No respuesta Cx radical220 No respuesta Cx radical + RT + RT

PF PF X 3X 3

Platino: 100 mg/m2 dia1,5-Fu: 1000mg/m2 IC dias 1-5

Docetaxel 75 mg/m2 dia1,Platino 75 mg/m2 dia1,5-Fu 750mg/m2 IC dias 1-5

Calais et al, ASCO 2006 Annual Meetings Proceedings Part I Vol. 24

Objetivo primario: preservación laringe a los 3 años

RESULTADOS GORTEC 00-01RESULTADOS GORTEC 00-01TPF vs PF TPF vs PF

• 81.2 % vs 67.4 % cumplieron todo el tratamiento

• Tasa respuestas completa: 82.8 vs 60.8% p=.0013

• Preservación órgano a 3 años: 73 % vs 63%

• Factores relacionados con mejor respuesta:

- Hb> 14 g/dl

- Cumplimiento tratamiento> 80%

Calais et al, ASCO 2006 Proceedings Part I Vol. 24

TPF %TPF % PF %PF %

AlopeciaAlopecia 1919 22

NeutropenNeutropeniaia

5757 3535

Mucositis Mucositis III o IVIII o IV

44 99

Fiebre Fiebre neutropenineutropenicaca

22 66

EFECTOS SECUNDARIOS

Calais et al, ASCO 2006 Annual Meetings Proceedings Part I Vol. 24

TPFTPF+CRT vs CRT fase II+CRT vs CRT fase II CRTCRT + RT( 66-76 Gy)+ RT( 66-76 Gy) BRAZO A BRAZO A Disección ganglionar N2/ N3 si Disección ganglionar N2/ N3 si

82 RC del primario 82 RC del primario TPFx3TPFx3 CRT CRT+RT( 66-76 Gy)+RT( 66-76 Gy) BRAZO B BRAZO B

TPF (Docetaxel 75mg/m2 dia1, Cisplatino 80mg/m2 dia1, 5FU 800mg/m2 IC dias 1-4)TPF (Docetaxel 75mg/m2 dia1, Cisplatino 80mg/m2 dia1, 5FU 800mg/m2 IC dias 1-4)CRT (2 ciclos Cisplatino 20 mg/m2 dias 1-4, 5FU 800 mg/m2 IC dias 1-4 semanas 1 y 6 durante RTCRT (2 ciclos Cisplatino 20 mg/m2 dias 1-4, 5FU 800 mg/m2 IC dias 1-4 semanas 1 y 6 durante RT Objetivo primario: respuesta completaObjetivo primario: respuesta completa

Paccagnella el al. 2006 Asco Annual Meetings Proceedings Part 1, Vol 24

RESULTADOSRESULTADOS

Toxicidad inducción: Toxicidad inducción: granulocitopenia G3/4 granulocitopenia G3/4 56%( fiebre 56%( fiebre neutropénica: 7.5%) neutropénica: 7.5%)

RC: 20% (95% CI 8-RC: 20% (95% CI 8-37%) brazo A y 64% 37%) brazo A y 64% (95% CI 45-80%) en (95% CI 45-80%) en brazo Bbrazo B

Misma duración CRT Misma duración CRT en ambos brazosen ambos brazos

BRAZO BRAZO A %A %

BRAZO BRAZO B %B %

MucositisMucositis 4242 2626

DisfagiaDisfagia 2020 99

ReaccióReacción n cutáneacutánea

1212 8.68.6

AsteniaAstenia 55 33

TOXICIDAD CRT

Paccagnella el al. 2006 Asco Annual Meetings Proceedings Part 1, Vol 24

LOCALMENTE AVANZADO LOCALMENTE AVANZADO LARINGE Y FARINGE FASE IIbLARINGE Y FARINGE FASE IIb

PRESERVACIÓN ÓRGANO PRESERVACIÓN ÓRGANO TPFTPF x 3 x 3 CRTCRT

103 103 CRTCRTTPF: Docetaxel 75 mg/m2/d1, Cisplatino 100 TPF: Docetaxel 75 mg/m2/d1, Cisplatino 100

mg/m2/d1y 5-Fu 1000 mg/m2 IC D1-4mg/m2/d1y 5-Fu 1000 mg/m2 IC D1-4CRT: CDDP 1000 mg/m2 c/3 s CRT: CDDP 1000 mg/m2 c/3 s + RT 70 Gy+ RT 70 Gy

Knecht et al. ASCO 2006 Annual Meeting Proceeding Part 1 Vol. 24

RESULTADOSRESULTADOS

Tasa de respuesta total tras Tasa de respuesta total tras inducción: 84%. RC: 55%.inducción: 84%. RC: 55%.

Tasa respuesta total tras Tasa respuesta total tras todo el tto: 97% brazo A vs. todo el tto: 97% brazo A vs. 93% brazo B93% brazo B

Toxicidad grado 3/4 durante Toxicidad grado 3/4 durante induccion: neutropenia induccion: neutropenia (95%) y renal (25%) (95%) y renal (25%)

Toxicidad grado 3/4 durante Toxicidad grado 3/4 durante CRT:Mucositis(40%) en brazo CRT:Mucositis(40%) en brazo B y mucositis(43%), B y mucositis(43%), neutropenia(46%) y renal(24%) neutropenia(46%) y renal(24%) en el brazo Aen el brazo A

TPF x3 TPF x3 + CRT+ CRT

Brazo ABrazo A

CRTCRT

Brazo BBrazo B

Preser-Preser-vación vación órganoórgano

NSNS

91%91% 87%87%

SLESLE

P=.017P=.017

85 %85 % 66%66%

A LOS 2 AÑOS

Knecht et al. ASCO 2006 Annual Meeting Proceeding Part 1Vol. 24

CETUXIMAB

SEÑAL EGFRSEÑAL EGFR

Baselga. Eur J Cancer 2001; 37 Suppl 4:S16-S22.

Expresión en casi el 100% canceres cabeza y cuello

ERBITUX ERBITUX + RT + RT

Bonner et al. N Engl J Med 2006; 354:567-78.

Pacientes con enfermedad mesurable( estratificados por IK, enfermedad ganglionar y el regimen de RT)

RT + ERBITUX inicial 400 mg/m2 infusion 2 horas

250 mg/m2 infusion 1hora semanalmente 7–8 dosis

Seguimiento hasta progresion enfermedad o 5

años

Randomizacion

RTuna o dos veces al dia o boost

concomitante 6-7 semanas

ERBITUXERBITUX+ RDT+ RDT

PS > 60%PS > 60% Objetivo 1º: Control locoregionalObjetivo 1º: Control locoregional Objetivos 2º: Supervivencia global, Objetivos 2º: Supervivencia global,

supervivencia libre de progresion,tasa de supervivencia libre de progresion,tasa de respuestas totales, seguridad y calidad de respuestas totales, seguridad y calidad de vidavida

Bonner et al. N Engl J Med 2006; 354:567-78.

RESULTADOSRESULTADOS

Bonner et al. N Engl J Med 2006; 354:567-78.

0

20

40

60

80

100

0 10 20 30 40 50 60 70

Locoregional control (%)

Months ERBITUX + RT (n=211) RT alone (n=213)

Log-rankp=0.005

Hazard ratio0.68 (CI: 0.52–0.89)

24.414.9

RESULTADOSRESULTADOS

Incremento de casi 10 meses en la duración del Incremento de casi 10 meses en la duración del control locoregional( 24.4 vs 14.9) p= 0.005control locoregional( 24.4 vs 14.9) p= 0.005

Incremento de casi 20 meses supervivencia Incremento de casi 20 meses supervivencia global( 49 vs. 29.3) p=0.03global( 49 vs. 29.3) p=0.03

Incremento de casi 5 meses en supervivencia libre Incremento de casi 5 meses en supervivencia libre de progresión( 17.1 vs. 12.4) p= 0.006de progresión( 17.1 vs. 12.4) p= 0.006

No incremento significativo toxicidad aguda por No incremento significativo toxicidad aguda por RDT( Mucositis grado 3-5: 52% vs. 56% p= 0.44)RDT( Mucositis grado 3-5: 52% vs. 56% p= 0.44)

Bonner et al. N Engl J Med 2006; 354:567-78.

QT INDUCCION CON ERBITUX QT INDUCCION CON ERBITUX FASE IIFASE II

41 pacientes 6 ciclos semanales : paclitaxel 135 41 pacientes 6 ciclos semanales : paclitaxel 135 mg/m2, carboplatin auc 2 y cetuximab 400 mg/m2 mg/m2, carboplatin auc 2 y cetuximab 400 mg/m2 semana 1. Posteriormente 250 mg/m2 semanales.semana 1. Posteriormente 250 mg/m2 semanales.

S/t orofaringeS/t orofaringe CxCx± RT, RT, CRT segun el riesgo± RT, RT, CRT segun el riesgo EFECTOS TÓXICOS:EFECTOS TÓXICOS:34% leucopenia 3/4; 47% 34% leucopenia 3/4; 47%

foliculitis 3(media de 5 ciclos cetuximab); 4% foliculitis 3(media de 5 ciclos cetuximab); 4% hipersensibilidad GRAVEhipersensibilidad GRAVE

Respuesta primario: 17% RP y 83%Respuesta primario: 17% RP y 83% RC RC Respuesta nodal:70% RP y 27% RCRespuesta nodal:70% RP y 27% RC 24% libres enfermedad tras QMT induccion24% libres enfermedad tras QMT induccion 4 pacientes con recidiva: 2 local y 2 sistémica tras QMT 4 pacientes con recidiva: 2 local y 2 sistémica tras QMT

induccióninducción

Kies et al. ASCO 2006 Annual Meeting Proceeding Part 1 Vol. 24