trat avanzado hemorragia masiva

Tratamiento avanzado de la hemorragia masivaCOORDINADORES: J.A. PRAMO. Pamplona C. SEDANO. Santander

Resumen del simposioLa hemorragia masiva es, generalmente, el resultado de una combinacin de factores traumticos y/o quirrgicos y una coagulopata grave, presente en aproximadamente 25-36 % de los pacientes politraumatizados que acuden al servicio de urgencias. Dicha coagulopata refractaria correlaciona con la gravedad del traumatismo y se asocia con un incremento de la mortalidad. Su mecanismo es complejo y multifactorial e incluye: a) coagulopata dilucional; b) hipotermia; c) acidosis, d) hiperfibrinlisis, y e) coagulopata de consumo. El tratamiento conlleva la administracin de hemoderivados y medidas farmacolgicas. La iniciativa europea para el tratamiento avanzado de la hemorragia crtica (advanced bleeding care, ABC) intenta promover un programa nacional de formacin continuada en el uso clnico de la sangre y los derivados sanguneos en estos pacientes. Para ello, un grupo europeo de expertos ha desarrollado un temario dirigido a mdicos y especialistas en diversos mbitos (intensivistas, anestesistas, cirujanos, hematlogos) que permita optimar el tratamiento del paciente con hemorragia crtica. El Dr. Pramo et al, discuten los diferentes aspectos relacionados con esta iniciativa. El sistema hemosttico desempea un papel crucial para detener la hemorragia en los lugares de lesin vascular. El modelo clsico de la cascada de la coagulacin (vas intrnseca y extrnseca), que sigue siendo til para la monitorizacin de la coagulacin in vitro, se ha visto reemplazado en los ltimos aos por un modelo celular altamente especializado, representado por una nica va (factor tisular/factor VII), que permite comprender mejor las alteraciones del mecanismo hemosttico in vivo (p. ej., hemofilia, inflamacin, etc.), as como la accin de nuevos frmacos para el control de la hemorragia de origen diverso. La teraputica con hemoderivados, concentrados de hemates, plasma fresco y plaquetas constituye la base del tratamiento inicial de la hemorragia crtica para sustituir los componentes sanguneos que se consumen como consecuencia de la hemorragia masiva. La Dra. C. Sedano, aborda la estrategia hemoterpica ms adecuada de estos pacientes, con nfasis en el carcter multidisciplinar, aportando la experiencia adquirida en un centro hospitalario altamente cualificado y define los protocolos de administracin de hemoderivados, con orientaciones prcticas en relacin a los que muestran un mejor perfil beneficio/riesgo. Sin embargo, la escasez de productos sanguneos y el aumento de la morbimortalidad relacionada con la transfusin obliga a la bsqueda de nuevas alternativas que traten de minimizar los riesgos. En lo ltimos aos, el factor VII activo recombinante (rFVIIa) emerge como un frmaco prometedor en el tratamiento de la hemorragia crtica, habindose acuado el trmino de agente hemosttico universal. El Dr. P. Torrabadella aporta resultados recientes experimentales y clnicos sobre las indicaciones de rFVIIa en diversas situaciones clnicas caracterizadas por hemorragia crtica, que van ms all de las aprobadas inicialmente para el tratamiento de inhibidores en hemofilia, deficiencia congnita de factor VII o trombastenia de Glanzmann, e incluye recomendaciones en cuanto a forma de administracin y posibles indicaciones futuras. Un aspecto interesante para el correcto tratamiento de los pacientes con hemorragia deriva del conocimiento de las complicaciones derivadas del empleo de numerosos frmacos que pueden interferir en diversas fases del mecanismo hemosttico. El Dr. F. Zaragoz examina los principales agentes causantes de hemorragia y orienta sobre los efectos adversos que deben tenerse en cuenta a la hora de su administracin.

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XLVII Reunin Nacional de la AEHH y XXI Congreso Nacional de la SETH. Simposios

INICIATIVA EUROPEA PARA EL TRATAMIENTO AVANZADO DE LA HEMORRAGIA (ADVANCED BLEEDING CARE INITIATIVE, ABC)J.A. PRAMO1 Y A. SARTORIUS 21 2

Proyecto: Advanced Bleeding Care (ABC) o Iniciativa Europea para Control de la Hemorragia en el Paciente CrticoLa iniciativa ABC es un proyecto de Thomson Physicians World GmbH, con el patrocinio de la Embajada de Dinamarca y el apoyo de Novo Nordisk, para promover el conocimiento cientfico y educacional sobre las alternativas a la transfusin de sangre. Cumple con las recomendaciones del Comit de Ministros del Consejo de Europa y, hasta el momento, es la nica accin formativa conocida en esta direccin.

Servicio de Hematologa. Clnica Universitaria de Navarra. Departamento Mdico. Novo Nordisk. Madrid.

Introduccin ObjetivoLa hemorragia masiva es la principal causa de mortalidad precoz (primeras 48 h) en pacientes hospitalizados como consecuencia, de politraumatismos graves1 o como complicacin de procedimientos quirrgicos, y se suele combinar con una coagulopata de origen multifactorial 2. Su correcto tratamiento requiere la administracin de un gran nmero de hemoderivados. La recomendacin del Comit de Ministros del Consejo de Europa Rec (2002)11 3 referente al ptimo empleo de la sangre y de los derivados sanguneos por los clnicos y por los centros de hospitalizacin, indica la necesidad de ...promover un programa nacional de educacin y entrenamiento en el uso clnico de la sangre y de los derivados sanguneo. Tambin se indica que ...la eficaz implantacin de una poltica nacional demanda un programa nacional de formacin y entrenamiento en el uso clnico de la sangre. Una poltica de formacin juiciosa debe cubrir el entrenamiento en los siguientes sectores: 1. Formacin pre- y posgrado: a) Facultades de medicina. b) Hospital docente. 2. Formacin en el servicio: a) Clnicos de diferentes especialidades (prioridad: anestesia, ginecologa, ciruga, pediatra, hematologa). b) Enfermera. c) Facultativos del banco de sangre. 3. Formacin mdica continuada: a) Hospitales. b) Seminarios, conferencias. c) Publicaciones. Se debe prestar particular atencin a la formacin reglada y a la valoracin de la competencia de las enfermeras y de la plantilla mdica joven, pues estn ms directamente implicados en las prcticas transfusionales a la cabecera del paciente. La frecuencia de transfusin sangunea en algunos servicios es muy limitada por lo que la plantilla, al no tener que indicarla con cierta frecuencia, puede no est familiarizada con los protocolos de transfusin.00

El objetivo del ABC es desarrollar un programa educacional de alta calidad y actualizado dirigido a optimizar el tratamiento de los pacientes con hemorragia crtica. En la prctica, ABC es un proyecto de cursos de formacin continuada y en esta lnea podemos considerar que es una de las primeras actividades que responde globalmente a la Recomendacin (2002)11 del Consejo de Europa. Los puntos clave son: Desarrollar un Programa Educacional sobre Sangrado Crtico. Asegurar su alta calidad mdica (mejor evidencia). Estado del arte actual y revisiones sistemticas peridicas. Especialistas de diferentes pases (Grupo Educacional Europeo o Faculty).

Audiencia La audiencia a quien se dirige son los especialistas en: a) b) c) d) Cuidados crticos. Anestesia-reanimacin. Hematologa. Otras especialidades que tratan y toman decisiones en pacientes con hemorragias graves.

ContenidoContenido del ABC: se puede dividir en 3 grandes bloques que cubren los siguientes aspectos: Aspectos bsicos de la coagulacin y etiologa de la hemorragia. Monitorizacin, tratamiento y complicaciones de la hemorragia. Grupos especiales de pacientes y casos clnicos. ABC se presenta fsicamente como una coleccin o biblioteca de ms de 800 diapositivas (CD-ROM, on line) que se acompaan de un libro explicativo. En las tablas 1 a 3 se muestra el ndice completo de la iniciativa.haematologica/edicin espaola | 2005;90(Supl 1) | 353 |


Tabla 1. Aspectos bsicos de la coagulacin y etiologa de la hemorragia

Tabla 3. Grupos especiales de pacientes y casos clnicos

Bloque 3/Mdulos Bloque 1/Mdulos 1. Introduccin 2. Aspectos bsicos Introduccin Hemostasia: nuevos conceptos (de Moerloose) Anemia aguda; hemodilucin aguda normovolmica (Spahn) Fines de la resucitacin: objetivos precoces vs tardos (Gattinoni) Alteraciones de la coagulacin en pacientes traumticos (Garca-de-Lorenzo) El paciente traumtico con hemorragia (Mayzner-Zawadzka) Ciruga cardaca: Activacin de la hemostasia durante la ciruga cardaca (Dietrich) Hemorragia posciruga cardaca (von Heymann) Trasplante de hgado (Henriksson) hemorragia gastrointestinal aguda (Ozier) Hemorragia inducida por medicacin Hemorragia inducida por medicacin (von Heymann) Anticoagulantes orales en el perioperatorio (Samama) Agentes antiplaquetarios en el peri-operatorio (Samama) Contenido 6. Grupos Especiales de Pacientes

Contenido Tratamiento de la hemorragia en nios y neonatos (Muntean) Hemorragia primaria posparto (Ozier) Hemofilia adquirida (Pramo) Hemorragia en la pancreatitis aguda grave (Cerny) Hemorragia en el trasplantado Patient (Leal) Trasplante de hgado (Webster) Sistema de produccin de un paciente crtico-CID (Garca-de-Lorenzo) Rotura renal espontnea (Leal)

7. Casos clnicos

3. Causas de hemorragia

nentes del Faculty, han sido los encargados de desarrollar todo el temario de una forma independiente y son los nicos autores y responsables de los contenidos de la iniciativa. Las reuniones de trabajo se iniciaron en el 2003 y finalizaron en mayo de 2004. Cada miembro del Faculty aport sus conocimientos y recomendaciones no slo para los temas de los que era especficamente responsable, sino para el control y ajuste de todos y cada uno de los temas de la biblioteca.

Desarrollo de la iniciativaTabla 2. Monitorizacin, tratamiento y complicaciones de la hemorragia

Bloque 1/Mdulos 4. Monitorizacin

Contenido Monitorizacin (Park) Escalas y Scores (Garca-de-Lorenzo) Monitorizacin de la coagulacin y test de estudio (Webster) Transfusin en el paciente crtico: causas y objetivos (Leal Noval) Soportes de la coagulacin (Cerny) Complicaciones de la hemorragia (Fumagalli)

Una vez puesta en marcha la accin formativa, cada pas elige un grupo asesor (tabla 5) que ser el encargado de supervisar, traducir y desarrollar el temario en los diferentes foros (congresos, reuniones cientficas, pregrado, cursos de doctorado, sesiones clnicas, etc.). Por otra parte, y dependiendo de la situacin especfica de un congreso o reunin dado, se podr disponer de docentes no incluidos en el grupo asesor nacional.

5. Manejo del paciente sangrante y complicaciones

Formacin continuada acreditadaLa formacin de los profesionales sanitarios es un proceso integrado en un continuum que engloba la planificacin, formacin y gestin de los recursos humanos de salud. A su vez este sistema debe ser concordante con el desarrollo y organizacin de los servicios sanitarios. Esta afirmacin, apoyada en numerosas reuniones promovidas por entidades internacionales y con la participacin de expertos del sector educativo y sanitario, ha justificado la intervencin del sistema de salud en la formacin de los profesionales que se integrarn en l, completando la accin del sistema formativo general (Universidad). La formacin es un pilar bsico de la poltica de recursos humanos en lo que se refiere a la planificacin y ordenacin de las profesiones sanitarias. La poltica de desarrollo de los recursos humanos debe ir ligada00

BibliografaLa bibliografa, ms de 300 citas, est actualizada a 2004 y para su seleccin se han empleado criterios de medicina basada en la evidencia en relacin a calidad (nivel de evidencia y grado de recomendacin).

AutoresABC ha sido desarrollado por un grupo europeo de expertos (denominado Faculty) (tabla 4). Los compo| 354 | haematologica/edicin espaola | 2005;90(Supl 1)


Tabla 4. Grupo europeo de expertos

BibliografaSuiza Repblica Checa Alemania Italia Espaa Italia Suecia Alemania Espaa Polonia Suiza Austria Francia Inglaterra Portugal Francia Escocia1. Sauaia FA, Moore FA, Moore EE, Moser KS, Brennan R, Read RA, et al. Epidemiology of trauma deaths: a reassessment. J Trauma. 1995;38:185-93. 2. Hoyt DB. A critical review of clinical dilemmas in trauma. Sem Hematol. 2004;41 Suppl 1:40-3. 3. www.coe.int.

Donat R. Spahn (Chair) Vladimir Cerny Wulf Dietrich Roberto Fumagalli Abelardo Garca-de-Lorenzo Luciano Gattinoni Bengt ke Henriksson Christian von Heymann Ramn Leal Noval Ewa Mayzner-Zawadzka Philippe de Moerloose Wolfgang Muntean Yves Ozier Gilbert Park Jorge Pimentel Charles Marc Samama Nigel Webster

EL NUEVO PARADIGMA DE LA COAGULACIN: CONSECUENCIAS PARA EL PACIENTE EN ESTADO CRTICOJ.A. PRAMO, J. FELIU, E. RUIZ DE GAONA Y R. LECUMBERRIServicio de Hematologa. Clnica Universitaria. Universidad de Navarra. Pamplona.

IntroduccinTabla 5. Grupo asesor de Espaa

Abelardo Garca de Lorenzo Santiago Ramn Leal Juan Vicente Llau Alberto Martnez Jos Antonio Pramo Francisco Zaragoz

Intensivista Intensivista Anestesilogo Anestesilogo Hematlogo Farmaclogo

a las polticas de desarrollo sanitario y tener en cuenta el sistema de salud en su conjunto, incluido el sector privado (como en este caso). Tambin debe tener en cuenta el contexto econmico y legislativo, nacional e internacional, tan importante ahora por nuestra pertenencia a la Unin Europea. Por pases, y tambin de una forma europea centralizada, se buscar la acreditacin de la iniciativa ABC. Con ello se conseguirn dos objetivos, la evaluacin por un comit nacional (Ministerio de Sanidad y Consumo-Sistema Nacional de Salud) o autonmico que certifique la excelencia de la iniciativa por una parte, y la consecucin de crditos para la carrera profesional por otra.

ConclusinEl ABC es una accin formativa actualizada, que sirve para educacin y entrenamiento, basada en la mejor evidencia posible, que se renueva continuamente en sus contenidos, y que est avalada (acreditada) por las organizaciones y sistemas acreditadores nacionales y europeos.00

El sistema hemosttico desempea un papel fisiolgico crucial para detener la hemorragia en los lugares de lesin vascular. Tras la lesin, las plaquetas interaccionan con el colgeno subendotelial, lo que conlleva la adhesin, agregacin y formacin del tapn hemosttico plaquetario (hemostasia primaria). La activacin del sistema de coagulacin (hemostasia secundaria) por exposicin del factor tisular, resulta en la formacin de trombina, que cataliza la conversin de una protena soluble circulante, el fibringeno, en fibrina que es un componente estructural importante del cogulo sanguneo1. Es interesante considerar que el mismo proceso necesario para prevenir la hemorragia en condiciones fisiolgicas puede ser tambin el responsable de los fenmenos oclusivos de naturaleza trombtica 2. La importancia fisiopatolgica del sistema de coagulacin se infiere de diversas evidencias tanto clnicas como experimentales. A nivel clnico, defectos congnitos en algunos componentes del sistema (p. ej., deficiencia de factores VIII y IX responsables de la hemofilia A y B, respectivamente) conllevan serias complicaciones hemorrgicas, mientras que deficiencias en los mecanismos de regulacin (p. ej., antitrombina, protena C), favorecen la aparicin de trombosis. A nivel experimental, estudios realizados en animales transgnicos han proporcionado evidencia sobre el importante papel fisiopatolgico de los mecanismos que intervienen en la hemostasia 3. As, la ausencia de factor tisular (FT), factor X, factor V, protrombina y protena C es letal en ratones, mientras que deficiencias de factores VIII y IX suponen un elevado riesgo hemorrgico; por el contrario, la deficiencia congnita de fibringeno no es letal y conlleva un riesgo hemorrgico moderado tanto a nivel experimental como humano.haematologica/edicin espaola | 2005;90(Supl 1) | 355 |


Va intrnseca Factor XII Factor XI Factor XIa Factor IX Factor X IXa

Va extrnseca

Factor VIIa/Factor tisular

Factor Xa Trombina

Factor X

Protrombina

Fibringeno

Fibrina

Figura 1. Esquema simplificado de la cascada clsica de la coagulacin. Las vas intrnseca y extrnseca se reflejaran en el laboratorio con el TTPa y TP respectivamente. ,

Sistema de la coagulacinEst formado por diversas protenas que circulan en forma inactiva, como proenzimas o zimgenos, los cuales se activan secuencialmente a travs de una cascada de reacciones enzimticas perfectamente sincronizadas. Estas reacciones tienen lugar sobre una superficie fosfolipdica y requieren la presencia de cofactores 4,5. Por consiguiente, la enzima es un factor de la coagulacin activado y el sustrato un precursor inactivo de otro factor de la coagulacin, que se activa tras liberacin de una pequea parte de la molcula (pptido de activacin).

adecuadas para llevar a cabo los procesos de coagulacin, tales como la composicin lipdica de la membrana, fundamentalmente fosfolpidos cargados negativamente como fosfatidilserina, y la presencia de receptores especficos para mltiples protenas hemostticas, hecho que favorece la localizacin de los componentes de la coagulacin en lugares especficos de la clula. Ello representa un nuevo paradigma y un cambio conceptual, desde una visin cintica de la coagulacin controlada a nivel de la circulacin, a un proceso controlado por componentes celulares, concretamente superficies fosfolipdicas cargadas negativamente, ms acorde con los cambios hemostticos que ocurren in vivo 8,9. Segn la visin actual, la coagulacin se produce en tres etapas interrelacionadas: La fase de iniciacin, que tiene lugar a nivel de clulas productoras de FT, como fibroblastos o monocitos, y conlleva la generacin de los factores Xa, IXa y pequeas cantidades de trombina, suficientes para iniciar el proceso. La fase de amplificacin se traslada a la superficie de las plaquetas, que son activadas por la trombina generada y acumulan factores y cofactores en su superficie, permitiendo el ensamblaje necesario para que tengan lugar las reacciones enzimticas. Finalmente, en la fase de propagacin, las proteasas se combinan con los cofactores en la superficie plaquetario, promoviendo la generacin de grandes cantidades de trombina que favorecen la formacin de fibrina y su ulterior polimerizacin para constituir un cogulo estable (fig. 2).

Fase de iniciacinEl FT es el principal iniciador de la coagulacin in vivo y un componente integral de la membrana celular. Se expresa en numerosos tipos celulares, y est presente en monocitos circulantes y en clulas endoteliales en respuesta a procesos inflamatorios10,11. Durante el proceso hemosttico que tiene lugar tras la lesin vascular, se produce el contacto de la sangre circulante con el subendotelio, lo que favorece la unin del FT con el factor VII circulante y su posterior activacin. El complejo factor VIIa/FT activa los factores IX y X. El factor Xa se combina a nivel de la superficie celular con el factor Va para producir pequeas cantidades de trombina, que desempear un papel importante en la activacin de plaquetas y factor VIII durante la siguiente fase.

Modelo clsicoEste modelo fue propuesto en la dcada de 1960 por Davie y MacFarlane6. De acuerdo con el mismo, se distinguiran dos vas de activacin de la coagulacin: intrnseca y extrnseca, que convergeran en una va final comn responsable de la generacin de trombina (factor IIa) 7. Dichas vas consisten en una serie de etapas secuenciales, en las que la activacin de un factor de la coagulacin conduce a la activacin de otro y, en ltimo trmino, a la produccin de factor Xa (fig. 1). Si bien este esquema proporciona un buen modelo in vitro para el empleo de pruebas de laboratorio que miden las vas intrnseca y extrnseca, tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) y tiempo de protrombina (TP) respectivamente, no refleja fielmente lo que sucede a nivel clnico (p. ej., hemofilia), por lo que en aos posteriores dicho modelo fue revisado y adaptado para contemplar los procesos que inician in vivo el mecanismo hemosttico en respuesta a una agresin vascular.

Fase de amplificacinEl dao vascular favorece el contacto de las plaquetas y componentes plasmticos con tejidos extravasculares. Las plaquetas se adhieren a la matriz subendotelial, siendo activadas en lugares donde se ha expuesto FT. Las pequeas cantidades de trombina generadas amplifican la seal procoagulante inicial activando los factores V, VIII y XI, que se ensamblan a nivel de la superficie plaquetaria para promover ulteriores reacciones en la siguiente fase.00

Modelo celular de la hemostasiaExisten abundantes evidencias experimentales de que diferentes superficies celulares poseen caractersticas| 356 | haematologica/edicin espaola | 2005;90(Supl 1)


INICIACIN Monocito Otras clulas IXa IX FT-FVIIa Va Xa Protrombina Trombina X Fibringeno TROMBINA Protrombina PROPAGACIN Fibrina

Va VIIIa XIa Plaqueta Figura 2. Modelo celular de la hemostasia. Fases de iniciacin, amplificacin y propagacin. VIII

Va Xa XI X IXa VIIIa XIa

AMPLIFICACIN

Plaqueta activada

Fase de propagacinDurante esta fase, el complejo tenasa (VIIIa, IXa, Ca++ y fospolpidos) cataliza la conversin de factor Xa, mientras que el complejo protrombinasa (Xa, Va, Ca++ y fosfolpidos) cataliza, a nivel de la superficie plaquetaria, la conversin de protrombina en grandes cantidades de trombina (explosin de trombina), necesarias para la formacin de un cogulo estable de fibrina (fig. 2). La protrombinasa es 300.000 veces ms activa que el factor Xa en catalizar la activacin de protrombina. La trombina generada activara, asimismo, al factor XIII o factor estabilizador de la fibrina, y a un inhibidor fibrinoltico (TAFI) necesarios para la formacin de un cogulo de fibrina resistente a la lisis7. El modelo celular implica, por consiguiente, que procesos hemostticos altamente especializados puedan ser localizados y controlados a nivel local (fig. 2). Para ello, las clulas disponen de mecanismos que les permiten funciones especializadas, incluyendo la expresin de receptores de superficie, lpidos de membrana y sntesis y almacenamiento de protenas de la coagulacin.Endotelio sano (Anticoagulante) Antitrombina Trombomodulina EPCR TFPI NO PgI2 ADPasa t-PA Disfuncin/lesin endotelial (Procoagulante) Trombina Factor tisular Menor trombomodulina/EPCR Colgeno expuesto Menor biodisponibilidad NO Activacin plaquetar Expresin de factor Willebrand Molculas de adhesin PAI-1

Figura 3. Endotelio vascular: tromborresistencia frente a trombogenicidad.

Relacin bidireccional entre inflamacin y coagulacin: papel del endotelio vascularLa trombina que se escapa a la circulacin desde sus lugares de formacin a nivel del endotelio lesionado, debe ser controlada para prevenir una activacin excesiva de la coagulacin en la circulacin sistmica y un estado de microtrombosis generalizada. El organis00

mo dispone de sistemas anticoagulantes naturales dependientes del endotelio12, siendo los de mayor relevancia el heparina-antitrombina, el sistema protena C/EPCR/trombomodulina y el inhibidor de la va extrnseca (TFPI) (fig. 3). La antitrombina inhibe la trombina y los factores IXa y Xa a travs de un complejo estequiomtrico (1:1). Dicho complejo es potenciado a nivel endotelial por la presencia de glucosaminoglucanos similares a la heparina. La trombomodulina es un receptor endotelial de la trombina. El complejo trombina/trombomodulina activa la protena C, un zimgeno vitamino-K dependiente, en un proceso que se ve potenciado por la presencia de un receptor endotelial (EPCR). La protena C activa, en combinacin con otra protena vitamino-K dependiente, la protena S, inactiva los factores Va yhaematologica/edicin espaola | 2005;90(Supl 1) | 357 |


Cascada coagulacin Protrombina () Trombina PC TAFI PCA TAFIa

Cascada fibrinlisis Plasmingeno () Plasmina

Trombina Trombomudulina Fibringeno Fibrina PDF/DD

cin de citocinas y enzimas proinflamatorias. Asimismo, en el curso de la sepsis se produce un marcado descenso de antitrombina, protena C, EPCR y trombomodulina. Finalmente, los niveles de PAI-1, un importante regulador del mecanismo fibrinoltico de origen endotelial, experimentan un marcado incremento en respuesta a procesos inflamatorios13-15,17,18. Por consiguiente, los mecanismos inflamatorios promoveran la fase de iniciacin de la coagulacin va FT, proporcionaran superficies procoagulantes y amplificaran las seales hemostticas al inhibir los mecanismos anticoagulantes naturales (fig. 5). El estmulo inflamatorio excedera as la capacidad de control del proceso de coagulacin, promoviendo el desarrollo de trombosis y fallo multiorgnico.

Figura 4. Balance entre la formacin (coagulacin) y degradacin de la fibrina (fibrinlisis). PDF: productos de degradacin del fibringeno; DD: dmero D; TAFI: inhibidor fibrinoltico activado por trombina; PCA: protena C activada.

Implicaciones del nuevo modelo de la hemostasia en la hemorragia crticaLa hemorragia constituye una importante causa de mortalidad en los pacientes con traumatismos graves (del orden del 40 % en politraumatizados), debida principalmente a la aparicin de una coagulopata que se ve agravada por la frecuente asociacin de hipotermia y acidosis. La coagulopata refractaria en pacientes con traumatismos es de origen multifactorial: a) hemodilucin, como consecuencia de transfusiones masivas, que inducen trombocitopenia y descenso de fibringeno y factores de coagulacin; b) hipotermia, que induce disfuncin plaquetaria; c) coagulacin intravascular diseminada, secundaria a una coagulopata de consumo, y d) alteraciones metablicas relacionadas con acidosis y shock19. El modelo celular expuesto, adems de su relevancia para el proceso hemosttico in vivo, permite explicar el efecto beneficioso de altas dosis de factor VII recombinante (rFVII) en hemorragia crtica 20,21. En estos pacientes existira una insuficiente generacin de trombina a nivel de plaquetas activadas. La administracin de rFVII favorecera una mayor generacin de trombina sobre la superficie plaquetaria, suficiente para restablecer el mecanismo hemosttico en estos pacientes 22,23.

VIIIa, lo que previene la formacin de enzimas procoagulantes13. El TFPI representara un inhibidor especfico de la va iniciadora de la coagulacin actuando sobre el complejo FVIIa/FT para bloquear la formacin del factor Xa. Finalmente, el mecanismo fibrinoltico contribuira a la degradacin de la fibrina formada como consecuencia de la activacin de la coagulacin a travs de la generacin de plasmina por accin del t-PA dependiente del endotelio (fig. 4). Una respuesta inflamatoria excesiva puede limitar la accin de estos sistemas naturales de defensa del organismo y favorecer la trombosis. La coagulacin afecta la inflamacin a travs de: a) receptores activados por proteasas (PAR 1-4), y b) activacin plaquetaria; por su parte, la inflamacin afecta la coagulacin a travs de: a) reduccin de los mecanismos anticoagulantes fisiolgicos de naturaleza endotelial (EPCR, trombomodulina, etc.), y b) inhibicin de la fibrinlisis14-16. Existen evidencias de que sustancias de origen endotelial similares a la heparina estn reducidas por ac-

Inflamacin

ConclusinEstimula coagulacin Inhibe anticoagulantes Inhibe fibrinlisis

FT Procoagulantes membrana Fibringeno

Trombomodulina EPCR

PAI-1

Figura 5. Relacin entre inflamacin y coagulacin. FT: factor tisular; EPCR: receptor endotelial; PAI: inhibidor del activador del plasmingeno. | 358 | haematologica/edicin espaola | 2005;90(Supl 1)

La accin combinada elementos celulares y factores hemostticos permite al organismo responder a lesiones vasculares y traumatismos, evitando una hemorragia excesiva. El modelo clsico de la cascada de la coagulacin se ha visto reemplazado en los ltimos aos por un modelo celular ms especializado y localizado, que se inicia con la formacin de un complejo entre el FT, expuesto como consecuencia de la lesin vascular, y el FVIIa normalmente presente en la sangre circulante, y se amplifica sobre la superficie de plaquetas activadas, donde tiene lugar la generacin de grandes cantida00


des de trombina que promueven la formacin de un cogulo estable de fibrina. Investigaciones recientes sugieren, asimismo, que la va del FT/VII puede tener un papel relevante en procesos fisiolgicos y fisiopatolgicos no relacionados con la coagulacin, tales como embriognesis, oncognesis y angiognesis. Finalmente, el modelo celular ayuda a explicar el mecanismo de accin de nuevos frmacos hemostticos, como el rFVII, al promover la generacin de trombina sobre plaquetas activadas, hecho que puede tener importantes connotaciones teraputicas en pacientes con hemorragia crtica.

22. Mayo A, Misgav M, Kluger Y, Greenberg R, Pauzner D, Klausmer J, et al. Recombinant activated factor VII (Novoseven): addition to replacement therapy in acute, uncontrolled and life-threatening bleeding. Vox Sanguinis. 2004;87:34-40. 23. Lecumberri R, Pramo JA, Hidalgo F, Feliu J, Iglesias R, Rocha E. Reduccin de los requerimientos transfusionales en hemorragias adquiridas graves mediante el empleo de factor VII activo recombinante. Med Clin (Barc) 2005 (en prensa).

TRATAMIENTO HEMOTERPICO EN LA HEMORRAGIA MASIVAC. SEDANOServicio de Hematologa. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander.

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IntroduccinLa hemorragia crtica es aquella hemorragia masiva, generalmente inesperada, que acontece en situaciones de urgencia como consecuencia de politraumatismos, roturas de aneurismas, complicaciones quirrgicas (sobre todo ciruga cardaca y trasplantes de rganos) obsttricas, etc. y que requieren un pronto reconocimiento para conseguir una actuacin lo ms rpida posible, dirigida fundamentalmente a reponer el volumen perdido, mantener la oxigenacin tisular y conseguir una adecuada hemostasia. El objetivo es prevenir la aparicin del shock hemorrgico y evitar que provoque una lesin irreversible que evolucione ya de forma independiente a la propia hemorragia. Es una situacin que ocasiona una elevada mortalidad y casi siempre es un problema difcil de manejar que requiere la estrecha colaboracin del cirujano, anestesista, intensivista y hematlogo para determinar las causas de las prdidas sanguneas, tratar de anticipar los cambios que se pueden producir en cada situacin clnica concreta y orientar la transfusin masiva de sangre y hemoderivados que se requerirn para controlar la situacin. No hay una definicin nica de transfusin masiva, hay varias, pero una de las ms utilizadas es aquella que la describe como la transfusin de ms de 3.000 ml de sangre o ms de 10 U de concentrados de hemates en menos de 24 h, lo que generalmente se asocia a un nmero importante de complicaciones hemostticas y metablicas1,2.

PatogeniaLa patogenia de la alteracin hemosttica muchas veces es compleja y multifactorial y puede atribuirse a factores tan diversos como el defecto de la hemostasia quirrgica, factores mecnicos, locales y otros y puede acentuarse por la ingesta previa de frmacos antiagregantes o anticoagulantes; tambin contribuyen de forma importante la hemodilucin, la hipotermia, elhaematologica/edicin espaola | 2005;90(Supl 1) | 359 |


consumo de factores de coagulacin y las alteraciones metablicas que se originan en el mismo proceso. La hipotensin mantenida se relaciona con el desarrollo de anomalas de la coagulacin. Hay estudios que demuestran que la hipoperfusin se asocia a coagulopata de consumo y hemorragia microvascular y stas ocurren independientemente de la cantidad de sangre transfundida. Tambin las alteraciones pueden ser debidas a una coagulopata dilucional; un shock prolongado y grandes volmenes de cristaloides y coloides desempean un papel significativo en ello al ocasionar una dilucin gradual de los factores de coagulacin. La trombocitopenia dilucional es habitual, sobre todo en pacientes que reciben volmenes transfusionales superiores a su propio volumen sanguneo. La hipotermia, que puede aparecer como consecuencia de la transfusin masiva de concentrados de hemates, es tambin una complicacin importante en la hemostasia y puede afectarla a varios niveles incluyendo trombocitopenia, trombopata, alteracin de los factores de coagulacin y alteracin del equilibrio fibrinoltico. Los hemates se guardan a 4 grados y pueden enfriar rpidamente al paciente dada la cantidad y velocidad a la que es necesario reponerle; para tratar de evitarlo se debe utilizar calentadores de sangre rpidos. La coagulacin intravascular diseminada (CID) es otra complicacin mayor que puede ser secundaria al shock y la hipotermia. Tambin las agresiones que pueden ocurrir en diferentes rganos o tejidos, fundamentalmente en pacientes politraumatizados o quirrgicos, pueden dar lugar a la liberacin de material tromboplastnico en la circulacin sistmica con la consiguiente activacin de la coagulacin y el desarrollo de la CID3.

Tratamiento hemoterpicoPara tratar de evitar o corregir la coagulopata se precisa una seleccin apropiada de los componentes sanguneos a administrar y la forma de hacerlo y su monitorizacin es compleja. No hay frmulas fijas para la administracin de hemoderivados. La utilizacin de productos sanguneos debe ser orientada valorando los parmetros de hemostasia, el mantenimiento del volumen intravascular y la oxigenacin tisular. Muchos autores recomiendan una utilizacin temprana de stos para frenar el crculo vicioso de hemorragia-transfusin-coagulopata as como problemas clnicos sucesivos que aparecen asociados a la prdida sangunea y la transfusin. Los concentrados de hemates (CH) junto con los cristaloides y coloides son la primera lnea de actuacin, estos ltimos como expansores de volumen que mantienen la estabilidad hemodinmica y los concentrados de hemates para favorecer la oxigenacin tisular. Es importante el calentamiento de la sangre utilizando calentadores de sangre rpidos, para prevenir las complicaciones de la hipotermia. Si la hemorragia acontece en el quirfano, la sangre recuperada y lavada del campo operatorio es una opcin a tener en cuenta| 360 | haematologica/edicin espaola | 2005;90(Supl 1)

para tener sangre disponible, compatible y fresca. Los CH almacenados menos de 2 semanas son los ms adecuados y se recomienda que sean deplecionados de leucocitos porque as se reducen posibles reacciones febriles, inmunizacin HLA y transmisin de CMV. Tambin el mantenimiento de un hematcrito alto (> 30 %) puede reducir el tiempo de hemorragia y por tanto la hemorragia y la necesidad de transfusin. Pero este reemplazo de la prdida de sangre con CH y cristaloides y coloides dar lugar a una dilucin gradual de las protenas plasmticas de coagulacin que es necesario reponer para evitar que la hemorragia sea mayor y se acente la alteracin de la hemostasia. No es posible predecir el grado de coagulopata a partir de la cantidad de CH transfundida a los pacientes, por eso el manejo de las transfusiones masivas debe ir estrechamente relacionado con las pruebas de hemostasia para orientar el tratamiento de reposicin porque si no se puede dar lugar a transfusiones innecesarias. Las pruebas de hemostasia bsicas que son necesarias para orientar el diagnstico son el TP, TTPa, fibringeno y plaquetas. En general, la hemostasia falla cuando el TP y TTPa incrementan el ratio por encima de 1,7 y el fibringeno es inferior a 100 mg/dl. El nmero de plaquetas por debajo de 50 109/l constituye el principal factor determinante de la hemorragia microvascular. Ya se puede observar una trombocitopenia significativa despus de transfundir 10 U de CH. Debe tratar de mantenerse el recuento de plaquetas por encima de 75 109/l, lo cual puede reducir la necesidad de la transfusin de otros productos; suele haber un rpido consumo de las mismas y se pueden necesitar repetidas transfusiones que deben estar orientadas por repetidos recuentos de las mismas; en general en un adulto la infusin de 6 U eleva el recuento aproximadamente en 30 109/l plaquetas. De las protenas de coagulacin el fibringeno es el primero que falla y su descenso suele ser directamente proporcional al grado de hemodilucin; conviene mantenerlo por encima de 1,25 g/l. El crioprecipitado, que tiene un volumen reducido y puede estar disponible en poco tiempo, es el producto ms utilizado. Se necesitan aproximadamente 2 U por cada 10 kg de peso del receptor para aumentar 1 g/l la concentracin plasmtica del fibringeno; el inconveniente del crioprecipitado es que no puede ser sometido a procedimientos de inactivacin viral y hay quien considera que los concentrados de fibringeno obtenidos por procedimientos industriales ofrecen mayor seguridad en relacin con la transmisin viral, pero estos concentrados tienen un mayor riesgo potencial de complicaciones tromboemblicas, sobre todo en pacientes con factores de riesgo previos. Cuando la hemorragia es la consecuencia de un defecto especfico de la hemostasia, lo ideal es corregirlo con el concentrado purificado de la protena plasmtica, pero este tratamiento no tiene sentido cuando la causa de la hemorragia depende de mltiples anomalas o bien la causa no puede ser identificada; en ese caso se recomienda la transfusin de plasma fresco congelado (PFC) para mantener el TP y TTPa con un cociente menor de 1,6, adems de las plaquetas ya mencionadas.00


El PFC contiene todos los factores de coagulacin y mantiene aproximadamente el 70-80 % de la cantidad que existe en la unidad original despus de ser sometido a tratamiento fotodinmico, con azul de metileno y exposicin a la luz ultravioleta, para la inactivacin viral (virus con envoltura lipdica). La dosis de 1015 ml/kg puede elevar los factores de coagulacin entre 15-25 % y las dosis adicionales y los intervalos de repeticin dependen de la evolucin de la hemorragia y sern los estudios de coagulacin peridicos los que lo irn marcando 4. Existen diferentes guas para el uso del PFC 5-7, pero suelen estar cuestionadas porque no estn soportadas por estudios clnicos de eficacia y no tienen en cuenta el grado de anomala del defecto hemosttico. La cantidad requerida depende del nivel bsico de los factores de coagulacin y tambin del recovery in vivo de cada paciente 8. Hay que recordar que sobre todo en los primeros momentos de la hemorragia crtica se necesitan por lo menos 30 min para que est disponible y durante ese tiempo la situacin puede ser dramtica, por eso en muchas ocasiones es necesario un tratamiento emprico primero con plaquetas y crioprecipitado, que estn ms rpidamente disponibles, y despus ya se transfunde el PFC. Esta transfusin debe limitarse a indicaciones bien establecidas para evitar la aparicin de reacciones adversas. As, por ejemplo, en pacientes con coagulopata asociada a cirrosis heptica y hemorragia masiva lo ms habitual es la administracin de PFC con el fin de ajustar los factores deficitarios. Sin embargo, a menudo se requieren grandes volmenes que pueden empeorar la hipertensin portal y paradjicamente aumentar la hemorragia y provocar una descompensacin asctica. Las pruebas de coagulacin son imprescindibles tanto para establecer adecuadamente las indicaciones de los productos a transfundir como para evaluar sus efectos. Los resultados de las mismas deben servir de gua para orientar la transfusin de hemoderivados; no obstante sus alteraciones deben valorarse siempre en el contexto del cuadro clnico del paciente dado que no hay una correlacin estrecha entre estas pruebas y el riesgo de ditesis hemorrgica. Tras la administracin de los hemoderivados se deben repetir peridicamente las pruebas de hemostasia para orientar y tratar posibles nuevas anomalas. A veces a pesar de una transfusin adecuada de hemoderivados, el trastorno contina as como la hemorragia; en esos momentos el fallo hemosttico puede ser multifactorial por consumo continuado de factores, hemodilucin e hipotermia persistente, CID, o problemas mdicos subyacentes (disfuncin renal o heptica). Este es un problema extremadamente difcil de manejar con un alto porcentaje de mortalidad. Hay otras opciones teraputicas, adems de las reseadas, con concentrados del complejo protrombnico que deben ser valoradas sobre todo cuando la hemorragia crtica ocurre en pacientes bajo tratamiento anticoagulante oral o cuando la reposicin de factores es muy urgente, ya que tienen poco volumen y pueden ser administrados rpidamente. Existe un riesgo00

de trombosis si se utilizan dosis altas y frecuentes o si se aplican en pacientes con alteraciones hepticas severas. Tambin el rFVIIa y los agentes farmacolgicos tienen un papel muy importante.

Efectos adversos de la transfusinTransfundir mejor significa seleccionar el producto que el enfermo necesita, en la dosis adecuada y evitando los efectos adversos de sus componentes. Sabemos que todava hoy en da la transfusin sangunea no es en todos los casos segura, sobre todo en cuanto posible vehculo de enfermedades transmisibles. Los efectos adversos ms comunes a todos los componentes son las reacciones alrgicas o anafilcticas, pero las infecciones bacterianas (las plaquetas almacenadas en un medio rico como es el plasma y mantenidas a temperatura ambiente, tienen un riesgo de crecimiento bacteriano) y la sepsis por concentrados de plaquetas contaminadas no son una excepcin, as como las reacciones hemolticas o el TRALI, entre otros. Las enfermedades transmisibles son otro de los riesgos indeseados 9,10. Los mtodos de inactivacin viral aplicables al plasma y sus derivados reducen mucho el riesgo de transmisin de enfermedades vricas, pero no absolutamente, sobre todo en el caso de los virus de envoltura no lipdica. Tampoco de momento se conocen procedimientos de eliminacin o esterilizacin en el plasma humano que tengan efecto sobre priones como los asociados con la variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vCJD). La posibilidad de que la vCJD pueda presentar un riesgo en la transfusin de sangre y hemoderivados se est debatiendo desde la primera comunicacin de casos en 1996. Actualmente hay 2 casos de vCJD relacionados directamente con las transfusiones sanguneas recibidas previamente y esto requiere un estrecho seguimiento por parte de la comunidad cientfica. El agente etiolgico de la vCJD es el mismo del de las encefalopatas espongiformes transmisibles, stas siempre son fatales y actualmente no existen mtodos para analizar a los donantes asintomticos o para detectar o inactivar los agentes que las causan. Los expertos recomiendan estar atentos ya que la vCJD representa una encefalopata espongiforme transmisible que ha cruzado la barrera de las especies y puede comportarse de forma diferente a lo conocido con la encefalopata espongiforme bovina11,12. Es muy importante mantener una vigilancia estrecha para proteger el abastecimiento de sangre de posibles enfermedades conocidas y/o potenciales transmitidas a travs de las transfusiones, controlando estrechamente a los donantes de sangre, realizando a los componentes sanguneos test de deteccin de marcadores virales disponibles y utilizando los mtodos de inactivacin viral conocidos. El riesgo de transfusin tambin se puede limitar mediante la utilizacin de productos que no sean derivados del plasma humano en aquellas situaciones en las que hacerlo sea seguro y efectivo.haematologica/edicin espaola | 2005;90(Supl 1) | 361 |


Las transfusiones masivas de sangre en el paciente crtico se asocian tambin a un incremento de la morbimortalidad. Tanto un estudio europeo, el ABC Study, que incluyo 145 UCI, como otro americano que incluyo 284 UCI concluyeron que hay una asociacin significativa entre transfusin y mortalidad a pesar del control de los riesgos transfusionales. Es necesario restringir las transfusiones de sangre y hemoderivados a lo estrictamente necesario incrementando el uso de sustitutos sanguneos, no derivados del plasma, de probada eficacia13.

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del siglo XXI. Los traumatismos son ya la primera causa de muerte entre los 1 y 34 aos y es la quinta causa general de muerte en Estados Unidos, siendo la hemorragia incontrolada la causa principal de muerte prevenible en estos casos. En Europa casi la mitad de las muertes por traumatismo se producen en personas de entre 15 y 44 aos y la mayora de ellas estn causadas por accidentes de trfico. La primera hora tras el traumatismo es la hora ms delicada dado que se producen en ella el 50 % de las muertes, sin embargo se trata de un continuum del tratamiento del trauma: prehospital, urgencias, quirfano y cuidados postoperatorios. Existen tres perodos caractersticos clasificados segn segn su impacto en la mortalidad total: 1. 50 % mueren en el lugar del accidente. Ms de la mitad debido a la hemorragia. 2. 30 % mueren durante el perodo inicial de hospitalizacin. Ms de la mitad debido a la hemorragia. 3. 20 % muerte debido a complicaciones tardas. Sepsis o fallo multiorgnico. Las causas de la hemorragia en el paciente con traumatismo son primarias: como la lesin mecnica de rganos y vasos, y secundarias como la coagulopata. Esta ltima est relacionada con transfusiones masivas, coagulopata dilucional, coagulopata de consumo, hiperfibrinlisis, hipotermia, acidosis, hipocalcemia. Otros muchos procesos agudos favorecen la hemorragia masiva destacando entre ellas, la hepatopata grave, el politraumatismo, las coagulopatas graves congnitas o adquiridas y otras como las hemorragias intracerebrales que sin ser de gran volumen son crticas por el lugar en donde se desarrollan.

Factores procoagulantes: FVIIa y modo de accinLa intervencin teraputica utilizando medicacin con efecto procoagulante ha dado buenos resultados en algunos casos de hemorragias crticas. Se ha utilizado la aprotinina en ciruga cardaca, resecciones hepticas trasplante heptico, trasplante de pulmn y en ciruga ortopdica. El cido tranexmico se ha utilizado con xito en ciruga cardaca, trasplante heptico y ciruga ortopdica. El cido psilon aminocaproico ha dado buenos resultados en ciruga cardaca. Uno de los agentes que ms inters ha despertado desde su introduccin en 1999 ha sido el factor VIIa recombinante (rFVIIa). Aislado y luego clonado originalmente para tratar la hemofilia en pacientes con inhibidores de los factores VIII y IX durante episodios crticos de hemorragia en ciruga mayor, diversos estudios han comprobado su utilidad como hemosttico de emergencia en diversas situaciones. Desde que se aprob, el uso clnico del rFVIIa se ha incrementado y ampliado.00

FACTOR VII ACTIVADO COMO ALTERNATIVA A LA TRANSFUSIN EN LA HEMORRAGIA MASIVAP. TORRABADELLA DE REYNOSOUnidad de Cuidados Intensivos. Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona.

IntroduccinLa hemorragia aguda y la hemorragia incoercible siguen siendo un problema sin resolver en la medicina| 362 | haematologica/edicin espaola | 2005;90(Supl 1)


La coagulacin fisiolgica depende de la expresin de factor tisular (FT), que se pone en contacto en el lugar de la lesin con el FVIIa, lo que favorece la formacin de trombina a nivel local y la generacin de un cogulo estable de fibrina. Cuando el FVIIa se une al FT expuesto, se activa as esta va extrnseca localmente en el lugar de la lesin vascular, sin hipercoagulabilidad sistmica. El FVII recombinante es un candidato teraputico atractivo en la coagulopata con hemorragia ya que cortocircuita la mayora de la va intrnseca, slo es activo en presencia de FT expuesto, tiene un efecto rpido y una vida media muy corta. El FT no se expresa normalmente en el espacio intravascular intacto, pero existe en gran cantidad en la media y queda expuesto cuando existe una lesin vascular grave. El FT puede ser expresado en la superficie de los monocitos activados durante la sepsis grave. Aunque existe la base terica de que su inhibicin con el TFPI podra interrumpir la activacin de la va extrnseca y la generacin de trombina caracterstica de la coagulacin intravascular diseminada en la sepsis grave esto no se ha podido demostrar en un gran ensayo multicntrico aleatorizado y controlado con placebo (OPTIMIST). Otra hiptesis de la actuacin del rFVIIa es a travs de una va independiente del FT, unindose a las plaquetas activadas y activando a su vez el FX en la superficie de plaquetas, independiente de su cofactor habitual el FVII. El rFVIIa induce la generacin de grandes concentraciones de trombina en la superficie de las plaquetas activadas. El frmaco no slo aparece mejorar la calidad y fuerza del cogulo natural sino que parece ser efectivo en presencia de hemodilucin e hipotermia, siempre que existan unas cantidades mnimas de fibringeno y de plaquetas. Adems de las numerosas referencias de su efecto procoagulante intravascular en las lesiones vasculares graves, no se han descrito un nmero significativo de complicaciones respecto a una posible coagulacin intravascular.

con 40 g/kg no precis transfusiones. El tiempo operatorio descendi de 180 a 120 min p < 0,05 y no se observaron efectos secundarios ni complicaciones ligadas a hipercoagulabilidad. El FVIIa ha revertido coagulopatas inducidas por hemodilucin e hipotermia, en pacientes previamente sanos, deteniendo la hemorragia. Tambin ha neutralizado rpidamente el efecto de los dicumarnicos en voluntarios sanos y ha corregido el tiempo de protrombina en cirrticos. Martinowitz et al presentaron en 2001 y 2002 una serie de casos, destacando la utilidad del FVIIar en pacientes con transfusin masiva. Basndose en ste y en otras descripciones de casos se est realizando un ensayo clnico multicntrico, aleatorizado y controlado de empleo del FVIIar en el traumatismo grave.

Indicaciones actualesEl rFVIIa est aprobado en la actualidad para tratamiento de episodios hemorrgicos y para la prevencin de hemorragias en casos de intervenciones quirrgicas o procedimientos invasivos en: Pacientes con hemofilia congnita con inhibidores dirigidos contra los factores de la coagulacin VIII o IX (> 5 U Bethesda). Pacientes con hemofilia congnita en los que se espera una respuesta anamnsica alta a la administracin de factor VIII o factor IX. Pacientes con hemofilia adquirida. Pacientes con deficiencia congnita de FVII. Pacientes con trombastenia de Glanzmann con anticuerpos frente a GPIIb/IIIa y/o HLA y con historia previa o actual de resistencia a la transfusin de plaquetas. Las dosis estndar a emplear son bolus entre 90 y 120 g/kg (1) cada 2-3 h hasta que se detenga la hemorragia. Actualmente los clnicos emplean un rango teraputico ms amplio, entre 90 y 300 g/kg (1). Las altas dosis optimizan la generacin de trombina y permiten prolongar ms los intervalos.

Experiencia en modelos animales y utilidad del FVIIa en humanosVarios autores han mostrado un efecto favorable del uso de rFVIIa en el modelo animal de hemorragia masiva. Martinowitz en 2001 comprob que la hemorragia en roturas hepticas graves con hipotermia y hemodilucin descenda en un 46 % en el grupo con FVIIar. Jeroukhimov en 2002 comprob que dosis muy elevadas (720 g/kg) disminua las prdidas hemticas y mejoraba la supervivencia en lesiones hepticas graves. Screiber en 2003, sin embargo, no hall efectos beneficiosos en las lesiones hepticas graves en el modelo animal. En humanos el primer ensayo clnico realizado con rFVIIa demostr su utilidad en la ciruga radical de prstata. Se compararon dosis de 20 y 40 g/kg y placebo, hallando un descenso significativo de las prdidas sanguneas con las 2 dosis (p < 0,01), y el grupo00

FVIIa en hemorragias intracerebrales espontneasUn estudio de Mayer en fase II de escalada de dosis en un nmero limitado de pacientes mostr que la administracin de rFVIIa (10160 g/kg) no se asociaba con ms efectos adversos con respecto al grupo control. Un nuevo ensayo clnico multicntrico, aleatorizado y controlado con placebo tambin liderado por Mayer ha demostrado su utilidad. El ensayo publicado en 2005 ha demostrado que la administracin de rFVIIa dentro de las primeras 4 h tras el inicio de una hemorragia cerebral limita el crecimiento del hematoma y reduce la mortalidad (29 % en el grupo placehaematologica/edicin espaola | 2005;90(Supl 1) | 363 |


bo y 18 % en el grupo rFVIIa; p = 0,02), y mejora la recuperacin funcional a los 90 das a pesar de un pequeo incremento en la frecuencia de efectos adversos tromboemblicos.

Hemorragias crticas en traumatismosEl rFVIIA debe considerarse como tratamiento hemosttico adyuvante en aquellos pacientes con trauma grave y coagulopata en los que otras medidas convencionales han fracasado. La administracin de rFVIIa en traumatismos graves ayuda a revertir la coagulopata asociada, controlando la hemorragia y permitiendo la realizacin de procedimientos quirrgicos encaminados a resolver definitivamente el cuadro. Hasta la actualidad slo disponemos de casos clnicos heterogneos, no siendo posible recomendar una dosis (rango: 50-120 g/kg), monitorizacin y duracin (cese de la hemorragia) apropiadas, si bien se sugiere que el tratamiento precoz puede ser mejor que el tardo. Tampoco existen datos concluyentes acerca de la seguridad de este tipo de actuacin. Numerosos estudios en curso permitirn establecer indicaciones precisas en hemorragia crtica asociada a traumatismos.

Por ltimo sera de utilidad en la profilaxis y tratamiento de la hemorragia en cirugas con alto riesgo hemorrgico como la prostatectoma retropbica. El tratamiento con rFVIIa puede ser til en el tratamiento de hemorragias graves en el contexto de ciruga cardaca. En hemorragias graves en el postoperatorio de otras cirugas la administracin de rFVIIa podra ayudar a controlar la hemorragia, disminuyendo los requerimientos transfusionales as como la necesidad de reintervencin.

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Posibles indicaciones futurasEl FVIIa puede revertir rpidamente el efecto de los anticoagulantes orales. La administracin de rFVIIa, incluso a dosis de 15-20 g/kg, logra la normalizacin de los valores de INR (ndice normalizado internacional) en pacientes sometidos a tratamiento anticoagulante oral que requieren una rpida normalizacin del mismo (hemorragia grave, necesidad urgente de procedimientos invasivos, INR suprateraputicos con elevado riesgo hemorrgico). En muchos casos el INR puede volver a aumentar pasadas unas horas, si bien siempre por debajo de los valores basales. Aunque en la serie ms amplia (13 pacientes) no se observaron complicaciones trombticas, no se disponen de datos de seguridad, debiendo ser cautos en la utilizacin de rFVIIa para esta indicacin. Se ha empleado en trombocitopenias con hemorragia en donde la administracin de rFVIIa puede ayudar a controlar la hemorragia, mejorando parmetros funcionales como el tiempo de hemorragia. Tambin se ha empleado el rFVIIa en hemorragias asociadas a alteraciones hepticas, con hemorragia digestiva alta por varices y cirrosis heptica, estadios Child-Pugh B y C. En la insuficiencia heptica fulminante la administracin de rFVIIa (40 g/kg) podra normalizar la coagulopata asociada. En el preoperatorio inmediato del trasplante ortotpico heptico se ha asociado a una reduccin de los requerimientos transfusionales perioperatorios.| 364 | haematologica/edicin espaola | 2005;90(Supl 1)


HEMORRAGIAS INDUCIDAS POR FRMACOSF. ZARAGOZCatedrtico de Farmacologa. Universidad de Alcal. Madrid.

Bajo el ttulo Hemorragias inducidas por frmacos incluimos fundamentalmente los frmacos con propiedades anticoagulantes, es decir, aquellos con los que, mediante su administracin se pretende lograr un efecto antitrombtico. No obstante, existen frmacos que, presentando otras indicaciones, pueden inducir hemorragia de forma secundaria. Unos y otros constituyen la base de la presente ponencia.

IntroduccinLos anticoagulantes son agentes fundamentales para la prevencin de los fenmenos tromboemblicos. Desde hace ms de 60 aos contamos con la heparina y anticoagulantes orales, aunque su mecanismo de accin no ha sido dilucidado hasta hace tan slo algunos aos. Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) fueron desarrolladas desde el punto de vista farmacolgico y clnico y posteriormente se descubrieron las diferencias en el mecanismo de accin con respecto a la heparina no fraccionada (HNF). Por el contrario, los nuevos anticoagulantes han sido diseados, de forma racional, para dianas enzimticas o pasos especficos de las vas de la coagulacin. Entre las caractersticas de un anticoagulante ideal la primordial es la relacin entre eficacia y seguridad o, lo que es lo mismo, deben aportar el mejor beneficio/riesgo. Sin duda el riesgo ms importante que se presenta con los anticoagulantes es la aparicin de hemorragias. En este sentido, los estudios realizados en modelos animales indican que las HBPM causaban menos hemorragias que las HNF cuando se administraban a dosis antitrombticas equivalentes. Sin embargo, diversos metaanlisis demostraron su eficacia diferencial con la HNF en diversos procesos de riesgo tromboemblico, aunque no pusieron de manifiesto una menor incidencia de hemorragias de las HBPM en relacin con las clsicas. En lo que respecta a los nuevos agentes anticoagulantes los resultados no son concluyentes, pero algunos estudios clnicos parecen indicar que el tratamiento con fondaparinux puede producir una incidencia de hemorragias superior a las de las HBPM. Asimismo, frmacos recientes como la lepirudina no escapan de este efecto secundario caracterstico de los anticoagulantes. El conocimiento de los mecanismos implicados en el efecto anticoagulante de estos agentes contribuye a un tratamiento ms racional de su principal efecto adverso, como son las hemorragias.

Johns Hopkins, cuando trataba de extraer sustancias coagulantes del hgado. En su lugar encontr un potente anticoagulante al que aos ms tarde (1922), Howel denomin heparina por su extraccin heptica. La heparina no es una nica sustancia sino una familia de mucopolisacridos formada una serie de glucosaminoglucanos sulfatados con peso molecular que vara entre 3-30 kDa. El sitio activo de unin est formado por una secuencia de cinco monosacridos (secuencia pentasacardica) que acta como una plantilla cataltica a la que se une la antitrombina III para inhibir a la trombina. La heparina no se absorbe en el intestino por lo que tiene que ser administrada por va intravenosa presentando por esta va una biodisponibilidad del 60 %. Su accin intravenosa es inmediata y por va subcutnea tarda unos 60 min en ejercer sus efectos. Su vida media de eliminacin, depende de la dosis y va de administracin oscilando entre 1 y 5 h a dosis de 100 a 800 U/kg. Su eliminacin no est totalmente esclarecida y una parte se une a la superficie endotelial y es fagocitada por el sistema reticuloendotelial (SRE). Otra parte se elimina por va renal y heptica.

Mecanismo de accinEl primer paso se basa en la formacin de los complejos heparina-antitrombina III. La heparina hace que se incremente en 1.000 veces la afinidad de la antitrombina III por la trombina al servir como una plantilla cataltica a la que se unen tanto el inhibidor como la proteasa (trombina). El efecto de la heparina es, por tanto, antitrombina dependiente y en su ausencia, aunque es muy rara, puede aparecer trombofilia y resistencia a la heparina. Los complejos heparina-antitrombina inhiben a diversas proteasas como a la trombina (FIIa) y al FXa con un cociente 1:1, que son los ms afectados. Adems inhibe otros factores de la coagulacin como el IX, XI y XII. El efecto anticoagulante del complejo heparina-antitrombina es dosis-dependiente.

MonitorizacinLa monitorizacin de la terapia con heparina se realiza principalmente determinando el tiempo parcial de tromboplastina activada (TTPa). El objetivo teraputico debera ser alcanzar un TTPa prolongado de 2 a 3 veces del normal (por lo general entre 30-40 s). Los niveles teraputicos de heparina suelen encontrarse entre 0,5-1,0 U. El rango normal de TTPa depende del reactivo utilizado y, por lo tanto, el rango teraputico puede variar entre laboratorios. Un punto clave utilizado habitualmente en la monitorizacin, en particular en tratamientos con dosis elevadas (p. ej., durante ciruga cardaca), es el tiempo de coagulacin activado (TCA).haematologica/edicin espaola | 2005;90(Supl 1) | 365 |

Heparina no fraccionada (HNF)La heparina fue descubierta en 1916 de forma casual por Mclean, un estudiante de Medicina en el Hospital00


Antagonismo del efecto de la heparina en caso de sobredosisEl clorhidrato de protamina, que es una protena bsica extrada del semen de pescado, forma un complejo inactivo protamina-heparina. Se administra por va intravenosa y 1 U de clorhidrato de protamina (1 mg de protamina contiene 100 U) inhibe 1 U de heparina. En caso de sobredosis de protamina se puede presentar un efecto anticoagulante por inhibicin de la formacin de fibrina, lo que se traduce en una prolongacin del tiempo de coagulacin y un aumento del riesgo de hemorragia.

ambas. La unin de cualquiera de ellas a la antitrombina origina un cambio conformacional en su centro activo que acelera su interaccin con el FXa. Por ello, tanto la HNF como las HBPM catalizan la inactivacin del FXa por medio de la antitrombina. Contrastando con la inhibicin del FXa, la catlisis de la inactivacin de la trombina mediada por antitrombina, requiere la formacin de un complejo terciario heparina-antitrombina-trombina. Este complejo puede estar formado tan slo por cadenas de al menos 18 monosacridos, lo que explica por qu las HBPM poseen una menor actividad inhibidora de la trombina que la HNF.

Algoritmo en caso de sospecha de hemorragia por heparinaEn caso de hemorragia inducida por heparina el primer paso requiere una estrecha monitorizacin de los tiempos TTPa y/o TCA. Sigue un segundo paso teraputico: titulacin de protamina de acuerdo a la dosis de heparina administrada y nueva monitorizacin de TTPa y/o TCA, que tiene como objetivo normalizar estos parmetros para evitar la sobredosis de protamina. Si la hemorragia persiste a pesar de la normalizacin de los parmetros de laboratorio, considerar otras posibles causas subyacentes (p. ej., deficiencia de algn factor, causa quirrgica, trombocitopenia inducida por heparina), que requerirn una monitorizacin y terapia diferentes.

Antagonismo del efecto de HBPM en caso de sobredosisEl clorhidrato de protamina revierte la inhibicin del FIIa (trombina) inducida por las HBPM, por tanto inhibe la actividad antitrombina. Sin embargo carece de actividad frente a la accin anti-FXa, por lo que la inhibicin sera slo parcial. Se puede considerar que la protamina no es un antdoto especfico para frenar la hemorragia inducida por una sobredosis de HBPM.

Algoritmo en caso de sospecha de hemorragia por HBPMEl primer paso consistir en la monitorizacin basal de la actividad anti-Xa. Un segundo paso teraputico se basar en la administracin de plasma para restaurar los factores de coagulacin necesarios (p. ej., FI, II, VIIa, VII y IX). Una dosis nica de protamina, para reducir la hemorragia, puede resultar til, ya que revierte el efecto antitrombina, pese a que no existen datos en la literatura que sustenten esta prctica. Puesto que no existen antdotos, es necesario monitorizar estrechamente la actividad anti-Xa, que puede utilizarse como marcador de la monitorizacin. El objetivo principal es la reduccin de la prdida de sangre. Como en otros casos, debemos recordar que la hemorragia puede tener una causa quirrgica y requerir tratamiento especfico. Si el algoritmo de tratamiento descrito previamente falla y la hemorragia persiste, puede probarse con la administracin en bolo de una dosis de FVIIa recombinante, aunque los resultados hallados en la literatura especializada son contradictorios. Asimismo, se ha sugerido que la plasmafresis puede ser teraputicamente efectiva porque elimina los factores de coagulacin, tanto normales como los inhibidos por las heparinas, por esta tcnica. En ambos casos es necesaria una mayor experiencia clnica para avalar estos tratamientos.

Heparinas de bajo peso molecular (HBPM)Las HBPM son glucosaminoglucanos de un peso molecular de 4-8 kDa que difieren entre s por el mtodo qumico de fraccionamiento de la molcula de HNF, lo cual conlleva diferente porcentajes de riqueza en fracciones de pequeo peso. Estos agentes anticoagulantes inhiben los FXa y FIIa, con un cociente de inhibicin entre ambos variable entre 2-4:1. Su biodisponibilidad es del 100 % tras administracin subcutnea y tienen una vida media de entre 120-240 min tras administracin intravenosa y de 240-480 min tras administracin subcutnea, siendo su eliminacin fundamentalmente renal.

Mecanismo de accinEl sitio activo de la HNF y de la HBPM es la secuencia pentasacardica. Esta se une a la antitrombina y permite el llamado cambio conformacional de la molcula de antitrombina, lo que incrementa la afinidad de la misma por los FXa y FIIa y en consecuencia la inactivacin de los mismos. Los complejos antitrombina-HBPM muestran una mayor afinidad por FXa (2-4:1) que los complejos HNF-antitrombina que inhiben los FIIa y FXa en una proporcin 1:1. La interaccin de la HNF y las HBPM con antitrombina est mediada por la secuencia pentasacardica de| 366 | haematologica/edicin espaola | 2005;90(Supl 1)

DanaparoideEs un heparinoide de bajo peso molecular, extrado de la mucosa gstrica porcina, utilizado como alternativa00


a la heparina en los pacientes que han desarrollado trombocitopenia. Es un glucosaminoglucano formado por una mezcla de heparn sulfato (85 %), dermatn sulfato y condroitn sulfato. Se diferencia de las heparinas de bajo peso molecular por el hecho de carecer de fragmentos de heparina. Tiene un peso molecular 4-10 kDa. Su biodisponibilidad es del 100 % tras administracin subcutnea, presentando una vida media de 25 h tras administracin intravenosa. Su eliminacin se realiza fundamentalmente por va renal.

Este anticoagulante est indicado en los pacientes con trombocitopenia inducida por heparina.

Mecanismo de accinLa lepirudina acta como inhibidor directo y altamente especfico de la trombina, al bloquear el sitio activo y el sitio 2 de la misma. Gracias a ello evita la rotura del fibringeno en monmeros de fibrina. Asimismo, la lepirudina inhibe la trombina circulante y la unida al cogulo. Como consecuencia de su actividad sobre la trombina unida al cogulo, los pacientes pueden comenzar a sangrar espontneamente (p. ej., en los puntos de insercin de catteres). Adems, inhibe la activacin plaquetaria mediada por trombina. Su mecanismo de accin, a diferencia de la heparina, es independiente de la antitrombina III.

Mecanismo de accinAl igual que las HBPM, la accin anticoagulante del danaparoide se debe una inhibicin del FXa, que es la accin ms importante, y FIIa en una proporcin 22:1. Tambin inhibe FIXa. La monitorizacin se realiza determinando la actividad anti-FXa.

Algoritmo en caso de sospecha de hemorragia por lepirudina Algoritmo en caso de sospecha de hemorragia por danaparoideDesafortunadamente no existen datos o experiencias recogidas de la literatura mdica acerca del xito del tratamiento de sobredosis o hemorragias inducidas por danaparoide. El primer paso en caso de hemorragias por sobredosificacin es realizar una monitorizacin de base de la actividad anti-Xa. Esto requiere un laboratorio especializado y pueden existir problemas en laboratorios de hospitales no familiarizados con este mtodo. Desde el punto de vista teraputico, debido a que no existe un antdoto especfico para el danaparoide, el tratamiento de primera lnea es la sustitucin por plasma fresco para restaurar la actividad de los factores de coagulacin (p. ej., FI, II, VII, VIII, IX y X) y se vern los resultados obtenidos procediendo de nuevo a la monitorizacin estrecha de la actividad anti-Xa. El clorhidrato de protamina no est indicado ya que el danaparoide tan slo posee un ligero efecto inhibidor de FIIA. La normalizacin de este parmetro puede utilizarse como marcador de monitorizacin. El objetivo principal es la reduccin de la prdida de sangre. Como siempre debemos recordar que la hemorragia puede tener una causa quirrgica y requerir una intervencin adecuada. Si es preciso tratar una sobredosis de lepirudina o una hemorragia inducida por ella, es necesario monitorizar el TTPa y TCE (tiempo de ecarina) que es el punto clave de monitorizacin. La sustitucin del plasma, para restaurar la actividad de trombina, sera el paso teraputico inicial. En caso de hemorragia por sobredosificacin no existe antdoto para este producto, por lo que se debe considerar la hemodilisis de gran volumen con hemofiltros de gran flujo, como mtodo de eleccin para eliminar el exceso de lepirudina, incluso en pacientes sin insuficiencia renal. Puede resultar necesario monitorizar la funcin plaquetaria (p. ej., analizador de la funcin plaquetaria, PFA-100) y en su caso considerar la administracin de concentrados de plaquetas. El objetivo es la normalizacin del TTPa (p. ej., 30-40 s) y/o TCE (p. ej., 40-60 s) dependiendo de los mtodos analticos utilizados. Como en otros casos, recordar siempre que la hemorragia puede tener una causa quirrgica y requerir reintervencin.

FondaparinuxEs un pentasacrido formado por cinco monosacridos sulfatados que poseen el sitio de unin activo de la heparina no fraccionada. Su peso molecular es de 1.728 Da. Tiene una biodisponibilidad del 100 % tras administracin subcutnea y su vida media es de 17-21 h. Su eliminacin se realiza de forma inalterada por va renal. La insuficiencia renal prolonga la vida media.

LepirudinaLa lepirudina es una hirudina recombinante, obtenida de levaduras, con una estructura polipeptdica de 65 aos y con un peso molecular de 7 kDa. Su biodisponibilidad es del 100 % tras administracin intravenosa y presenta una vida media de 60-120 min. Se elimina de forma inalterada por los riones. En caso de insuficiencia renal se prolonga la vida media de eliminacin a 60 h.00

Mecanismo de accinEl fondaparinux es un inhibidor selectivo del FXa, sin actividad sobre la trombina. El fondaparinux se une ahaematologica/edicin espaola | 2005;90(Supl 1) | 367 |


la antitrombina e induce un cambio conformacional que hace que aumente la afinidad de antitrombina por el factor Xa lo que hace que se inhiba la activacin de protrombina. Posteriormente el fondaparinux se desprende de la antitrombina y se une a otra molcula de antitrombina, por lo que su efecto es antitrombina-dependiente.

El tratamiento de una posible sobredosis, por el momento sigue siendo una incgnita, si bien el rFVIIa ofrece buenas perspectivas al respecto.

Otros frmacos que inducen hemorragiaEn este apartado se pueden incluir los antiagregantes plaquetarios y la mayora de los antiinflamatorios no esteroides (AINE). La eventual hemorragia se produce, lgicamente, como algo no deseado. Entre los antiagregantes hay que separar los siguientes apartados en funcin de su utilizacin y desde un punto de vista prctico: 1. Utilizados en intervencionismo cardaco y eventualmente en angina inestable: Bloqueantes de receptores GPIIb/IIIa: abciximab, eptifibtida, tirofibn y otros. 2. Utilizados en prevencin secundaria: a) Antagonistas de receptores de ADP: clopidogrel, ticlopidina. b) Bloqueantes de ciclooxigenasa: cido acetilsaliclico, triflusal y otros.

Algoritmo en caso de sospecha de hemorragia por fondaparinuxEl paso inicial es la monitorizacin basal de la actividad anti-Xa. Desde el punto de vista teraputico, puesto que no existe un antdoto especfico, la administracin de plasma para restaurar la actividad de los factores de coagulacin FI, II, VIIa, VII y IX ser recomendable. Adems puede que sea necesaria la administracin de concentrados de fibringeno. Tras esta prctica teraputica, debemos de nuevo monitorizar la actividad anti-FXa, ya que su normalizacin es la mejor seal de eficacia del tratamiento para conseguir el objetivo principal que es la reduccin de la prdida de sangre. Si el tratamiento descrito previamente falla y la hemorragia persiste, podra administrarse FVIIa recombinante (90 g/kg) que revierte la fibrinlisis inducida por fondaparinux y el incremento del tiempo de formacin de trombina en voluntarios sanos. Como en todos los casos de hemorragias, hay que pensar que esta puede tener una causa quirrgica y requerir la correspondiente intervencin.

Bibliografa Anticoagulantes oralesSu estudio parti de las investigaciones de Schofiel quien en 1920 describi la enfermedad denominada del trbol dulce que afectaba al ganado de Dakota del Norte y Canad. El sntoma principal era una tendencia hemorrgica importante y se deba a la ingestin de heno (Melilotus albus) mal ensilado. En 1939, Campbell y Link aislaron e identificaron el agente causal de los trastornos hemorrgicos; lo denominaron dicumarina y, posteriormente, dicumarol o bis-hidroxicumarina. En 1944 Nicol y Fasset introdujeron este frmaco en prevencin de recidivas de infarto de miocardio. Pero esta terapia mostr inconvenientes a pesar de la ventaja de su administracin oral: absorcin irregular, duracin prolongada, interacciones con otros frmacos, riesgo de hemorragia, lo que condujo a la sntesis de la warfarina y el acenocumarol. La evidente relacin estructural con la vitamina K, condujo a la demostracin de su mecanismo de accin como antimetabolitos de dicha vitamina, impidiendo la necesaria activacin de la protrombina. En el momento actual la Agencia Europea del Medicamento acaba de aprobar un nuevo anticoagulante, el ximelagatrn, activo por va oral, que apenas presenta interacciones ni los inconvenientes de los cumarnicos, actuando como antitrombnico.| 368 | haematologica/edicin espaola | 2005;90(Supl 1)

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trat avanzado hemorragia masiva

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