trabajo fin de grado tÍtulo: farmacologÍa de la …147.96.70.122/web/tfg/tfg/memoria/elena calvo...
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FACULTAD DE FARMACIA
UNIVERSIDAD COMPLUTENSE
TRABAJO FIN DE GRADO
TIacuteTULO FARMACOLOGIacuteA DE LA
HEMOSTASIA ANTIAGREGANTES
PLAQUETARIOS
Autor Elena Calvo Moraleda
Fecha Julio 2020
Tutor Joseacute Antonio Romero Garrido
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Iacutendice
1 RESUMEN 3
2 OBJETIVOS Y METODOLOGIacuteA 3
3 INTRODUCCIOacuteN 4
31 iquestQueacute es la hemostasia 4
32 Trombosis 4
33 Desarrollo del proceso de agregacioacuten plaquetaria 6
4 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN 6
41 Faacutermacos inhibidores de la siacutentesis de TXA2 7
411 Aacutecido acetilsaliciacutelico 7
412 Triflusal 9
42 Faacutermacos inhibidores de la agregacioacuten plaquetaria inducida por ADP 9
421 Antagonistas irreversibles del receptor P2Y12 de ADP 10
422 Antagonistas reversibles del receptor P2Y12 de ADP 13
43 Faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa 14
431 Abciximab 15
432 Eptifibatida y Tirofibaacuten 15
44 Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc) 16
441 Inhibidores de fosfodiesterasas 16
442 Moduladores de ciclasas 17
5 CONCLUSIONES 18
6 BIBLIOGRAFIacuteA 18
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1 RESUMEN
Resumen La aterosclerosis es una de las principales causas de morbimortalidad en el mundo
Su etiologiacutea no estaacute del todo aclarada Sin embargo se ha demostrado que tras la rotura de la
placa ateroescleroacutetica los procesos de adhesioacuten activacioacuten y agregacioacuten plaquetarios juegan
un papel importante en la progresioacuten y en las complicaciones isqueacutemicas de las enfermedades
cardiovasculares cerebrovasculares y arteriales perifeacutericas Estos procesos plaquetarios
constituyen dianas terapeacuteuticas de intereacutes para el tratamiento de la trombosis arterial Para ello
se recurre a una amplia variedad de faacutermacos antiplaquetarios asiacute como al desarrollo de nuevos
antiagregantes plaquetarios
Palabras clave antiagregantes plaquetarios trombosis enfermedad cardiovascular y
cerebrovascular
Abstract Atherosclerosis is one of the main causes of morbidity and mortality in the world
Its etiology is not entirely clear Nevertheless after breakdown of the atherosclerotic plaque
platelet adhesion activation and aggregation processes have been demonstrate to play an
important role in the progression and ischemic complications of cardiovascular accident stroke
and peripheral arterial disease These platelet processes constitute relevant therapeutic targets
for the treatment of arterial thrombosis Therefore a wide variety of antiplatelet agents are used
as well as the development of new antiplatelet drugs
Key words antiplatelet drugs thrombosis cardiovascular disease and stroke
2 OBJETIVOS Y METODOLOGIacuteA
El presente trabajo se centra en profundizar en los mecanismos de accioacuten de los distintos
agentes antiagregantes plaquetarios empleados como base del tratamiento y prevencioacuten
secundaria de trastornos tromboacuteticos de origen arterial Para ello
Se ofrece una visioacuten detallada acerca de las distintas opciones terapeacuteuticas actuales
incluyendo su aplicacioacuten cliacutenica preferente y sus efectos secundarios
Se muestran alternativas terapeacuteuticas en situaciones de fracaso o resistencia al
tratamiento inicial
Se incluyen faacutermacos autorizados y comercializados en la uacuteltima deacutecada asiacute como
faacutermacos en desarrollo
Metodologiacutea Para el desarrollo de esta revisioacuten bibliograacutefica se ha realizado una buacutesqueda
sobre la situacioacuten actual de la farmacoterapia antiplaquetar Como fuentes se han empleado
diversos libros en formato electroacutenico de Farmacologiacutea Hematologiacutea y Fisiologiacutea Humana asiacute
como artiacuteculos en la red (procedentes de publicaciones hospitalarias revistas meacutedicas entre
otros) centraacutendose la revisioacuten en el mecanismo de accioacuten caracteriacutesticas indicaciones
terapeacuteuticas y reacciones adversas de los antiagregantes plaquetarios destacados en la uacuteltima
deacutecada
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3 INTRODUCCIOacuteN
31 iquestQueacute es la hemostasia
La hemostasia es el conjunto de mecanismos fisioloacutegicos que mantienen la sangre fluida e
impiden la peacuterdida de la misma debida a la rotura o dantildeo de un vaso sanguiacuteneo1 Ante esta
situacioacuten el proceso debe ser raacutepido efectivo y localizado en la zona afectada2 Consta de
cuatro pasos2-5
1 Espasmo vascular Cuando se dantildea un vaso sanguiacuteneo el muacutesculo liso de sus paredes
se contrae para reducir el flujo sanguiacuteneo y la presioacuten dentro del vaso de manera
temporal mientras se ponen en marcha el resto de mecanismos hemostaacuteticos
La vasoconstriccioacuten se puede deber al dantildeo directo sobre el muacutesculo liso a las
sustancias paracrinas liberadas por las plaquetas activadas y por el endotelio dantildeado y
a los reflejos desencadenados por los nociceptores
2 Formacioacuten del tapoacuten plaquetario Normalmente el endotelio del vaso sanguiacuteneo
separa las fibras de colaacutegeno de la sangre Al dantildearse la pared vascular el colaacutegeno
queda expuesto y entra en contacto con los elementos circulantes de la sangre en
especial las plaquetas Eacutestas se adhieren al colaacutegeno de la zona vascular dantildeada
(adhesioacuten plaquetaria) se activan cambian de forma y liberan el contenido de sus
graacutenulos (activacioacuten plaquetaria) Gracias a las sustancias liberadas y al cambio de una
forma discoide a la emisioacuten de pseudoacutepodos atraeraacute maacutes plaquetas a la zona afectada
que se uniraacuten a las anteriores formando el tapoacuten plaquetario (agregacioacuten plaquetaria)
Este proceso se veraacute en detalle maacutes adelante (ver apartado 33)
3 Formacioacuten del coaacutegulo El tapoacuten plaquetario (hemostasia primaria) recieacuten originado
es eficaz cuando el orificio generado en la superficie vascular es pequentildeo En caso
contrario intervienen las reacciones en cascada de la coagulacioacuten sanguiacutenea cuyo
producto final es la fibrina (derivada de la conversioacuten del fibrinoacutegeno por accioacuten de la
trombina) que refuerza y estabiliza el tapoacuten plaquetario formando un coaacutegulo
(hemostasia secundaria)6 Ver figura 2
4 Disolucioacuten del coaacutegulo Una vez reparado el vaso afectado se disuelve la fibrina del
coaacutegulo por accioacuten de la plasmina durante el proceso de fibrinoacutelisis
32 Trombosis
En condiciones normales (ausencia de dantildeo) las plaquetas repelen el endotelio vascular y se
repelen entre siacute Esto es debido a que las ceacutelulas del endotelio intacto secretan prostaciclina I2
(PGI2) a partir de liacutepidos de su membrana y oacutexido niacutetrico (Figura 1) Ambas sustancias actuacutean
como vasodilatadores e inhiben la activacioacuten y agregacioacuten de las plaquetas Ademaacutes las ceacutelulas
endoteliales presentan adenosinfosfatasa CD39 enzima encargada de la conversioacuten de
adenosindifosfato (ADP) en adenosinmonofosfato (AMP) y foacutesforo inorgaacutenico (Pi) pues las
plaquetas activadas liberan ADP que promueve la agregacioacuten plaquetaria157 De este modo se
impide que el tapoacuten plaquetario se extienda maacutes allaacute de la lesioacuten y se obstaculice el flujo
sanguiacuteneo
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Figura 1 Esquema del endotelio vascular en ausencia y presencia de dantildeo5
Sin embargo hay situaciones en las que se forma un tapoacuten hemostaacutetico en la superficie vascular
en ausencia de hemorragia Este proceso patoloacutegico se denomina trombosis Por eso al tapoacuten
hemostaacutetico se le conoce como trombo que altera el flujo sanguiacuteneo18 Se diferencian dos tipos
de trombos89
Trombo arterial o blanco por su composicioacuten rica en plaquetas leucocitos y pobre en
fibrina Se asocia fundamentalmente a la aterosclerosis ya que al desprenderse el
trombo o parte del mismo interrumpe el flujo sanguiacuteneo provocando isquemia o muerte
del tejido irrigado
Trombo venoso o rojo por su composicioacuten rica en fibrina eritrocitos y pobre en
plaquetas Se asocia fundamentalmente al estancamiento de la sangre venosa (eacutestasis
sanguiacutenea) generalmente en extremidades inferiores
Cuando un trombo (arterial o venoso) se desprende se forma un eacutembolo que puede seguir la
direccioacuten del flujo sanguiacuteneo hasta quedar atrapado en un vaso pudiendo originar diversas
patologiacuteas a nivel cardiaco (infarto agudo de miocardio) a nivel cerebral (accidente
cerebrovascular o ictus) a nivel pulmonar (embolia pulmonar) o afectacioacuten de otros oacuterganos
De ahiacute la importancia del empleo de faacutermacos antitromboacuteticos como11011
Antiagregantes Encargados de inhibir el proceso de activacioacuten o agregacioacuten
plaquetaria Previenen la formacioacuten de trombos en la regioacuten arterial Este grupo de
faacutermacos se desarollaraacuten en profundidad a lo largo de esta revisioacuten bibliograacutefica
Anticoagulantes Encargados de inhibir el proceso de formacioacuten de fibrina Previenen
la formacioacuten de trombos en la regioacuten venosa
Fibrinoliacuteticos Encargados de la degradacioacuten de la fibrina (disolucioacuten del trombo
establecido)
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33 Desarrollo del proceso de agregacioacuten plaquetaria
Como se ha expuesto anteriormente cuando se dantildea el endotelio vascular el colaacutegeno entra en
contacto con las plaquetas circulantes Ante esta lesioacuten las plaquetas se movilizan hacia la zona
afectada y se adhieren a ella (adhesioacuten plaquetaria) gracias a la interaccioacuten del complejo
GP IbIXV los receptores de colaacutegeno GP VI y GP IaIIa de la superficie plaquetar con las
fibras de colaacutegeno el factor de von Willebrand (FvW) y otras proteiacutenas adhesivas como
laminina vitronectina y fibronectina1612
A continuacioacuten se produce la activacioacuten plaquetaria en la que se pone en marcha una cascada
de transduccioacuten de sentildeales que lleva a la formacioacuten de segundos mensajeros responsables del
aumento del calcio intracelular y de la emisioacuten de pseudoacutepodos junto con la secrecioacuten del
contenido de los graacutenulos plaquetarios Las sustancias liberadas son epinefrina trombina
tromboxano A2 (TXA2) ADP serotonina (5-HT) colaacutegeno factor activador de plaquetas
(PAF) que actuacutean como agonistas originando una disminucioacuten de los niveles de
adenosinmonofosfato ciacuteclico (AMPc) un aumento de los niveles de calcio intracelular
acelerando asiacute la formacioacuten del tapoacuten plaquetario y atrayendo maacutes plaquetas hacia la zona16713
Como consecuencia del cambio morfoloacutegico de las plaquetas quedan expuestos mayor nuacutemero
de receptores entre los que destaca la glicoproteiacutena IIb-IIIa (integrina αIIbβ3)14 que reconoce
una secuencia aminoaciacutedica caracteriacutestica del fibrinoacutegeno15 Asiacute y en presencia de calcio112
se establece la unioacuten entre plaquetas (GP IIb-IIIa de la plaqueta A ndash fibrinoacutegeno ndash GP IIb-IIIa
de la plaqueta B) es decir la agregacioacuten plaquetaria1616 Ver Figura 2
Figura 2 Esquema del proceso de agregacioacuten plaquetaria y de coagulacioacuten9
4 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
Los antiagregantes plaquetarios son faacutermacos cuyo objetivo es inhibir la funcioacuten plaquetaria
(solos o en combinacioacuten) y suponen una parte importante de la terapia cardiovascular actual814
en situaciones de riesgo de episodio obstructivo coronario yo cerebral cirugiacutea vascular diaacutelisis
o prevencioacuten de trombosis venosa profunda16-18
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Los antiagregantes plaquetarios a desarrollar se clasifican de la siguiente manera1913
Faacutermacos inhibidores de la siacutentesis de TXA2
- Inhibidores de ciclooxigenasa (COX) aacutecido acetilsaliciacutelico y triflusal
Faacutermacos inhibidores de la agregacioacuten plaquetaria inducida por ADP (antagonistas
del receptor P2Y12 de ADP)
- Antagonistas irreversibles del receptor P2Y12 de ADP ticlopidina clopidogrel y
prasugrel
- Antagonistas reversibles del receptor P2Y12 de ADP ticagrelor cangrelor y
elinogrel
Faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa
- Antagonistas del receptor GP IIb-IIIa intravenosos abciximab eptifibatida
tirofibaacuten
Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc)
- Inhibidores de fosfodiesterasas dipiridamol cilostazol
- Moduladores de ciclasas epoprostenol iloprost
41 Faacutermacos inhibidores de la siacutentesis de TXA2
En el proceso de agregacioacuten plaquetaria (apartado 33) se ha comentado que durante la
activacioacuten se produce un incremento del calcio intracelular Este aumento estimula viacuteas
metaboacutelicas en las que intervienen fosfolipasas que amplifican la activacioacuten plaquetaria y con
ello una mayor adhesioacuten y agregacioacuten12 Es el caso de la fosfolipasa A2 (PLA2) que actuacutea sobre
la fosfatidilcolina liberando aacutecido araquidoacutenico (precursor de prostaglandinas)13 El aacutecido
araquidoacutenico (AA) es metabolizado por la enzima COX formando derivados de
prostaglandinas (PGG2 y PGH2) que por accioacuten de la tromboxano sintasa lleva a la formacioacuten
de TXA2 potente agonista plaquetario con efecto proagregante y vasoconstrictor A partir del
AA tambieacuten se genera PGI2 (con acciones antagoacutenicas al TXA2) que inhibe la agregacioacuten
plaquetaria y es vasodilatador al estimular la adenilciclasa (aumento de AMPc)11213
411 Aacutecido acetilsaliciacutelico
El aacutecido acetilsaliciacutelico (AAS) actuacutea de forma selectiva e irreversible sobre la enzima COX en
concreto sobre la isoforma constitutiva (COX-1) en mayor medida que sobre la inducida
(COX-2) inhibiendo asiacute la conversioacuten del AA en la PGH2 (precursora del TXA2) Esta
inhibicioacuten se debe a la acetilacioacuten de una serina del sitio activo de la enzima (serina 529 para
COX-1 y serina 516 para COX-2)19
Como las plaquetas son elementos formes anucleados dicha inhibicioacuten persiste durante toda la
semivida circulante de la plaqueta (7-10 diacuteas)8131417-20 a diferencia de las celulas endoteliales
que son capaces de sintetizar de novo la enzima13 La recuperacioacuten de la funcioacuten plaquetaria
normal se debe al recambio plaquetario ya que a diario se renuevan entre el 10-15 de las
plaquetas normalizaacutendose la hemostasia a los 2-3 diacuteas de interrumpir el tratamiento20
Se ha demostrado que dicha inhibicioacuten tiene lugar a dosis bajas de faacutermaco (75-325 mgdiacutea)1317
predominando su accioacuten sobre la COX-1 plaquetar y sin alterar la siacutentesis de PGI2 (efecto
antiagregante)814 dependiente de COX-2111
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Este faacutermaco se administra por viacutea oral y se absorbe raacutepidamente a nivel del tracto
gastrointestinal Presenta una vida media de 03 horas ya que raacutepidamente es hidrolizado a aacutecido
saliciacutelico metabolito con cierta accioacuten que compite con el faacutermaco de partida1131920
Indicaciones terapeacuteuticas Faacutermaco de primera eleccioacuten en pacientes de alto riesgo para la
prevencioacuten secundaria de enfermedades isqueacutemicas cardiovasculares cerebrovasculares y
arteriales perifeacutericas113 Autorizado y comercializado en Espantildea como tratamiento de larga
duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21
Reacciones adversas Dosis-dependientes y localizadas principalmente a nivel del tracto
gastrointestinal Debido a su mecanismo de accioacuten se inhibe la siacutentesis de PGI2 que contrarresta
la secrecioacuten aacutecida del estoacutemago causando naacuteuseas pirosis dolor epigaacutestrico uacutelcera
gastroduodenal o hemorragia digestiva1115 Por ello estaacute contraindicado en pacientes que
presenten uacutelcera peacuteptica activa1 asiacute como alergia al principio activo trastornos hemorraacutegicos
o de la coagulacioacuten por riesgo de hemorragia generalizada13 y en pacientes menores de 16 antildeos
en el transcurso de infecciones viacutericas (gripe o varicela) por la posibilidad de sufrir el Siacutendrome
de Reye1 Se debe tomar con precaucioacuten en pacientes con antecedentes de uacutelcera peacuteptica o
dispepsia17 afecciones hepaacuteticas o renales estado de hipovolemia (por el riesgo de toxicidad)15
asmaacuteticos (riesgo de broncoespasmo) y durante el embarazo
Resistencia A pesar de ser el faacutermaco de primera eleccioacuten en siacutendromes coronarios agudos
hay pacientes que incluso a dosis terapeacuteuticas adecuadas sufren episodios coronarios
recurrentes relacionados con una inhibicioacuten antiplaquetaria deficiente24 Este hecho se conoce
como resistencia cliacutenica al AAS y estaacute estrechamente relacionada con la variedad
interindividual25 La prevalencia de este fenoacutemeno no se ha determinado auacuten por completo ya
que se produce entre un 1 y un 60 de los pacientes tratados24 No obstante siacute se ha podido
establecer la correlacioacuten entre la resistencia al AAS y el aumento del riesgo de accidentes
cardiovasculares y cerebrovasculares en comparacioacuten con pacientes que responden
adecuadamente al tratamiento gracias a diversos estudios prospectivos y retrospectivos25
Los mecanismos de resistencia al aacutecido acetilsaliciacutelico son diversos A continuacioacuten se
enumeran en funcioacuten de su relacioacuten con la enzima COX-1222425
- Mecanismos relacionados con COX-1 incumplimiento terapeacuteutico dosis prescritas
inadecuadas baja absorcioacuten uso concomitante de AINEs polimorfismo de la enzima
COX-1
- Mecanismos no relacionados con COX-1 aumento de TXA2 no vinculado a COX-1
niveles elevados de FvW P-selectina o ADP estreacutes disfuncioacuten endotelial inflamacioacuten
polimorfismo de la glicoproteiacutena IIb-IIIa (alelo PIA2) metabolismo acelerado con
aumento de prostaglandinas vasoconstrictoras derivadas del AA (por ejemplo PGF2) y
situaciones cliacutenicas como obesidad hipertensioacuten arterial dislipemia diabetes
insuficiencia cardiaca congestiva o angina inestable
Los pacientes resistentes al AAS tambieacuten se conocen como metabolizadores ultrarraacutepidos Se
caracterizan por tener una actividad enzimaacutetica en la metabolizacioacuten de faacutermacos superior a la
habitual de manera que los niveles plasmaacuteticos de AAS formados son menores de los
requeridos para una adecuada inhibicioacuten de la agregacioacuten plaquetaria26
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Interacciones El riesgo de sangrado y sus complicaciones puede aumentar con el uso
concomitante de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) como el ibuprofeno indometacina
ketoprofeno o naproxeno22 El ibuprofeno es un inhibidor reversible de la COX e interfiere en
la unioacuten del AAS a su diana produciendo una interaccioacuten de tipo farmacodinaacutemico De esta
manera cuando el ibuprofeno se libera la COX ya no puede ser inhibida porque gran parte del
AAS se ha eliminado por su corta vida media siendo menos eficaz como cardioprotector23
Al ser un AINE el ibuprofeno tambieacuten potencia el efecto gastrolesivo del AAS Como
alternativa en pacientes de alto riesgo cardiovascular se deben emplear analgeacutesicos que no
afecten a la agregacion plaquetaria por ejemplo paracetamol
412 Triflusal
El triflusal es un faacutermaco de investigacioacuten espantildeola16 y anaacutelogo del AAS que presenta un grupo
trifluorometano en su estructura1115 Carece de actividad analgeacutesica antiinflamatoria y
antipireacutetica pero al igual que el AAS inhibe selectivamente la COX-1171820 sin afectar al
metabolismo del aacutecido araquidoacutenico en las ceacutelulas endoteliales119 Ademaacutes inhibe la
fosfodiesterasa del adenosinmonofosfato ciacuteclico (AMPc) y del guanosinmonofosfato ciacuteclico
(GMPc) limitando la movilizacioacuten de calcio y la agregacioacuten plaquetaria dependiente de los
mismos15171920 Asimismo el triflusal estimula la enzima oacutexido niacutetrico sintasa que aumenta la
produccioacuten de oacutexido niacutetrico con efecto vasodilatador y antiagregante en mayor proporcioacuten que
el AAS19
El triflusal por su mecanismo de accioacuten muacuteltiple presenta un perfil terapeacuteutico similar al del
AAS pero con un perfil de seguridad maacutes favorable1719 Se administra por viacutea oral con una
biodisponibilidad superior al 80 y una unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticas del 100 Su vida media
es 05 horas ya que se metaboliza raacutepidamente a aacutecido 2-hidroxi-4-trifluorometilbenzoico
(HTB)1115 por desacetilacioacuten El HTB generado es un metabolito activo con accioacuten
antiagregante y semivida superior a las 24 horas que potencia el efecto del triflusal19
mantenieacutendose a partir de los 8-10 diacuteas de tratamiento1
Indicaciones terapeacuteuticas El triflusal se emplea en la prevencioacuten secundaria de enfermedades
isqueacutemicas cardiovasculares cerebrovasculares y arteriales perifeacutericas en situaciones de
resistencia al AAS o en pacientes geriaacutetricos115 y a una dosis de mantenimiento de 300-600
mg al diacutea11718 Ha sido autorizado y comercializado en Espantildea como tratamiento de larga
duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21
Reacciones adversas Similares a las del aacutecido acetilsaliciacutelico y otros AINEs11 Sin embargo
diferentes estudios sentildealan que el triflusal provoca menor incidencia de hemorragia y mayor de
dispepsia113 Algunos autores sentildealan que tambieacuten puede ocasionar fotosensibilidad15
42 Faacutermacos inhibidores de la agregacioacuten plaquetaria inducida por ADP
El segundo grupo de faacutermacos antiplaquetarios se encuentra relacionado con el
adenosindifosfato (ADP) y sus correspondientes receptores P2X P2Y1 y P2Y12 plaquetares1
Los receptores P2Y1 se relacionan con la viacutea de sentildealizacioacuten Gq-PLC-IP3-Ca2+ que inducen
cambios conformacionales en el receptor e inician la agregacioacuten plaquetaria a traveacutes de la
movilizacioacuten del calcio En cambio los receptores P2Y12 tras ser activados por ADP se
acoplan a la proteiacutena G inhibidora (Gi) que inhibe la enzima adenilato ciclasa
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Como consecuencia disminuye la concentracioacuten de AMPc intracelular y se produce una menor
inhibicioacuten de la activacioacuten plaquetaria dependiente del mismo14 Ademaacutes se generan otros
procesos intracelulares como la liberacioacuten del contenido de los graacutenulos siacutentesis de TXA2 y
activacioacuten del receptor de la glucoproteiacutena IIb-IIIa originando una amplificacioacuten de la
agregacioacuten y la estabilizacioacuten del tapoacuten plaquetario27
Seguacuten estudios farmacoloacutegicos la estimulacioacuten de los receptores P2Y1 y P2Y12 es necesaria
para generar la activacioacuten plaquetaria aunque los efectos provocados por el ADP se producen
principalmente sobre los receptores P2Y12 El bloqueo de dicho receptor es fundamental para
inhibir la activacioacuten y agregacioacuten e impedir la formacioacuten del trombo plaquetario27
421 Antagonistas irreversibles del receptor P2Y12 de ADP
4211 Ticlopidina
La ticlopidina pertenece a la familia de las tienopiridinas de primera generacioacuten que inhiben de
manera irreversible la agregacioacuten plaquetaria dependiente del ADP Se administra por viacutea oral
y se caracteriza por una biodisponibilidad elevada14 una unioacuten del 95 a proteiacutenas plasmaacuteticas
entre las que destaca la albuacutemina13 y una semivida breve de 24 a 33 horas20 para la dosis uacutenica
y de hasta 14 diacuteas tras dosis repetidas13 La administracioacuten reiterada del faacutermaco propicia una
disminucioacuten de la expresioacuten de receptores P2Y12 en lugar de una disminucioacuten de la afinidad del
ADP por su receptor11
La ticlopidina es un profaacutermaco que requiere activacioacuten hepaacutetica por el citocromo P-450 dando
lugar a la formacioacuten de su metabolito activo responsable de establecer un puente disulfuro a
traveacutes de su grupo tiol con un residuo libre de cisteiacutena de la regioacuten extracelular del receptor
P2Y121415 Para causar la inhibicioacuten irreversible de dicho receptor se requiere una dosis de
250 mg cada 12 horas Al ser un faacutermaco de comienzo de accioacuten lento (de 3 a 7 diacuteas para
alcanzar su efecto maacuteximo) en ocasiones se emplean dosis iniciales de 500 mg para que su
efecto sea maacutes raacutepido89
Indicaciones terapeacuteuticas Su uso estaacute relacionado con la prevencioacuten secundaria de la
enfermedad cerebrovascular recurrente especialmente en accidente isqueacutemico transitorio
deacuteficit neuroloacutegico isqueacutemico reversible o ictus menor1418 Tambieacuten en la prevencioacuten de
accidentes tromboemboacutelicos coronarios en pacientes con claudicacioacuten intermitente y en
prevencioacuten y correccioacuten de las alteraciones plaquetarias inducidas por hemodiaacutelisis o circuitos
extracorpoacutereos18 Se puede emplear a dosis bajas (100-250 mg diarios) y en combinacioacuten con
AAS en la prevencioacuten de la trombosis de endoproacutetesis coronarias19
Reacciones adversas Debido a sus efectos adversos la ticlopidina es un faacutermaco de
diagnoacutestico hospitalario21 cuyo uso debe limitarse a pacientes que no toleren el AAS o en
quienes haya fracasado el mismo917 Entre sus reacciones adversas destacan los trastornos
hematoloacutegicos como agranulocitosis leucopenia y trombocitopenia lo que ha limitado su uso
A pesar de su baja incidencia (1 caso de cada 1600-4800 pacientes) tras la colocacioacuten de un
stent puede causar siacutendrome hemoliacutetico ureacutemico y puacuterpura trombocitopeacutenica tromboacutetica14 que
revierten tras cesar su administracioacuten Por todo ello la ticlopidina ha sido desbancada por otros
faacutermacos tienopiridiacutenicos181114 aun estando autorizada y comercializada en Espantildea21
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En un 20 de los pacientes causa alteraciones gastrointestinales (naacuteuseas dispepsia y diarrea)
en un 5 hemorragia y en un 1-2 neutropenia grave9111314 Como es un faacutermaco de
eliminacioacuten renal se debe emplear con precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal y por
las alteraciones sanguiacuteneas graves que origina estaacute contraindicado en pacientes con
antecedentes de agranulocitosis leucopenia o trombocitopenia1
4212 Clopidogrel
El clopidogrel es un faacutermaco tienopiridiacutenico de segunda generacioacuten que ha sustituido a la
ticlopidina por ser maacutes potente (8-10 veces) y tener un perfil toxicoloacutegico maacutes seguro
(su incidencia de reacciones adversas sanguiacuteneas es 12 veces menor)11 Ademaacutes presenta una
vida media de aproximadamente 8 horas132028 y un inicio de accioacuten maacutes raacutepido que la
ticlopidina gracias al empleo de una dosis de carga (600-900 mg)2027
El clopidogrel es un profaacutermaco administrado por viacutea oral que se hidroliza por esterasas
intestinales en un 85 El 15 restante sufre un proceso de biotransformacioacuten hepaacutetica por
varias isoformas del citocromo P-4501417 en dos pasos sucesivos destacando la isoforma
CYP2C19 del mismo19 En el primer paso la oxidacioacuten es dependiente de CYP1A2 CYP2B6
y CYP2C19 y en el segundo de CYP2C19 CYP3A4 CYP3A5 y CYP2B626 El metabolito
activo generado (SR 26334) es un derivado carboxiacutelico13 que actuacutea selectivamente sobre el
receptor de ADP plaquetario P2Y12 inhibiendo la agregacioacuten durante toda la vida de la
plaqueta127
Este hecho condiciona que en caso de cirugiacutea programada el paciente deba interrumpir el
tratamiento al menos cinco diacuteas antes de la intervencioacuten1920 Sin embargo en situaciones de
cirugiacutea de urgencia el efecto del faacutermaco se puede revertir mediante transfusioacuten de plaquetas19
Indicaciones terapeacuteuticas Este faacutermaco se emplea en la prevencioacuten secundaria de episodios
vasculares isqueacutemicos como infarto de miocardio ictus o enfermedad arterial perifeacuterica1718 es
decir aplicaciones similares a las del AAS Ha sido autorizado y comercializado en Espantildea
como tratamiento de larga duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21
El clopidogrel se utiliza en monoterapia en accidente cerebrovascular a una dosis de 75 mg
diarios14 como alternativa al AAS en pacientes intolerantes resistentes con episodio vascular
oclusivo previo o enfermedad arterial perifeacuterica sintomaacutetica
Asimismo la combinacioacuten de clopidogrel y AAS estaacute indicada en siacutendrome coronario agudo
sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)9141627 angina inestable1427 tras angioplastia
colocacioacuten de endoproacutetesis coronarias141627 e infarto agudo de miocardio con elevacioacuten del
segmento ST (IAMCEST)927 como muestran varios ensayos cliacutenicos a gran escala141727
Dicha combinacioacuten de faacutermacos se usa inicialmente a una dosis de carga de 300 mg seguida
de una dosis de mantenimiento de 75 mg de clopidogrel19 y dosis bajas de AAS seguacuten las
recomendaciones de julio de 2004 del National Institute for Health Care Excellence (NICE)1
Se emplea en un intervalo miacutenimo de un mes y maacuteximo de un antildeo en pacientes con riesgo
moderado o alto de nuevo episodio cardiovascular114 a expensas de un aumento considerable
del riesgo de hemorragia incluida la gastrointestinal1
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Reacciones adversas Entre otras se encuentran neutropenia y puacuterpura trombocitopeacutenica
tromboacutetica a pesar de ser menos frecuentes que con ticlopidina Tambieacuten se puede producir
diarrea811 exantema8 y rash cutaacuteneo15 Seguacuten el estudio CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin
in Patients at Risk of Ischemic Events) el rash cutaacuteneo aparece en un 026 de pacientes en
tratamiento con clopidogrel frente al 01 en pacientes tratados con AAS15
Resistencia Como sucede con el aacutecido acetilsaliciacutelico la hiporrespuesta al clopidogrel
concierne a varios mecanismos como son baja adherencia al tratamiento dosis inadecuadas
interacciones farmacoloacutegicas factores de riesgo cardiovascular o polimorfismos geneacuteticos24
Una limitacioacuten importante del clopidogrel se basa en su variedad interindividual de respuesta
de manera que la terapia de inhibicioacuten plaquetaria fracasa entre un 5 y un 40 de los pacientes
tratados27 y como consecuencia tiene un mayor riesgo de nuevos episodios cardiovasculares19
Esto se debe a polimorfismos en la isoforma CYP2C19 del citocromo P-450 que interviene en
ambos pasos del proceso de activacioacuten metaboacutelica9 Se da en mayor proporcioacuten en personas
que presentan el alelo CYP2C192 de peacuterdida de funcioacuten2427 comparado con aquellas que
presentan el alelo normal CYP2C191 Otros alelos como CYP2C193 CYP2C194
CYP2C195 entre otros tambieacuten pueden sufrir eventos tromboacuteticos por una deficiente accioacuten
del faacutermaco1423 Por ello se plantea conocer el perfil farmacogeneacutetico de los pacientes tratados
con clopidogrel para revelar aquellos que presenten polimorfismos de menor respuesta al
faacutermaco14 y ante esta situacioacuten recurrir a alternativas terapeacuteuticas como prasugrel o
ticagrelor24
Interacciones Otra limitacioacuten del clopidogrel es su baja respuesta como antiagregante debido
a interacciones farmacoloacutegicas Se ha visto que este hecho es relevante con faacutermacos que se
metabolizan por las mismas viacuteas que el clopidogrel Claro ejemplo de ello son los inhibidores
de la bomba de protones (IBPs) como el omeprazol o esomeprazol empleados a menudo con
el clopidogrel para evitar complicaciones gastrointestinales2326
Seguacuten el estudio OCLA (Omeprazole Clopidogrel Aspirin) el omeprazol disminuye los niveles
del metabolito activo del clopidogrel29 incluso espaciando 12 horas la toma de ambos
medicamentos30 Ademaacutes el omeprazol y el esomeprazol son inhibidores de la isoforma
CYP2C19 lo que aumenta el riesgo de fracaso en la inhibicioacuten plaquetaria23 y de aparicioacuten de
episodios aterotromboacuteticos2729 No existen datos suficientes que muestren incidencia de nuevos
eventos cardiovasculares en pacientes tratados con clopidogrel y otros inhibidores de la bomba
de protones2326
A pesar de que otras isoformas del citocromo P-450 tambieacuten intervienen en la oxidacioacuten del
faacutermaco parece ser que sus polimorfismos no influyen tanto como los de CYP2C19 Sin
embargo un pequentildeo estudio en pacientes tratados con atorvastatina (faacutermaco inhibidor
competitivo de CYP3A4) y sometidos a intervenciones coronarias percutaacuteneas mostroacute un
menor efecto antiagregante del clopidogrel27 Aunque actualmente se desconoce su
trascendencia en resultados cliacutenicos114
4213 Prasugrel
El prasugrel es una tienopiridina de tercera generacioacuten aprobada por la Agencia Espantildeola del
Medicamento en 2009 bajo prescripcioacuten meacutedica121
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A diferencia del clopidogrel todo el prasugrel absorbido se activa metaboacutelicamente14 Para ello
sufre una hidroacutelisis por carboxiesterasas intestinales27 y posteriormente un solo proceso de
oxidacioacuten por CYP3A42028 CYP2B62028 CYP2C9 y CYP2C1928 El metabolito activo
generado una tiolactona23 conocida como R-13872715 presenta una vida media superior a la
del metabolito activo de la ticlopidina y clopidogrel que inhibe irreversiblemente la agregacioacuten
plaquetaria dependiente del receptor P2Y12119 De esta manera la raacutepida produccioacuten del
metabolito activo16 mejora el perfil farmacocineacutetico y farmacodinaacutemico del prasugrel respecto
a las tienopiridinas de generaciones anteriores
Por ello el efecto del prasugrel es maacutes intenso14 completo y con menor variedad interindividual
de respuesta111619202731 Se consigue a menores dosis que los faacutermacos anteriores en concreto
a dosis de mantenimiento de 10 mg al diacutea20 durante 12 meses28 con dosis bajas de AAS1 En
caso de que se necesite una inhibicioacuten maacutes raacutepida se emplea una dosis de carga de 60 mg92028
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Sus aplicaciones cliacutenicas se centran en la
profilaxis de episodios tromboacuteticos arteriales en pacientes sometidos a una intervencioacuten
coronaria percutaacutenea como consecuencia de siacutendromes coronarios agudos127 y
preferiblemente en ausencia de tratamiento anterior con otras tienopiridinas28 Seguacuten el estudio
TRITON-TIMI-38 (Trial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing
Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction) el perfil de paciente
adecuado para este faacutermaco es aquel que ha sufrido un infarto agudo de miocardio con elevacioacuten
del segmento ST o diabeacuteticos242831
No obstante el prasugrel presenta un mayor riesgo de hemorragias graves comparado con el
clopidogrel1627 sobre todo en pacientes con un peso inferior a 60 kg una edad superior a
75 antildeos24 o que padezcan disfuncioacuten renal debieacutendose utilizar con precaucioacuten y a una dosis de
5 mg1431 en ellos Estaacute contraindicado en individuos con accidente isqueacutemico cerebral
previo924 por su mayor probabilidad de sangrado
422 Antagonistas reversibles del receptor P2Y12 de ADP
4221 Ticagrelor
El ticagrelor es el primer faacutermaco de la familia de las ciclopentiltriazolopirimidinas aprobado
por la Agencia Europea del Medicamento en 2010 y autorizado en Espantildea desde 2011121
Se administra por viacutea oral y presenta una semivida plasmaacutetica de 7-85 horas20 Tiene un inicio
de accioacuten raacutepido y causa una inhibicioacuten de la agregacioacuten plaquetaria mayor maacutes predecible14
y menos variable192028 que los antagonistas irreversibles del receptor P2Y122027
Los faacutermacos ciclopentiltriazolopirimidiacutenicos se diferencian de los tienopiridiacutenicos en que
no son profaacutermacos por lo que no precisan de conversioacuten metaboacutelica15 sino que actuacutean como
antagonistas directos de los receptores P2Y12 de ADP11927 Su efecto es reversible y
no repercute en la vida de las plaquetas recuperaacutendose la agregacioacuten plaquetaria normal tras
3-5 diacuteas en lugar de 7-10 diacuteas como en las tienopiridinas2028
Otra ventaja del ticagrelor es su viacutea de excrecioacuten (no mayoritariamente renal puesto que
tambieacuten se elimina por heces) de manera que no es necesario reducir su dosis en caso de
pacientes con insuficiencia renal1928
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Indicaciones terapeacuteuticas El ticagrelor constituye una nueva opcioacuten en la prevencioacuten de
episodios aterotromboacuteticos en pacientes con siacutendrome coronario agudo116 seguacuten el ensayo
cliacutenico de fase III PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes)272831 a una dosis de
90 mg cada 12 horas y con dosis bajas de AAS hasta un maacuteximo de un antildeo2028
Reacciones adversas Este faacutermaco se asocia con mayor tasa de sangrado (no relacionado con
bypass coronario27 por lo que se desaconseja su uso en pacientes con historia previa de
hemorragia intracraneal) disnea2831 aumento de los valores de creatinina y aacutecido uacuterico
seacutericos27 siacutencope28 y pausas ventriculares superiores o iguales a 3 segundos2728
4222 Cangrelor
El cangrelor es una ciclopentiltriazolopirimidina de uso hospitalario21 cuyo objetivo es
disminuir la incidencia de episodios tromboacuteticos cardiovasculares1 Fue autorizada en Espantildea
en 2018 tras su aprobacioacuten por la Agencia Europea del Medicamento en 201521 Como es un
faacutermaco de administracioacuten intravenosa27 a dosis de 4 μgkgmin no sufre efecto de primer paso
hepaacutetico (conversioacuten metaboacutelica) teniendo que ser activo en el momento que se administra Su
vida media es breve (entre 2 y 5 minutos)2028 al ser raacutepidamente desactivado por
ectonucleotidasas plasmaacuteticas27 y recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria entre 1-2 horas despueacutes
de suspender el goteo intravenoso19
Por su estructura el cangrelor genera una inhibicioacuten plaquetaria elevada potente y reversible
en los receptores P2Y122027 Estaacute indicado en pacientes que necesitan una intervencioacuten
coronaria percutaacutenea en situaciones de raacutepida inhibicioacuten plaquetaria128 en pacientes intubados
o con alteraciones digestivas como eacutemesis frecuente19 Se emplea con AAS a dosis bajas y es
de gran intereacutes en aquellos pacientes sin tratamiento actual con otros antagonistas de los
receptores P2Y12 de ADP o cuando eacutestos no esteacuten disponibles1
4223 Elinogrel
El elinogrel es un faacutermaco que actualmente estaacute en ensayo cliacutenico1 por lo que auacuten no estaacute
autorizado ni comercializado en Espantildea Dentro de los inhibidores directos y reversibles del
receptor P2Y12 se encuadra en la familia de las sulfonilureas32 Se caracteriza por
administrarse a diferencia de los faacutermacos anteriores por viacutea oral o intravenosa siendo su vida
media de 12 a 14 horas y de 50 minutos respectivamente202732 En el caso de la foacutermula
intravenosa las plaquetas recuperan su actividad al cabo de 24 horas32 de modo que podriacutea ser
una nueva alternativa terapeacuteutica en pacientes con enfermedad coronaria estable que responden
mal al clopidogrel27
43 Faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa
La exposicioacuten y activacioacuten de la glicoproteiacutena IIb-IIIa favorece la formacioacuten del agregado
plaquetario independientemente del estiacutemulo por el que se haya iniciado dicha activacioacuten y
bloqueando el uacuteltimo paso del proceso tromboacutetico132 Constituyen una diana terapeacuteutica de
gran intereacutes en siacutendromes coronarios agudos15 o en circunstancias que precisen de una raacutepida
intervencioacuten coronaria percutaacutenea1
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Actualmente los faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa comercializados se
administran por viacutea intravenosa Las formas farmaceacuteuticas orales se encuentran en diversas
etapas de desarrollo cliacutenico9
431 Abciximab
El abciximab es un fragmento Fab de un anticuerpo monoclonal de origen murino y
humanizado814 que actuacutea de forma irreversible sobre el receptor Gp IIb-IIIa plaquetario con
una alta afinidad y baja velocidad de disociacioacuten11 Ademaacutes interfiere en la unioacuten del
fibrinoacutegeno y del factor de von Willebrand32 evitando la formacioacuten del agregado plaquetario13
No presenta especificidad por la integrina αIIbβ31432 por lo que tambieacuten se vincula con el
receptor de vitronectina plaquetario (integrina ανβ3)913 y con otros receptores de ceacutelulas
endoteliales miocitos del muacutesculo liso y gloacutebulos blancos (receptor leucocitario Mac-1)32
Es un faacutermaco intravenoso de uso hospitalario que fue revocado en 2019 y en la actualidad
no estaacute comercializado21 El abciximab sigue una farmacocineacutetica bicompartimental13
la fraccioacuten del faacutermaco no unida al receptor presenta una vida media breve en torno a 15-30
minutos20 mientras que la semivida de la fraccioacuten unida al receptor es superior mantenieacutendose
asiacute la antiagregacioacuten durante 4-6 diacuteas11332 tras interrumpir la infusioacuten intravenosa Debido a
sus caracteriacutesticas farmacocineacuteticas su efecto es difiacutecil de revertir por lo que en situaciones de
hemorragia grave o cirugiacutea de urgencia se recurre a la transfusioacuten de plaquetas131432
Indicaciones terapeacuteuticas El abciximab fue autorizado como antiagregante plaquetario en
intervenciones coronarias percutaacuteneas en pacientes de alto riesgo19 con o sin colocacioacuten de
endoproacutetesis Se emplea en inyeccioacuten en bolo a razoacuten de 025 mgkg seguido de un goteo de
0125 μgkgmin durante 12 horas1420 y en combinacioacuten con AAS y heparina1817 en la
prevencioacuten de obstruccioacuten vascular tras angioplastia1618
Reacciones adversas Se ha observado que un 5 de los pacientes tratados con abciximab han
desarrollado anticuerpos frente al faacutermaco a partir de las 4-6 semanas de su administracioacuten13
debido a su capacidad inmunogeacutenica832
Sin embargo su efecto secundario maacutes destacado es el aumento del riesgo de hemorragia114
siendo necesario un estrecho control de los paraacutemetros plaquetarios1 Al igual que en las
tienopiridinas la trombocitopenia aparece en una proporcioacuten entre 1-5 de los pacientes
tratados con abciximab debido a la aparicioacuten de neoepitopos inducidos por este faacutermaco14
aunque revierte despueacutes de transfusioacuten plaquetaria1315
432 Eptifibatida y Tirofibaacuten
Otros inhibidores del receptor IIb-IIIa son las moleacuteculas intravenosas sinteacuteticas eptifibatida y
tirofibaacuten de uso hospitalario y autorizadas y comercializadas en Espantildea desde 199921 Son
faacutermacos antagonistas de tipo competitivo reversibles y de bajo peso molecular basados en las
secuencias de aminoaacutecidos caracteriacutesticas del fibrinoacutegeno113 Concretamente eptifibatida es un
heptapeacuteptido ciacuteclico anaacutelogo a la cadena δ del fibrinoacutegeno9 que presenta la secuencia KGD
(lisina-glicina-aacutecido aspaacutertico) en lugar de la RGD (arginina-glicina-aacutecido aspaacutertico) del
fibrinoacutegeno131432 En cambio tirofibaacuten es una moleacutecula no peptiacutedica que mimetiza la secuencia
RGD14
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Ambos son faacutermacos especiacuteficos con alta afinidad y elevada velocidad de disociacioacuten de la
glicoproteiacutena IIb-IIIa11 sin afectar al receptor de vitronectina como sucediacutea con el
abciximab914
Presentan una semivida plasmaacutetica de dos horas20 y como sus efectos son dosis-dependientes
es necesaria una perfusioacuten continua viacutea intravenosa32 La inhibicioacuten plaquetaria disminuye tras
interrumpir la administracioacuten del faacutermaco recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria normal a partir
de 4-6 horas Asimismo su efecto es dependiente de la concentracioacuten plasmaacutetica1 y faacutecilmente
reversible tras infusioacuten de plaquetas en pacientes con funcioacuten hepaacutetica y renal normales13
Indicaciones terapeacuteuticas Similares a las del abciximab ya que se emplea en pacientes que
padecen siacutendromes coronarios agudos sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)17 y en
intervencioacuten coronaria percutaacutenea junto con AAS y heparina81416 Eptifibatida se usa a una
dosis de carga de 180 μgkg seguida de una administracioacuten endovenosa lenta de 2 μgkgmin20
hasta un maacuteximo de 96 horas1417 En cambio tirofibaacuten se utiliza inicialmente en un bolo de
04 μgkgmin durante 30 minutos y con una dosis de mantenimiento de 01 mgkgmin20 de
12 a 24 horas tras angioplastia1417
Reacciones adversas Semejantes a las del abciximab salvo la capacidad inmunogeacutenica puesto
que son moleacuteculas sinteacuteticas Son faacutermacos eliminados por viacutea urinaria y a diferencia del
abciximab14 se debe tener precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal ya que disminuye
su aclaramiento renal y aumenta su vida media plasmaacutetica15
44 Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc)
Dentro de los faacutermacos relacionados con el AMPc se encuentran los inhibidores de la enzima
fosfodiesterasa y los moduladores de la ciclasa19
441 Inhibidores de fosfodiesterasas
La enzima fosfodiesterasa (PDE) cataliza la conversioacuten del AMPc y GMPc en sus respectivas
moleacuteculas no ciacuteclicas En las plaquetas se expresan las isoformas PDE-2 PDE-3 y PDE-5 Las
dos primeras actuacutean sobre el AMPc y el GMPc mientras que PDE-5 hidroliza uacutenicamente el
GMPc1
4411 Dipiridamol
El dipiridamol es un derivado pirimidiacutenico oral con propiedades vasodilatadoras a nivel
coronario y con cierto efecto antiagregante plaquetario13
Su mecanismo de accioacuten es muacuteltiple
1 Inhibicioacuten de la enzima fosfodiesterasa cuya consecuencia es un aumento de la
concentracioacuten intracelular de AMPc y GMPc1914
2 Bloqueo de la captacioacuten de adenosina A2 endotelial plaquetaria y eritrociacutetica914
De esta manera se genera un aumento local de la concentracioacuten de adenosina A2 que
estimula la enzima adenilato ciclasa plaquetaria y como resultado produce un aumento
de AMPc11517
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Sea por un mecanismo u otro la elevacioacuten de los niveles de AMPc plaquetario estimula la
siacutentesis de prostaciclina (mediada por la enzima adenilato ciclasa) que interfiere en el proceso
de agregacioacuten plaquetaria13
Indicaciones terapeacuteuticas El dipiridamol no se emplea en monoterapia ya que su efecto
antiagregante se obtiene a altas dosis Por ello en lugar de actuar como inhibidor actuacutea como
modulador de la agregacioacuten plaquetaria en combinacioacuten con otros faacutermacos que intervienen en
la hemostasia11 Se utiliza combinado con AAS a dosis bajas para la prevencioacuten secundaria de
isquemia en accidentes cerebrovasculares891720 Tambieacuten estaacute indicado en la prevencioacuten de
eventos tromboacuteticos en pacientes con proacutetesis valvulares cardiacuteacas o bypass coronarios
(superficies diferentes al endotelio vascular) junto con AAS16 o anticoagulantes orales19141718
Reacciones adversas Se deben principalmente a sus efectos vasodilatadores como la cefalea
generalmente autolimitada811
4412 Cilostazol
El cilostazol es un inhibidor selectivo del subtipo cardiovascular de la fosfodiesterasa III (PDE-
3A)15 Por su mecanismo de accioacuten aumenta los niveles de AMPc disminuye los niveles de
calcio intracelular y favorece la vasodilatacioacuten91617
Se trata de un faacutermaco de diagnoacutestico hospitalario21 desde 2013 como consecuencia de una
serie de reacciones adversas cardiovasculares y hemorraacutegicas recogidas por el Sistema Espantildeol
de Farmacovigilancia1 Es activo por viacutea oral con una semivida de 11 horas y una pauta
posoloacutegica de 100 mg dos veces al diacutea20 Se metaboliza por CYP3A4 y CYP2C19 originando
un metabolito anhidro y el 4rsquo-trans-hidroxi-cilostazol con unas potencias de hasta siete y cinco
veces superior respectivamente en comparacioacuten con el cilostazol23
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Por su efecto vasodilatador mejora la
sintomatologiacutea de las extremidades inferiores de pacientes con claudicacioacuten intermitente191720
Sus reacciones adversas son generalmente infrecuentes aunque destaca la cefalea asociada al
efecto vasodilatador las palpitaciones y la diarrea15
442 Moduladores de ciclasas
La prostaciclina y el oacutexido niacutetrico son moduladores de ciclasas propios del organismo que
catalizan la conversioacuten de ATP y GMP en AMPc y GMPc respectivamente Por ello se han
desarrollado anaacutelogos de prostaciclina con potente efecto vasodilatador1
4421 Epoprostenol
La prostaciclina sinteacutetica I2 conocida como epoprostenol es un faacutermaco intravenoso20 de uso
hospitalario21 que actuacutea sobre los receptores de prostanoides fosfato situados en el endotelio
vascular y en las plaquetas8 estimulando la enzima adenilato ciclasa Como consecuencia se
produce un aumento del AMPc intraplaquetario11 y la consiguiente vasodilatacioacuten e inhibicioacuten
de la agregacioacuten plaquetaria
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Presenta una vida media de tres minutos aproximadamente20 y como en condiciones
fisioloacutegicas es inestable se debe administrar en infusioacuten intravenosa continua8 a una dosis de
2-4 ngkgmin20
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Se emplea principalmente para el
tratamiento de la hipertensioacuten pulmonar Sin embargo es una alternativa a la heparina cuando
estaacute contraindicada para evitar la formacioacuten de trombos durante la hemodiaacutelisis11720 Debido a
su potente efecto vasodilatador puede causar reacciones adversas tales como cefalea
rubefaccioacuten8 eritema18 hipotensioacuten y taquicardia compensadora118
4422 Iloprost
El iloprost es un anaacutelogo de prostaciclina maacutes estable que el epoprostenol1117 pero con el
mismo mecanismo de accioacuten Se utiliza en menor dosis a razoacuten de 05 ngkgmin20 Entre sus
aplicaciones cliacutenicas destaca el tratamiento de la tromboangeitis obliterante (enfermedad de
Buerger) y arteriopatiacutea perifeacuterica en situaciones donde esteacute contraindicada la revascularizacioacuten
en el siacutendrome de Raynaud1617 como sustituto de la heparina en teacutecnicas de depuracioacuten
extrarrenal20 y en la prevencioacuten e incluso curacioacuten de uacutelceras digitales16
5 CONCLUSIONES
El aacutecido acetilsaliciacutelico yo el clopidogrel son los faacutermacos de eleccioacuten en el tratamiento y la
prevencioacuten secundaria de accidentes arteriales tromboacuteticos Sin embargo un porcentaje
destacado de pacientes sufren nuevos eventos cardiovasculares o cerebrovasculares a pesar del
correcto cumplimiento de la terapia pautada por lo que son necesarios nuevos estudios que
permitan acotar el intervalo de pacientes afectados Ante esta situacioacuten de resistencia se recurre
a otras opciones terapeacuteuticas como la combinacioacuten de distintos principios activos o a los nuevos
antagonistas del receptor P2Y12 (prasugrel ticagrelor y cangrelor)
Por ello es preciso realizar ensayos cliacutenicos que comparen la eficacia y seguridad de los nuevos
faacutermacos desarrollados con respecto a sus predecesores asiacute como seguir investigando dianas
farmacoloacutegicas que inhiban selectivamente el proceso de agregacioacuten plaquetaria a menores
dosis efectivas y sin aumentar (o con el miacutenimo) el riesgo de sangrado
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Iacutendice
1 RESUMEN 3
2 OBJETIVOS Y METODOLOGIacuteA 3
3 INTRODUCCIOacuteN 4
31 iquestQueacute es la hemostasia 4
32 Trombosis 4
33 Desarrollo del proceso de agregacioacuten plaquetaria 6
4 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN 6
41 Faacutermacos inhibidores de la siacutentesis de TXA2 7
411 Aacutecido acetilsaliciacutelico 7
412 Triflusal 9
42 Faacutermacos inhibidores de la agregacioacuten plaquetaria inducida por ADP 9
421 Antagonistas irreversibles del receptor P2Y12 de ADP 10
422 Antagonistas reversibles del receptor P2Y12 de ADP 13
43 Faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa 14
431 Abciximab 15
432 Eptifibatida y Tirofibaacuten 15
44 Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc) 16
441 Inhibidores de fosfodiesterasas 16
442 Moduladores de ciclasas 17
5 CONCLUSIONES 18
6 BIBLIOGRAFIacuteA 18
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1 RESUMEN
Resumen La aterosclerosis es una de las principales causas de morbimortalidad en el mundo
Su etiologiacutea no estaacute del todo aclarada Sin embargo se ha demostrado que tras la rotura de la
placa ateroescleroacutetica los procesos de adhesioacuten activacioacuten y agregacioacuten plaquetarios juegan
un papel importante en la progresioacuten y en las complicaciones isqueacutemicas de las enfermedades
cardiovasculares cerebrovasculares y arteriales perifeacutericas Estos procesos plaquetarios
constituyen dianas terapeacuteuticas de intereacutes para el tratamiento de la trombosis arterial Para ello
se recurre a una amplia variedad de faacutermacos antiplaquetarios asiacute como al desarrollo de nuevos
antiagregantes plaquetarios
Palabras clave antiagregantes plaquetarios trombosis enfermedad cardiovascular y
cerebrovascular
Abstract Atherosclerosis is one of the main causes of morbidity and mortality in the world
Its etiology is not entirely clear Nevertheless after breakdown of the atherosclerotic plaque
platelet adhesion activation and aggregation processes have been demonstrate to play an
important role in the progression and ischemic complications of cardiovascular accident stroke
and peripheral arterial disease These platelet processes constitute relevant therapeutic targets
for the treatment of arterial thrombosis Therefore a wide variety of antiplatelet agents are used
as well as the development of new antiplatelet drugs
Key words antiplatelet drugs thrombosis cardiovascular disease and stroke
2 OBJETIVOS Y METODOLOGIacuteA
El presente trabajo se centra en profundizar en los mecanismos de accioacuten de los distintos
agentes antiagregantes plaquetarios empleados como base del tratamiento y prevencioacuten
secundaria de trastornos tromboacuteticos de origen arterial Para ello
Se ofrece una visioacuten detallada acerca de las distintas opciones terapeacuteuticas actuales
incluyendo su aplicacioacuten cliacutenica preferente y sus efectos secundarios
Se muestran alternativas terapeacuteuticas en situaciones de fracaso o resistencia al
tratamiento inicial
Se incluyen faacutermacos autorizados y comercializados en la uacuteltima deacutecada asiacute como
faacutermacos en desarrollo
Metodologiacutea Para el desarrollo de esta revisioacuten bibliograacutefica se ha realizado una buacutesqueda
sobre la situacioacuten actual de la farmacoterapia antiplaquetar Como fuentes se han empleado
diversos libros en formato electroacutenico de Farmacologiacutea Hematologiacutea y Fisiologiacutea Humana asiacute
como artiacuteculos en la red (procedentes de publicaciones hospitalarias revistas meacutedicas entre
otros) centraacutendose la revisioacuten en el mecanismo de accioacuten caracteriacutesticas indicaciones
terapeacuteuticas y reacciones adversas de los antiagregantes plaquetarios destacados en la uacuteltima
deacutecada
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3 INTRODUCCIOacuteN
31 iquestQueacute es la hemostasia
La hemostasia es el conjunto de mecanismos fisioloacutegicos que mantienen la sangre fluida e
impiden la peacuterdida de la misma debida a la rotura o dantildeo de un vaso sanguiacuteneo1 Ante esta
situacioacuten el proceso debe ser raacutepido efectivo y localizado en la zona afectada2 Consta de
cuatro pasos2-5
1 Espasmo vascular Cuando se dantildea un vaso sanguiacuteneo el muacutesculo liso de sus paredes
se contrae para reducir el flujo sanguiacuteneo y la presioacuten dentro del vaso de manera
temporal mientras se ponen en marcha el resto de mecanismos hemostaacuteticos
La vasoconstriccioacuten se puede deber al dantildeo directo sobre el muacutesculo liso a las
sustancias paracrinas liberadas por las plaquetas activadas y por el endotelio dantildeado y
a los reflejos desencadenados por los nociceptores
2 Formacioacuten del tapoacuten plaquetario Normalmente el endotelio del vaso sanguiacuteneo
separa las fibras de colaacutegeno de la sangre Al dantildearse la pared vascular el colaacutegeno
queda expuesto y entra en contacto con los elementos circulantes de la sangre en
especial las plaquetas Eacutestas se adhieren al colaacutegeno de la zona vascular dantildeada
(adhesioacuten plaquetaria) se activan cambian de forma y liberan el contenido de sus
graacutenulos (activacioacuten plaquetaria) Gracias a las sustancias liberadas y al cambio de una
forma discoide a la emisioacuten de pseudoacutepodos atraeraacute maacutes plaquetas a la zona afectada
que se uniraacuten a las anteriores formando el tapoacuten plaquetario (agregacioacuten plaquetaria)
Este proceso se veraacute en detalle maacutes adelante (ver apartado 33)
3 Formacioacuten del coaacutegulo El tapoacuten plaquetario (hemostasia primaria) recieacuten originado
es eficaz cuando el orificio generado en la superficie vascular es pequentildeo En caso
contrario intervienen las reacciones en cascada de la coagulacioacuten sanguiacutenea cuyo
producto final es la fibrina (derivada de la conversioacuten del fibrinoacutegeno por accioacuten de la
trombina) que refuerza y estabiliza el tapoacuten plaquetario formando un coaacutegulo
(hemostasia secundaria)6 Ver figura 2
4 Disolucioacuten del coaacutegulo Una vez reparado el vaso afectado se disuelve la fibrina del
coaacutegulo por accioacuten de la plasmina durante el proceso de fibrinoacutelisis
32 Trombosis
En condiciones normales (ausencia de dantildeo) las plaquetas repelen el endotelio vascular y se
repelen entre siacute Esto es debido a que las ceacutelulas del endotelio intacto secretan prostaciclina I2
(PGI2) a partir de liacutepidos de su membrana y oacutexido niacutetrico (Figura 1) Ambas sustancias actuacutean
como vasodilatadores e inhiben la activacioacuten y agregacioacuten de las plaquetas Ademaacutes las ceacutelulas
endoteliales presentan adenosinfosfatasa CD39 enzima encargada de la conversioacuten de
adenosindifosfato (ADP) en adenosinmonofosfato (AMP) y foacutesforo inorgaacutenico (Pi) pues las
plaquetas activadas liberan ADP que promueve la agregacioacuten plaquetaria157 De este modo se
impide que el tapoacuten plaquetario se extienda maacutes allaacute de la lesioacuten y se obstaculice el flujo
sanguiacuteneo
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Figura 1 Esquema del endotelio vascular en ausencia y presencia de dantildeo5
Sin embargo hay situaciones en las que se forma un tapoacuten hemostaacutetico en la superficie vascular
en ausencia de hemorragia Este proceso patoloacutegico se denomina trombosis Por eso al tapoacuten
hemostaacutetico se le conoce como trombo que altera el flujo sanguiacuteneo18 Se diferencian dos tipos
de trombos89
Trombo arterial o blanco por su composicioacuten rica en plaquetas leucocitos y pobre en
fibrina Se asocia fundamentalmente a la aterosclerosis ya que al desprenderse el
trombo o parte del mismo interrumpe el flujo sanguiacuteneo provocando isquemia o muerte
del tejido irrigado
Trombo venoso o rojo por su composicioacuten rica en fibrina eritrocitos y pobre en
plaquetas Se asocia fundamentalmente al estancamiento de la sangre venosa (eacutestasis
sanguiacutenea) generalmente en extremidades inferiores
Cuando un trombo (arterial o venoso) se desprende se forma un eacutembolo que puede seguir la
direccioacuten del flujo sanguiacuteneo hasta quedar atrapado en un vaso pudiendo originar diversas
patologiacuteas a nivel cardiaco (infarto agudo de miocardio) a nivel cerebral (accidente
cerebrovascular o ictus) a nivel pulmonar (embolia pulmonar) o afectacioacuten de otros oacuterganos
De ahiacute la importancia del empleo de faacutermacos antitromboacuteticos como11011
Antiagregantes Encargados de inhibir el proceso de activacioacuten o agregacioacuten
plaquetaria Previenen la formacioacuten de trombos en la regioacuten arterial Este grupo de
faacutermacos se desarollaraacuten en profundidad a lo largo de esta revisioacuten bibliograacutefica
Anticoagulantes Encargados de inhibir el proceso de formacioacuten de fibrina Previenen
la formacioacuten de trombos en la regioacuten venosa
Fibrinoliacuteticos Encargados de la degradacioacuten de la fibrina (disolucioacuten del trombo
establecido)
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33 Desarrollo del proceso de agregacioacuten plaquetaria
Como se ha expuesto anteriormente cuando se dantildea el endotelio vascular el colaacutegeno entra en
contacto con las plaquetas circulantes Ante esta lesioacuten las plaquetas se movilizan hacia la zona
afectada y se adhieren a ella (adhesioacuten plaquetaria) gracias a la interaccioacuten del complejo
GP IbIXV los receptores de colaacutegeno GP VI y GP IaIIa de la superficie plaquetar con las
fibras de colaacutegeno el factor de von Willebrand (FvW) y otras proteiacutenas adhesivas como
laminina vitronectina y fibronectina1612
A continuacioacuten se produce la activacioacuten plaquetaria en la que se pone en marcha una cascada
de transduccioacuten de sentildeales que lleva a la formacioacuten de segundos mensajeros responsables del
aumento del calcio intracelular y de la emisioacuten de pseudoacutepodos junto con la secrecioacuten del
contenido de los graacutenulos plaquetarios Las sustancias liberadas son epinefrina trombina
tromboxano A2 (TXA2) ADP serotonina (5-HT) colaacutegeno factor activador de plaquetas
(PAF) que actuacutean como agonistas originando una disminucioacuten de los niveles de
adenosinmonofosfato ciacuteclico (AMPc) un aumento de los niveles de calcio intracelular
acelerando asiacute la formacioacuten del tapoacuten plaquetario y atrayendo maacutes plaquetas hacia la zona16713
Como consecuencia del cambio morfoloacutegico de las plaquetas quedan expuestos mayor nuacutemero
de receptores entre los que destaca la glicoproteiacutena IIb-IIIa (integrina αIIbβ3)14 que reconoce
una secuencia aminoaciacutedica caracteriacutestica del fibrinoacutegeno15 Asiacute y en presencia de calcio112
se establece la unioacuten entre plaquetas (GP IIb-IIIa de la plaqueta A ndash fibrinoacutegeno ndash GP IIb-IIIa
de la plaqueta B) es decir la agregacioacuten plaquetaria1616 Ver Figura 2
Figura 2 Esquema del proceso de agregacioacuten plaquetaria y de coagulacioacuten9
4 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
Los antiagregantes plaquetarios son faacutermacos cuyo objetivo es inhibir la funcioacuten plaquetaria
(solos o en combinacioacuten) y suponen una parte importante de la terapia cardiovascular actual814
en situaciones de riesgo de episodio obstructivo coronario yo cerebral cirugiacutea vascular diaacutelisis
o prevencioacuten de trombosis venosa profunda16-18
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Los antiagregantes plaquetarios a desarrollar se clasifican de la siguiente manera1913
Faacutermacos inhibidores de la siacutentesis de TXA2
- Inhibidores de ciclooxigenasa (COX) aacutecido acetilsaliciacutelico y triflusal
Faacutermacos inhibidores de la agregacioacuten plaquetaria inducida por ADP (antagonistas
del receptor P2Y12 de ADP)
- Antagonistas irreversibles del receptor P2Y12 de ADP ticlopidina clopidogrel y
prasugrel
- Antagonistas reversibles del receptor P2Y12 de ADP ticagrelor cangrelor y
elinogrel
Faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa
- Antagonistas del receptor GP IIb-IIIa intravenosos abciximab eptifibatida
tirofibaacuten
Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc)
- Inhibidores de fosfodiesterasas dipiridamol cilostazol
- Moduladores de ciclasas epoprostenol iloprost
41 Faacutermacos inhibidores de la siacutentesis de TXA2
En el proceso de agregacioacuten plaquetaria (apartado 33) se ha comentado que durante la
activacioacuten se produce un incremento del calcio intracelular Este aumento estimula viacuteas
metaboacutelicas en las que intervienen fosfolipasas que amplifican la activacioacuten plaquetaria y con
ello una mayor adhesioacuten y agregacioacuten12 Es el caso de la fosfolipasa A2 (PLA2) que actuacutea sobre
la fosfatidilcolina liberando aacutecido araquidoacutenico (precursor de prostaglandinas)13 El aacutecido
araquidoacutenico (AA) es metabolizado por la enzima COX formando derivados de
prostaglandinas (PGG2 y PGH2) que por accioacuten de la tromboxano sintasa lleva a la formacioacuten
de TXA2 potente agonista plaquetario con efecto proagregante y vasoconstrictor A partir del
AA tambieacuten se genera PGI2 (con acciones antagoacutenicas al TXA2) que inhibe la agregacioacuten
plaquetaria y es vasodilatador al estimular la adenilciclasa (aumento de AMPc)11213
411 Aacutecido acetilsaliciacutelico
El aacutecido acetilsaliciacutelico (AAS) actuacutea de forma selectiva e irreversible sobre la enzima COX en
concreto sobre la isoforma constitutiva (COX-1) en mayor medida que sobre la inducida
(COX-2) inhibiendo asiacute la conversioacuten del AA en la PGH2 (precursora del TXA2) Esta
inhibicioacuten se debe a la acetilacioacuten de una serina del sitio activo de la enzima (serina 529 para
COX-1 y serina 516 para COX-2)19
Como las plaquetas son elementos formes anucleados dicha inhibicioacuten persiste durante toda la
semivida circulante de la plaqueta (7-10 diacuteas)8131417-20 a diferencia de las celulas endoteliales
que son capaces de sintetizar de novo la enzima13 La recuperacioacuten de la funcioacuten plaquetaria
normal se debe al recambio plaquetario ya que a diario se renuevan entre el 10-15 de las
plaquetas normalizaacutendose la hemostasia a los 2-3 diacuteas de interrumpir el tratamiento20
Se ha demostrado que dicha inhibicioacuten tiene lugar a dosis bajas de faacutermaco (75-325 mgdiacutea)1317
predominando su accioacuten sobre la COX-1 plaquetar y sin alterar la siacutentesis de PGI2 (efecto
antiagregante)814 dependiente de COX-2111
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Este faacutermaco se administra por viacutea oral y se absorbe raacutepidamente a nivel del tracto
gastrointestinal Presenta una vida media de 03 horas ya que raacutepidamente es hidrolizado a aacutecido
saliciacutelico metabolito con cierta accioacuten que compite con el faacutermaco de partida1131920
Indicaciones terapeacuteuticas Faacutermaco de primera eleccioacuten en pacientes de alto riesgo para la
prevencioacuten secundaria de enfermedades isqueacutemicas cardiovasculares cerebrovasculares y
arteriales perifeacutericas113 Autorizado y comercializado en Espantildea como tratamiento de larga
duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21
Reacciones adversas Dosis-dependientes y localizadas principalmente a nivel del tracto
gastrointestinal Debido a su mecanismo de accioacuten se inhibe la siacutentesis de PGI2 que contrarresta
la secrecioacuten aacutecida del estoacutemago causando naacuteuseas pirosis dolor epigaacutestrico uacutelcera
gastroduodenal o hemorragia digestiva1115 Por ello estaacute contraindicado en pacientes que
presenten uacutelcera peacuteptica activa1 asiacute como alergia al principio activo trastornos hemorraacutegicos
o de la coagulacioacuten por riesgo de hemorragia generalizada13 y en pacientes menores de 16 antildeos
en el transcurso de infecciones viacutericas (gripe o varicela) por la posibilidad de sufrir el Siacutendrome
de Reye1 Se debe tomar con precaucioacuten en pacientes con antecedentes de uacutelcera peacuteptica o
dispepsia17 afecciones hepaacuteticas o renales estado de hipovolemia (por el riesgo de toxicidad)15
asmaacuteticos (riesgo de broncoespasmo) y durante el embarazo
Resistencia A pesar de ser el faacutermaco de primera eleccioacuten en siacutendromes coronarios agudos
hay pacientes que incluso a dosis terapeacuteuticas adecuadas sufren episodios coronarios
recurrentes relacionados con una inhibicioacuten antiplaquetaria deficiente24 Este hecho se conoce
como resistencia cliacutenica al AAS y estaacute estrechamente relacionada con la variedad
interindividual25 La prevalencia de este fenoacutemeno no se ha determinado auacuten por completo ya
que se produce entre un 1 y un 60 de los pacientes tratados24 No obstante siacute se ha podido
establecer la correlacioacuten entre la resistencia al AAS y el aumento del riesgo de accidentes
cardiovasculares y cerebrovasculares en comparacioacuten con pacientes que responden
adecuadamente al tratamiento gracias a diversos estudios prospectivos y retrospectivos25
Los mecanismos de resistencia al aacutecido acetilsaliciacutelico son diversos A continuacioacuten se
enumeran en funcioacuten de su relacioacuten con la enzima COX-1222425
- Mecanismos relacionados con COX-1 incumplimiento terapeacuteutico dosis prescritas
inadecuadas baja absorcioacuten uso concomitante de AINEs polimorfismo de la enzima
COX-1
- Mecanismos no relacionados con COX-1 aumento de TXA2 no vinculado a COX-1
niveles elevados de FvW P-selectina o ADP estreacutes disfuncioacuten endotelial inflamacioacuten
polimorfismo de la glicoproteiacutena IIb-IIIa (alelo PIA2) metabolismo acelerado con
aumento de prostaglandinas vasoconstrictoras derivadas del AA (por ejemplo PGF2) y
situaciones cliacutenicas como obesidad hipertensioacuten arterial dislipemia diabetes
insuficiencia cardiaca congestiva o angina inestable
Los pacientes resistentes al AAS tambieacuten se conocen como metabolizadores ultrarraacutepidos Se
caracterizan por tener una actividad enzimaacutetica en la metabolizacioacuten de faacutermacos superior a la
habitual de manera que los niveles plasmaacuteticos de AAS formados son menores de los
requeridos para una adecuada inhibicioacuten de la agregacioacuten plaquetaria26
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Interacciones El riesgo de sangrado y sus complicaciones puede aumentar con el uso
concomitante de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) como el ibuprofeno indometacina
ketoprofeno o naproxeno22 El ibuprofeno es un inhibidor reversible de la COX e interfiere en
la unioacuten del AAS a su diana produciendo una interaccioacuten de tipo farmacodinaacutemico De esta
manera cuando el ibuprofeno se libera la COX ya no puede ser inhibida porque gran parte del
AAS se ha eliminado por su corta vida media siendo menos eficaz como cardioprotector23
Al ser un AINE el ibuprofeno tambieacuten potencia el efecto gastrolesivo del AAS Como
alternativa en pacientes de alto riesgo cardiovascular se deben emplear analgeacutesicos que no
afecten a la agregacion plaquetaria por ejemplo paracetamol
412 Triflusal
El triflusal es un faacutermaco de investigacioacuten espantildeola16 y anaacutelogo del AAS que presenta un grupo
trifluorometano en su estructura1115 Carece de actividad analgeacutesica antiinflamatoria y
antipireacutetica pero al igual que el AAS inhibe selectivamente la COX-1171820 sin afectar al
metabolismo del aacutecido araquidoacutenico en las ceacutelulas endoteliales119 Ademaacutes inhibe la
fosfodiesterasa del adenosinmonofosfato ciacuteclico (AMPc) y del guanosinmonofosfato ciacuteclico
(GMPc) limitando la movilizacioacuten de calcio y la agregacioacuten plaquetaria dependiente de los
mismos15171920 Asimismo el triflusal estimula la enzima oacutexido niacutetrico sintasa que aumenta la
produccioacuten de oacutexido niacutetrico con efecto vasodilatador y antiagregante en mayor proporcioacuten que
el AAS19
El triflusal por su mecanismo de accioacuten muacuteltiple presenta un perfil terapeacuteutico similar al del
AAS pero con un perfil de seguridad maacutes favorable1719 Se administra por viacutea oral con una
biodisponibilidad superior al 80 y una unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticas del 100 Su vida media
es 05 horas ya que se metaboliza raacutepidamente a aacutecido 2-hidroxi-4-trifluorometilbenzoico
(HTB)1115 por desacetilacioacuten El HTB generado es un metabolito activo con accioacuten
antiagregante y semivida superior a las 24 horas que potencia el efecto del triflusal19
mantenieacutendose a partir de los 8-10 diacuteas de tratamiento1
Indicaciones terapeacuteuticas El triflusal se emplea en la prevencioacuten secundaria de enfermedades
isqueacutemicas cardiovasculares cerebrovasculares y arteriales perifeacutericas en situaciones de
resistencia al AAS o en pacientes geriaacutetricos115 y a una dosis de mantenimiento de 300-600
mg al diacutea11718 Ha sido autorizado y comercializado en Espantildea como tratamiento de larga
duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21
Reacciones adversas Similares a las del aacutecido acetilsaliciacutelico y otros AINEs11 Sin embargo
diferentes estudios sentildealan que el triflusal provoca menor incidencia de hemorragia y mayor de
dispepsia113 Algunos autores sentildealan que tambieacuten puede ocasionar fotosensibilidad15
42 Faacutermacos inhibidores de la agregacioacuten plaquetaria inducida por ADP
El segundo grupo de faacutermacos antiplaquetarios se encuentra relacionado con el
adenosindifosfato (ADP) y sus correspondientes receptores P2X P2Y1 y P2Y12 plaquetares1
Los receptores P2Y1 se relacionan con la viacutea de sentildealizacioacuten Gq-PLC-IP3-Ca2+ que inducen
cambios conformacionales en el receptor e inician la agregacioacuten plaquetaria a traveacutes de la
movilizacioacuten del calcio En cambio los receptores P2Y12 tras ser activados por ADP se
acoplan a la proteiacutena G inhibidora (Gi) que inhibe la enzima adenilato ciclasa
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Como consecuencia disminuye la concentracioacuten de AMPc intracelular y se produce una menor
inhibicioacuten de la activacioacuten plaquetaria dependiente del mismo14 Ademaacutes se generan otros
procesos intracelulares como la liberacioacuten del contenido de los graacutenulos siacutentesis de TXA2 y
activacioacuten del receptor de la glucoproteiacutena IIb-IIIa originando una amplificacioacuten de la
agregacioacuten y la estabilizacioacuten del tapoacuten plaquetario27
Seguacuten estudios farmacoloacutegicos la estimulacioacuten de los receptores P2Y1 y P2Y12 es necesaria
para generar la activacioacuten plaquetaria aunque los efectos provocados por el ADP se producen
principalmente sobre los receptores P2Y12 El bloqueo de dicho receptor es fundamental para
inhibir la activacioacuten y agregacioacuten e impedir la formacioacuten del trombo plaquetario27
421 Antagonistas irreversibles del receptor P2Y12 de ADP
4211 Ticlopidina
La ticlopidina pertenece a la familia de las tienopiridinas de primera generacioacuten que inhiben de
manera irreversible la agregacioacuten plaquetaria dependiente del ADP Se administra por viacutea oral
y se caracteriza por una biodisponibilidad elevada14 una unioacuten del 95 a proteiacutenas plasmaacuteticas
entre las que destaca la albuacutemina13 y una semivida breve de 24 a 33 horas20 para la dosis uacutenica
y de hasta 14 diacuteas tras dosis repetidas13 La administracioacuten reiterada del faacutermaco propicia una
disminucioacuten de la expresioacuten de receptores P2Y12 en lugar de una disminucioacuten de la afinidad del
ADP por su receptor11
La ticlopidina es un profaacutermaco que requiere activacioacuten hepaacutetica por el citocromo P-450 dando
lugar a la formacioacuten de su metabolito activo responsable de establecer un puente disulfuro a
traveacutes de su grupo tiol con un residuo libre de cisteiacutena de la regioacuten extracelular del receptor
P2Y121415 Para causar la inhibicioacuten irreversible de dicho receptor se requiere una dosis de
250 mg cada 12 horas Al ser un faacutermaco de comienzo de accioacuten lento (de 3 a 7 diacuteas para
alcanzar su efecto maacuteximo) en ocasiones se emplean dosis iniciales de 500 mg para que su
efecto sea maacutes raacutepido89
Indicaciones terapeacuteuticas Su uso estaacute relacionado con la prevencioacuten secundaria de la
enfermedad cerebrovascular recurrente especialmente en accidente isqueacutemico transitorio
deacuteficit neuroloacutegico isqueacutemico reversible o ictus menor1418 Tambieacuten en la prevencioacuten de
accidentes tromboemboacutelicos coronarios en pacientes con claudicacioacuten intermitente y en
prevencioacuten y correccioacuten de las alteraciones plaquetarias inducidas por hemodiaacutelisis o circuitos
extracorpoacutereos18 Se puede emplear a dosis bajas (100-250 mg diarios) y en combinacioacuten con
AAS en la prevencioacuten de la trombosis de endoproacutetesis coronarias19
Reacciones adversas Debido a sus efectos adversos la ticlopidina es un faacutermaco de
diagnoacutestico hospitalario21 cuyo uso debe limitarse a pacientes que no toleren el AAS o en
quienes haya fracasado el mismo917 Entre sus reacciones adversas destacan los trastornos
hematoloacutegicos como agranulocitosis leucopenia y trombocitopenia lo que ha limitado su uso
A pesar de su baja incidencia (1 caso de cada 1600-4800 pacientes) tras la colocacioacuten de un
stent puede causar siacutendrome hemoliacutetico ureacutemico y puacuterpura trombocitopeacutenica tromboacutetica14 que
revierten tras cesar su administracioacuten Por todo ello la ticlopidina ha sido desbancada por otros
faacutermacos tienopiridiacutenicos181114 aun estando autorizada y comercializada en Espantildea21
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En un 20 de los pacientes causa alteraciones gastrointestinales (naacuteuseas dispepsia y diarrea)
en un 5 hemorragia y en un 1-2 neutropenia grave9111314 Como es un faacutermaco de
eliminacioacuten renal se debe emplear con precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal y por
las alteraciones sanguiacuteneas graves que origina estaacute contraindicado en pacientes con
antecedentes de agranulocitosis leucopenia o trombocitopenia1
4212 Clopidogrel
El clopidogrel es un faacutermaco tienopiridiacutenico de segunda generacioacuten que ha sustituido a la
ticlopidina por ser maacutes potente (8-10 veces) y tener un perfil toxicoloacutegico maacutes seguro
(su incidencia de reacciones adversas sanguiacuteneas es 12 veces menor)11 Ademaacutes presenta una
vida media de aproximadamente 8 horas132028 y un inicio de accioacuten maacutes raacutepido que la
ticlopidina gracias al empleo de una dosis de carga (600-900 mg)2027
El clopidogrel es un profaacutermaco administrado por viacutea oral que se hidroliza por esterasas
intestinales en un 85 El 15 restante sufre un proceso de biotransformacioacuten hepaacutetica por
varias isoformas del citocromo P-4501417 en dos pasos sucesivos destacando la isoforma
CYP2C19 del mismo19 En el primer paso la oxidacioacuten es dependiente de CYP1A2 CYP2B6
y CYP2C19 y en el segundo de CYP2C19 CYP3A4 CYP3A5 y CYP2B626 El metabolito
activo generado (SR 26334) es un derivado carboxiacutelico13 que actuacutea selectivamente sobre el
receptor de ADP plaquetario P2Y12 inhibiendo la agregacioacuten durante toda la vida de la
plaqueta127
Este hecho condiciona que en caso de cirugiacutea programada el paciente deba interrumpir el
tratamiento al menos cinco diacuteas antes de la intervencioacuten1920 Sin embargo en situaciones de
cirugiacutea de urgencia el efecto del faacutermaco se puede revertir mediante transfusioacuten de plaquetas19
Indicaciones terapeacuteuticas Este faacutermaco se emplea en la prevencioacuten secundaria de episodios
vasculares isqueacutemicos como infarto de miocardio ictus o enfermedad arterial perifeacuterica1718 es
decir aplicaciones similares a las del AAS Ha sido autorizado y comercializado en Espantildea
como tratamiento de larga duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21
El clopidogrel se utiliza en monoterapia en accidente cerebrovascular a una dosis de 75 mg
diarios14 como alternativa al AAS en pacientes intolerantes resistentes con episodio vascular
oclusivo previo o enfermedad arterial perifeacuterica sintomaacutetica
Asimismo la combinacioacuten de clopidogrel y AAS estaacute indicada en siacutendrome coronario agudo
sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)9141627 angina inestable1427 tras angioplastia
colocacioacuten de endoproacutetesis coronarias141627 e infarto agudo de miocardio con elevacioacuten del
segmento ST (IAMCEST)927 como muestran varios ensayos cliacutenicos a gran escala141727
Dicha combinacioacuten de faacutermacos se usa inicialmente a una dosis de carga de 300 mg seguida
de una dosis de mantenimiento de 75 mg de clopidogrel19 y dosis bajas de AAS seguacuten las
recomendaciones de julio de 2004 del National Institute for Health Care Excellence (NICE)1
Se emplea en un intervalo miacutenimo de un mes y maacuteximo de un antildeo en pacientes con riesgo
moderado o alto de nuevo episodio cardiovascular114 a expensas de un aumento considerable
del riesgo de hemorragia incluida la gastrointestinal1
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Reacciones adversas Entre otras se encuentran neutropenia y puacuterpura trombocitopeacutenica
tromboacutetica a pesar de ser menos frecuentes que con ticlopidina Tambieacuten se puede producir
diarrea811 exantema8 y rash cutaacuteneo15 Seguacuten el estudio CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin
in Patients at Risk of Ischemic Events) el rash cutaacuteneo aparece en un 026 de pacientes en
tratamiento con clopidogrel frente al 01 en pacientes tratados con AAS15
Resistencia Como sucede con el aacutecido acetilsaliciacutelico la hiporrespuesta al clopidogrel
concierne a varios mecanismos como son baja adherencia al tratamiento dosis inadecuadas
interacciones farmacoloacutegicas factores de riesgo cardiovascular o polimorfismos geneacuteticos24
Una limitacioacuten importante del clopidogrel se basa en su variedad interindividual de respuesta
de manera que la terapia de inhibicioacuten plaquetaria fracasa entre un 5 y un 40 de los pacientes
tratados27 y como consecuencia tiene un mayor riesgo de nuevos episodios cardiovasculares19
Esto se debe a polimorfismos en la isoforma CYP2C19 del citocromo P-450 que interviene en
ambos pasos del proceso de activacioacuten metaboacutelica9 Se da en mayor proporcioacuten en personas
que presentan el alelo CYP2C192 de peacuterdida de funcioacuten2427 comparado con aquellas que
presentan el alelo normal CYP2C191 Otros alelos como CYP2C193 CYP2C194
CYP2C195 entre otros tambieacuten pueden sufrir eventos tromboacuteticos por una deficiente accioacuten
del faacutermaco1423 Por ello se plantea conocer el perfil farmacogeneacutetico de los pacientes tratados
con clopidogrel para revelar aquellos que presenten polimorfismos de menor respuesta al
faacutermaco14 y ante esta situacioacuten recurrir a alternativas terapeacuteuticas como prasugrel o
ticagrelor24
Interacciones Otra limitacioacuten del clopidogrel es su baja respuesta como antiagregante debido
a interacciones farmacoloacutegicas Se ha visto que este hecho es relevante con faacutermacos que se
metabolizan por las mismas viacuteas que el clopidogrel Claro ejemplo de ello son los inhibidores
de la bomba de protones (IBPs) como el omeprazol o esomeprazol empleados a menudo con
el clopidogrel para evitar complicaciones gastrointestinales2326
Seguacuten el estudio OCLA (Omeprazole Clopidogrel Aspirin) el omeprazol disminuye los niveles
del metabolito activo del clopidogrel29 incluso espaciando 12 horas la toma de ambos
medicamentos30 Ademaacutes el omeprazol y el esomeprazol son inhibidores de la isoforma
CYP2C19 lo que aumenta el riesgo de fracaso en la inhibicioacuten plaquetaria23 y de aparicioacuten de
episodios aterotromboacuteticos2729 No existen datos suficientes que muestren incidencia de nuevos
eventos cardiovasculares en pacientes tratados con clopidogrel y otros inhibidores de la bomba
de protones2326
A pesar de que otras isoformas del citocromo P-450 tambieacuten intervienen en la oxidacioacuten del
faacutermaco parece ser que sus polimorfismos no influyen tanto como los de CYP2C19 Sin
embargo un pequentildeo estudio en pacientes tratados con atorvastatina (faacutermaco inhibidor
competitivo de CYP3A4) y sometidos a intervenciones coronarias percutaacuteneas mostroacute un
menor efecto antiagregante del clopidogrel27 Aunque actualmente se desconoce su
trascendencia en resultados cliacutenicos114
4213 Prasugrel
El prasugrel es una tienopiridina de tercera generacioacuten aprobada por la Agencia Espantildeola del
Medicamento en 2009 bajo prescripcioacuten meacutedica121
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A diferencia del clopidogrel todo el prasugrel absorbido se activa metaboacutelicamente14 Para ello
sufre una hidroacutelisis por carboxiesterasas intestinales27 y posteriormente un solo proceso de
oxidacioacuten por CYP3A42028 CYP2B62028 CYP2C9 y CYP2C1928 El metabolito activo
generado una tiolactona23 conocida como R-13872715 presenta una vida media superior a la
del metabolito activo de la ticlopidina y clopidogrel que inhibe irreversiblemente la agregacioacuten
plaquetaria dependiente del receptor P2Y12119 De esta manera la raacutepida produccioacuten del
metabolito activo16 mejora el perfil farmacocineacutetico y farmacodinaacutemico del prasugrel respecto
a las tienopiridinas de generaciones anteriores
Por ello el efecto del prasugrel es maacutes intenso14 completo y con menor variedad interindividual
de respuesta111619202731 Se consigue a menores dosis que los faacutermacos anteriores en concreto
a dosis de mantenimiento de 10 mg al diacutea20 durante 12 meses28 con dosis bajas de AAS1 En
caso de que se necesite una inhibicioacuten maacutes raacutepida se emplea una dosis de carga de 60 mg92028
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Sus aplicaciones cliacutenicas se centran en la
profilaxis de episodios tromboacuteticos arteriales en pacientes sometidos a una intervencioacuten
coronaria percutaacutenea como consecuencia de siacutendromes coronarios agudos127 y
preferiblemente en ausencia de tratamiento anterior con otras tienopiridinas28 Seguacuten el estudio
TRITON-TIMI-38 (Trial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing
Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction) el perfil de paciente
adecuado para este faacutermaco es aquel que ha sufrido un infarto agudo de miocardio con elevacioacuten
del segmento ST o diabeacuteticos242831
No obstante el prasugrel presenta un mayor riesgo de hemorragias graves comparado con el
clopidogrel1627 sobre todo en pacientes con un peso inferior a 60 kg una edad superior a
75 antildeos24 o que padezcan disfuncioacuten renal debieacutendose utilizar con precaucioacuten y a una dosis de
5 mg1431 en ellos Estaacute contraindicado en individuos con accidente isqueacutemico cerebral
previo924 por su mayor probabilidad de sangrado
422 Antagonistas reversibles del receptor P2Y12 de ADP
4221 Ticagrelor
El ticagrelor es el primer faacutermaco de la familia de las ciclopentiltriazolopirimidinas aprobado
por la Agencia Europea del Medicamento en 2010 y autorizado en Espantildea desde 2011121
Se administra por viacutea oral y presenta una semivida plasmaacutetica de 7-85 horas20 Tiene un inicio
de accioacuten raacutepido y causa una inhibicioacuten de la agregacioacuten plaquetaria mayor maacutes predecible14
y menos variable192028 que los antagonistas irreversibles del receptor P2Y122027
Los faacutermacos ciclopentiltriazolopirimidiacutenicos se diferencian de los tienopiridiacutenicos en que
no son profaacutermacos por lo que no precisan de conversioacuten metaboacutelica15 sino que actuacutean como
antagonistas directos de los receptores P2Y12 de ADP11927 Su efecto es reversible y
no repercute en la vida de las plaquetas recuperaacutendose la agregacioacuten plaquetaria normal tras
3-5 diacuteas en lugar de 7-10 diacuteas como en las tienopiridinas2028
Otra ventaja del ticagrelor es su viacutea de excrecioacuten (no mayoritariamente renal puesto que
tambieacuten se elimina por heces) de manera que no es necesario reducir su dosis en caso de
pacientes con insuficiencia renal1928
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Indicaciones terapeacuteuticas El ticagrelor constituye una nueva opcioacuten en la prevencioacuten de
episodios aterotromboacuteticos en pacientes con siacutendrome coronario agudo116 seguacuten el ensayo
cliacutenico de fase III PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes)272831 a una dosis de
90 mg cada 12 horas y con dosis bajas de AAS hasta un maacuteximo de un antildeo2028
Reacciones adversas Este faacutermaco se asocia con mayor tasa de sangrado (no relacionado con
bypass coronario27 por lo que se desaconseja su uso en pacientes con historia previa de
hemorragia intracraneal) disnea2831 aumento de los valores de creatinina y aacutecido uacuterico
seacutericos27 siacutencope28 y pausas ventriculares superiores o iguales a 3 segundos2728
4222 Cangrelor
El cangrelor es una ciclopentiltriazolopirimidina de uso hospitalario21 cuyo objetivo es
disminuir la incidencia de episodios tromboacuteticos cardiovasculares1 Fue autorizada en Espantildea
en 2018 tras su aprobacioacuten por la Agencia Europea del Medicamento en 201521 Como es un
faacutermaco de administracioacuten intravenosa27 a dosis de 4 μgkgmin no sufre efecto de primer paso
hepaacutetico (conversioacuten metaboacutelica) teniendo que ser activo en el momento que se administra Su
vida media es breve (entre 2 y 5 minutos)2028 al ser raacutepidamente desactivado por
ectonucleotidasas plasmaacuteticas27 y recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria entre 1-2 horas despueacutes
de suspender el goteo intravenoso19
Por su estructura el cangrelor genera una inhibicioacuten plaquetaria elevada potente y reversible
en los receptores P2Y122027 Estaacute indicado en pacientes que necesitan una intervencioacuten
coronaria percutaacutenea en situaciones de raacutepida inhibicioacuten plaquetaria128 en pacientes intubados
o con alteraciones digestivas como eacutemesis frecuente19 Se emplea con AAS a dosis bajas y es
de gran intereacutes en aquellos pacientes sin tratamiento actual con otros antagonistas de los
receptores P2Y12 de ADP o cuando eacutestos no esteacuten disponibles1
4223 Elinogrel
El elinogrel es un faacutermaco que actualmente estaacute en ensayo cliacutenico1 por lo que auacuten no estaacute
autorizado ni comercializado en Espantildea Dentro de los inhibidores directos y reversibles del
receptor P2Y12 se encuadra en la familia de las sulfonilureas32 Se caracteriza por
administrarse a diferencia de los faacutermacos anteriores por viacutea oral o intravenosa siendo su vida
media de 12 a 14 horas y de 50 minutos respectivamente202732 En el caso de la foacutermula
intravenosa las plaquetas recuperan su actividad al cabo de 24 horas32 de modo que podriacutea ser
una nueva alternativa terapeacuteutica en pacientes con enfermedad coronaria estable que responden
mal al clopidogrel27
43 Faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa
La exposicioacuten y activacioacuten de la glicoproteiacutena IIb-IIIa favorece la formacioacuten del agregado
plaquetario independientemente del estiacutemulo por el que se haya iniciado dicha activacioacuten y
bloqueando el uacuteltimo paso del proceso tromboacutetico132 Constituyen una diana terapeacuteutica de
gran intereacutes en siacutendromes coronarios agudos15 o en circunstancias que precisen de una raacutepida
intervencioacuten coronaria percutaacutenea1
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Actualmente los faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa comercializados se
administran por viacutea intravenosa Las formas farmaceacuteuticas orales se encuentran en diversas
etapas de desarrollo cliacutenico9
431 Abciximab
El abciximab es un fragmento Fab de un anticuerpo monoclonal de origen murino y
humanizado814 que actuacutea de forma irreversible sobre el receptor Gp IIb-IIIa plaquetario con
una alta afinidad y baja velocidad de disociacioacuten11 Ademaacutes interfiere en la unioacuten del
fibrinoacutegeno y del factor de von Willebrand32 evitando la formacioacuten del agregado plaquetario13
No presenta especificidad por la integrina αIIbβ31432 por lo que tambieacuten se vincula con el
receptor de vitronectina plaquetario (integrina ανβ3)913 y con otros receptores de ceacutelulas
endoteliales miocitos del muacutesculo liso y gloacutebulos blancos (receptor leucocitario Mac-1)32
Es un faacutermaco intravenoso de uso hospitalario que fue revocado en 2019 y en la actualidad
no estaacute comercializado21 El abciximab sigue una farmacocineacutetica bicompartimental13
la fraccioacuten del faacutermaco no unida al receptor presenta una vida media breve en torno a 15-30
minutos20 mientras que la semivida de la fraccioacuten unida al receptor es superior mantenieacutendose
asiacute la antiagregacioacuten durante 4-6 diacuteas11332 tras interrumpir la infusioacuten intravenosa Debido a
sus caracteriacutesticas farmacocineacuteticas su efecto es difiacutecil de revertir por lo que en situaciones de
hemorragia grave o cirugiacutea de urgencia se recurre a la transfusioacuten de plaquetas131432
Indicaciones terapeacuteuticas El abciximab fue autorizado como antiagregante plaquetario en
intervenciones coronarias percutaacuteneas en pacientes de alto riesgo19 con o sin colocacioacuten de
endoproacutetesis Se emplea en inyeccioacuten en bolo a razoacuten de 025 mgkg seguido de un goteo de
0125 μgkgmin durante 12 horas1420 y en combinacioacuten con AAS y heparina1817 en la
prevencioacuten de obstruccioacuten vascular tras angioplastia1618
Reacciones adversas Se ha observado que un 5 de los pacientes tratados con abciximab han
desarrollado anticuerpos frente al faacutermaco a partir de las 4-6 semanas de su administracioacuten13
debido a su capacidad inmunogeacutenica832
Sin embargo su efecto secundario maacutes destacado es el aumento del riesgo de hemorragia114
siendo necesario un estrecho control de los paraacutemetros plaquetarios1 Al igual que en las
tienopiridinas la trombocitopenia aparece en una proporcioacuten entre 1-5 de los pacientes
tratados con abciximab debido a la aparicioacuten de neoepitopos inducidos por este faacutermaco14
aunque revierte despueacutes de transfusioacuten plaquetaria1315
432 Eptifibatida y Tirofibaacuten
Otros inhibidores del receptor IIb-IIIa son las moleacuteculas intravenosas sinteacuteticas eptifibatida y
tirofibaacuten de uso hospitalario y autorizadas y comercializadas en Espantildea desde 199921 Son
faacutermacos antagonistas de tipo competitivo reversibles y de bajo peso molecular basados en las
secuencias de aminoaacutecidos caracteriacutesticas del fibrinoacutegeno113 Concretamente eptifibatida es un
heptapeacuteptido ciacuteclico anaacutelogo a la cadena δ del fibrinoacutegeno9 que presenta la secuencia KGD
(lisina-glicina-aacutecido aspaacutertico) en lugar de la RGD (arginina-glicina-aacutecido aspaacutertico) del
fibrinoacutegeno131432 En cambio tirofibaacuten es una moleacutecula no peptiacutedica que mimetiza la secuencia
RGD14
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Ambos son faacutermacos especiacuteficos con alta afinidad y elevada velocidad de disociacioacuten de la
glicoproteiacutena IIb-IIIa11 sin afectar al receptor de vitronectina como sucediacutea con el
abciximab914
Presentan una semivida plasmaacutetica de dos horas20 y como sus efectos son dosis-dependientes
es necesaria una perfusioacuten continua viacutea intravenosa32 La inhibicioacuten plaquetaria disminuye tras
interrumpir la administracioacuten del faacutermaco recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria normal a partir
de 4-6 horas Asimismo su efecto es dependiente de la concentracioacuten plasmaacutetica1 y faacutecilmente
reversible tras infusioacuten de plaquetas en pacientes con funcioacuten hepaacutetica y renal normales13
Indicaciones terapeacuteuticas Similares a las del abciximab ya que se emplea en pacientes que
padecen siacutendromes coronarios agudos sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)17 y en
intervencioacuten coronaria percutaacutenea junto con AAS y heparina81416 Eptifibatida se usa a una
dosis de carga de 180 μgkg seguida de una administracioacuten endovenosa lenta de 2 μgkgmin20
hasta un maacuteximo de 96 horas1417 En cambio tirofibaacuten se utiliza inicialmente en un bolo de
04 μgkgmin durante 30 minutos y con una dosis de mantenimiento de 01 mgkgmin20 de
12 a 24 horas tras angioplastia1417
Reacciones adversas Semejantes a las del abciximab salvo la capacidad inmunogeacutenica puesto
que son moleacuteculas sinteacuteticas Son faacutermacos eliminados por viacutea urinaria y a diferencia del
abciximab14 se debe tener precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal ya que disminuye
su aclaramiento renal y aumenta su vida media plasmaacutetica15
44 Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc)
Dentro de los faacutermacos relacionados con el AMPc se encuentran los inhibidores de la enzima
fosfodiesterasa y los moduladores de la ciclasa19
441 Inhibidores de fosfodiesterasas
La enzima fosfodiesterasa (PDE) cataliza la conversioacuten del AMPc y GMPc en sus respectivas
moleacuteculas no ciacuteclicas En las plaquetas se expresan las isoformas PDE-2 PDE-3 y PDE-5 Las
dos primeras actuacutean sobre el AMPc y el GMPc mientras que PDE-5 hidroliza uacutenicamente el
GMPc1
4411 Dipiridamol
El dipiridamol es un derivado pirimidiacutenico oral con propiedades vasodilatadoras a nivel
coronario y con cierto efecto antiagregante plaquetario13
Su mecanismo de accioacuten es muacuteltiple
1 Inhibicioacuten de la enzima fosfodiesterasa cuya consecuencia es un aumento de la
concentracioacuten intracelular de AMPc y GMPc1914
2 Bloqueo de la captacioacuten de adenosina A2 endotelial plaquetaria y eritrociacutetica914
De esta manera se genera un aumento local de la concentracioacuten de adenosina A2 que
estimula la enzima adenilato ciclasa plaquetaria y como resultado produce un aumento
de AMPc11517
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Sea por un mecanismo u otro la elevacioacuten de los niveles de AMPc plaquetario estimula la
siacutentesis de prostaciclina (mediada por la enzima adenilato ciclasa) que interfiere en el proceso
de agregacioacuten plaquetaria13
Indicaciones terapeacuteuticas El dipiridamol no se emplea en monoterapia ya que su efecto
antiagregante se obtiene a altas dosis Por ello en lugar de actuar como inhibidor actuacutea como
modulador de la agregacioacuten plaquetaria en combinacioacuten con otros faacutermacos que intervienen en
la hemostasia11 Se utiliza combinado con AAS a dosis bajas para la prevencioacuten secundaria de
isquemia en accidentes cerebrovasculares891720 Tambieacuten estaacute indicado en la prevencioacuten de
eventos tromboacuteticos en pacientes con proacutetesis valvulares cardiacuteacas o bypass coronarios
(superficies diferentes al endotelio vascular) junto con AAS16 o anticoagulantes orales19141718
Reacciones adversas Se deben principalmente a sus efectos vasodilatadores como la cefalea
generalmente autolimitada811
4412 Cilostazol
El cilostazol es un inhibidor selectivo del subtipo cardiovascular de la fosfodiesterasa III (PDE-
3A)15 Por su mecanismo de accioacuten aumenta los niveles de AMPc disminuye los niveles de
calcio intracelular y favorece la vasodilatacioacuten91617
Se trata de un faacutermaco de diagnoacutestico hospitalario21 desde 2013 como consecuencia de una
serie de reacciones adversas cardiovasculares y hemorraacutegicas recogidas por el Sistema Espantildeol
de Farmacovigilancia1 Es activo por viacutea oral con una semivida de 11 horas y una pauta
posoloacutegica de 100 mg dos veces al diacutea20 Se metaboliza por CYP3A4 y CYP2C19 originando
un metabolito anhidro y el 4rsquo-trans-hidroxi-cilostazol con unas potencias de hasta siete y cinco
veces superior respectivamente en comparacioacuten con el cilostazol23
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Por su efecto vasodilatador mejora la
sintomatologiacutea de las extremidades inferiores de pacientes con claudicacioacuten intermitente191720
Sus reacciones adversas son generalmente infrecuentes aunque destaca la cefalea asociada al
efecto vasodilatador las palpitaciones y la diarrea15
442 Moduladores de ciclasas
La prostaciclina y el oacutexido niacutetrico son moduladores de ciclasas propios del organismo que
catalizan la conversioacuten de ATP y GMP en AMPc y GMPc respectivamente Por ello se han
desarrollado anaacutelogos de prostaciclina con potente efecto vasodilatador1
4421 Epoprostenol
La prostaciclina sinteacutetica I2 conocida como epoprostenol es un faacutermaco intravenoso20 de uso
hospitalario21 que actuacutea sobre los receptores de prostanoides fosfato situados en el endotelio
vascular y en las plaquetas8 estimulando la enzima adenilato ciclasa Como consecuencia se
produce un aumento del AMPc intraplaquetario11 y la consiguiente vasodilatacioacuten e inhibicioacuten
de la agregacioacuten plaquetaria
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Presenta una vida media de tres minutos aproximadamente20 y como en condiciones
fisioloacutegicas es inestable se debe administrar en infusioacuten intravenosa continua8 a una dosis de
2-4 ngkgmin20
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Se emplea principalmente para el
tratamiento de la hipertensioacuten pulmonar Sin embargo es una alternativa a la heparina cuando
estaacute contraindicada para evitar la formacioacuten de trombos durante la hemodiaacutelisis11720 Debido a
su potente efecto vasodilatador puede causar reacciones adversas tales como cefalea
rubefaccioacuten8 eritema18 hipotensioacuten y taquicardia compensadora118
4422 Iloprost
El iloprost es un anaacutelogo de prostaciclina maacutes estable que el epoprostenol1117 pero con el
mismo mecanismo de accioacuten Se utiliza en menor dosis a razoacuten de 05 ngkgmin20 Entre sus
aplicaciones cliacutenicas destaca el tratamiento de la tromboangeitis obliterante (enfermedad de
Buerger) y arteriopatiacutea perifeacuterica en situaciones donde esteacute contraindicada la revascularizacioacuten
en el siacutendrome de Raynaud1617 como sustituto de la heparina en teacutecnicas de depuracioacuten
extrarrenal20 y en la prevencioacuten e incluso curacioacuten de uacutelceras digitales16
5 CONCLUSIONES
El aacutecido acetilsaliciacutelico yo el clopidogrel son los faacutermacos de eleccioacuten en el tratamiento y la
prevencioacuten secundaria de accidentes arteriales tromboacuteticos Sin embargo un porcentaje
destacado de pacientes sufren nuevos eventos cardiovasculares o cerebrovasculares a pesar del
correcto cumplimiento de la terapia pautada por lo que son necesarios nuevos estudios que
permitan acotar el intervalo de pacientes afectados Ante esta situacioacuten de resistencia se recurre
a otras opciones terapeacuteuticas como la combinacioacuten de distintos principios activos o a los nuevos
antagonistas del receptor P2Y12 (prasugrel ticagrelor y cangrelor)
Por ello es preciso realizar ensayos cliacutenicos que comparen la eficacia y seguridad de los nuevos
faacutermacos desarrollados con respecto a sus predecesores asiacute como seguir investigando dianas
farmacoloacutegicas que inhiban selectivamente el proceso de agregacioacuten plaquetaria a menores
dosis efectivas y sin aumentar (o con el miacutenimo) el riesgo de sangrado
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1 RESUMEN
Resumen La aterosclerosis es una de las principales causas de morbimortalidad en el mundo
Su etiologiacutea no estaacute del todo aclarada Sin embargo se ha demostrado que tras la rotura de la
placa ateroescleroacutetica los procesos de adhesioacuten activacioacuten y agregacioacuten plaquetarios juegan
un papel importante en la progresioacuten y en las complicaciones isqueacutemicas de las enfermedades
cardiovasculares cerebrovasculares y arteriales perifeacutericas Estos procesos plaquetarios
constituyen dianas terapeacuteuticas de intereacutes para el tratamiento de la trombosis arterial Para ello
se recurre a una amplia variedad de faacutermacos antiplaquetarios asiacute como al desarrollo de nuevos
antiagregantes plaquetarios
Palabras clave antiagregantes plaquetarios trombosis enfermedad cardiovascular y
cerebrovascular
Abstract Atherosclerosis is one of the main causes of morbidity and mortality in the world
Its etiology is not entirely clear Nevertheless after breakdown of the atherosclerotic plaque
platelet adhesion activation and aggregation processes have been demonstrate to play an
important role in the progression and ischemic complications of cardiovascular accident stroke
and peripheral arterial disease These platelet processes constitute relevant therapeutic targets
for the treatment of arterial thrombosis Therefore a wide variety of antiplatelet agents are used
as well as the development of new antiplatelet drugs
Key words antiplatelet drugs thrombosis cardiovascular disease and stroke
2 OBJETIVOS Y METODOLOGIacuteA
El presente trabajo se centra en profundizar en los mecanismos de accioacuten de los distintos
agentes antiagregantes plaquetarios empleados como base del tratamiento y prevencioacuten
secundaria de trastornos tromboacuteticos de origen arterial Para ello
Se ofrece una visioacuten detallada acerca de las distintas opciones terapeacuteuticas actuales
incluyendo su aplicacioacuten cliacutenica preferente y sus efectos secundarios
Se muestran alternativas terapeacuteuticas en situaciones de fracaso o resistencia al
tratamiento inicial
Se incluyen faacutermacos autorizados y comercializados en la uacuteltima deacutecada asiacute como
faacutermacos en desarrollo
Metodologiacutea Para el desarrollo de esta revisioacuten bibliograacutefica se ha realizado una buacutesqueda
sobre la situacioacuten actual de la farmacoterapia antiplaquetar Como fuentes se han empleado
diversos libros en formato electroacutenico de Farmacologiacutea Hematologiacutea y Fisiologiacutea Humana asiacute
como artiacuteculos en la red (procedentes de publicaciones hospitalarias revistas meacutedicas entre
otros) centraacutendose la revisioacuten en el mecanismo de accioacuten caracteriacutesticas indicaciones
terapeacuteuticas y reacciones adversas de los antiagregantes plaquetarios destacados en la uacuteltima
deacutecada
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3 INTRODUCCIOacuteN
31 iquestQueacute es la hemostasia
La hemostasia es el conjunto de mecanismos fisioloacutegicos que mantienen la sangre fluida e
impiden la peacuterdida de la misma debida a la rotura o dantildeo de un vaso sanguiacuteneo1 Ante esta
situacioacuten el proceso debe ser raacutepido efectivo y localizado en la zona afectada2 Consta de
cuatro pasos2-5
1 Espasmo vascular Cuando se dantildea un vaso sanguiacuteneo el muacutesculo liso de sus paredes
se contrae para reducir el flujo sanguiacuteneo y la presioacuten dentro del vaso de manera
temporal mientras se ponen en marcha el resto de mecanismos hemostaacuteticos
La vasoconstriccioacuten se puede deber al dantildeo directo sobre el muacutesculo liso a las
sustancias paracrinas liberadas por las plaquetas activadas y por el endotelio dantildeado y
a los reflejos desencadenados por los nociceptores
2 Formacioacuten del tapoacuten plaquetario Normalmente el endotelio del vaso sanguiacuteneo
separa las fibras de colaacutegeno de la sangre Al dantildearse la pared vascular el colaacutegeno
queda expuesto y entra en contacto con los elementos circulantes de la sangre en
especial las plaquetas Eacutestas se adhieren al colaacutegeno de la zona vascular dantildeada
(adhesioacuten plaquetaria) se activan cambian de forma y liberan el contenido de sus
graacutenulos (activacioacuten plaquetaria) Gracias a las sustancias liberadas y al cambio de una
forma discoide a la emisioacuten de pseudoacutepodos atraeraacute maacutes plaquetas a la zona afectada
que se uniraacuten a las anteriores formando el tapoacuten plaquetario (agregacioacuten plaquetaria)
Este proceso se veraacute en detalle maacutes adelante (ver apartado 33)
3 Formacioacuten del coaacutegulo El tapoacuten plaquetario (hemostasia primaria) recieacuten originado
es eficaz cuando el orificio generado en la superficie vascular es pequentildeo En caso
contrario intervienen las reacciones en cascada de la coagulacioacuten sanguiacutenea cuyo
producto final es la fibrina (derivada de la conversioacuten del fibrinoacutegeno por accioacuten de la
trombina) que refuerza y estabiliza el tapoacuten plaquetario formando un coaacutegulo
(hemostasia secundaria)6 Ver figura 2
4 Disolucioacuten del coaacutegulo Una vez reparado el vaso afectado se disuelve la fibrina del
coaacutegulo por accioacuten de la plasmina durante el proceso de fibrinoacutelisis
32 Trombosis
En condiciones normales (ausencia de dantildeo) las plaquetas repelen el endotelio vascular y se
repelen entre siacute Esto es debido a que las ceacutelulas del endotelio intacto secretan prostaciclina I2
(PGI2) a partir de liacutepidos de su membrana y oacutexido niacutetrico (Figura 1) Ambas sustancias actuacutean
como vasodilatadores e inhiben la activacioacuten y agregacioacuten de las plaquetas Ademaacutes las ceacutelulas
endoteliales presentan adenosinfosfatasa CD39 enzima encargada de la conversioacuten de
adenosindifosfato (ADP) en adenosinmonofosfato (AMP) y foacutesforo inorgaacutenico (Pi) pues las
plaquetas activadas liberan ADP que promueve la agregacioacuten plaquetaria157 De este modo se
impide que el tapoacuten plaquetario se extienda maacutes allaacute de la lesioacuten y se obstaculice el flujo
sanguiacuteneo
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Figura 1 Esquema del endotelio vascular en ausencia y presencia de dantildeo5
Sin embargo hay situaciones en las que se forma un tapoacuten hemostaacutetico en la superficie vascular
en ausencia de hemorragia Este proceso patoloacutegico se denomina trombosis Por eso al tapoacuten
hemostaacutetico se le conoce como trombo que altera el flujo sanguiacuteneo18 Se diferencian dos tipos
de trombos89
Trombo arterial o blanco por su composicioacuten rica en plaquetas leucocitos y pobre en
fibrina Se asocia fundamentalmente a la aterosclerosis ya que al desprenderse el
trombo o parte del mismo interrumpe el flujo sanguiacuteneo provocando isquemia o muerte
del tejido irrigado
Trombo venoso o rojo por su composicioacuten rica en fibrina eritrocitos y pobre en
plaquetas Se asocia fundamentalmente al estancamiento de la sangre venosa (eacutestasis
sanguiacutenea) generalmente en extremidades inferiores
Cuando un trombo (arterial o venoso) se desprende se forma un eacutembolo que puede seguir la
direccioacuten del flujo sanguiacuteneo hasta quedar atrapado en un vaso pudiendo originar diversas
patologiacuteas a nivel cardiaco (infarto agudo de miocardio) a nivel cerebral (accidente
cerebrovascular o ictus) a nivel pulmonar (embolia pulmonar) o afectacioacuten de otros oacuterganos
De ahiacute la importancia del empleo de faacutermacos antitromboacuteticos como11011
Antiagregantes Encargados de inhibir el proceso de activacioacuten o agregacioacuten
plaquetaria Previenen la formacioacuten de trombos en la regioacuten arterial Este grupo de
faacutermacos se desarollaraacuten en profundidad a lo largo de esta revisioacuten bibliograacutefica
Anticoagulantes Encargados de inhibir el proceso de formacioacuten de fibrina Previenen
la formacioacuten de trombos en la regioacuten venosa
Fibrinoliacuteticos Encargados de la degradacioacuten de la fibrina (disolucioacuten del trombo
establecido)
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33 Desarrollo del proceso de agregacioacuten plaquetaria
Como se ha expuesto anteriormente cuando se dantildea el endotelio vascular el colaacutegeno entra en
contacto con las plaquetas circulantes Ante esta lesioacuten las plaquetas se movilizan hacia la zona
afectada y se adhieren a ella (adhesioacuten plaquetaria) gracias a la interaccioacuten del complejo
GP IbIXV los receptores de colaacutegeno GP VI y GP IaIIa de la superficie plaquetar con las
fibras de colaacutegeno el factor de von Willebrand (FvW) y otras proteiacutenas adhesivas como
laminina vitronectina y fibronectina1612
A continuacioacuten se produce la activacioacuten plaquetaria en la que se pone en marcha una cascada
de transduccioacuten de sentildeales que lleva a la formacioacuten de segundos mensajeros responsables del
aumento del calcio intracelular y de la emisioacuten de pseudoacutepodos junto con la secrecioacuten del
contenido de los graacutenulos plaquetarios Las sustancias liberadas son epinefrina trombina
tromboxano A2 (TXA2) ADP serotonina (5-HT) colaacutegeno factor activador de plaquetas
(PAF) que actuacutean como agonistas originando una disminucioacuten de los niveles de
adenosinmonofosfato ciacuteclico (AMPc) un aumento de los niveles de calcio intracelular
acelerando asiacute la formacioacuten del tapoacuten plaquetario y atrayendo maacutes plaquetas hacia la zona16713
Como consecuencia del cambio morfoloacutegico de las plaquetas quedan expuestos mayor nuacutemero
de receptores entre los que destaca la glicoproteiacutena IIb-IIIa (integrina αIIbβ3)14 que reconoce
una secuencia aminoaciacutedica caracteriacutestica del fibrinoacutegeno15 Asiacute y en presencia de calcio112
se establece la unioacuten entre plaquetas (GP IIb-IIIa de la plaqueta A ndash fibrinoacutegeno ndash GP IIb-IIIa
de la plaqueta B) es decir la agregacioacuten plaquetaria1616 Ver Figura 2
Figura 2 Esquema del proceso de agregacioacuten plaquetaria y de coagulacioacuten9
4 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
Los antiagregantes plaquetarios son faacutermacos cuyo objetivo es inhibir la funcioacuten plaquetaria
(solos o en combinacioacuten) y suponen una parte importante de la terapia cardiovascular actual814
en situaciones de riesgo de episodio obstructivo coronario yo cerebral cirugiacutea vascular diaacutelisis
o prevencioacuten de trombosis venosa profunda16-18
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Los antiagregantes plaquetarios a desarrollar se clasifican de la siguiente manera1913
Faacutermacos inhibidores de la siacutentesis de TXA2
- Inhibidores de ciclooxigenasa (COX) aacutecido acetilsaliciacutelico y triflusal
Faacutermacos inhibidores de la agregacioacuten plaquetaria inducida por ADP (antagonistas
del receptor P2Y12 de ADP)
- Antagonistas irreversibles del receptor P2Y12 de ADP ticlopidina clopidogrel y
prasugrel
- Antagonistas reversibles del receptor P2Y12 de ADP ticagrelor cangrelor y
elinogrel
Faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa
- Antagonistas del receptor GP IIb-IIIa intravenosos abciximab eptifibatida
tirofibaacuten
Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc)
- Inhibidores de fosfodiesterasas dipiridamol cilostazol
- Moduladores de ciclasas epoprostenol iloprost
41 Faacutermacos inhibidores de la siacutentesis de TXA2
En el proceso de agregacioacuten plaquetaria (apartado 33) se ha comentado que durante la
activacioacuten se produce un incremento del calcio intracelular Este aumento estimula viacuteas
metaboacutelicas en las que intervienen fosfolipasas que amplifican la activacioacuten plaquetaria y con
ello una mayor adhesioacuten y agregacioacuten12 Es el caso de la fosfolipasa A2 (PLA2) que actuacutea sobre
la fosfatidilcolina liberando aacutecido araquidoacutenico (precursor de prostaglandinas)13 El aacutecido
araquidoacutenico (AA) es metabolizado por la enzima COX formando derivados de
prostaglandinas (PGG2 y PGH2) que por accioacuten de la tromboxano sintasa lleva a la formacioacuten
de TXA2 potente agonista plaquetario con efecto proagregante y vasoconstrictor A partir del
AA tambieacuten se genera PGI2 (con acciones antagoacutenicas al TXA2) que inhibe la agregacioacuten
plaquetaria y es vasodilatador al estimular la adenilciclasa (aumento de AMPc)11213
411 Aacutecido acetilsaliciacutelico
El aacutecido acetilsaliciacutelico (AAS) actuacutea de forma selectiva e irreversible sobre la enzima COX en
concreto sobre la isoforma constitutiva (COX-1) en mayor medida que sobre la inducida
(COX-2) inhibiendo asiacute la conversioacuten del AA en la PGH2 (precursora del TXA2) Esta
inhibicioacuten se debe a la acetilacioacuten de una serina del sitio activo de la enzima (serina 529 para
COX-1 y serina 516 para COX-2)19
Como las plaquetas son elementos formes anucleados dicha inhibicioacuten persiste durante toda la
semivida circulante de la plaqueta (7-10 diacuteas)8131417-20 a diferencia de las celulas endoteliales
que son capaces de sintetizar de novo la enzima13 La recuperacioacuten de la funcioacuten plaquetaria
normal se debe al recambio plaquetario ya que a diario se renuevan entre el 10-15 de las
plaquetas normalizaacutendose la hemostasia a los 2-3 diacuteas de interrumpir el tratamiento20
Se ha demostrado que dicha inhibicioacuten tiene lugar a dosis bajas de faacutermaco (75-325 mgdiacutea)1317
predominando su accioacuten sobre la COX-1 plaquetar y sin alterar la siacutentesis de PGI2 (efecto
antiagregante)814 dependiente de COX-2111
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Este faacutermaco se administra por viacutea oral y se absorbe raacutepidamente a nivel del tracto
gastrointestinal Presenta una vida media de 03 horas ya que raacutepidamente es hidrolizado a aacutecido
saliciacutelico metabolito con cierta accioacuten que compite con el faacutermaco de partida1131920
Indicaciones terapeacuteuticas Faacutermaco de primera eleccioacuten en pacientes de alto riesgo para la
prevencioacuten secundaria de enfermedades isqueacutemicas cardiovasculares cerebrovasculares y
arteriales perifeacutericas113 Autorizado y comercializado en Espantildea como tratamiento de larga
duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21
Reacciones adversas Dosis-dependientes y localizadas principalmente a nivel del tracto
gastrointestinal Debido a su mecanismo de accioacuten se inhibe la siacutentesis de PGI2 que contrarresta
la secrecioacuten aacutecida del estoacutemago causando naacuteuseas pirosis dolor epigaacutestrico uacutelcera
gastroduodenal o hemorragia digestiva1115 Por ello estaacute contraindicado en pacientes que
presenten uacutelcera peacuteptica activa1 asiacute como alergia al principio activo trastornos hemorraacutegicos
o de la coagulacioacuten por riesgo de hemorragia generalizada13 y en pacientes menores de 16 antildeos
en el transcurso de infecciones viacutericas (gripe o varicela) por la posibilidad de sufrir el Siacutendrome
de Reye1 Se debe tomar con precaucioacuten en pacientes con antecedentes de uacutelcera peacuteptica o
dispepsia17 afecciones hepaacuteticas o renales estado de hipovolemia (por el riesgo de toxicidad)15
asmaacuteticos (riesgo de broncoespasmo) y durante el embarazo
Resistencia A pesar de ser el faacutermaco de primera eleccioacuten en siacutendromes coronarios agudos
hay pacientes que incluso a dosis terapeacuteuticas adecuadas sufren episodios coronarios
recurrentes relacionados con una inhibicioacuten antiplaquetaria deficiente24 Este hecho se conoce
como resistencia cliacutenica al AAS y estaacute estrechamente relacionada con la variedad
interindividual25 La prevalencia de este fenoacutemeno no se ha determinado auacuten por completo ya
que se produce entre un 1 y un 60 de los pacientes tratados24 No obstante siacute se ha podido
establecer la correlacioacuten entre la resistencia al AAS y el aumento del riesgo de accidentes
cardiovasculares y cerebrovasculares en comparacioacuten con pacientes que responden
adecuadamente al tratamiento gracias a diversos estudios prospectivos y retrospectivos25
Los mecanismos de resistencia al aacutecido acetilsaliciacutelico son diversos A continuacioacuten se
enumeran en funcioacuten de su relacioacuten con la enzima COX-1222425
- Mecanismos relacionados con COX-1 incumplimiento terapeacuteutico dosis prescritas
inadecuadas baja absorcioacuten uso concomitante de AINEs polimorfismo de la enzima
COX-1
- Mecanismos no relacionados con COX-1 aumento de TXA2 no vinculado a COX-1
niveles elevados de FvW P-selectina o ADP estreacutes disfuncioacuten endotelial inflamacioacuten
polimorfismo de la glicoproteiacutena IIb-IIIa (alelo PIA2) metabolismo acelerado con
aumento de prostaglandinas vasoconstrictoras derivadas del AA (por ejemplo PGF2) y
situaciones cliacutenicas como obesidad hipertensioacuten arterial dislipemia diabetes
insuficiencia cardiaca congestiva o angina inestable
Los pacientes resistentes al AAS tambieacuten se conocen como metabolizadores ultrarraacutepidos Se
caracterizan por tener una actividad enzimaacutetica en la metabolizacioacuten de faacutermacos superior a la
habitual de manera que los niveles plasmaacuteticos de AAS formados son menores de los
requeridos para una adecuada inhibicioacuten de la agregacioacuten plaquetaria26
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Interacciones El riesgo de sangrado y sus complicaciones puede aumentar con el uso
concomitante de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) como el ibuprofeno indometacina
ketoprofeno o naproxeno22 El ibuprofeno es un inhibidor reversible de la COX e interfiere en
la unioacuten del AAS a su diana produciendo una interaccioacuten de tipo farmacodinaacutemico De esta
manera cuando el ibuprofeno se libera la COX ya no puede ser inhibida porque gran parte del
AAS se ha eliminado por su corta vida media siendo menos eficaz como cardioprotector23
Al ser un AINE el ibuprofeno tambieacuten potencia el efecto gastrolesivo del AAS Como
alternativa en pacientes de alto riesgo cardiovascular se deben emplear analgeacutesicos que no
afecten a la agregacion plaquetaria por ejemplo paracetamol
412 Triflusal
El triflusal es un faacutermaco de investigacioacuten espantildeola16 y anaacutelogo del AAS que presenta un grupo
trifluorometano en su estructura1115 Carece de actividad analgeacutesica antiinflamatoria y
antipireacutetica pero al igual que el AAS inhibe selectivamente la COX-1171820 sin afectar al
metabolismo del aacutecido araquidoacutenico en las ceacutelulas endoteliales119 Ademaacutes inhibe la
fosfodiesterasa del adenosinmonofosfato ciacuteclico (AMPc) y del guanosinmonofosfato ciacuteclico
(GMPc) limitando la movilizacioacuten de calcio y la agregacioacuten plaquetaria dependiente de los
mismos15171920 Asimismo el triflusal estimula la enzima oacutexido niacutetrico sintasa que aumenta la
produccioacuten de oacutexido niacutetrico con efecto vasodilatador y antiagregante en mayor proporcioacuten que
el AAS19
El triflusal por su mecanismo de accioacuten muacuteltiple presenta un perfil terapeacuteutico similar al del
AAS pero con un perfil de seguridad maacutes favorable1719 Se administra por viacutea oral con una
biodisponibilidad superior al 80 y una unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticas del 100 Su vida media
es 05 horas ya que se metaboliza raacutepidamente a aacutecido 2-hidroxi-4-trifluorometilbenzoico
(HTB)1115 por desacetilacioacuten El HTB generado es un metabolito activo con accioacuten
antiagregante y semivida superior a las 24 horas que potencia el efecto del triflusal19
mantenieacutendose a partir de los 8-10 diacuteas de tratamiento1
Indicaciones terapeacuteuticas El triflusal se emplea en la prevencioacuten secundaria de enfermedades
isqueacutemicas cardiovasculares cerebrovasculares y arteriales perifeacutericas en situaciones de
resistencia al AAS o en pacientes geriaacutetricos115 y a una dosis de mantenimiento de 300-600
mg al diacutea11718 Ha sido autorizado y comercializado en Espantildea como tratamiento de larga
duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21
Reacciones adversas Similares a las del aacutecido acetilsaliciacutelico y otros AINEs11 Sin embargo
diferentes estudios sentildealan que el triflusal provoca menor incidencia de hemorragia y mayor de
dispepsia113 Algunos autores sentildealan que tambieacuten puede ocasionar fotosensibilidad15
42 Faacutermacos inhibidores de la agregacioacuten plaquetaria inducida por ADP
El segundo grupo de faacutermacos antiplaquetarios se encuentra relacionado con el
adenosindifosfato (ADP) y sus correspondientes receptores P2X P2Y1 y P2Y12 plaquetares1
Los receptores P2Y1 se relacionan con la viacutea de sentildealizacioacuten Gq-PLC-IP3-Ca2+ que inducen
cambios conformacionales en el receptor e inician la agregacioacuten plaquetaria a traveacutes de la
movilizacioacuten del calcio En cambio los receptores P2Y12 tras ser activados por ADP se
acoplan a la proteiacutena G inhibidora (Gi) que inhibe la enzima adenilato ciclasa
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Como consecuencia disminuye la concentracioacuten de AMPc intracelular y se produce una menor
inhibicioacuten de la activacioacuten plaquetaria dependiente del mismo14 Ademaacutes se generan otros
procesos intracelulares como la liberacioacuten del contenido de los graacutenulos siacutentesis de TXA2 y
activacioacuten del receptor de la glucoproteiacutena IIb-IIIa originando una amplificacioacuten de la
agregacioacuten y la estabilizacioacuten del tapoacuten plaquetario27
Seguacuten estudios farmacoloacutegicos la estimulacioacuten de los receptores P2Y1 y P2Y12 es necesaria
para generar la activacioacuten plaquetaria aunque los efectos provocados por el ADP se producen
principalmente sobre los receptores P2Y12 El bloqueo de dicho receptor es fundamental para
inhibir la activacioacuten y agregacioacuten e impedir la formacioacuten del trombo plaquetario27
421 Antagonistas irreversibles del receptor P2Y12 de ADP
4211 Ticlopidina
La ticlopidina pertenece a la familia de las tienopiridinas de primera generacioacuten que inhiben de
manera irreversible la agregacioacuten plaquetaria dependiente del ADP Se administra por viacutea oral
y se caracteriza por una biodisponibilidad elevada14 una unioacuten del 95 a proteiacutenas plasmaacuteticas
entre las que destaca la albuacutemina13 y una semivida breve de 24 a 33 horas20 para la dosis uacutenica
y de hasta 14 diacuteas tras dosis repetidas13 La administracioacuten reiterada del faacutermaco propicia una
disminucioacuten de la expresioacuten de receptores P2Y12 en lugar de una disminucioacuten de la afinidad del
ADP por su receptor11
La ticlopidina es un profaacutermaco que requiere activacioacuten hepaacutetica por el citocromo P-450 dando
lugar a la formacioacuten de su metabolito activo responsable de establecer un puente disulfuro a
traveacutes de su grupo tiol con un residuo libre de cisteiacutena de la regioacuten extracelular del receptor
P2Y121415 Para causar la inhibicioacuten irreversible de dicho receptor se requiere una dosis de
250 mg cada 12 horas Al ser un faacutermaco de comienzo de accioacuten lento (de 3 a 7 diacuteas para
alcanzar su efecto maacuteximo) en ocasiones se emplean dosis iniciales de 500 mg para que su
efecto sea maacutes raacutepido89
Indicaciones terapeacuteuticas Su uso estaacute relacionado con la prevencioacuten secundaria de la
enfermedad cerebrovascular recurrente especialmente en accidente isqueacutemico transitorio
deacuteficit neuroloacutegico isqueacutemico reversible o ictus menor1418 Tambieacuten en la prevencioacuten de
accidentes tromboemboacutelicos coronarios en pacientes con claudicacioacuten intermitente y en
prevencioacuten y correccioacuten de las alteraciones plaquetarias inducidas por hemodiaacutelisis o circuitos
extracorpoacutereos18 Se puede emplear a dosis bajas (100-250 mg diarios) y en combinacioacuten con
AAS en la prevencioacuten de la trombosis de endoproacutetesis coronarias19
Reacciones adversas Debido a sus efectos adversos la ticlopidina es un faacutermaco de
diagnoacutestico hospitalario21 cuyo uso debe limitarse a pacientes que no toleren el AAS o en
quienes haya fracasado el mismo917 Entre sus reacciones adversas destacan los trastornos
hematoloacutegicos como agranulocitosis leucopenia y trombocitopenia lo que ha limitado su uso
A pesar de su baja incidencia (1 caso de cada 1600-4800 pacientes) tras la colocacioacuten de un
stent puede causar siacutendrome hemoliacutetico ureacutemico y puacuterpura trombocitopeacutenica tromboacutetica14 que
revierten tras cesar su administracioacuten Por todo ello la ticlopidina ha sido desbancada por otros
faacutermacos tienopiridiacutenicos181114 aun estando autorizada y comercializada en Espantildea21
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En un 20 de los pacientes causa alteraciones gastrointestinales (naacuteuseas dispepsia y diarrea)
en un 5 hemorragia y en un 1-2 neutropenia grave9111314 Como es un faacutermaco de
eliminacioacuten renal se debe emplear con precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal y por
las alteraciones sanguiacuteneas graves que origina estaacute contraindicado en pacientes con
antecedentes de agranulocitosis leucopenia o trombocitopenia1
4212 Clopidogrel
El clopidogrel es un faacutermaco tienopiridiacutenico de segunda generacioacuten que ha sustituido a la
ticlopidina por ser maacutes potente (8-10 veces) y tener un perfil toxicoloacutegico maacutes seguro
(su incidencia de reacciones adversas sanguiacuteneas es 12 veces menor)11 Ademaacutes presenta una
vida media de aproximadamente 8 horas132028 y un inicio de accioacuten maacutes raacutepido que la
ticlopidina gracias al empleo de una dosis de carga (600-900 mg)2027
El clopidogrel es un profaacutermaco administrado por viacutea oral que se hidroliza por esterasas
intestinales en un 85 El 15 restante sufre un proceso de biotransformacioacuten hepaacutetica por
varias isoformas del citocromo P-4501417 en dos pasos sucesivos destacando la isoforma
CYP2C19 del mismo19 En el primer paso la oxidacioacuten es dependiente de CYP1A2 CYP2B6
y CYP2C19 y en el segundo de CYP2C19 CYP3A4 CYP3A5 y CYP2B626 El metabolito
activo generado (SR 26334) es un derivado carboxiacutelico13 que actuacutea selectivamente sobre el
receptor de ADP plaquetario P2Y12 inhibiendo la agregacioacuten durante toda la vida de la
plaqueta127
Este hecho condiciona que en caso de cirugiacutea programada el paciente deba interrumpir el
tratamiento al menos cinco diacuteas antes de la intervencioacuten1920 Sin embargo en situaciones de
cirugiacutea de urgencia el efecto del faacutermaco se puede revertir mediante transfusioacuten de plaquetas19
Indicaciones terapeacuteuticas Este faacutermaco se emplea en la prevencioacuten secundaria de episodios
vasculares isqueacutemicos como infarto de miocardio ictus o enfermedad arterial perifeacuterica1718 es
decir aplicaciones similares a las del AAS Ha sido autorizado y comercializado en Espantildea
como tratamiento de larga duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21
El clopidogrel se utiliza en monoterapia en accidente cerebrovascular a una dosis de 75 mg
diarios14 como alternativa al AAS en pacientes intolerantes resistentes con episodio vascular
oclusivo previo o enfermedad arterial perifeacuterica sintomaacutetica
Asimismo la combinacioacuten de clopidogrel y AAS estaacute indicada en siacutendrome coronario agudo
sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)9141627 angina inestable1427 tras angioplastia
colocacioacuten de endoproacutetesis coronarias141627 e infarto agudo de miocardio con elevacioacuten del
segmento ST (IAMCEST)927 como muestran varios ensayos cliacutenicos a gran escala141727
Dicha combinacioacuten de faacutermacos se usa inicialmente a una dosis de carga de 300 mg seguida
de una dosis de mantenimiento de 75 mg de clopidogrel19 y dosis bajas de AAS seguacuten las
recomendaciones de julio de 2004 del National Institute for Health Care Excellence (NICE)1
Se emplea en un intervalo miacutenimo de un mes y maacuteximo de un antildeo en pacientes con riesgo
moderado o alto de nuevo episodio cardiovascular114 a expensas de un aumento considerable
del riesgo de hemorragia incluida la gastrointestinal1
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Reacciones adversas Entre otras se encuentran neutropenia y puacuterpura trombocitopeacutenica
tromboacutetica a pesar de ser menos frecuentes que con ticlopidina Tambieacuten se puede producir
diarrea811 exantema8 y rash cutaacuteneo15 Seguacuten el estudio CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin
in Patients at Risk of Ischemic Events) el rash cutaacuteneo aparece en un 026 de pacientes en
tratamiento con clopidogrel frente al 01 en pacientes tratados con AAS15
Resistencia Como sucede con el aacutecido acetilsaliciacutelico la hiporrespuesta al clopidogrel
concierne a varios mecanismos como son baja adherencia al tratamiento dosis inadecuadas
interacciones farmacoloacutegicas factores de riesgo cardiovascular o polimorfismos geneacuteticos24
Una limitacioacuten importante del clopidogrel se basa en su variedad interindividual de respuesta
de manera que la terapia de inhibicioacuten plaquetaria fracasa entre un 5 y un 40 de los pacientes
tratados27 y como consecuencia tiene un mayor riesgo de nuevos episodios cardiovasculares19
Esto se debe a polimorfismos en la isoforma CYP2C19 del citocromo P-450 que interviene en
ambos pasos del proceso de activacioacuten metaboacutelica9 Se da en mayor proporcioacuten en personas
que presentan el alelo CYP2C192 de peacuterdida de funcioacuten2427 comparado con aquellas que
presentan el alelo normal CYP2C191 Otros alelos como CYP2C193 CYP2C194
CYP2C195 entre otros tambieacuten pueden sufrir eventos tromboacuteticos por una deficiente accioacuten
del faacutermaco1423 Por ello se plantea conocer el perfil farmacogeneacutetico de los pacientes tratados
con clopidogrel para revelar aquellos que presenten polimorfismos de menor respuesta al
faacutermaco14 y ante esta situacioacuten recurrir a alternativas terapeacuteuticas como prasugrel o
ticagrelor24
Interacciones Otra limitacioacuten del clopidogrel es su baja respuesta como antiagregante debido
a interacciones farmacoloacutegicas Se ha visto que este hecho es relevante con faacutermacos que se
metabolizan por las mismas viacuteas que el clopidogrel Claro ejemplo de ello son los inhibidores
de la bomba de protones (IBPs) como el omeprazol o esomeprazol empleados a menudo con
el clopidogrel para evitar complicaciones gastrointestinales2326
Seguacuten el estudio OCLA (Omeprazole Clopidogrel Aspirin) el omeprazol disminuye los niveles
del metabolito activo del clopidogrel29 incluso espaciando 12 horas la toma de ambos
medicamentos30 Ademaacutes el omeprazol y el esomeprazol son inhibidores de la isoforma
CYP2C19 lo que aumenta el riesgo de fracaso en la inhibicioacuten plaquetaria23 y de aparicioacuten de
episodios aterotromboacuteticos2729 No existen datos suficientes que muestren incidencia de nuevos
eventos cardiovasculares en pacientes tratados con clopidogrel y otros inhibidores de la bomba
de protones2326
A pesar de que otras isoformas del citocromo P-450 tambieacuten intervienen en la oxidacioacuten del
faacutermaco parece ser que sus polimorfismos no influyen tanto como los de CYP2C19 Sin
embargo un pequentildeo estudio en pacientes tratados con atorvastatina (faacutermaco inhibidor
competitivo de CYP3A4) y sometidos a intervenciones coronarias percutaacuteneas mostroacute un
menor efecto antiagregante del clopidogrel27 Aunque actualmente se desconoce su
trascendencia en resultados cliacutenicos114
4213 Prasugrel
El prasugrel es una tienopiridina de tercera generacioacuten aprobada por la Agencia Espantildeola del
Medicamento en 2009 bajo prescripcioacuten meacutedica121
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A diferencia del clopidogrel todo el prasugrel absorbido se activa metaboacutelicamente14 Para ello
sufre una hidroacutelisis por carboxiesterasas intestinales27 y posteriormente un solo proceso de
oxidacioacuten por CYP3A42028 CYP2B62028 CYP2C9 y CYP2C1928 El metabolito activo
generado una tiolactona23 conocida como R-13872715 presenta una vida media superior a la
del metabolito activo de la ticlopidina y clopidogrel que inhibe irreversiblemente la agregacioacuten
plaquetaria dependiente del receptor P2Y12119 De esta manera la raacutepida produccioacuten del
metabolito activo16 mejora el perfil farmacocineacutetico y farmacodinaacutemico del prasugrel respecto
a las tienopiridinas de generaciones anteriores
Por ello el efecto del prasugrel es maacutes intenso14 completo y con menor variedad interindividual
de respuesta111619202731 Se consigue a menores dosis que los faacutermacos anteriores en concreto
a dosis de mantenimiento de 10 mg al diacutea20 durante 12 meses28 con dosis bajas de AAS1 En
caso de que se necesite una inhibicioacuten maacutes raacutepida se emplea una dosis de carga de 60 mg92028
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Sus aplicaciones cliacutenicas se centran en la
profilaxis de episodios tromboacuteticos arteriales en pacientes sometidos a una intervencioacuten
coronaria percutaacutenea como consecuencia de siacutendromes coronarios agudos127 y
preferiblemente en ausencia de tratamiento anterior con otras tienopiridinas28 Seguacuten el estudio
TRITON-TIMI-38 (Trial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing
Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction) el perfil de paciente
adecuado para este faacutermaco es aquel que ha sufrido un infarto agudo de miocardio con elevacioacuten
del segmento ST o diabeacuteticos242831
No obstante el prasugrel presenta un mayor riesgo de hemorragias graves comparado con el
clopidogrel1627 sobre todo en pacientes con un peso inferior a 60 kg una edad superior a
75 antildeos24 o que padezcan disfuncioacuten renal debieacutendose utilizar con precaucioacuten y a una dosis de
5 mg1431 en ellos Estaacute contraindicado en individuos con accidente isqueacutemico cerebral
previo924 por su mayor probabilidad de sangrado
422 Antagonistas reversibles del receptor P2Y12 de ADP
4221 Ticagrelor
El ticagrelor es el primer faacutermaco de la familia de las ciclopentiltriazolopirimidinas aprobado
por la Agencia Europea del Medicamento en 2010 y autorizado en Espantildea desde 2011121
Se administra por viacutea oral y presenta una semivida plasmaacutetica de 7-85 horas20 Tiene un inicio
de accioacuten raacutepido y causa una inhibicioacuten de la agregacioacuten plaquetaria mayor maacutes predecible14
y menos variable192028 que los antagonistas irreversibles del receptor P2Y122027
Los faacutermacos ciclopentiltriazolopirimidiacutenicos se diferencian de los tienopiridiacutenicos en que
no son profaacutermacos por lo que no precisan de conversioacuten metaboacutelica15 sino que actuacutean como
antagonistas directos de los receptores P2Y12 de ADP11927 Su efecto es reversible y
no repercute en la vida de las plaquetas recuperaacutendose la agregacioacuten plaquetaria normal tras
3-5 diacuteas en lugar de 7-10 diacuteas como en las tienopiridinas2028
Otra ventaja del ticagrelor es su viacutea de excrecioacuten (no mayoritariamente renal puesto que
tambieacuten se elimina por heces) de manera que no es necesario reducir su dosis en caso de
pacientes con insuficiencia renal1928
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Indicaciones terapeacuteuticas El ticagrelor constituye una nueva opcioacuten en la prevencioacuten de
episodios aterotromboacuteticos en pacientes con siacutendrome coronario agudo116 seguacuten el ensayo
cliacutenico de fase III PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes)272831 a una dosis de
90 mg cada 12 horas y con dosis bajas de AAS hasta un maacuteximo de un antildeo2028
Reacciones adversas Este faacutermaco se asocia con mayor tasa de sangrado (no relacionado con
bypass coronario27 por lo que se desaconseja su uso en pacientes con historia previa de
hemorragia intracraneal) disnea2831 aumento de los valores de creatinina y aacutecido uacuterico
seacutericos27 siacutencope28 y pausas ventriculares superiores o iguales a 3 segundos2728
4222 Cangrelor
El cangrelor es una ciclopentiltriazolopirimidina de uso hospitalario21 cuyo objetivo es
disminuir la incidencia de episodios tromboacuteticos cardiovasculares1 Fue autorizada en Espantildea
en 2018 tras su aprobacioacuten por la Agencia Europea del Medicamento en 201521 Como es un
faacutermaco de administracioacuten intravenosa27 a dosis de 4 μgkgmin no sufre efecto de primer paso
hepaacutetico (conversioacuten metaboacutelica) teniendo que ser activo en el momento que se administra Su
vida media es breve (entre 2 y 5 minutos)2028 al ser raacutepidamente desactivado por
ectonucleotidasas plasmaacuteticas27 y recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria entre 1-2 horas despueacutes
de suspender el goteo intravenoso19
Por su estructura el cangrelor genera una inhibicioacuten plaquetaria elevada potente y reversible
en los receptores P2Y122027 Estaacute indicado en pacientes que necesitan una intervencioacuten
coronaria percutaacutenea en situaciones de raacutepida inhibicioacuten plaquetaria128 en pacientes intubados
o con alteraciones digestivas como eacutemesis frecuente19 Se emplea con AAS a dosis bajas y es
de gran intereacutes en aquellos pacientes sin tratamiento actual con otros antagonistas de los
receptores P2Y12 de ADP o cuando eacutestos no esteacuten disponibles1
4223 Elinogrel
El elinogrel es un faacutermaco que actualmente estaacute en ensayo cliacutenico1 por lo que auacuten no estaacute
autorizado ni comercializado en Espantildea Dentro de los inhibidores directos y reversibles del
receptor P2Y12 se encuadra en la familia de las sulfonilureas32 Se caracteriza por
administrarse a diferencia de los faacutermacos anteriores por viacutea oral o intravenosa siendo su vida
media de 12 a 14 horas y de 50 minutos respectivamente202732 En el caso de la foacutermula
intravenosa las plaquetas recuperan su actividad al cabo de 24 horas32 de modo que podriacutea ser
una nueva alternativa terapeacuteutica en pacientes con enfermedad coronaria estable que responden
mal al clopidogrel27
43 Faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa
La exposicioacuten y activacioacuten de la glicoproteiacutena IIb-IIIa favorece la formacioacuten del agregado
plaquetario independientemente del estiacutemulo por el que se haya iniciado dicha activacioacuten y
bloqueando el uacuteltimo paso del proceso tromboacutetico132 Constituyen una diana terapeacuteutica de
gran intereacutes en siacutendromes coronarios agudos15 o en circunstancias que precisen de una raacutepida
intervencioacuten coronaria percutaacutenea1
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Actualmente los faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa comercializados se
administran por viacutea intravenosa Las formas farmaceacuteuticas orales se encuentran en diversas
etapas de desarrollo cliacutenico9
431 Abciximab
El abciximab es un fragmento Fab de un anticuerpo monoclonal de origen murino y
humanizado814 que actuacutea de forma irreversible sobre el receptor Gp IIb-IIIa plaquetario con
una alta afinidad y baja velocidad de disociacioacuten11 Ademaacutes interfiere en la unioacuten del
fibrinoacutegeno y del factor de von Willebrand32 evitando la formacioacuten del agregado plaquetario13
No presenta especificidad por la integrina αIIbβ31432 por lo que tambieacuten se vincula con el
receptor de vitronectina plaquetario (integrina ανβ3)913 y con otros receptores de ceacutelulas
endoteliales miocitos del muacutesculo liso y gloacutebulos blancos (receptor leucocitario Mac-1)32
Es un faacutermaco intravenoso de uso hospitalario que fue revocado en 2019 y en la actualidad
no estaacute comercializado21 El abciximab sigue una farmacocineacutetica bicompartimental13
la fraccioacuten del faacutermaco no unida al receptor presenta una vida media breve en torno a 15-30
minutos20 mientras que la semivida de la fraccioacuten unida al receptor es superior mantenieacutendose
asiacute la antiagregacioacuten durante 4-6 diacuteas11332 tras interrumpir la infusioacuten intravenosa Debido a
sus caracteriacutesticas farmacocineacuteticas su efecto es difiacutecil de revertir por lo que en situaciones de
hemorragia grave o cirugiacutea de urgencia se recurre a la transfusioacuten de plaquetas131432
Indicaciones terapeacuteuticas El abciximab fue autorizado como antiagregante plaquetario en
intervenciones coronarias percutaacuteneas en pacientes de alto riesgo19 con o sin colocacioacuten de
endoproacutetesis Se emplea en inyeccioacuten en bolo a razoacuten de 025 mgkg seguido de un goteo de
0125 μgkgmin durante 12 horas1420 y en combinacioacuten con AAS y heparina1817 en la
prevencioacuten de obstruccioacuten vascular tras angioplastia1618
Reacciones adversas Se ha observado que un 5 de los pacientes tratados con abciximab han
desarrollado anticuerpos frente al faacutermaco a partir de las 4-6 semanas de su administracioacuten13
debido a su capacidad inmunogeacutenica832
Sin embargo su efecto secundario maacutes destacado es el aumento del riesgo de hemorragia114
siendo necesario un estrecho control de los paraacutemetros plaquetarios1 Al igual que en las
tienopiridinas la trombocitopenia aparece en una proporcioacuten entre 1-5 de los pacientes
tratados con abciximab debido a la aparicioacuten de neoepitopos inducidos por este faacutermaco14
aunque revierte despueacutes de transfusioacuten plaquetaria1315
432 Eptifibatida y Tirofibaacuten
Otros inhibidores del receptor IIb-IIIa son las moleacuteculas intravenosas sinteacuteticas eptifibatida y
tirofibaacuten de uso hospitalario y autorizadas y comercializadas en Espantildea desde 199921 Son
faacutermacos antagonistas de tipo competitivo reversibles y de bajo peso molecular basados en las
secuencias de aminoaacutecidos caracteriacutesticas del fibrinoacutegeno113 Concretamente eptifibatida es un
heptapeacuteptido ciacuteclico anaacutelogo a la cadena δ del fibrinoacutegeno9 que presenta la secuencia KGD
(lisina-glicina-aacutecido aspaacutertico) en lugar de la RGD (arginina-glicina-aacutecido aspaacutertico) del
fibrinoacutegeno131432 En cambio tirofibaacuten es una moleacutecula no peptiacutedica que mimetiza la secuencia
RGD14
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Ambos son faacutermacos especiacuteficos con alta afinidad y elevada velocidad de disociacioacuten de la
glicoproteiacutena IIb-IIIa11 sin afectar al receptor de vitronectina como sucediacutea con el
abciximab914
Presentan una semivida plasmaacutetica de dos horas20 y como sus efectos son dosis-dependientes
es necesaria una perfusioacuten continua viacutea intravenosa32 La inhibicioacuten plaquetaria disminuye tras
interrumpir la administracioacuten del faacutermaco recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria normal a partir
de 4-6 horas Asimismo su efecto es dependiente de la concentracioacuten plasmaacutetica1 y faacutecilmente
reversible tras infusioacuten de plaquetas en pacientes con funcioacuten hepaacutetica y renal normales13
Indicaciones terapeacuteuticas Similares a las del abciximab ya que se emplea en pacientes que
padecen siacutendromes coronarios agudos sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)17 y en
intervencioacuten coronaria percutaacutenea junto con AAS y heparina81416 Eptifibatida se usa a una
dosis de carga de 180 μgkg seguida de una administracioacuten endovenosa lenta de 2 μgkgmin20
hasta un maacuteximo de 96 horas1417 En cambio tirofibaacuten se utiliza inicialmente en un bolo de
04 μgkgmin durante 30 minutos y con una dosis de mantenimiento de 01 mgkgmin20 de
12 a 24 horas tras angioplastia1417
Reacciones adversas Semejantes a las del abciximab salvo la capacidad inmunogeacutenica puesto
que son moleacuteculas sinteacuteticas Son faacutermacos eliminados por viacutea urinaria y a diferencia del
abciximab14 se debe tener precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal ya que disminuye
su aclaramiento renal y aumenta su vida media plasmaacutetica15
44 Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc)
Dentro de los faacutermacos relacionados con el AMPc se encuentran los inhibidores de la enzima
fosfodiesterasa y los moduladores de la ciclasa19
441 Inhibidores de fosfodiesterasas
La enzima fosfodiesterasa (PDE) cataliza la conversioacuten del AMPc y GMPc en sus respectivas
moleacuteculas no ciacuteclicas En las plaquetas se expresan las isoformas PDE-2 PDE-3 y PDE-5 Las
dos primeras actuacutean sobre el AMPc y el GMPc mientras que PDE-5 hidroliza uacutenicamente el
GMPc1
4411 Dipiridamol
El dipiridamol es un derivado pirimidiacutenico oral con propiedades vasodilatadoras a nivel
coronario y con cierto efecto antiagregante plaquetario13
Su mecanismo de accioacuten es muacuteltiple
1 Inhibicioacuten de la enzima fosfodiesterasa cuya consecuencia es un aumento de la
concentracioacuten intracelular de AMPc y GMPc1914
2 Bloqueo de la captacioacuten de adenosina A2 endotelial plaquetaria y eritrociacutetica914
De esta manera se genera un aumento local de la concentracioacuten de adenosina A2 que
estimula la enzima adenilato ciclasa plaquetaria y como resultado produce un aumento
de AMPc11517
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Sea por un mecanismo u otro la elevacioacuten de los niveles de AMPc plaquetario estimula la
siacutentesis de prostaciclina (mediada por la enzima adenilato ciclasa) que interfiere en el proceso
de agregacioacuten plaquetaria13
Indicaciones terapeacuteuticas El dipiridamol no se emplea en monoterapia ya que su efecto
antiagregante se obtiene a altas dosis Por ello en lugar de actuar como inhibidor actuacutea como
modulador de la agregacioacuten plaquetaria en combinacioacuten con otros faacutermacos que intervienen en
la hemostasia11 Se utiliza combinado con AAS a dosis bajas para la prevencioacuten secundaria de
isquemia en accidentes cerebrovasculares891720 Tambieacuten estaacute indicado en la prevencioacuten de
eventos tromboacuteticos en pacientes con proacutetesis valvulares cardiacuteacas o bypass coronarios
(superficies diferentes al endotelio vascular) junto con AAS16 o anticoagulantes orales19141718
Reacciones adversas Se deben principalmente a sus efectos vasodilatadores como la cefalea
generalmente autolimitada811
4412 Cilostazol
El cilostazol es un inhibidor selectivo del subtipo cardiovascular de la fosfodiesterasa III (PDE-
3A)15 Por su mecanismo de accioacuten aumenta los niveles de AMPc disminuye los niveles de
calcio intracelular y favorece la vasodilatacioacuten91617
Se trata de un faacutermaco de diagnoacutestico hospitalario21 desde 2013 como consecuencia de una
serie de reacciones adversas cardiovasculares y hemorraacutegicas recogidas por el Sistema Espantildeol
de Farmacovigilancia1 Es activo por viacutea oral con una semivida de 11 horas y una pauta
posoloacutegica de 100 mg dos veces al diacutea20 Se metaboliza por CYP3A4 y CYP2C19 originando
un metabolito anhidro y el 4rsquo-trans-hidroxi-cilostazol con unas potencias de hasta siete y cinco
veces superior respectivamente en comparacioacuten con el cilostazol23
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Por su efecto vasodilatador mejora la
sintomatologiacutea de las extremidades inferiores de pacientes con claudicacioacuten intermitente191720
Sus reacciones adversas son generalmente infrecuentes aunque destaca la cefalea asociada al
efecto vasodilatador las palpitaciones y la diarrea15
442 Moduladores de ciclasas
La prostaciclina y el oacutexido niacutetrico son moduladores de ciclasas propios del organismo que
catalizan la conversioacuten de ATP y GMP en AMPc y GMPc respectivamente Por ello se han
desarrollado anaacutelogos de prostaciclina con potente efecto vasodilatador1
4421 Epoprostenol
La prostaciclina sinteacutetica I2 conocida como epoprostenol es un faacutermaco intravenoso20 de uso
hospitalario21 que actuacutea sobre los receptores de prostanoides fosfato situados en el endotelio
vascular y en las plaquetas8 estimulando la enzima adenilato ciclasa Como consecuencia se
produce un aumento del AMPc intraplaquetario11 y la consiguiente vasodilatacioacuten e inhibicioacuten
de la agregacioacuten plaquetaria
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Presenta una vida media de tres minutos aproximadamente20 y como en condiciones
fisioloacutegicas es inestable se debe administrar en infusioacuten intravenosa continua8 a una dosis de
2-4 ngkgmin20
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Se emplea principalmente para el
tratamiento de la hipertensioacuten pulmonar Sin embargo es una alternativa a la heparina cuando
estaacute contraindicada para evitar la formacioacuten de trombos durante la hemodiaacutelisis11720 Debido a
su potente efecto vasodilatador puede causar reacciones adversas tales como cefalea
rubefaccioacuten8 eritema18 hipotensioacuten y taquicardia compensadora118
4422 Iloprost
El iloprost es un anaacutelogo de prostaciclina maacutes estable que el epoprostenol1117 pero con el
mismo mecanismo de accioacuten Se utiliza en menor dosis a razoacuten de 05 ngkgmin20 Entre sus
aplicaciones cliacutenicas destaca el tratamiento de la tromboangeitis obliterante (enfermedad de
Buerger) y arteriopatiacutea perifeacuterica en situaciones donde esteacute contraindicada la revascularizacioacuten
en el siacutendrome de Raynaud1617 como sustituto de la heparina en teacutecnicas de depuracioacuten
extrarrenal20 y en la prevencioacuten e incluso curacioacuten de uacutelceras digitales16
5 CONCLUSIONES
El aacutecido acetilsaliciacutelico yo el clopidogrel son los faacutermacos de eleccioacuten en el tratamiento y la
prevencioacuten secundaria de accidentes arteriales tromboacuteticos Sin embargo un porcentaje
destacado de pacientes sufren nuevos eventos cardiovasculares o cerebrovasculares a pesar del
correcto cumplimiento de la terapia pautada por lo que son necesarios nuevos estudios que
permitan acotar el intervalo de pacientes afectados Ante esta situacioacuten de resistencia se recurre
a otras opciones terapeacuteuticas como la combinacioacuten de distintos principios activos o a los nuevos
antagonistas del receptor P2Y12 (prasugrel ticagrelor y cangrelor)
Por ello es preciso realizar ensayos cliacutenicos que comparen la eficacia y seguridad de los nuevos
faacutermacos desarrollados con respecto a sus predecesores asiacute como seguir investigando dianas
farmacoloacutegicas que inhiban selectivamente el proceso de agregacioacuten plaquetaria a menores
dosis efectivas y sin aumentar (o con el miacutenimo) el riesgo de sangrado
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3 INTRODUCCIOacuteN
31 iquestQueacute es la hemostasia
La hemostasia es el conjunto de mecanismos fisioloacutegicos que mantienen la sangre fluida e
impiden la peacuterdida de la misma debida a la rotura o dantildeo de un vaso sanguiacuteneo1 Ante esta
situacioacuten el proceso debe ser raacutepido efectivo y localizado en la zona afectada2 Consta de
cuatro pasos2-5
1 Espasmo vascular Cuando se dantildea un vaso sanguiacuteneo el muacutesculo liso de sus paredes
se contrae para reducir el flujo sanguiacuteneo y la presioacuten dentro del vaso de manera
temporal mientras se ponen en marcha el resto de mecanismos hemostaacuteticos
La vasoconstriccioacuten se puede deber al dantildeo directo sobre el muacutesculo liso a las
sustancias paracrinas liberadas por las plaquetas activadas y por el endotelio dantildeado y
a los reflejos desencadenados por los nociceptores
2 Formacioacuten del tapoacuten plaquetario Normalmente el endotelio del vaso sanguiacuteneo
separa las fibras de colaacutegeno de la sangre Al dantildearse la pared vascular el colaacutegeno
queda expuesto y entra en contacto con los elementos circulantes de la sangre en
especial las plaquetas Eacutestas se adhieren al colaacutegeno de la zona vascular dantildeada
(adhesioacuten plaquetaria) se activan cambian de forma y liberan el contenido de sus
graacutenulos (activacioacuten plaquetaria) Gracias a las sustancias liberadas y al cambio de una
forma discoide a la emisioacuten de pseudoacutepodos atraeraacute maacutes plaquetas a la zona afectada
que se uniraacuten a las anteriores formando el tapoacuten plaquetario (agregacioacuten plaquetaria)
Este proceso se veraacute en detalle maacutes adelante (ver apartado 33)
3 Formacioacuten del coaacutegulo El tapoacuten plaquetario (hemostasia primaria) recieacuten originado
es eficaz cuando el orificio generado en la superficie vascular es pequentildeo En caso
contrario intervienen las reacciones en cascada de la coagulacioacuten sanguiacutenea cuyo
producto final es la fibrina (derivada de la conversioacuten del fibrinoacutegeno por accioacuten de la
trombina) que refuerza y estabiliza el tapoacuten plaquetario formando un coaacutegulo
(hemostasia secundaria)6 Ver figura 2
4 Disolucioacuten del coaacutegulo Una vez reparado el vaso afectado se disuelve la fibrina del
coaacutegulo por accioacuten de la plasmina durante el proceso de fibrinoacutelisis
32 Trombosis
En condiciones normales (ausencia de dantildeo) las plaquetas repelen el endotelio vascular y se
repelen entre siacute Esto es debido a que las ceacutelulas del endotelio intacto secretan prostaciclina I2
(PGI2) a partir de liacutepidos de su membrana y oacutexido niacutetrico (Figura 1) Ambas sustancias actuacutean
como vasodilatadores e inhiben la activacioacuten y agregacioacuten de las plaquetas Ademaacutes las ceacutelulas
endoteliales presentan adenosinfosfatasa CD39 enzima encargada de la conversioacuten de
adenosindifosfato (ADP) en adenosinmonofosfato (AMP) y foacutesforo inorgaacutenico (Pi) pues las
plaquetas activadas liberan ADP que promueve la agregacioacuten plaquetaria157 De este modo se
impide que el tapoacuten plaquetario se extienda maacutes allaacute de la lesioacuten y se obstaculice el flujo
sanguiacuteneo
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Figura 1 Esquema del endotelio vascular en ausencia y presencia de dantildeo5
Sin embargo hay situaciones en las que se forma un tapoacuten hemostaacutetico en la superficie vascular
en ausencia de hemorragia Este proceso patoloacutegico se denomina trombosis Por eso al tapoacuten
hemostaacutetico se le conoce como trombo que altera el flujo sanguiacuteneo18 Se diferencian dos tipos
de trombos89
Trombo arterial o blanco por su composicioacuten rica en plaquetas leucocitos y pobre en
fibrina Se asocia fundamentalmente a la aterosclerosis ya que al desprenderse el
trombo o parte del mismo interrumpe el flujo sanguiacuteneo provocando isquemia o muerte
del tejido irrigado
Trombo venoso o rojo por su composicioacuten rica en fibrina eritrocitos y pobre en
plaquetas Se asocia fundamentalmente al estancamiento de la sangre venosa (eacutestasis
sanguiacutenea) generalmente en extremidades inferiores
Cuando un trombo (arterial o venoso) se desprende se forma un eacutembolo que puede seguir la
direccioacuten del flujo sanguiacuteneo hasta quedar atrapado en un vaso pudiendo originar diversas
patologiacuteas a nivel cardiaco (infarto agudo de miocardio) a nivel cerebral (accidente
cerebrovascular o ictus) a nivel pulmonar (embolia pulmonar) o afectacioacuten de otros oacuterganos
De ahiacute la importancia del empleo de faacutermacos antitromboacuteticos como11011
Antiagregantes Encargados de inhibir el proceso de activacioacuten o agregacioacuten
plaquetaria Previenen la formacioacuten de trombos en la regioacuten arterial Este grupo de
faacutermacos se desarollaraacuten en profundidad a lo largo de esta revisioacuten bibliograacutefica
Anticoagulantes Encargados de inhibir el proceso de formacioacuten de fibrina Previenen
la formacioacuten de trombos en la regioacuten venosa
Fibrinoliacuteticos Encargados de la degradacioacuten de la fibrina (disolucioacuten del trombo
establecido)
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33 Desarrollo del proceso de agregacioacuten plaquetaria
Como se ha expuesto anteriormente cuando se dantildea el endotelio vascular el colaacutegeno entra en
contacto con las plaquetas circulantes Ante esta lesioacuten las plaquetas se movilizan hacia la zona
afectada y se adhieren a ella (adhesioacuten plaquetaria) gracias a la interaccioacuten del complejo
GP IbIXV los receptores de colaacutegeno GP VI y GP IaIIa de la superficie plaquetar con las
fibras de colaacutegeno el factor de von Willebrand (FvW) y otras proteiacutenas adhesivas como
laminina vitronectina y fibronectina1612
A continuacioacuten se produce la activacioacuten plaquetaria en la que se pone en marcha una cascada
de transduccioacuten de sentildeales que lleva a la formacioacuten de segundos mensajeros responsables del
aumento del calcio intracelular y de la emisioacuten de pseudoacutepodos junto con la secrecioacuten del
contenido de los graacutenulos plaquetarios Las sustancias liberadas son epinefrina trombina
tromboxano A2 (TXA2) ADP serotonina (5-HT) colaacutegeno factor activador de plaquetas
(PAF) que actuacutean como agonistas originando una disminucioacuten de los niveles de
adenosinmonofosfato ciacuteclico (AMPc) un aumento de los niveles de calcio intracelular
acelerando asiacute la formacioacuten del tapoacuten plaquetario y atrayendo maacutes plaquetas hacia la zona16713
Como consecuencia del cambio morfoloacutegico de las plaquetas quedan expuestos mayor nuacutemero
de receptores entre los que destaca la glicoproteiacutena IIb-IIIa (integrina αIIbβ3)14 que reconoce
una secuencia aminoaciacutedica caracteriacutestica del fibrinoacutegeno15 Asiacute y en presencia de calcio112
se establece la unioacuten entre plaquetas (GP IIb-IIIa de la plaqueta A ndash fibrinoacutegeno ndash GP IIb-IIIa
de la plaqueta B) es decir la agregacioacuten plaquetaria1616 Ver Figura 2
Figura 2 Esquema del proceso de agregacioacuten plaquetaria y de coagulacioacuten9
4 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
Los antiagregantes plaquetarios son faacutermacos cuyo objetivo es inhibir la funcioacuten plaquetaria
(solos o en combinacioacuten) y suponen una parte importante de la terapia cardiovascular actual814
en situaciones de riesgo de episodio obstructivo coronario yo cerebral cirugiacutea vascular diaacutelisis
o prevencioacuten de trombosis venosa profunda16-18
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Los antiagregantes plaquetarios a desarrollar se clasifican de la siguiente manera1913
Faacutermacos inhibidores de la siacutentesis de TXA2
- Inhibidores de ciclooxigenasa (COX) aacutecido acetilsaliciacutelico y triflusal
Faacutermacos inhibidores de la agregacioacuten plaquetaria inducida por ADP (antagonistas
del receptor P2Y12 de ADP)
- Antagonistas irreversibles del receptor P2Y12 de ADP ticlopidina clopidogrel y
prasugrel
- Antagonistas reversibles del receptor P2Y12 de ADP ticagrelor cangrelor y
elinogrel
Faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa
- Antagonistas del receptor GP IIb-IIIa intravenosos abciximab eptifibatida
tirofibaacuten
Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc)
- Inhibidores de fosfodiesterasas dipiridamol cilostazol
- Moduladores de ciclasas epoprostenol iloprost
41 Faacutermacos inhibidores de la siacutentesis de TXA2
En el proceso de agregacioacuten plaquetaria (apartado 33) se ha comentado que durante la
activacioacuten se produce un incremento del calcio intracelular Este aumento estimula viacuteas
metaboacutelicas en las que intervienen fosfolipasas que amplifican la activacioacuten plaquetaria y con
ello una mayor adhesioacuten y agregacioacuten12 Es el caso de la fosfolipasa A2 (PLA2) que actuacutea sobre
la fosfatidilcolina liberando aacutecido araquidoacutenico (precursor de prostaglandinas)13 El aacutecido
araquidoacutenico (AA) es metabolizado por la enzima COX formando derivados de
prostaglandinas (PGG2 y PGH2) que por accioacuten de la tromboxano sintasa lleva a la formacioacuten
de TXA2 potente agonista plaquetario con efecto proagregante y vasoconstrictor A partir del
AA tambieacuten se genera PGI2 (con acciones antagoacutenicas al TXA2) que inhibe la agregacioacuten
plaquetaria y es vasodilatador al estimular la adenilciclasa (aumento de AMPc)11213
411 Aacutecido acetilsaliciacutelico
El aacutecido acetilsaliciacutelico (AAS) actuacutea de forma selectiva e irreversible sobre la enzima COX en
concreto sobre la isoforma constitutiva (COX-1) en mayor medida que sobre la inducida
(COX-2) inhibiendo asiacute la conversioacuten del AA en la PGH2 (precursora del TXA2) Esta
inhibicioacuten se debe a la acetilacioacuten de una serina del sitio activo de la enzima (serina 529 para
COX-1 y serina 516 para COX-2)19
Como las plaquetas son elementos formes anucleados dicha inhibicioacuten persiste durante toda la
semivida circulante de la plaqueta (7-10 diacuteas)8131417-20 a diferencia de las celulas endoteliales
que son capaces de sintetizar de novo la enzima13 La recuperacioacuten de la funcioacuten plaquetaria
normal se debe al recambio plaquetario ya que a diario se renuevan entre el 10-15 de las
plaquetas normalizaacutendose la hemostasia a los 2-3 diacuteas de interrumpir el tratamiento20
Se ha demostrado que dicha inhibicioacuten tiene lugar a dosis bajas de faacutermaco (75-325 mgdiacutea)1317
predominando su accioacuten sobre la COX-1 plaquetar y sin alterar la siacutentesis de PGI2 (efecto
antiagregante)814 dependiente de COX-2111
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Este faacutermaco se administra por viacutea oral y se absorbe raacutepidamente a nivel del tracto
gastrointestinal Presenta una vida media de 03 horas ya que raacutepidamente es hidrolizado a aacutecido
saliciacutelico metabolito con cierta accioacuten que compite con el faacutermaco de partida1131920
Indicaciones terapeacuteuticas Faacutermaco de primera eleccioacuten en pacientes de alto riesgo para la
prevencioacuten secundaria de enfermedades isqueacutemicas cardiovasculares cerebrovasculares y
arteriales perifeacutericas113 Autorizado y comercializado en Espantildea como tratamiento de larga
duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21
Reacciones adversas Dosis-dependientes y localizadas principalmente a nivel del tracto
gastrointestinal Debido a su mecanismo de accioacuten se inhibe la siacutentesis de PGI2 que contrarresta
la secrecioacuten aacutecida del estoacutemago causando naacuteuseas pirosis dolor epigaacutestrico uacutelcera
gastroduodenal o hemorragia digestiva1115 Por ello estaacute contraindicado en pacientes que
presenten uacutelcera peacuteptica activa1 asiacute como alergia al principio activo trastornos hemorraacutegicos
o de la coagulacioacuten por riesgo de hemorragia generalizada13 y en pacientes menores de 16 antildeos
en el transcurso de infecciones viacutericas (gripe o varicela) por la posibilidad de sufrir el Siacutendrome
de Reye1 Se debe tomar con precaucioacuten en pacientes con antecedentes de uacutelcera peacuteptica o
dispepsia17 afecciones hepaacuteticas o renales estado de hipovolemia (por el riesgo de toxicidad)15
asmaacuteticos (riesgo de broncoespasmo) y durante el embarazo
Resistencia A pesar de ser el faacutermaco de primera eleccioacuten en siacutendromes coronarios agudos
hay pacientes que incluso a dosis terapeacuteuticas adecuadas sufren episodios coronarios
recurrentes relacionados con una inhibicioacuten antiplaquetaria deficiente24 Este hecho se conoce
como resistencia cliacutenica al AAS y estaacute estrechamente relacionada con la variedad
interindividual25 La prevalencia de este fenoacutemeno no se ha determinado auacuten por completo ya
que se produce entre un 1 y un 60 de los pacientes tratados24 No obstante siacute se ha podido
establecer la correlacioacuten entre la resistencia al AAS y el aumento del riesgo de accidentes
cardiovasculares y cerebrovasculares en comparacioacuten con pacientes que responden
adecuadamente al tratamiento gracias a diversos estudios prospectivos y retrospectivos25
Los mecanismos de resistencia al aacutecido acetilsaliciacutelico son diversos A continuacioacuten se
enumeran en funcioacuten de su relacioacuten con la enzima COX-1222425
- Mecanismos relacionados con COX-1 incumplimiento terapeacuteutico dosis prescritas
inadecuadas baja absorcioacuten uso concomitante de AINEs polimorfismo de la enzima
COX-1
- Mecanismos no relacionados con COX-1 aumento de TXA2 no vinculado a COX-1
niveles elevados de FvW P-selectina o ADP estreacutes disfuncioacuten endotelial inflamacioacuten
polimorfismo de la glicoproteiacutena IIb-IIIa (alelo PIA2) metabolismo acelerado con
aumento de prostaglandinas vasoconstrictoras derivadas del AA (por ejemplo PGF2) y
situaciones cliacutenicas como obesidad hipertensioacuten arterial dislipemia diabetes
insuficiencia cardiaca congestiva o angina inestable
Los pacientes resistentes al AAS tambieacuten se conocen como metabolizadores ultrarraacutepidos Se
caracterizan por tener una actividad enzimaacutetica en la metabolizacioacuten de faacutermacos superior a la
habitual de manera que los niveles plasmaacuteticos de AAS formados son menores de los
requeridos para una adecuada inhibicioacuten de la agregacioacuten plaquetaria26
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Interacciones El riesgo de sangrado y sus complicaciones puede aumentar con el uso
concomitante de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) como el ibuprofeno indometacina
ketoprofeno o naproxeno22 El ibuprofeno es un inhibidor reversible de la COX e interfiere en
la unioacuten del AAS a su diana produciendo una interaccioacuten de tipo farmacodinaacutemico De esta
manera cuando el ibuprofeno se libera la COX ya no puede ser inhibida porque gran parte del
AAS se ha eliminado por su corta vida media siendo menos eficaz como cardioprotector23
Al ser un AINE el ibuprofeno tambieacuten potencia el efecto gastrolesivo del AAS Como
alternativa en pacientes de alto riesgo cardiovascular se deben emplear analgeacutesicos que no
afecten a la agregacion plaquetaria por ejemplo paracetamol
412 Triflusal
El triflusal es un faacutermaco de investigacioacuten espantildeola16 y anaacutelogo del AAS que presenta un grupo
trifluorometano en su estructura1115 Carece de actividad analgeacutesica antiinflamatoria y
antipireacutetica pero al igual que el AAS inhibe selectivamente la COX-1171820 sin afectar al
metabolismo del aacutecido araquidoacutenico en las ceacutelulas endoteliales119 Ademaacutes inhibe la
fosfodiesterasa del adenosinmonofosfato ciacuteclico (AMPc) y del guanosinmonofosfato ciacuteclico
(GMPc) limitando la movilizacioacuten de calcio y la agregacioacuten plaquetaria dependiente de los
mismos15171920 Asimismo el triflusal estimula la enzima oacutexido niacutetrico sintasa que aumenta la
produccioacuten de oacutexido niacutetrico con efecto vasodilatador y antiagregante en mayor proporcioacuten que
el AAS19
El triflusal por su mecanismo de accioacuten muacuteltiple presenta un perfil terapeacuteutico similar al del
AAS pero con un perfil de seguridad maacutes favorable1719 Se administra por viacutea oral con una
biodisponibilidad superior al 80 y una unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticas del 100 Su vida media
es 05 horas ya que se metaboliza raacutepidamente a aacutecido 2-hidroxi-4-trifluorometilbenzoico
(HTB)1115 por desacetilacioacuten El HTB generado es un metabolito activo con accioacuten
antiagregante y semivida superior a las 24 horas que potencia el efecto del triflusal19
mantenieacutendose a partir de los 8-10 diacuteas de tratamiento1
Indicaciones terapeacuteuticas El triflusal se emplea en la prevencioacuten secundaria de enfermedades
isqueacutemicas cardiovasculares cerebrovasculares y arteriales perifeacutericas en situaciones de
resistencia al AAS o en pacientes geriaacutetricos115 y a una dosis de mantenimiento de 300-600
mg al diacutea11718 Ha sido autorizado y comercializado en Espantildea como tratamiento de larga
duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21
Reacciones adversas Similares a las del aacutecido acetilsaliciacutelico y otros AINEs11 Sin embargo
diferentes estudios sentildealan que el triflusal provoca menor incidencia de hemorragia y mayor de
dispepsia113 Algunos autores sentildealan que tambieacuten puede ocasionar fotosensibilidad15
42 Faacutermacos inhibidores de la agregacioacuten plaquetaria inducida por ADP
El segundo grupo de faacutermacos antiplaquetarios se encuentra relacionado con el
adenosindifosfato (ADP) y sus correspondientes receptores P2X P2Y1 y P2Y12 plaquetares1
Los receptores P2Y1 se relacionan con la viacutea de sentildealizacioacuten Gq-PLC-IP3-Ca2+ que inducen
cambios conformacionales en el receptor e inician la agregacioacuten plaquetaria a traveacutes de la
movilizacioacuten del calcio En cambio los receptores P2Y12 tras ser activados por ADP se
acoplan a la proteiacutena G inhibidora (Gi) que inhibe la enzima adenilato ciclasa
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Como consecuencia disminuye la concentracioacuten de AMPc intracelular y se produce una menor
inhibicioacuten de la activacioacuten plaquetaria dependiente del mismo14 Ademaacutes se generan otros
procesos intracelulares como la liberacioacuten del contenido de los graacutenulos siacutentesis de TXA2 y
activacioacuten del receptor de la glucoproteiacutena IIb-IIIa originando una amplificacioacuten de la
agregacioacuten y la estabilizacioacuten del tapoacuten plaquetario27
Seguacuten estudios farmacoloacutegicos la estimulacioacuten de los receptores P2Y1 y P2Y12 es necesaria
para generar la activacioacuten plaquetaria aunque los efectos provocados por el ADP se producen
principalmente sobre los receptores P2Y12 El bloqueo de dicho receptor es fundamental para
inhibir la activacioacuten y agregacioacuten e impedir la formacioacuten del trombo plaquetario27
421 Antagonistas irreversibles del receptor P2Y12 de ADP
4211 Ticlopidina
La ticlopidina pertenece a la familia de las tienopiridinas de primera generacioacuten que inhiben de
manera irreversible la agregacioacuten plaquetaria dependiente del ADP Se administra por viacutea oral
y se caracteriza por una biodisponibilidad elevada14 una unioacuten del 95 a proteiacutenas plasmaacuteticas
entre las que destaca la albuacutemina13 y una semivida breve de 24 a 33 horas20 para la dosis uacutenica
y de hasta 14 diacuteas tras dosis repetidas13 La administracioacuten reiterada del faacutermaco propicia una
disminucioacuten de la expresioacuten de receptores P2Y12 en lugar de una disminucioacuten de la afinidad del
ADP por su receptor11
La ticlopidina es un profaacutermaco que requiere activacioacuten hepaacutetica por el citocromo P-450 dando
lugar a la formacioacuten de su metabolito activo responsable de establecer un puente disulfuro a
traveacutes de su grupo tiol con un residuo libre de cisteiacutena de la regioacuten extracelular del receptor
P2Y121415 Para causar la inhibicioacuten irreversible de dicho receptor se requiere una dosis de
250 mg cada 12 horas Al ser un faacutermaco de comienzo de accioacuten lento (de 3 a 7 diacuteas para
alcanzar su efecto maacuteximo) en ocasiones se emplean dosis iniciales de 500 mg para que su
efecto sea maacutes raacutepido89
Indicaciones terapeacuteuticas Su uso estaacute relacionado con la prevencioacuten secundaria de la
enfermedad cerebrovascular recurrente especialmente en accidente isqueacutemico transitorio
deacuteficit neuroloacutegico isqueacutemico reversible o ictus menor1418 Tambieacuten en la prevencioacuten de
accidentes tromboemboacutelicos coronarios en pacientes con claudicacioacuten intermitente y en
prevencioacuten y correccioacuten de las alteraciones plaquetarias inducidas por hemodiaacutelisis o circuitos
extracorpoacutereos18 Se puede emplear a dosis bajas (100-250 mg diarios) y en combinacioacuten con
AAS en la prevencioacuten de la trombosis de endoproacutetesis coronarias19
Reacciones adversas Debido a sus efectos adversos la ticlopidina es un faacutermaco de
diagnoacutestico hospitalario21 cuyo uso debe limitarse a pacientes que no toleren el AAS o en
quienes haya fracasado el mismo917 Entre sus reacciones adversas destacan los trastornos
hematoloacutegicos como agranulocitosis leucopenia y trombocitopenia lo que ha limitado su uso
A pesar de su baja incidencia (1 caso de cada 1600-4800 pacientes) tras la colocacioacuten de un
stent puede causar siacutendrome hemoliacutetico ureacutemico y puacuterpura trombocitopeacutenica tromboacutetica14 que
revierten tras cesar su administracioacuten Por todo ello la ticlopidina ha sido desbancada por otros
faacutermacos tienopiridiacutenicos181114 aun estando autorizada y comercializada en Espantildea21
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En un 20 de los pacientes causa alteraciones gastrointestinales (naacuteuseas dispepsia y diarrea)
en un 5 hemorragia y en un 1-2 neutropenia grave9111314 Como es un faacutermaco de
eliminacioacuten renal se debe emplear con precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal y por
las alteraciones sanguiacuteneas graves que origina estaacute contraindicado en pacientes con
antecedentes de agranulocitosis leucopenia o trombocitopenia1
4212 Clopidogrel
El clopidogrel es un faacutermaco tienopiridiacutenico de segunda generacioacuten que ha sustituido a la
ticlopidina por ser maacutes potente (8-10 veces) y tener un perfil toxicoloacutegico maacutes seguro
(su incidencia de reacciones adversas sanguiacuteneas es 12 veces menor)11 Ademaacutes presenta una
vida media de aproximadamente 8 horas132028 y un inicio de accioacuten maacutes raacutepido que la
ticlopidina gracias al empleo de una dosis de carga (600-900 mg)2027
El clopidogrel es un profaacutermaco administrado por viacutea oral que se hidroliza por esterasas
intestinales en un 85 El 15 restante sufre un proceso de biotransformacioacuten hepaacutetica por
varias isoformas del citocromo P-4501417 en dos pasos sucesivos destacando la isoforma
CYP2C19 del mismo19 En el primer paso la oxidacioacuten es dependiente de CYP1A2 CYP2B6
y CYP2C19 y en el segundo de CYP2C19 CYP3A4 CYP3A5 y CYP2B626 El metabolito
activo generado (SR 26334) es un derivado carboxiacutelico13 que actuacutea selectivamente sobre el
receptor de ADP plaquetario P2Y12 inhibiendo la agregacioacuten durante toda la vida de la
plaqueta127
Este hecho condiciona que en caso de cirugiacutea programada el paciente deba interrumpir el
tratamiento al menos cinco diacuteas antes de la intervencioacuten1920 Sin embargo en situaciones de
cirugiacutea de urgencia el efecto del faacutermaco se puede revertir mediante transfusioacuten de plaquetas19
Indicaciones terapeacuteuticas Este faacutermaco se emplea en la prevencioacuten secundaria de episodios
vasculares isqueacutemicos como infarto de miocardio ictus o enfermedad arterial perifeacuterica1718 es
decir aplicaciones similares a las del AAS Ha sido autorizado y comercializado en Espantildea
como tratamiento de larga duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21
El clopidogrel se utiliza en monoterapia en accidente cerebrovascular a una dosis de 75 mg
diarios14 como alternativa al AAS en pacientes intolerantes resistentes con episodio vascular
oclusivo previo o enfermedad arterial perifeacuterica sintomaacutetica
Asimismo la combinacioacuten de clopidogrel y AAS estaacute indicada en siacutendrome coronario agudo
sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)9141627 angina inestable1427 tras angioplastia
colocacioacuten de endoproacutetesis coronarias141627 e infarto agudo de miocardio con elevacioacuten del
segmento ST (IAMCEST)927 como muestran varios ensayos cliacutenicos a gran escala141727
Dicha combinacioacuten de faacutermacos se usa inicialmente a una dosis de carga de 300 mg seguida
de una dosis de mantenimiento de 75 mg de clopidogrel19 y dosis bajas de AAS seguacuten las
recomendaciones de julio de 2004 del National Institute for Health Care Excellence (NICE)1
Se emplea en un intervalo miacutenimo de un mes y maacuteximo de un antildeo en pacientes con riesgo
moderado o alto de nuevo episodio cardiovascular114 a expensas de un aumento considerable
del riesgo de hemorragia incluida la gastrointestinal1
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Reacciones adversas Entre otras se encuentran neutropenia y puacuterpura trombocitopeacutenica
tromboacutetica a pesar de ser menos frecuentes que con ticlopidina Tambieacuten se puede producir
diarrea811 exantema8 y rash cutaacuteneo15 Seguacuten el estudio CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin
in Patients at Risk of Ischemic Events) el rash cutaacuteneo aparece en un 026 de pacientes en
tratamiento con clopidogrel frente al 01 en pacientes tratados con AAS15
Resistencia Como sucede con el aacutecido acetilsaliciacutelico la hiporrespuesta al clopidogrel
concierne a varios mecanismos como son baja adherencia al tratamiento dosis inadecuadas
interacciones farmacoloacutegicas factores de riesgo cardiovascular o polimorfismos geneacuteticos24
Una limitacioacuten importante del clopidogrel se basa en su variedad interindividual de respuesta
de manera que la terapia de inhibicioacuten plaquetaria fracasa entre un 5 y un 40 de los pacientes
tratados27 y como consecuencia tiene un mayor riesgo de nuevos episodios cardiovasculares19
Esto se debe a polimorfismos en la isoforma CYP2C19 del citocromo P-450 que interviene en
ambos pasos del proceso de activacioacuten metaboacutelica9 Se da en mayor proporcioacuten en personas
que presentan el alelo CYP2C192 de peacuterdida de funcioacuten2427 comparado con aquellas que
presentan el alelo normal CYP2C191 Otros alelos como CYP2C193 CYP2C194
CYP2C195 entre otros tambieacuten pueden sufrir eventos tromboacuteticos por una deficiente accioacuten
del faacutermaco1423 Por ello se plantea conocer el perfil farmacogeneacutetico de los pacientes tratados
con clopidogrel para revelar aquellos que presenten polimorfismos de menor respuesta al
faacutermaco14 y ante esta situacioacuten recurrir a alternativas terapeacuteuticas como prasugrel o
ticagrelor24
Interacciones Otra limitacioacuten del clopidogrel es su baja respuesta como antiagregante debido
a interacciones farmacoloacutegicas Se ha visto que este hecho es relevante con faacutermacos que se
metabolizan por las mismas viacuteas que el clopidogrel Claro ejemplo de ello son los inhibidores
de la bomba de protones (IBPs) como el omeprazol o esomeprazol empleados a menudo con
el clopidogrel para evitar complicaciones gastrointestinales2326
Seguacuten el estudio OCLA (Omeprazole Clopidogrel Aspirin) el omeprazol disminuye los niveles
del metabolito activo del clopidogrel29 incluso espaciando 12 horas la toma de ambos
medicamentos30 Ademaacutes el omeprazol y el esomeprazol son inhibidores de la isoforma
CYP2C19 lo que aumenta el riesgo de fracaso en la inhibicioacuten plaquetaria23 y de aparicioacuten de
episodios aterotromboacuteticos2729 No existen datos suficientes que muestren incidencia de nuevos
eventos cardiovasculares en pacientes tratados con clopidogrel y otros inhibidores de la bomba
de protones2326
A pesar de que otras isoformas del citocromo P-450 tambieacuten intervienen en la oxidacioacuten del
faacutermaco parece ser que sus polimorfismos no influyen tanto como los de CYP2C19 Sin
embargo un pequentildeo estudio en pacientes tratados con atorvastatina (faacutermaco inhibidor
competitivo de CYP3A4) y sometidos a intervenciones coronarias percutaacuteneas mostroacute un
menor efecto antiagregante del clopidogrel27 Aunque actualmente se desconoce su
trascendencia en resultados cliacutenicos114
4213 Prasugrel
El prasugrel es una tienopiridina de tercera generacioacuten aprobada por la Agencia Espantildeola del
Medicamento en 2009 bajo prescripcioacuten meacutedica121
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A diferencia del clopidogrel todo el prasugrel absorbido se activa metaboacutelicamente14 Para ello
sufre una hidroacutelisis por carboxiesterasas intestinales27 y posteriormente un solo proceso de
oxidacioacuten por CYP3A42028 CYP2B62028 CYP2C9 y CYP2C1928 El metabolito activo
generado una tiolactona23 conocida como R-13872715 presenta una vida media superior a la
del metabolito activo de la ticlopidina y clopidogrel que inhibe irreversiblemente la agregacioacuten
plaquetaria dependiente del receptor P2Y12119 De esta manera la raacutepida produccioacuten del
metabolito activo16 mejora el perfil farmacocineacutetico y farmacodinaacutemico del prasugrel respecto
a las tienopiridinas de generaciones anteriores
Por ello el efecto del prasugrel es maacutes intenso14 completo y con menor variedad interindividual
de respuesta111619202731 Se consigue a menores dosis que los faacutermacos anteriores en concreto
a dosis de mantenimiento de 10 mg al diacutea20 durante 12 meses28 con dosis bajas de AAS1 En
caso de que se necesite una inhibicioacuten maacutes raacutepida se emplea una dosis de carga de 60 mg92028
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Sus aplicaciones cliacutenicas se centran en la
profilaxis de episodios tromboacuteticos arteriales en pacientes sometidos a una intervencioacuten
coronaria percutaacutenea como consecuencia de siacutendromes coronarios agudos127 y
preferiblemente en ausencia de tratamiento anterior con otras tienopiridinas28 Seguacuten el estudio
TRITON-TIMI-38 (Trial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing
Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction) el perfil de paciente
adecuado para este faacutermaco es aquel que ha sufrido un infarto agudo de miocardio con elevacioacuten
del segmento ST o diabeacuteticos242831
No obstante el prasugrel presenta un mayor riesgo de hemorragias graves comparado con el
clopidogrel1627 sobre todo en pacientes con un peso inferior a 60 kg una edad superior a
75 antildeos24 o que padezcan disfuncioacuten renal debieacutendose utilizar con precaucioacuten y a una dosis de
5 mg1431 en ellos Estaacute contraindicado en individuos con accidente isqueacutemico cerebral
previo924 por su mayor probabilidad de sangrado
422 Antagonistas reversibles del receptor P2Y12 de ADP
4221 Ticagrelor
El ticagrelor es el primer faacutermaco de la familia de las ciclopentiltriazolopirimidinas aprobado
por la Agencia Europea del Medicamento en 2010 y autorizado en Espantildea desde 2011121
Se administra por viacutea oral y presenta una semivida plasmaacutetica de 7-85 horas20 Tiene un inicio
de accioacuten raacutepido y causa una inhibicioacuten de la agregacioacuten plaquetaria mayor maacutes predecible14
y menos variable192028 que los antagonistas irreversibles del receptor P2Y122027
Los faacutermacos ciclopentiltriazolopirimidiacutenicos se diferencian de los tienopiridiacutenicos en que
no son profaacutermacos por lo que no precisan de conversioacuten metaboacutelica15 sino que actuacutean como
antagonistas directos de los receptores P2Y12 de ADP11927 Su efecto es reversible y
no repercute en la vida de las plaquetas recuperaacutendose la agregacioacuten plaquetaria normal tras
3-5 diacuteas en lugar de 7-10 diacuteas como en las tienopiridinas2028
Otra ventaja del ticagrelor es su viacutea de excrecioacuten (no mayoritariamente renal puesto que
tambieacuten se elimina por heces) de manera que no es necesario reducir su dosis en caso de
pacientes con insuficiencia renal1928
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Indicaciones terapeacuteuticas El ticagrelor constituye una nueva opcioacuten en la prevencioacuten de
episodios aterotromboacuteticos en pacientes con siacutendrome coronario agudo116 seguacuten el ensayo
cliacutenico de fase III PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes)272831 a una dosis de
90 mg cada 12 horas y con dosis bajas de AAS hasta un maacuteximo de un antildeo2028
Reacciones adversas Este faacutermaco se asocia con mayor tasa de sangrado (no relacionado con
bypass coronario27 por lo que se desaconseja su uso en pacientes con historia previa de
hemorragia intracraneal) disnea2831 aumento de los valores de creatinina y aacutecido uacuterico
seacutericos27 siacutencope28 y pausas ventriculares superiores o iguales a 3 segundos2728
4222 Cangrelor
El cangrelor es una ciclopentiltriazolopirimidina de uso hospitalario21 cuyo objetivo es
disminuir la incidencia de episodios tromboacuteticos cardiovasculares1 Fue autorizada en Espantildea
en 2018 tras su aprobacioacuten por la Agencia Europea del Medicamento en 201521 Como es un
faacutermaco de administracioacuten intravenosa27 a dosis de 4 μgkgmin no sufre efecto de primer paso
hepaacutetico (conversioacuten metaboacutelica) teniendo que ser activo en el momento que se administra Su
vida media es breve (entre 2 y 5 minutos)2028 al ser raacutepidamente desactivado por
ectonucleotidasas plasmaacuteticas27 y recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria entre 1-2 horas despueacutes
de suspender el goteo intravenoso19
Por su estructura el cangrelor genera una inhibicioacuten plaquetaria elevada potente y reversible
en los receptores P2Y122027 Estaacute indicado en pacientes que necesitan una intervencioacuten
coronaria percutaacutenea en situaciones de raacutepida inhibicioacuten plaquetaria128 en pacientes intubados
o con alteraciones digestivas como eacutemesis frecuente19 Se emplea con AAS a dosis bajas y es
de gran intereacutes en aquellos pacientes sin tratamiento actual con otros antagonistas de los
receptores P2Y12 de ADP o cuando eacutestos no esteacuten disponibles1
4223 Elinogrel
El elinogrel es un faacutermaco que actualmente estaacute en ensayo cliacutenico1 por lo que auacuten no estaacute
autorizado ni comercializado en Espantildea Dentro de los inhibidores directos y reversibles del
receptor P2Y12 se encuadra en la familia de las sulfonilureas32 Se caracteriza por
administrarse a diferencia de los faacutermacos anteriores por viacutea oral o intravenosa siendo su vida
media de 12 a 14 horas y de 50 minutos respectivamente202732 En el caso de la foacutermula
intravenosa las plaquetas recuperan su actividad al cabo de 24 horas32 de modo que podriacutea ser
una nueva alternativa terapeacuteutica en pacientes con enfermedad coronaria estable que responden
mal al clopidogrel27
43 Faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa
La exposicioacuten y activacioacuten de la glicoproteiacutena IIb-IIIa favorece la formacioacuten del agregado
plaquetario independientemente del estiacutemulo por el que se haya iniciado dicha activacioacuten y
bloqueando el uacuteltimo paso del proceso tromboacutetico132 Constituyen una diana terapeacuteutica de
gran intereacutes en siacutendromes coronarios agudos15 o en circunstancias que precisen de una raacutepida
intervencioacuten coronaria percutaacutenea1
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Actualmente los faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa comercializados se
administran por viacutea intravenosa Las formas farmaceacuteuticas orales se encuentran en diversas
etapas de desarrollo cliacutenico9
431 Abciximab
El abciximab es un fragmento Fab de un anticuerpo monoclonal de origen murino y
humanizado814 que actuacutea de forma irreversible sobre el receptor Gp IIb-IIIa plaquetario con
una alta afinidad y baja velocidad de disociacioacuten11 Ademaacutes interfiere en la unioacuten del
fibrinoacutegeno y del factor de von Willebrand32 evitando la formacioacuten del agregado plaquetario13
No presenta especificidad por la integrina αIIbβ31432 por lo que tambieacuten se vincula con el
receptor de vitronectina plaquetario (integrina ανβ3)913 y con otros receptores de ceacutelulas
endoteliales miocitos del muacutesculo liso y gloacutebulos blancos (receptor leucocitario Mac-1)32
Es un faacutermaco intravenoso de uso hospitalario que fue revocado en 2019 y en la actualidad
no estaacute comercializado21 El abciximab sigue una farmacocineacutetica bicompartimental13
la fraccioacuten del faacutermaco no unida al receptor presenta una vida media breve en torno a 15-30
minutos20 mientras que la semivida de la fraccioacuten unida al receptor es superior mantenieacutendose
asiacute la antiagregacioacuten durante 4-6 diacuteas11332 tras interrumpir la infusioacuten intravenosa Debido a
sus caracteriacutesticas farmacocineacuteticas su efecto es difiacutecil de revertir por lo que en situaciones de
hemorragia grave o cirugiacutea de urgencia se recurre a la transfusioacuten de plaquetas131432
Indicaciones terapeacuteuticas El abciximab fue autorizado como antiagregante plaquetario en
intervenciones coronarias percutaacuteneas en pacientes de alto riesgo19 con o sin colocacioacuten de
endoproacutetesis Se emplea en inyeccioacuten en bolo a razoacuten de 025 mgkg seguido de un goteo de
0125 μgkgmin durante 12 horas1420 y en combinacioacuten con AAS y heparina1817 en la
prevencioacuten de obstruccioacuten vascular tras angioplastia1618
Reacciones adversas Se ha observado que un 5 de los pacientes tratados con abciximab han
desarrollado anticuerpos frente al faacutermaco a partir de las 4-6 semanas de su administracioacuten13
debido a su capacidad inmunogeacutenica832
Sin embargo su efecto secundario maacutes destacado es el aumento del riesgo de hemorragia114
siendo necesario un estrecho control de los paraacutemetros plaquetarios1 Al igual que en las
tienopiridinas la trombocitopenia aparece en una proporcioacuten entre 1-5 de los pacientes
tratados con abciximab debido a la aparicioacuten de neoepitopos inducidos por este faacutermaco14
aunque revierte despueacutes de transfusioacuten plaquetaria1315
432 Eptifibatida y Tirofibaacuten
Otros inhibidores del receptor IIb-IIIa son las moleacuteculas intravenosas sinteacuteticas eptifibatida y
tirofibaacuten de uso hospitalario y autorizadas y comercializadas en Espantildea desde 199921 Son
faacutermacos antagonistas de tipo competitivo reversibles y de bajo peso molecular basados en las
secuencias de aminoaacutecidos caracteriacutesticas del fibrinoacutegeno113 Concretamente eptifibatida es un
heptapeacuteptido ciacuteclico anaacutelogo a la cadena δ del fibrinoacutegeno9 que presenta la secuencia KGD
(lisina-glicina-aacutecido aspaacutertico) en lugar de la RGD (arginina-glicina-aacutecido aspaacutertico) del
fibrinoacutegeno131432 En cambio tirofibaacuten es una moleacutecula no peptiacutedica que mimetiza la secuencia
RGD14
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Ambos son faacutermacos especiacuteficos con alta afinidad y elevada velocidad de disociacioacuten de la
glicoproteiacutena IIb-IIIa11 sin afectar al receptor de vitronectina como sucediacutea con el
abciximab914
Presentan una semivida plasmaacutetica de dos horas20 y como sus efectos son dosis-dependientes
es necesaria una perfusioacuten continua viacutea intravenosa32 La inhibicioacuten plaquetaria disminuye tras
interrumpir la administracioacuten del faacutermaco recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria normal a partir
de 4-6 horas Asimismo su efecto es dependiente de la concentracioacuten plasmaacutetica1 y faacutecilmente
reversible tras infusioacuten de plaquetas en pacientes con funcioacuten hepaacutetica y renal normales13
Indicaciones terapeacuteuticas Similares a las del abciximab ya que se emplea en pacientes que
padecen siacutendromes coronarios agudos sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)17 y en
intervencioacuten coronaria percutaacutenea junto con AAS y heparina81416 Eptifibatida se usa a una
dosis de carga de 180 μgkg seguida de una administracioacuten endovenosa lenta de 2 μgkgmin20
hasta un maacuteximo de 96 horas1417 En cambio tirofibaacuten se utiliza inicialmente en un bolo de
04 μgkgmin durante 30 minutos y con una dosis de mantenimiento de 01 mgkgmin20 de
12 a 24 horas tras angioplastia1417
Reacciones adversas Semejantes a las del abciximab salvo la capacidad inmunogeacutenica puesto
que son moleacuteculas sinteacuteticas Son faacutermacos eliminados por viacutea urinaria y a diferencia del
abciximab14 se debe tener precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal ya que disminuye
su aclaramiento renal y aumenta su vida media plasmaacutetica15
44 Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc)
Dentro de los faacutermacos relacionados con el AMPc se encuentran los inhibidores de la enzima
fosfodiesterasa y los moduladores de la ciclasa19
441 Inhibidores de fosfodiesterasas
La enzima fosfodiesterasa (PDE) cataliza la conversioacuten del AMPc y GMPc en sus respectivas
moleacuteculas no ciacuteclicas En las plaquetas se expresan las isoformas PDE-2 PDE-3 y PDE-5 Las
dos primeras actuacutean sobre el AMPc y el GMPc mientras que PDE-5 hidroliza uacutenicamente el
GMPc1
4411 Dipiridamol
El dipiridamol es un derivado pirimidiacutenico oral con propiedades vasodilatadoras a nivel
coronario y con cierto efecto antiagregante plaquetario13
Su mecanismo de accioacuten es muacuteltiple
1 Inhibicioacuten de la enzima fosfodiesterasa cuya consecuencia es un aumento de la
concentracioacuten intracelular de AMPc y GMPc1914
2 Bloqueo de la captacioacuten de adenosina A2 endotelial plaquetaria y eritrociacutetica914
De esta manera se genera un aumento local de la concentracioacuten de adenosina A2 que
estimula la enzima adenilato ciclasa plaquetaria y como resultado produce un aumento
de AMPc11517
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Sea por un mecanismo u otro la elevacioacuten de los niveles de AMPc plaquetario estimula la
siacutentesis de prostaciclina (mediada por la enzima adenilato ciclasa) que interfiere en el proceso
de agregacioacuten plaquetaria13
Indicaciones terapeacuteuticas El dipiridamol no se emplea en monoterapia ya que su efecto
antiagregante se obtiene a altas dosis Por ello en lugar de actuar como inhibidor actuacutea como
modulador de la agregacioacuten plaquetaria en combinacioacuten con otros faacutermacos que intervienen en
la hemostasia11 Se utiliza combinado con AAS a dosis bajas para la prevencioacuten secundaria de
isquemia en accidentes cerebrovasculares891720 Tambieacuten estaacute indicado en la prevencioacuten de
eventos tromboacuteticos en pacientes con proacutetesis valvulares cardiacuteacas o bypass coronarios
(superficies diferentes al endotelio vascular) junto con AAS16 o anticoagulantes orales19141718
Reacciones adversas Se deben principalmente a sus efectos vasodilatadores como la cefalea
generalmente autolimitada811
4412 Cilostazol
El cilostazol es un inhibidor selectivo del subtipo cardiovascular de la fosfodiesterasa III (PDE-
3A)15 Por su mecanismo de accioacuten aumenta los niveles de AMPc disminuye los niveles de
calcio intracelular y favorece la vasodilatacioacuten91617
Se trata de un faacutermaco de diagnoacutestico hospitalario21 desde 2013 como consecuencia de una
serie de reacciones adversas cardiovasculares y hemorraacutegicas recogidas por el Sistema Espantildeol
de Farmacovigilancia1 Es activo por viacutea oral con una semivida de 11 horas y una pauta
posoloacutegica de 100 mg dos veces al diacutea20 Se metaboliza por CYP3A4 y CYP2C19 originando
un metabolito anhidro y el 4rsquo-trans-hidroxi-cilostazol con unas potencias de hasta siete y cinco
veces superior respectivamente en comparacioacuten con el cilostazol23
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Por su efecto vasodilatador mejora la
sintomatologiacutea de las extremidades inferiores de pacientes con claudicacioacuten intermitente191720
Sus reacciones adversas son generalmente infrecuentes aunque destaca la cefalea asociada al
efecto vasodilatador las palpitaciones y la diarrea15
442 Moduladores de ciclasas
La prostaciclina y el oacutexido niacutetrico son moduladores de ciclasas propios del organismo que
catalizan la conversioacuten de ATP y GMP en AMPc y GMPc respectivamente Por ello se han
desarrollado anaacutelogos de prostaciclina con potente efecto vasodilatador1
4421 Epoprostenol
La prostaciclina sinteacutetica I2 conocida como epoprostenol es un faacutermaco intravenoso20 de uso
hospitalario21 que actuacutea sobre los receptores de prostanoides fosfato situados en el endotelio
vascular y en las plaquetas8 estimulando la enzima adenilato ciclasa Como consecuencia se
produce un aumento del AMPc intraplaquetario11 y la consiguiente vasodilatacioacuten e inhibicioacuten
de la agregacioacuten plaquetaria
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Presenta una vida media de tres minutos aproximadamente20 y como en condiciones
fisioloacutegicas es inestable se debe administrar en infusioacuten intravenosa continua8 a una dosis de
2-4 ngkgmin20
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Se emplea principalmente para el
tratamiento de la hipertensioacuten pulmonar Sin embargo es una alternativa a la heparina cuando
estaacute contraindicada para evitar la formacioacuten de trombos durante la hemodiaacutelisis11720 Debido a
su potente efecto vasodilatador puede causar reacciones adversas tales como cefalea
rubefaccioacuten8 eritema18 hipotensioacuten y taquicardia compensadora118
4422 Iloprost
El iloprost es un anaacutelogo de prostaciclina maacutes estable que el epoprostenol1117 pero con el
mismo mecanismo de accioacuten Se utiliza en menor dosis a razoacuten de 05 ngkgmin20 Entre sus
aplicaciones cliacutenicas destaca el tratamiento de la tromboangeitis obliterante (enfermedad de
Buerger) y arteriopatiacutea perifeacuterica en situaciones donde esteacute contraindicada la revascularizacioacuten
en el siacutendrome de Raynaud1617 como sustituto de la heparina en teacutecnicas de depuracioacuten
extrarrenal20 y en la prevencioacuten e incluso curacioacuten de uacutelceras digitales16
5 CONCLUSIONES
El aacutecido acetilsaliciacutelico yo el clopidogrel son los faacutermacos de eleccioacuten en el tratamiento y la
prevencioacuten secundaria de accidentes arteriales tromboacuteticos Sin embargo un porcentaje
destacado de pacientes sufren nuevos eventos cardiovasculares o cerebrovasculares a pesar del
correcto cumplimiento de la terapia pautada por lo que son necesarios nuevos estudios que
permitan acotar el intervalo de pacientes afectados Ante esta situacioacuten de resistencia se recurre
a otras opciones terapeacuteuticas como la combinacioacuten de distintos principios activos o a los nuevos
antagonistas del receptor P2Y12 (prasugrel ticagrelor y cangrelor)
Por ello es preciso realizar ensayos cliacutenicos que comparen la eficacia y seguridad de los nuevos
faacutermacos desarrollados con respecto a sus predecesores asiacute como seguir investigando dianas
farmacoloacutegicas que inhiban selectivamente el proceso de agregacioacuten plaquetaria a menores
dosis efectivas y sin aumentar (o con el miacutenimo) el riesgo de sangrado
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Figura 1 Esquema del endotelio vascular en ausencia y presencia de dantildeo5
Sin embargo hay situaciones en las que se forma un tapoacuten hemostaacutetico en la superficie vascular
en ausencia de hemorragia Este proceso patoloacutegico se denomina trombosis Por eso al tapoacuten
hemostaacutetico se le conoce como trombo que altera el flujo sanguiacuteneo18 Se diferencian dos tipos
de trombos89
Trombo arterial o blanco por su composicioacuten rica en plaquetas leucocitos y pobre en
fibrina Se asocia fundamentalmente a la aterosclerosis ya que al desprenderse el
trombo o parte del mismo interrumpe el flujo sanguiacuteneo provocando isquemia o muerte
del tejido irrigado
Trombo venoso o rojo por su composicioacuten rica en fibrina eritrocitos y pobre en
plaquetas Se asocia fundamentalmente al estancamiento de la sangre venosa (eacutestasis
sanguiacutenea) generalmente en extremidades inferiores
Cuando un trombo (arterial o venoso) se desprende se forma un eacutembolo que puede seguir la
direccioacuten del flujo sanguiacuteneo hasta quedar atrapado en un vaso pudiendo originar diversas
patologiacuteas a nivel cardiaco (infarto agudo de miocardio) a nivel cerebral (accidente
cerebrovascular o ictus) a nivel pulmonar (embolia pulmonar) o afectacioacuten de otros oacuterganos
De ahiacute la importancia del empleo de faacutermacos antitromboacuteticos como11011
Antiagregantes Encargados de inhibir el proceso de activacioacuten o agregacioacuten
plaquetaria Previenen la formacioacuten de trombos en la regioacuten arterial Este grupo de
faacutermacos se desarollaraacuten en profundidad a lo largo de esta revisioacuten bibliograacutefica
Anticoagulantes Encargados de inhibir el proceso de formacioacuten de fibrina Previenen
la formacioacuten de trombos en la regioacuten venosa
Fibrinoliacuteticos Encargados de la degradacioacuten de la fibrina (disolucioacuten del trombo
establecido)
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33 Desarrollo del proceso de agregacioacuten plaquetaria
Como se ha expuesto anteriormente cuando se dantildea el endotelio vascular el colaacutegeno entra en
contacto con las plaquetas circulantes Ante esta lesioacuten las plaquetas se movilizan hacia la zona
afectada y se adhieren a ella (adhesioacuten plaquetaria) gracias a la interaccioacuten del complejo
GP IbIXV los receptores de colaacutegeno GP VI y GP IaIIa de la superficie plaquetar con las
fibras de colaacutegeno el factor de von Willebrand (FvW) y otras proteiacutenas adhesivas como
laminina vitronectina y fibronectina1612
A continuacioacuten se produce la activacioacuten plaquetaria en la que se pone en marcha una cascada
de transduccioacuten de sentildeales que lleva a la formacioacuten de segundos mensajeros responsables del
aumento del calcio intracelular y de la emisioacuten de pseudoacutepodos junto con la secrecioacuten del
contenido de los graacutenulos plaquetarios Las sustancias liberadas son epinefrina trombina
tromboxano A2 (TXA2) ADP serotonina (5-HT) colaacutegeno factor activador de plaquetas
(PAF) que actuacutean como agonistas originando una disminucioacuten de los niveles de
adenosinmonofosfato ciacuteclico (AMPc) un aumento de los niveles de calcio intracelular
acelerando asiacute la formacioacuten del tapoacuten plaquetario y atrayendo maacutes plaquetas hacia la zona16713
Como consecuencia del cambio morfoloacutegico de las plaquetas quedan expuestos mayor nuacutemero
de receptores entre los que destaca la glicoproteiacutena IIb-IIIa (integrina αIIbβ3)14 que reconoce
una secuencia aminoaciacutedica caracteriacutestica del fibrinoacutegeno15 Asiacute y en presencia de calcio112
se establece la unioacuten entre plaquetas (GP IIb-IIIa de la plaqueta A ndash fibrinoacutegeno ndash GP IIb-IIIa
de la plaqueta B) es decir la agregacioacuten plaquetaria1616 Ver Figura 2
Figura 2 Esquema del proceso de agregacioacuten plaquetaria y de coagulacioacuten9
4 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
Los antiagregantes plaquetarios son faacutermacos cuyo objetivo es inhibir la funcioacuten plaquetaria
(solos o en combinacioacuten) y suponen una parte importante de la terapia cardiovascular actual814
en situaciones de riesgo de episodio obstructivo coronario yo cerebral cirugiacutea vascular diaacutelisis
o prevencioacuten de trombosis venosa profunda16-18
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Los antiagregantes plaquetarios a desarrollar se clasifican de la siguiente manera1913
Faacutermacos inhibidores de la siacutentesis de TXA2
- Inhibidores de ciclooxigenasa (COX) aacutecido acetilsaliciacutelico y triflusal
Faacutermacos inhibidores de la agregacioacuten plaquetaria inducida por ADP (antagonistas
del receptor P2Y12 de ADP)
- Antagonistas irreversibles del receptor P2Y12 de ADP ticlopidina clopidogrel y
prasugrel
- Antagonistas reversibles del receptor P2Y12 de ADP ticagrelor cangrelor y
elinogrel
Faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa
- Antagonistas del receptor GP IIb-IIIa intravenosos abciximab eptifibatida
tirofibaacuten
Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc)
- Inhibidores de fosfodiesterasas dipiridamol cilostazol
- Moduladores de ciclasas epoprostenol iloprost
41 Faacutermacos inhibidores de la siacutentesis de TXA2
En el proceso de agregacioacuten plaquetaria (apartado 33) se ha comentado que durante la
activacioacuten se produce un incremento del calcio intracelular Este aumento estimula viacuteas
metaboacutelicas en las que intervienen fosfolipasas que amplifican la activacioacuten plaquetaria y con
ello una mayor adhesioacuten y agregacioacuten12 Es el caso de la fosfolipasa A2 (PLA2) que actuacutea sobre
la fosfatidilcolina liberando aacutecido araquidoacutenico (precursor de prostaglandinas)13 El aacutecido
araquidoacutenico (AA) es metabolizado por la enzima COX formando derivados de
prostaglandinas (PGG2 y PGH2) que por accioacuten de la tromboxano sintasa lleva a la formacioacuten
de TXA2 potente agonista plaquetario con efecto proagregante y vasoconstrictor A partir del
AA tambieacuten se genera PGI2 (con acciones antagoacutenicas al TXA2) que inhibe la agregacioacuten
plaquetaria y es vasodilatador al estimular la adenilciclasa (aumento de AMPc)11213
411 Aacutecido acetilsaliciacutelico
El aacutecido acetilsaliciacutelico (AAS) actuacutea de forma selectiva e irreversible sobre la enzima COX en
concreto sobre la isoforma constitutiva (COX-1) en mayor medida que sobre la inducida
(COX-2) inhibiendo asiacute la conversioacuten del AA en la PGH2 (precursora del TXA2) Esta
inhibicioacuten se debe a la acetilacioacuten de una serina del sitio activo de la enzima (serina 529 para
COX-1 y serina 516 para COX-2)19
Como las plaquetas son elementos formes anucleados dicha inhibicioacuten persiste durante toda la
semivida circulante de la plaqueta (7-10 diacuteas)8131417-20 a diferencia de las celulas endoteliales
que son capaces de sintetizar de novo la enzima13 La recuperacioacuten de la funcioacuten plaquetaria
normal se debe al recambio plaquetario ya que a diario se renuevan entre el 10-15 de las
plaquetas normalizaacutendose la hemostasia a los 2-3 diacuteas de interrumpir el tratamiento20
Se ha demostrado que dicha inhibicioacuten tiene lugar a dosis bajas de faacutermaco (75-325 mgdiacutea)1317
predominando su accioacuten sobre la COX-1 plaquetar y sin alterar la siacutentesis de PGI2 (efecto
antiagregante)814 dependiente de COX-2111
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Este faacutermaco se administra por viacutea oral y se absorbe raacutepidamente a nivel del tracto
gastrointestinal Presenta una vida media de 03 horas ya que raacutepidamente es hidrolizado a aacutecido
saliciacutelico metabolito con cierta accioacuten que compite con el faacutermaco de partida1131920
Indicaciones terapeacuteuticas Faacutermaco de primera eleccioacuten en pacientes de alto riesgo para la
prevencioacuten secundaria de enfermedades isqueacutemicas cardiovasculares cerebrovasculares y
arteriales perifeacutericas113 Autorizado y comercializado en Espantildea como tratamiento de larga
duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21
Reacciones adversas Dosis-dependientes y localizadas principalmente a nivel del tracto
gastrointestinal Debido a su mecanismo de accioacuten se inhibe la siacutentesis de PGI2 que contrarresta
la secrecioacuten aacutecida del estoacutemago causando naacuteuseas pirosis dolor epigaacutestrico uacutelcera
gastroduodenal o hemorragia digestiva1115 Por ello estaacute contraindicado en pacientes que
presenten uacutelcera peacuteptica activa1 asiacute como alergia al principio activo trastornos hemorraacutegicos
o de la coagulacioacuten por riesgo de hemorragia generalizada13 y en pacientes menores de 16 antildeos
en el transcurso de infecciones viacutericas (gripe o varicela) por la posibilidad de sufrir el Siacutendrome
de Reye1 Se debe tomar con precaucioacuten en pacientes con antecedentes de uacutelcera peacuteptica o
dispepsia17 afecciones hepaacuteticas o renales estado de hipovolemia (por el riesgo de toxicidad)15
asmaacuteticos (riesgo de broncoespasmo) y durante el embarazo
Resistencia A pesar de ser el faacutermaco de primera eleccioacuten en siacutendromes coronarios agudos
hay pacientes que incluso a dosis terapeacuteuticas adecuadas sufren episodios coronarios
recurrentes relacionados con una inhibicioacuten antiplaquetaria deficiente24 Este hecho se conoce
como resistencia cliacutenica al AAS y estaacute estrechamente relacionada con la variedad
interindividual25 La prevalencia de este fenoacutemeno no se ha determinado auacuten por completo ya
que se produce entre un 1 y un 60 de los pacientes tratados24 No obstante siacute se ha podido
establecer la correlacioacuten entre la resistencia al AAS y el aumento del riesgo de accidentes
cardiovasculares y cerebrovasculares en comparacioacuten con pacientes que responden
adecuadamente al tratamiento gracias a diversos estudios prospectivos y retrospectivos25
Los mecanismos de resistencia al aacutecido acetilsaliciacutelico son diversos A continuacioacuten se
enumeran en funcioacuten de su relacioacuten con la enzima COX-1222425
- Mecanismos relacionados con COX-1 incumplimiento terapeacuteutico dosis prescritas
inadecuadas baja absorcioacuten uso concomitante de AINEs polimorfismo de la enzima
COX-1
- Mecanismos no relacionados con COX-1 aumento de TXA2 no vinculado a COX-1
niveles elevados de FvW P-selectina o ADP estreacutes disfuncioacuten endotelial inflamacioacuten
polimorfismo de la glicoproteiacutena IIb-IIIa (alelo PIA2) metabolismo acelerado con
aumento de prostaglandinas vasoconstrictoras derivadas del AA (por ejemplo PGF2) y
situaciones cliacutenicas como obesidad hipertensioacuten arterial dislipemia diabetes
insuficiencia cardiaca congestiva o angina inestable
Los pacientes resistentes al AAS tambieacuten se conocen como metabolizadores ultrarraacutepidos Se
caracterizan por tener una actividad enzimaacutetica en la metabolizacioacuten de faacutermacos superior a la
habitual de manera que los niveles plasmaacuteticos de AAS formados son menores de los
requeridos para una adecuada inhibicioacuten de la agregacioacuten plaquetaria26
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Interacciones El riesgo de sangrado y sus complicaciones puede aumentar con el uso
concomitante de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) como el ibuprofeno indometacina
ketoprofeno o naproxeno22 El ibuprofeno es un inhibidor reversible de la COX e interfiere en
la unioacuten del AAS a su diana produciendo una interaccioacuten de tipo farmacodinaacutemico De esta
manera cuando el ibuprofeno se libera la COX ya no puede ser inhibida porque gran parte del
AAS se ha eliminado por su corta vida media siendo menos eficaz como cardioprotector23
Al ser un AINE el ibuprofeno tambieacuten potencia el efecto gastrolesivo del AAS Como
alternativa en pacientes de alto riesgo cardiovascular se deben emplear analgeacutesicos que no
afecten a la agregacion plaquetaria por ejemplo paracetamol
412 Triflusal
El triflusal es un faacutermaco de investigacioacuten espantildeola16 y anaacutelogo del AAS que presenta un grupo
trifluorometano en su estructura1115 Carece de actividad analgeacutesica antiinflamatoria y
antipireacutetica pero al igual que el AAS inhibe selectivamente la COX-1171820 sin afectar al
metabolismo del aacutecido araquidoacutenico en las ceacutelulas endoteliales119 Ademaacutes inhibe la
fosfodiesterasa del adenosinmonofosfato ciacuteclico (AMPc) y del guanosinmonofosfato ciacuteclico
(GMPc) limitando la movilizacioacuten de calcio y la agregacioacuten plaquetaria dependiente de los
mismos15171920 Asimismo el triflusal estimula la enzima oacutexido niacutetrico sintasa que aumenta la
produccioacuten de oacutexido niacutetrico con efecto vasodilatador y antiagregante en mayor proporcioacuten que
el AAS19
El triflusal por su mecanismo de accioacuten muacuteltiple presenta un perfil terapeacuteutico similar al del
AAS pero con un perfil de seguridad maacutes favorable1719 Se administra por viacutea oral con una
biodisponibilidad superior al 80 y una unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticas del 100 Su vida media
es 05 horas ya que se metaboliza raacutepidamente a aacutecido 2-hidroxi-4-trifluorometilbenzoico
(HTB)1115 por desacetilacioacuten El HTB generado es un metabolito activo con accioacuten
antiagregante y semivida superior a las 24 horas que potencia el efecto del triflusal19
mantenieacutendose a partir de los 8-10 diacuteas de tratamiento1
Indicaciones terapeacuteuticas El triflusal se emplea en la prevencioacuten secundaria de enfermedades
isqueacutemicas cardiovasculares cerebrovasculares y arteriales perifeacutericas en situaciones de
resistencia al AAS o en pacientes geriaacutetricos115 y a una dosis de mantenimiento de 300-600
mg al diacutea11718 Ha sido autorizado y comercializado en Espantildea como tratamiento de larga
duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21
Reacciones adversas Similares a las del aacutecido acetilsaliciacutelico y otros AINEs11 Sin embargo
diferentes estudios sentildealan que el triflusal provoca menor incidencia de hemorragia y mayor de
dispepsia113 Algunos autores sentildealan que tambieacuten puede ocasionar fotosensibilidad15
42 Faacutermacos inhibidores de la agregacioacuten plaquetaria inducida por ADP
El segundo grupo de faacutermacos antiplaquetarios se encuentra relacionado con el
adenosindifosfato (ADP) y sus correspondientes receptores P2X P2Y1 y P2Y12 plaquetares1
Los receptores P2Y1 se relacionan con la viacutea de sentildealizacioacuten Gq-PLC-IP3-Ca2+ que inducen
cambios conformacionales en el receptor e inician la agregacioacuten plaquetaria a traveacutes de la
movilizacioacuten del calcio En cambio los receptores P2Y12 tras ser activados por ADP se
acoplan a la proteiacutena G inhibidora (Gi) que inhibe la enzima adenilato ciclasa
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Como consecuencia disminuye la concentracioacuten de AMPc intracelular y se produce una menor
inhibicioacuten de la activacioacuten plaquetaria dependiente del mismo14 Ademaacutes se generan otros
procesos intracelulares como la liberacioacuten del contenido de los graacutenulos siacutentesis de TXA2 y
activacioacuten del receptor de la glucoproteiacutena IIb-IIIa originando una amplificacioacuten de la
agregacioacuten y la estabilizacioacuten del tapoacuten plaquetario27
Seguacuten estudios farmacoloacutegicos la estimulacioacuten de los receptores P2Y1 y P2Y12 es necesaria
para generar la activacioacuten plaquetaria aunque los efectos provocados por el ADP se producen
principalmente sobre los receptores P2Y12 El bloqueo de dicho receptor es fundamental para
inhibir la activacioacuten y agregacioacuten e impedir la formacioacuten del trombo plaquetario27
421 Antagonistas irreversibles del receptor P2Y12 de ADP
4211 Ticlopidina
La ticlopidina pertenece a la familia de las tienopiridinas de primera generacioacuten que inhiben de
manera irreversible la agregacioacuten plaquetaria dependiente del ADP Se administra por viacutea oral
y se caracteriza por una biodisponibilidad elevada14 una unioacuten del 95 a proteiacutenas plasmaacuteticas
entre las que destaca la albuacutemina13 y una semivida breve de 24 a 33 horas20 para la dosis uacutenica
y de hasta 14 diacuteas tras dosis repetidas13 La administracioacuten reiterada del faacutermaco propicia una
disminucioacuten de la expresioacuten de receptores P2Y12 en lugar de una disminucioacuten de la afinidad del
ADP por su receptor11
La ticlopidina es un profaacutermaco que requiere activacioacuten hepaacutetica por el citocromo P-450 dando
lugar a la formacioacuten de su metabolito activo responsable de establecer un puente disulfuro a
traveacutes de su grupo tiol con un residuo libre de cisteiacutena de la regioacuten extracelular del receptor
P2Y121415 Para causar la inhibicioacuten irreversible de dicho receptor se requiere una dosis de
250 mg cada 12 horas Al ser un faacutermaco de comienzo de accioacuten lento (de 3 a 7 diacuteas para
alcanzar su efecto maacuteximo) en ocasiones se emplean dosis iniciales de 500 mg para que su
efecto sea maacutes raacutepido89
Indicaciones terapeacuteuticas Su uso estaacute relacionado con la prevencioacuten secundaria de la
enfermedad cerebrovascular recurrente especialmente en accidente isqueacutemico transitorio
deacuteficit neuroloacutegico isqueacutemico reversible o ictus menor1418 Tambieacuten en la prevencioacuten de
accidentes tromboemboacutelicos coronarios en pacientes con claudicacioacuten intermitente y en
prevencioacuten y correccioacuten de las alteraciones plaquetarias inducidas por hemodiaacutelisis o circuitos
extracorpoacutereos18 Se puede emplear a dosis bajas (100-250 mg diarios) y en combinacioacuten con
AAS en la prevencioacuten de la trombosis de endoproacutetesis coronarias19
Reacciones adversas Debido a sus efectos adversos la ticlopidina es un faacutermaco de
diagnoacutestico hospitalario21 cuyo uso debe limitarse a pacientes que no toleren el AAS o en
quienes haya fracasado el mismo917 Entre sus reacciones adversas destacan los trastornos
hematoloacutegicos como agranulocitosis leucopenia y trombocitopenia lo que ha limitado su uso
A pesar de su baja incidencia (1 caso de cada 1600-4800 pacientes) tras la colocacioacuten de un
stent puede causar siacutendrome hemoliacutetico ureacutemico y puacuterpura trombocitopeacutenica tromboacutetica14 que
revierten tras cesar su administracioacuten Por todo ello la ticlopidina ha sido desbancada por otros
faacutermacos tienopiridiacutenicos181114 aun estando autorizada y comercializada en Espantildea21
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En un 20 de los pacientes causa alteraciones gastrointestinales (naacuteuseas dispepsia y diarrea)
en un 5 hemorragia y en un 1-2 neutropenia grave9111314 Como es un faacutermaco de
eliminacioacuten renal se debe emplear con precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal y por
las alteraciones sanguiacuteneas graves que origina estaacute contraindicado en pacientes con
antecedentes de agranulocitosis leucopenia o trombocitopenia1
4212 Clopidogrel
El clopidogrel es un faacutermaco tienopiridiacutenico de segunda generacioacuten que ha sustituido a la
ticlopidina por ser maacutes potente (8-10 veces) y tener un perfil toxicoloacutegico maacutes seguro
(su incidencia de reacciones adversas sanguiacuteneas es 12 veces menor)11 Ademaacutes presenta una
vida media de aproximadamente 8 horas132028 y un inicio de accioacuten maacutes raacutepido que la
ticlopidina gracias al empleo de una dosis de carga (600-900 mg)2027
El clopidogrel es un profaacutermaco administrado por viacutea oral que se hidroliza por esterasas
intestinales en un 85 El 15 restante sufre un proceso de biotransformacioacuten hepaacutetica por
varias isoformas del citocromo P-4501417 en dos pasos sucesivos destacando la isoforma
CYP2C19 del mismo19 En el primer paso la oxidacioacuten es dependiente de CYP1A2 CYP2B6
y CYP2C19 y en el segundo de CYP2C19 CYP3A4 CYP3A5 y CYP2B626 El metabolito
activo generado (SR 26334) es un derivado carboxiacutelico13 que actuacutea selectivamente sobre el
receptor de ADP plaquetario P2Y12 inhibiendo la agregacioacuten durante toda la vida de la
plaqueta127
Este hecho condiciona que en caso de cirugiacutea programada el paciente deba interrumpir el
tratamiento al menos cinco diacuteas antes de la intervencioacuten1920 Sin embargo en situaciones de
cirugiacutea de urgencia el efecto del faacutermaco se puede revertir mediante transfusioacuten de plaquetas19
Indicaciones terapeacuteuticas Este faacutermaco se emplea en la prevencioacuten secundaria de episodios
vasculares isqueacutemicos como infarto de miocardio ictus o enfermedad arterial perifeacuterica1718 es
decir aplicaciones similares a las del AAS Ha sido autorizado y comercializado en Espantildea
como tratamiento de larga duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21
El clopidogrel se utiliza en monoterapia en accidente cerebrovascular a una dosis de 75 mg
diarios14 como alternativa al AAS en pacientes intolerantes resistentes con episodio vascular
oclusivo previo o enfermedad arterial perifeacuterica sintomaacutetica
Asimismo la combinacioacuten de clopidogrel y AAS estaacute indicada en siacutendrome coronario agudo
sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)9141627 angina inestable1427 tras angioplastia
colocacioacuten de endoproacutetesis coronarias141627 e infarto agudo de miocardio con elevacioacuten del
segmento ST (IAMCEST)927 como muestran varios ensayos cliacutenicos a gran escala141727
Dicha combinacioacuten de faacutermacos se usa inicialmente a una dosis de carga de 300 mg seguida
de una dosis de mantenimiento de 75 mg de clopidogrel19 y dosis bajas de AAS seguacuten las
recomendaciones de julio de 2004 del National Institute for Health Care Excellence (NICE)1
Se emplea en un intervalo miacutenimo de un mes y maacuteximo de un antildeo en pacientes con riesgo
moderado o alto de nuevo episodio cardiovascular114 a expensas de un aumento considerable
del riesgo de hemorragia incluida la gastrointestinal1
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Reacciones adversas Entre otras se encuentran neutropenia y puacuterpura trombocitopeacutenica
tromboacutetica a pesar de ser menos frecuentes que con ticlopidina Tambieacuten se puede producir
diarrea811 exantema8 y rash cutaacuteneo15 Seguacuten el estudio CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin
in Patients at Risk of Ischemic Events) el rash cutaacuteneo aparece en un 026 de pacientes en
tratamiento con clopidogrel frente al 01 en pacientes tratados con AAS15
Resistencia Como sucede con el aacutecido acetilsaliciacutelico la hiporrespuesta al clopidogrel
concierne a varios mecanismos como son baja adherencia al tratamiento dosis inadecuadas
interacciones farmacoloacutegicas factores de riesgo cardiovascular o polimorfismos geneacuteticos24
Una limitacioacuten importante del clopidogrel se basa en su variedad interindividual de respuesta
de manera que la terapia de inhibicioacuten plaquetaria fracasa entre un 5 y un 40 de los pacientes
tratados27 y como consecuencia tiene un mayor riesgo de nuevos episodios cardiovasculares19
Esto se debe a polimorfismos en la isoforma CYP2C19 del citocromo P-450 que interviene en
ambos pasos del proceso de activacioacuten metaboacutelica9 Se da en mayor proporcioacuten en personas
que presentan el alelo CYP2C192 de peacuterdida de funcioacuten2427 comparado con aquellas que
presentan el alelo normal CYP2C191 Otros alelos como CYP2C193 CYP2C194
CYP2C195 entre otros tambieacuten pueden sufrir eventos tromboacuteticos por una deficiente accioacuten
del faacutermaco1423 Por ello se plantea conocer el perfil farmacogeneacutetico de los pacientes tratados
con clopidogrel para revelar aquellos que presenten polimorfismos de menor respuesta al
faacutermaco14 y ante esta situacioacuten recurrir a alternativas terapeacuteuticas como prasugrel o
ticagrelor24
Interacciones Otra limitacioacuten del clopidogrel es su baja respuesta como antiagregante debido
a interacciones farmacoloacutegicas Se ha visto que este hecho es relevante con faacutermacos que se
metabolizan por las mismas viacuteas que el clopidogrel Claro ejemplo de ello son los inhibidores
de la bomba de protones (IBPs) como el omeprazol o esomeprazol empleados a menudo con
el clopidogrel para evitar complicaciones gastrointestinales2326
Seguacuten el estudio OCLA (Omeprazole Clopidogrel Aspirin) el omeprazol disminuye los niveles
del metabolito activo del clopidogrel29 incluso espaciando 12 horas la toma de ambos
medicamentos30 Ademaacutes el omeprazol y el esomeprazol son inhibidores de la isoforma
CYP2C19 lo que aumenta el riesgo de fracaso en la inhibicioacuten plaquetaria23 y de aparicioacuten de
episodios aterotromboacuteticos2729 No existen datos suficientes que muestren incidencia de nuevos
eventos cardiovasculares en pacientes tratados con clopidogrel y otros inhibidores de la bomba
de protones2326
A pesar de que otras isoformas del citocromo P-450 tambieacuten intervienen en la oxidacioacuten del
faacutermaco parece ser que sus polimorfismos no influyen tanto como los de CYP2C19 Sin
embargo un pequentildeo estudio en pacientes tratados con atorvastatina (faacutermaco inhibidor
competitivo de CYP3A4) y sometidos a intervenciones coronarias percutaacuteneas mostroacute un
menor efecto antiagregante del clopidogrel27 Aunque actualmente se desconoce su
trascendencia en resultados cliacutenicos114
4213 Prasugrel
El prasugrel es una tienopiridina de tercera generacioacuten aprobada por la Agencia Espantildeola del
Medicamento en 2009 bajo prescripcioacuten meacutedica121
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A diferencia del clopidogrel todo el prasugrel absorbido se activa metaboacutelicamente14 Para ello
sufre una hidroacutelisis por carboxiesterasas intestinales27 y posteriormente un solo proceso de
oxidacioacuten por CYP3A42028 CYP2B62028 CYP2C9 y CYP2C1928 El metabolito activo
generado una tiolactona23 conocida como R-13872715 presenta una vida media superior a la
del metabolito activo de la ticlopidina y clopidogrel que inhibe irreversiblemente la agregacioacuten
plaquetaria dependiente del receptor P2Y12119 De esta manera la raacutepida produccioacuten del
metabolito activo16 mejora el perfil farmacocineacutetico y farmacodinaacutemico del prasugrel respecto
a las tienopiridinas de generaciones anteriores
Por ello el efecto del prasugrel es maacutes intenso14 completo y con menor variedad interindividual
de respuesta111619202731 Se consigue a menores dosis que los faacutermacos anteriores en concreto
a dosis de mantenimiento de 10 mg al diacutea20 durante 12 meses28 con dosis bajas de AAS1 En
caso de que se necesite una inhibicioacuten maacutes raacutepida se emplea una dosis de carga de 60 mg92028
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Sus aplicaciones cliacutenicas se centran en la
profilaxis de episodios tromboacuteticos arteriales en pacientes sometidos a una intervencioacuten
coronaria percutaacutenea como consecuencia de siacutendromes coronarios agudos127 y
preferiblemente en ausencia de tratamiento anterior con otras tienopiridinas28 Seguacuten el estudio
TRITON-TIMI-38 (Trial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing
Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction) el perfil de paciente
adecuado para este faacutermaco es aquel que ha sufrido un infarto agudo de miocardio con elevacioacuten
del segmento ST o diabeacuteticos242831
No obstante el prasugrel presenta un mayor riesgo de hemorragias graves comparado con el
clopidogrel1627 sobre todo en pacientes con un peso inferior a 60 kg una edad superior a
75 antildeos24 o que padezcan disfuncioacuten renal debieacutendose utilizar con precaucioacuten y a una dosis de
5 mg1431 en ellos Estaacute contraindicado en individuos con accidente isqueacutemico cerebral
previo924 por su mayor probabilidad de sangrado
422 Antagonistas reversibles del receptor P2Y12 de ADP
4221 Ticagrelor
El ticagrelor es el primer faacutermaco de la familia de las ciclopentiltriazolopirimidinas aprobado
por la Agencia Europea del Medicamento en 2010 y autorizado en Espantildea desde 2011121
Se administra por viacutea oral y presenta una semivida plasmaacutetica de 7-85 horas20 Tiene un inicio
de accioacuten raacutepido y causa una inhibicioacuten de la agregacioacuten plaquetaria mayor maacutes predecible14
y menos variable192028 que los antagonistas irreversibles del receptor P2Y122027
Los faacutermacos ciclopentiltriazolopirimidiacutenicos se diferencian de los tienopiridiacutenicos en que
no son profaacutermacos por lo que no precisan de conversioacuten metaboacutelica15 sino que actuacutean como
antagonistas directos de los receptores P2Y12 de ADP11927 Su efecto es reversible y
no repercute en la vida de las plaquetas recuperaacutendose la agregacioacuten plaquetaria normal tras
3-5 diacuteas en lugar de 7-10 diacuteas como en las tienopiridinas2028
Otra ventaja del ticagrelor es su viacutea de excrecioacuten (no mayoritariamente renal puesto que
tambieacuten se elimina por heces) de manera que no es necesario reducir su dosis en caso de
pacientes con insuficiencia renal1928
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Indicaciones terapeacuteuticas El ticagrelor constituye una nueva opcioacuten en la prevencioacuten de
episodios aterotromboacuteticos en pacientes con siacutendrome coronario agudo116 seguacuten el ensayo
cliacutenico de fase III PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes)272831 a una dosis de
90 mg cada 12 horas y con dosis bajas de AAS hasta un maacuteximo de un antildeo2028
Reacciones adversas Este faacutermaco se asocia con mayor tasa de sangrado (no relacionado con
bypass coronario27 por lo que se desaconseja su uso en pacientes con historia previa de
hemorragia intracraneal) disnea2831 aumento de los valores de creatinina y aacutecido uacuterico
seacutericos27 siacutencope28 y pausas ventriculares superiores o iguales a 3 segundos2728
4222 Cangrelor
El cangrelor es una ciclopentiltriazolopirimidina de uso hospitalario21 cuyo objetivo es
disminuir la incidencia de episodios tromboacuteticos cardiovasculares1 Fue autorizada en Espantildea
en 2018 tras su aprobacioacuten por la Agencia Europea del Medicamento en 201521 Como es un
faacutermaco de administracioacuten intravenosa27 a dosis de 4 μgkgmin no sufre efecto de primer paso
hepaacutetico (conversioacuten metaboacutelica) teniendo que ser activo en el momento que se administra Su
vida media es breve (entre 2 y 5 minutos)2028 al ser raacutepidamente desactivado por
ectonucleotidasas plasmaacuteticas27 y recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria entre 1-2 horas despueacutes
de suspender el goteo intravenoso19
Por su estructura el cangrelor genera una inhibicioacuten plaquetaria elevada potente y reversible
en los receptores P2Y122027 Estaacute indicado en pacientes que necesitan una intervencioacuten
coronaria percutaacutenea en situaciones de raacutepida inhibicioacuten plaquetaria128 en pacientes intubados
o con alteraciones digestivas como eacutemesis frecuente19 Se emplea con AAS a dosis bajas y es
de gran intereacutes en aquellos pacientes sin tratamiento actual con otros antagonistas de los
receptores P2Y12 de ADP o cuando eacutestos no esteacuten disponibles1
4223 Elinogrel
El elinogrel es un faacutermaco que actualmente estaacute en ensayo cliacutenico1 por lo que auacuten no estaacute
autorizado ni comercializado en Espantildea Dentro de los inhibidores directos y reversibles del
receptor P2Y12 se encuadra en la familia de las sulfonilureas32 Se caracteriza por
administrarse a diferencia de los faacutermacos anteriores por viacutea oral o intravenosa siendo su vida
media de 12 a 14 horas y de 50 minutos respectivamente202732 En el caso de la foacutermula
intravenosa las plaquetas recuperan su actividad al cabo de 24 horas32 de modo que podriacutea ser
una nueva alternativa terapeacuteutica en pacientes con enfermedad coronaria estable que responden
mal al clopidogrel27
43 Faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa
La exposicioacuten y activacioacuten de la glicoproteiacutena IIb-IIIa favorece la formacioacuten del agregado
plaquetario independientemente del estiacutemulo por el que se haya iniciado dicha activacioacuten y
bloqueando el uacuteltimo paso del proceso tromboacutetico132 Constituyen una diana terapeacuteutica de
gran intereacutes en siacutendromes coronarios agudos15 o en circunstancias que precisen de una raacutepida
intervencioacuten coronaria percutaacutenea1
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Actualmente los faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa comercializados se
administran por viacutea intravenosa Las formas farmaceacuteuticas orales se encuentran en diversas
etapas de desarrollo cliacutenico9
431 Abciximab
El abciximab es un fragmento Fab de un anticuerpo monoclonal de origen murino y
humanizado814 que actuacutea de forma irreversible sobre el receptor Gp IIb-IIIa plaquetario con
una alta afinidad y baja velocidad de disociacioacuten11 Ademaacutes interfiere en la unioacuten del
fibrinoacutegeno y del factor de von Willebrand32 evitando la formacioacuten del agregado plaquetario13
No presenta especificidad por la integrina αIIbβ31432 por lo que tambieacuten se vincula con el
receptor de vitronectina plaquetario (integrina ανβ3)913 y con otros receptores de ceacutelulas
endoteliales miocitos del muacutesculo liso y gloacutebulos blancos (receptor leucocitario Mac-1)32
Es un faacutermaco intravenoso de uso hospitalario que fue revocado en 2019 y en la actualidad
no estaacute comercializado21 El abciximab sigue una farmacocineacutetica bicompartimental13
la fraccioacuten del faacutermaco no unida al receptor presenta una vida media breve en torno a 15-30
minutos20 mientras que la semivida de la fraccioacuten unida al receptor es superior mantenieacutendose
asiacute la antiagregacioacuten durante 4-6 diacuteas11332 tras interrumpir la infusioacuten intravenosa Debido a
sus caracteriacutesticas farmacocineacuteticas su efecto es difiacutecil de revertir por lo que en situaciones de
hemorragia grave o cirugiacutea de urgencia se recurre a la transfusioacuten de plaquetas131432
Indicaciones terapeacuteuticas El abciximab fue autorizado como antiagregante plaquetario en
intervenciones coronarias percutaacuteneas en pacientes de alto riesgo19 con o sin colocacioacuten de
endoproacutetesis Se emplea en inyeccioacuten en bolo a razoacuten de 025 mgkg seguido de un goteo de
0125 μgkgmin durante 12 horas1420 y en combinacioacuten con AAS y heparina1817 en la
prevencioacuten de obstruccioacuten vascular tras angioplastia1618
Reacciones adversas Se ha observado que un 5 de los pacientes tratados con abciximab han
desarrollado anticuerpos frente al faacutermaco a partir de las 4-6 semanas de su administracioacuten13
debido a su capacidad inmunogeacutenica832
Sin embargo su efecto secundario maacutes destacado es el aumento del riesgo de hemorragia114
siendo necesario un estrecho control de los paraacutemetros plaquetarios1 Al igual que en las
tienopiridinas la trombocitopenia aparece en una proporcioacuten entre 1-5 de los pacientes
tratados con abciximab debido a la aparicioacuten de neoepitopos inducidos por este faacutermaco14
aunque revierte despueacutes de transfusioacuten plaquetaria1315
432 Eptifibatida y Tirofibaacuten
Otros inhibidores del receptor IIb-IIIa son las moleacuteculas intravenosas sinteacuteticas eptifibatida y
tirofibaacuten de uso hospitalario y autorizadas y comercializadas en Espantildea desde 199921 Son
faacutermacos antagonistas de tipo competitivo reversibles y de bajo peso molecular basados en las
secuencias de aminoaacutecidos caracteriacutesticas del fibrinoacutegeno113 Concretamente eptifibatida es un
heptapeacuteptido ciacuteclico anaacutelogo a la cadena δ del fibrinoacutegeno9 que presenta la secuencia KGD
(lisina-glicina-aacutecido aspaacutertico) en lugar de la RGD (arginina-glicina-aacutecido aspaacutertico) del
fibrinoacutegeno131432 En cambio tirofibaacuten es una moleacutecula no peptiacutedica que mimetiza la secuencia
RGD14
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Ambos son faacutermacos especiacuteficos con alta afinidad y elevada velocidad de disociacioacuten de la
glicoproteiacutena IIb-IIIa11 sin afectar al receptor de vitronectina como sucediacutea con el
abciximab914
Presentan una semivida plasmaacutetica de dos horas20 y como sus efectos son dosis-dependientes
es necesaria una perfusioacuten continua viacutea intravenosa32 La inhibicioacuten plaquetaria disminuye tras
interrumpir la administracioacuten del faacutermaco recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria normal a partir
de 4-6 horas Asimismo su efecto es dependiente de la concentracioacuten plasmaacutetica1 y faacutecilmente
reversible tras infusioacuten de plaquetas en pacientes con funcioacuten hepaacutetica y renal normales13
Indicaciones terapeacuteuticas Similares a las del abciximab ya que se emplea en pacientes que
padecen siacutendromes coronarios agudos sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)17 y en
intervencioacuten coronaria percutaacutenea junto con AAS y heparina81416 Eptifibatida se usa a una
dosis de carga de 180 μgkg seguida de una administracioacuten endovenosa lenta de 2 μgkgmin20
hasta un maacuteximo de 96 horas1417 En cambio tirofibaacuten se utiliza inicialmente en un bolo de
04 μgkgmin durante 30 minutos y con una dosis de mantenimiento de 01 mgkgmin20 de
12 a 24 horas tras angioplastia1417
Reacciones adversas Semejantes a las del abciximab salvo la capacidad inmunogeacutenica puesto
que son moleacuteculas sinteacuteticas Son faacutermacos eliminados por viacutea urinaria y a diferencia del
abciximab14 se debe tener precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal ya que disminuye
su aclaramiento renal y aumenta su vida media plasmaacutetica15
44 Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc)
Dentro de los faacutermacos relacionados con el AMPc se encuentran los inhibidores de la enzima
fosfodiesterasa y los moduladores de la ciclasa19
441 Inhibidores de fosfodiesterasas
La enzima fosfodiesterasa (PDE) cataliza la conversioacuten del AMPc y GMPc en sus respectivas
moleacuteculas no ciacuteclicas En las plaquetas se expresan las isoformas PDE-2 PDE-3 y PDE-5 Las
dos primeras actuacutean sobre el AMPc y el GMPc mientras que PDE-5 hidroliza uacutenicamente el
GMPc1
4411 Dipiridamol
El dipiridamol es un derivado pirimidiacutenico oral con propiedades vasodilatadoras a nivel
coronario y con cierto efecto antiagregante plaquetario13
Su mecanismo de accioacuten es muacuteltiple
1 Inhibicioacuten de la enzima fosfodiesterasa cuya consecuencia es un aumento de la
concentracioacuten intracelular de AMPc y GMPc1914
2 Bloqueo de la captacioacuten de adenosina A2 endotelial plaquetaria y eritrociacutetica914
De esta manera se genera un aumento local de la concentracioacuten de adenosina A2 que
estimula la enzima adenilato ciclasa plaquetaria y como resultado produce un aumento
de AMPc11517
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Sea por un mecanismo u otro la elevacioacuten de los niveles de AMPc plaquetario estimula la
siacutentesis de prostaciclina (mediada por la enzima adenilato ciclasa) que interfiere en el proceso
de agregacioacuten plaquetaria13
Indicaciones terapeacuteuticas El dipiridamol no se emplea en monoterapia ya que su efecto
antiagregante se obtiene a altas dosis Por ello en lugar de actuar como inhibidor actuacutea como
modulador de la agregacioacuten plaquetaria en combinacioacuten con otros faacutermacos que intervienen en
la hemostasia11 Se utiliza combinado con AAS a dosis bajas para la prevencioacuten secundaria de
isquemia en accidentes cerebrovasculares891720 Tambieacuten estaacute indicado en la prevencioacuten de
eventos tromboacuteticos en pacientes con proacutetesis valvulares cardiacuteacas o bypass coronarios
(superficies diferentes al endotelio vascular) junto con AAS16 o anticoagulantes orales19141718
Reacciones adversas Se deben principalmente a sus efectos vasodilatadores como la cefalea
generalmente autolimitada811
4412 Cilostazol
El cilostazol es un inhibidor selectivo del subtipo cardiovascular de la fosfodiesterasa III (PDE-
3A)15 Por su mecanismo de accioacuten aumenta los niveles de AMPc disminuye los niveles de
calcio intracelular y favorece la vasodilatacioacuten91617
Se trata de un faacutermaco de diagnoacutestico hospitalario21 desde 2013 como consecuencia de una
serie de reacciones adversas cardiovasculares y hemorraacutegicas recogidas por el Sistema Espantildeol
de Farmacovigilancia1 Es activo por viacutea oral con una semivida de 11 horas y una pauta
posoloacutegica de 100 mg dos veces al diacutea20 Se metaboliza por CYP3A4 y CYP2C19 originando
un metabolito anhidro y el 4rsquo-trans-hidroxi-cilostazol con unas potencias de hasta siete y cinco
veces superior respectivamente en comparacioacuten con el cilostazol23
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Por su efecto vasodilatador mejora la
sintomatologiacutea de las extremidades inferiores de pacientes con claudicacioacuten intermitente191720
Sus reacciones adversas son generalmente infrecuentes aunque destaca la cefalea asociada al
efecto vasodilatador las palpitaciones y la diarrea15
442 Moduladores de ciclasas
La prostaciclina y el oacutexido niacutetrico son moduladores de ciclasas propios del organismo que
catalizan la conversioacuten de ATP y GMP en AMPc y GMPc respectivamente Por ello se han
desarrollado anaacutelogos de prostaciclina con potente efecto vasodilatador1
4421 Epoprostenol
La prostaciclina sinteacutetica I2 conocida como epoprostenol es un faacutermaco intravenoso20 de uso
hospitalario21 que actuacutea sobre los receptores de prostanoides fosfato situados en el endotelio
vascular y en las plaquetas8 estimulando la enzima adenilato ciclasa Como consecuencia se
produce un aumento del AMPc intraplaquetario11 y la consiguiente vasodilatacioacuten e inhibicioacuten
de la agregacioacuten plaquetaria
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Presenta una vida media de tres minutos aproximadamente20 y como en condiciones
fisioloacutegicas es inestable se debe administrar en infusioacuten intravenosa continua8 a una dosis de
2-4 ngkgmin20
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Se emplea principalmente para el
tratamiento de la hipertensioacuten pulmonar Sin embargo es una alternativa a la heparina cuando
estaacute contraindicada para evitar la formacioacuten de trombos durante la hemodiaacutelisis11720 Debido a
su potente efecto vasodilatador puede causar reacciones adversas tales como cefalea
rubefaccioacuten8 eritema18 hipotensioacuten y taquicardia compensadora118
4422 Iloprost
El iloprost es un anaacutelogo de prostaciclina maacutes estable que el epoprostenol1117 pero con el
mismo mecanismo de accioacuten Se utiliza en menor dosis a razoacuten de 05 ngkgmin20 Entre sus
aplicaciones cliacutenicas destaca el tratamiento de la tromboangeitis obliterante (enfermedad de
Buerger) y arteriopatiacutea perifeacuterica en situaciones donde esteacute contraindicada la revascularizacioacuten
en el siacutendrome de Raynaud1617 como sustituto de la heparina en teacutecnicas de depuracioacuten
extrarrenal20 y en la prevencioacuten e incluso curacioacuten de uacutelceras digitales16
5 CONCLUSIONES
El aacutecido acetilsaliciacutelico yo el clopidogrel son los faacutermacos de eleccioacuten en el tratamiento y la
prevencioacuten secundaria de accidentes arteriales tromboacuteticos Sin embargo un porcentaje
destacado de pacientes sufren nuevos eventos cardiovasculares o cerebrovasculares a pesar del
correcto cumplimiento de la terapia pautada por lo que son necesarios nuevos estudios que
permitan acotar el intervalo de pacientes afectados Ante esta situacioacuten de resistencia se recurre
a otras opciones terapeacuteuticas como la combinacioacuten de distintos principios activos o a los nuevos
antagonistas del receptor P2Y12 (prasugrel ticagrelor y cangrelor)
Por ello es preciso realizar ensayos cliacutenicos que comparen la eficacia y seguridad de los nuevos
faacutermacos desarrollados con respecto a sus predecesores asiacute como seguir investigando dianas
farmacoloacutegicas que inhiban selectivamente el proceso de agregacioacuten plaquetaria a menores
dosis efectivas y sin aumentar (o con el miacutenimo) el riesgo de sangrado
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33 Desarrollo del proceso de agregacioacuten plaquetaria
Como se ha expuesto anteriormente cuando se dantildea el endotelio vascular el colaacutegeno entra en
contacto con las plaquetas circulantes Ante esta lesioacuten las plaquetas se movilizan hacia la zona
afectada y se adhieren a ella (adhesioacuten plaquetaria) gracias a la interaccioacuten del complejo
GP IbIXV los receptores de colaacutegeno GP VI y GP IaIIa de la superficie plaquetar con las
fibras de colaacutegeno el factor de von Willebrand (FvW) y otras proteiacutenas adhesivas como
laminina vitronectina y fibronectina1612
A continuacioacuten se produce la activacioacuten plaquetaria en la que se pone en marcha una cascada
de transduccioacuten de sentildeales que lleva a la formacioacuten de segundos mensajeros responsables del
aumento del calcio intracelular y de la emisioacuten de pseudoacutepodos junto con la secrecioacuten del
contenido de los graacutenulos plaquetarios Las sustancias liberadas son epinefrina trombina
tromboxano A2 (TXA2) ADP serotonina (5-HT) colaacutegeno factor activador de plaquetas
(PAF) que actuacutean como agonistas originando una disminucioacuten de los niveles de
adenosinmonofosfato ciacuteclico (AMPc) un aumento de los niveles de calcio intracelular
acelerando asiacute la formacioacuten del tapoacuten plaquetario y atrayendo maacutes plaquetas hacia la zona16713
Como consecuencia del cambio morfoloacutegico de las plaquetas quedan expuestos mayor nuacutemero
de receptores entre los que destaca la glicoproteiacutena IIb-IIIa (integrina αIIbβ3)14 que reconoce
una secuencia aminoaciacutedica caracteriacutestica del fibrinoacutegeno15 Asiacute y en presencia de calcio112
se establece la unioacuten entre plaquetas (GP IIb-IIIa de la plaqueta A ndash fibrinoacutegeno ndash GP IIb-IIIa
de la plaqueta B) es decir la agregacioacuten plaquetaria1616 Ver Figura 2
Figura 2 Esquema del proceso de agregacioacuten plaquetaria y de coagulacioacuten9
4 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
Los antiagregantes plaquetarios son faacutermacos cuyo objetivo es inhibir la funcioacuten plaquetaria
(solos o en combinacioacuten) y suponen una parte importante de la terapia cardiovascular actual814
en situaciones de riesgo de episodio obstructivo coronario yo cerebral cirugiacutea vascular diaacutelisis
o prevencioacuten de trombosis venosa profunda16-18
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Los antiagregantes plaquetarios a desarrollar se clasifican de la siguiente manera1913
Faacutermacos inhibidores de la siacutentesis de TXA2
- Inhibidores de ciclooxigenasa (COX) aacutecido acetilsaliciacutelico y triflusal
Faacutermacos inhibidores de la agregacioacuten plaquetaria inducida por ADP (antagonistas
del receptor P2Y12 de ADP)
- Antagonistas irreversibles del receptor P2Y12 de ADP ticlopidina clopidogrel y
prasugrel
- Antagonistas reversibles del receptor P2Y12 de ADP ticagrelor cangrelor y
elinogrel
Faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa
- Antagonistas del receptor GP IIb-IIIa intravenosos abciximab eptifibatida
tirofibaacuten
Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc)
- Inhibidores de fosfodiesterasas dipiridamol cilostazol
- Moduladores de ciclasas epoprostenol iloprost
41 Faacutermacos inhibidores de la siacutentesis de TXA2
En el proceso de agregacioacuten plaquetaria (apartado 33) se ha comentado que durante la
activacioacuten se produce un incremento del calcio intracelular Este aumento estimula viacuteas
metaboacutelicas en las que intervienen fosfolipasas que amplifican la activacioacuten plaquetaria y con
ello una mayor adhesioacuten y agregacioacuten12 Es el caso de la fosfolipasa A2 (PLA2) que actuacutea sobre
la fosfatidilcolina liberando aacutecido araquidoacutenico (precursor de prostaglandinas)13 El aacutecido
araquidoacutenico (AA) es metabolizado por la enzima COX formando derivados de
prostaglandinas (PGG2 y PGH2) que por accioacuten de la tromboxano sintasa lleva a la formacioacuten
de TXA2 potente agonista plaquetario con efecto proagregante y vasoconstrictor A partir del
AA tambieacuten se genera PGI2 (con acciones antagoacutenicas al TXA2) que inhibe la agregacioacuten
plaquetaria y es vasodilatador al estimular la adenilciclasa (aumento de AMPc)11213
411 Aacutecido acetilsaliciacutelico
El aacutecido acetilsaliciacutelico (AAS) actuacutea de forma selectiva e irreversible sobre la enzima COX en
concreto sobre la isoforma constitutiva (COX-1) en mayor medida que sobre la inducida
(COX-2) inhibiendo asiacute la conversioacuten del AA en la PGH2 (precursora del TXA2) Esta
inhibicioacuten se debe a la acetilacioacuten de una serina del sitio activo de la enzima (serina 529 para
COX-1 y serina 516 para COX-2)19
Como las plaquetas son elementos formes anucleados dicha inhibicioacuten persiste durante toda la
semivida circulante de la plaqueta (7-10 diacuteas)8131417-20 a diferencia de las celulas endoteliales
que son capaces de sintetizar de novo la enzima13 La recuperacioacuten de la funcioacuten plaquetaria
normal se debe al recambio plaquetario ya que a diario se renuevan entre el 10-15 de las
plaquetas normalizaacutendose la hemostasia a los 2-3 diacuteas de interrumpir el tratamiento20
Se ha demostrado que dicha inhibicioacuten tiene lugar a dosis bajas de faacutermaco (75-325 mgdiacutea)1317
predominando su accioacuten sobre la COX-1 plaquetar y sin alterar la siacutentesis de PGI2 (efecto
antiagregante)814 dependiente de COX-2111
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Este faacutermaco se administra por viacutea oral y se absorbe raacutepidamente a nivel del tracto
gastrointestinal Presenta una vida media de 03 horas ya que raacutepidamente es hidrolizado a aacutecido
saliciacutelico metabolito con cierta accioacuten que compite con el faacutermaco de partida1131920
Indicaciones terapeacuteuticas Faacutermaco de primera eleccioacuten en pacientes de alto riesgo para la
prevencioacuten secundaria de enfermedades isqueacutemicas cardiovasculares cerebrovasculares y
arteriales perifeacutericas113 Autorizado y comercializado en Espantildea como tratamiento de larga
duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21
Reacciones adversas Dosis-dependientes y localizadas principalmente a nivel del tracto
gastrointestinal Debido a su mecanismo de accioacuten se inhibe la siacutentesis de PGI2 que contrarresta
la secrecioacuten aacutecida del estoacutemago causando naacuteuseas pirosis dolor epigaacutestrico uacutelcera
gastroduodenal o hemorragia digestiva1115 Por ello estaacute contraindicado en pacientes que
presenten uacutelcera peacuteptica activa1 asiacute como alergia al principio activo trastornos hemorraacutegicos
o de la coagulacioacuten por riesgo de hemorragia generalizada13 y en pacientes menores de 16 antildeos
en el transcurso de infecciones viacutericas (gripe o varicela) por la posibilidad de sufrir el Siacutendrome
de Reye1 Se debe tomar con precaucioacuten en pacientes con antecedentes de uacutelcera peacuteptica o
dispepsia17 afecciones hepaacuteticas o renales estado de hipovolemia (por el riesgo de toxicidad)15
asmaacuteticos (riesgo de broncoespasmo) y durante el embarazo
Resistencia A pesar de ser el faacutermaco de primera eleccioacuten en siacutendromes coronarios agudos
hay pacientes que incluso a dosis terapeacuteuticas adecuadas sufren episodios coronarios
recurrentes relacionados con una inhibicioacuten antiplaquetaria deficiente24 Este hecho se conoce
como resistencia cliacutenica al AAS y estaacute estrechamente relacionada con la variedad
interindividual25 La prevalencia de este fenoacutemeno no se ha determinado auacuten por completo ya
que se produce entre un 1 y un 60 de los pacientes tratados24 No obstante siacute se ha podido
establecer la correlacioacuten entre la resistencia al AAS y el aumento del riesgo de accidentes
cardiovasculares y cerebrovasculares en comparacioacuten con pacientes que responden
adecuadamente al tratamiento gracias a diversos estudios prospectivos y retrospectivos25
Los mecanismos de resistencia al aacutecido acetilsaliciacutelico son diversos A continuacioacuten se
enumeran en funcioacuten de su relacioacuten con la enzima COX-1222425
- Mecanismos relacionados con COX-1 incumplimiento terapeacuteutico dosis prescritas
inadecuadas baja absorcioacuten uso concomitante de AINEs polimorfismo de la enzima
COX-1
- Mecanismos no relacionados con COX-1 aumento de TXA2 no vinculado a COX-1
niveles elevados de FvW P-selectina o ADP estreacutes disfuncioacuten endotelial inflamacioacuten
polimorfismo de la glicoproteiacutena IIb-IIIa (alelo PIA2) metabolismo acelerado con
aumento de prostaglandinas vasoconstrictoras derivadas del AA (por ejemplo PGF2) y
situaciones cliacutenicas como obesidad hipertensioacuten arterial dislipemia diabetes
insuficiencia cardiaca congestiva o angina inestable
Los pacientes resistentes al AAS tambieacuten se conocen como metabolizadores ultrarraacutepidos Se
caracterizan por tener una actividad enzimaacutetica en la metabolizacioacuten de faacutermacos superior a la
habitual de manera que los niveles plasmaacuteticos de AAS formados son menores de los
requeridos para una adecuada inhibicioacuten de la agregacioacuten plaquetaria26
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Interacciones El riesgo de sangrado y sus complicaciones puede aumentar con el uso
concomitante de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) como el ibuprofeno indometacina
ketoprofeno o naproxeno22 El ibuprofeno es un inhibidor reversible de la COX e interfiere en
la unioacuten del AAS a su diana produciendo una interaccioacuten de tipo farmacodinaacutemico De esta
manera cuando el ibuprofeno se libera la COX ya no puede ser inhibida porque gran parte del
AAS se ha eliminado por su corta vida media siendo menos eficaz como cardioprotector23
Al ser un AINE el ibuprofeno tambieacuten potencia el efecto gastrolesivo del AAS Como
alternativa en pacientes de alto riesgo cardiovascular se deben emplear analgeacutesicos que no
afecten a la agregacion plaquetaria por ejemplo paracetamol
412 Triflusal
El triflusal es un faacutermaco de investigacioacuten espantildeola16 y anaacutelogo del AAS que presenta un grupo
trifluorometano en su estructura1115 Carece de actividad analgeacutesica antiinflamatoria y
antipireacutetica pero al igual que el AAS inhibe selectivamente la COX-1171820 sin afectar al
metabolismo del aacutecido araquidoacutenico en las ceacutelulas endoteliales119 Ademaacutes inhibe la
fosfodiesterasa del adenosinmonofosfato ciacuteclico (AMPc) y del guanosinmonofosfato ciacuteclico
(GMPc) limitando la movilizacioacuten de calcio y la agregacioacuten plaquetaria dependiente de los
mismos15171920 Asimismo el triflusal estimula la enzima oacutexido niacutetrico sintasa que aumenta la
produccioacuten de oacutexido niacutetrico con efecto vasodilatador y antiagregante en mayor proporcioacuten que
el AAS19
El triflusal por su mecanismo de accioacuten muacuteltiple presenta un perfil terapeacuteutico similar al del
AAS pero con un perfil de seguridad maacutes favorable1719 Se administra por viacutea oral con una
biodisponibilidad superior al 80 y una unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticas del 100 Su vida media
es 05 horas ya que se metaboliza raacutepidamente a aacutecido 2-hidroxi-4-trifluorometilbenzoico
(HTB)1115 por desacetilacioacuten El HTB generado es un metabolito activo con accioacuten
antiagregante y semivida superior a las 24 horas que potencia el efecto del triflusal19
mantenieacutendose a partir de los 8-10 diacuteas de tratamiento1
Indicaciones terapeacuteuticas El triflusal se emplea en la prevencioacuten secundaria de enfermedades
isqueacutemicas cardiovasculares cerebrovasculares y arteriales perifeacutericas en situaciones de
resistencia al AAS o en pacientes geriaacutetricos115 y a una dosis de mantenimiento de 300-600
mg al diacutea11718 Ha sido autorizado y comercializado en Espantildea como tratamiento de larga
duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21
Reacciones adversas Similares a las del aacutecido acetilsaliciacutelico y otros AINEs11 Sin embargo
diferentes estudios sentildealan que el triflusal provoca menor incidencia de hemorragia y mayor de
dispepsia113 Algunos autores sentildealan que tambieacuten puede ocasionar fotosensibilidad15
42 Faacutermacos inhibidores de la agregacioacuten plaquetaria inducida por ADP
El segundo grupo de faacutermacos antiplaquetarios se encuentra relacionado con el
adenosindifosfato (ADP) y sus correspondientes receptores P2X P2Y1 y P2Y12 plaquetares1
Los receptores P2Y1 se relacionan con la viacutea de sentildealizacioacuten Gq-PLC-IP3-Ca2+ que inducen
cambios conformacionales en el receptor e inician la agregacioacuten plaquetaria a traveacutes de la
movilizacioacuten del calcio En cambio los receptores P2Y12 tras ser activados por ADP se
acoplan a la proteiacutena G inhibidora (Gi) que inhibe la enzima adenilato ciclasa
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Como consecuencia disminuye la concentracioacuten de AMPc intracelular y se produce una menor
inhibicioacuten de la activacioacuten plaquetaria dependiente del mismo14 Ademaacutes se generan otros
procesos intracelulares como la liberacioacuten del contenido de los graacutenulos siacutentesis de TXA2 y
activacioacuten del receptor de la glucoproteiacutena IIb-IIIa originando una amplificacioacuten de la
agregacioacuten y la estabilizacioacuten del tapoacuten plaquetario27
Seguacuten estudios farmacoloacutegicos la estimulacioacuten de los receptores P2Y1 y P2Y12 es necesaria
para generar la activacioacuten plaquetaria aunque los efectos provocados por el ADP se producen
principalmente sobre los receptores P2Y12 El bloqueo de dicho receptor es fundamental para
inhibir la activacioacuten y agregacioacuten e impedir la formacioacuten del trombo plaquetario27
421 Antagonistas irreversibles del receptor P2Y12 de ADP
4211 Ticlopidina
La ticlopidina pertenece a la familia de las tienopiridinas de primera generacioacuten que inhiben de
manera irreversible la agregacioacuten plaquetaria dependiente del ADP Se administra por viacutea oral
y se caracteriza por una biodisponibilidad elevada14 una unioacuten del 95 a proteiacutenas plasmaacuteticas
entre las que destaca la albuacutemina13 y una semivida breve de 24 a 33 horas20 para la dosis uacutenica
y de hasta 14 diacuteas tras dosis repetidas13 La administracioacuten reiterada del faacutermaco propicia una
disminucioacuten de la expresioacuten de receptores P2Y12 en lugar de una disminucioacuten de la afinidad del
ADP por su receptor11
La ticlopidina es un profaacutermaco que requiere activacioacuten hepaacutetica por el citocromo P-450 dando
lugar a la formacioacuten de su metabolito activo responsable de establecer un puente disulfuro a
traveacutes de su grupo tiol con un residuo libre de cisteiacutena de la regioacuten extracelular del receptor
P2Y121415 Para causar la inhibicioacuten irreversible de dicho receptor se requiere una dosis de
250 mg cada 12 horas Al ser un faacutermaco de comienzo de accioacuten lento (de 3 a 7 diacuteas para
alcanzar su efecto maacuteximo) en ocasiones se emplean dosis iniciales de 500 mg para que su
efecto sea maacutes raacutepido89
Indicaciones terapeacuteuticas Su uso estaacute relacionado con la prevencioacuten secundaria de la
enfermedad cerebrovascular recurrente especialmente en accidente isqueacutemico transitorio
deacuteficit neuroloacutegico isqueacutemico reversible o ictus menor1418 Tambieacuten en la prevencioacuten de
accidentes tromboemboacutelicos coronarios en pacientes con claudicacioacuten intermitente y en
prevencioacuten y correccioacuten de las alteraciones plaquetarias inducidas por hemodiaacutelisis o circuitos
extracorpoacutereos18 Se puede emplear a dosis bajas (100-250 mg diarios) y en combinacioacuten con
AAS en la prevencioacuten de la trombosis de endoproacutetesis coronarias19
Reacciones adversas Debido a sus efectos adversos la ticlopidina es un faacutermaco de
diagnoacutestico hospitalario21 cuyo uso debe limitarse a pacientes que no toleren el AAS o en
quienes haya fracasado el mismo917 Entre sus reacciones adversas destacan los trastornos
hematoloacutegicos como agranulocitosis leucopenia y trombocitopenia lo que ha limitado su uso
A pesar de su baja incidencia (1 caso de cada 1600-4800 pacientes) tras la colocacioacuten de un
stent puede causar siacutendrome hemoliacutetico ureacutemico y puacuterpura trombocitopeacutenica tromboacutetica14 que
revierten tras cesar su administracioacuten Por todo ello la ticlopidina ha sido desbancada por otros
faacutermacos tienopiridiacutenicos181114 aun estando autorizada y comercializada en Espantildea21
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En un 20 de los pacientes causa alteraciones gastrointestinales (naacuteuseas dispepsia y diarrea)
en un 5 hemorragia y en un 1-2 neutropenia grave9111314 Como es un faacutermaco de
eliminacioacuten renal se debe emplear con precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal y por
las alteraciones sanguiacuteneas graves que origina estaacute contraindicado en pacientes con
antecedentes de agranulocitosis leucopenia o trombocitopenia1
4212 Clopidogrel
El clopidogrel es un faacutermaco tienopiridiacutenico de segunda generacioacuten que ha sustituido a la
ticlopidina por ser maacutes potente (8-10 veces) y tener un perfil toxicoloacutegico maacutes seguro
(su incidencia de reacciones adversas sanguiacuteneas es 12 veces menor)11 Ademaacutes presenta una
vida media de aproximadamente 8 horas132028 y un inicio de accioacuten maacutes raacutepido que la
ticlopidina gracias al empleo de una dosis de carga (600-900 mg)2027
El clopidogrel es un profaacutermaco administrado por viacutea oral que se hidroliza por esterasas
intestinales en un 85 El 15 restante sufre un proceso de biotransformacioacuten hepaacutetica por
varias isoformas del citocromo P-4501417 en dos pasos sucesivos destacando la isoforma
CYP2C19 del mismo19 En el primer paso la oxidacioacuten es dependiente de CYP1A2 CYP2B6
y CYP2C19 y en el segundo de CYP2C19 CYP3A4 CYP3A5 y CYP2B626 El metabolito
activo generado (SR 26334) es un derivado carboxiacutelico13 que actuacutea selectivamente sobre el
receptor de ADP plaquetario P2Y12 inhibiendo la agregacioacuten durante toda la vida de la
plaqueta127
Este hecho condiciona que en caso de cirugiacutea programada el paciente deba interrumpir el
tratamiento al menos cinco diacuteas antes de la intervencioacuten1920 Sin embargo en situaciones de
cirugiacutea de urgencia el efecto del faacutermaco se puede revertir mediante transfusioacuten de plaquetas19
Indicaciones terapeacuteuticas Este faacutermaco se emplea en la prevencioacuten secundaria de episodios
vasculares isqueacutemicos como infarto de miocardio ictus o enfermedad arterial perifeacuterica1718 es
decir aplicaciones similares a las del AAS Ha sido autorizado y comercializado en Espantildea
como tratamiento de larga duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21
El clopidogrel se utiliza en monoterapia en accidente cerebrovascular a una dosis de 75 mg
diarios14 como alternativa al AAS en pacientes intolerantes resistentes con episodio vascular
oclusivo previo o enfermedad arterial perifeacuterica sintomaacutetica
Asimismo la combinacioacuten de clopidogrel y AAS estaacute indicada en siacutendrome coronario agudo
sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)9141627 angina inestable1427 tras angioplastia
colocacioacuten de endoproacutetesis coronarias141627 e infarto agudo de miocardio con elevacioacuten del
segmento ST (IAMCEST)927 como muestran varios ensayos cliacutenicos a gran escala141727
Dicha combinacioacuten de faacutermacos se usa inicialmente a una dosis de carga de 300 mg seguida
de una dosis de mantenimiento de 75 mg de clopidogrel19 y dosis bajas de AAS seguacuten las
recomendaciones de julio de 2004 del National Institute for Health Care Excellence (NICE)1
Se emplea en un intervalo miacutenimo de un mes y maacuteximo de un antildeo en pacientes con riesgo
moderado o alto de nuevo episodio cardiovascular114 a expensas de un aumento considerable
del riesgo de hemorragia incluida la gastrointestinal1
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Reacciones adversas Entre otras se encuentran neutropenia y puacuterpura trombocitopeacutenica
tromboacutetica a pesar de ser menos frecuentes que con ticlopidina Tambieacuten se puede producir
diarrea811 exantema8 y rash cutaacuteneo15 Seguacuten el estudio CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin
in Patients at Risk of Ischemic Events) el rash cutaacuteneo aparece en un 026 de pacientes en
tratamiento con clopidogrel frente al 01 en pacientes tratados con AAS15
Resistencia Como sucede con el aacutecido acetilsaliciacutelico la hiporrespuesta al clopidogrel
concierne a varios mecanismos como son baja adherencia al tratamiento dosis inadecuadas
interacciones farmacoloacutegicas factores de riesgo cardiovascular o polimorfismos geneacuteticos24
Una limitacioacuten importante del clopidogrel se basa en su variedad interindividual de respuesta
de manera que la terapia de inhibicioacuten plaquetaria fracasa entre un 5 y un 40 de los pacientes
tratados27 y como consecuencia tiene un mayor riesgo de nuevos episodios cardiovasculares19
Esto se debe a polimorfismos en la isoforma CYP2C19 del citocromo P-450 que interviene en
ambos pasos del proceso de activacioacuten metaboacutelica9 Se da en mayor proporcioacuten en personas
que presentan el alelo CYP2C192 de peacuterdida de funcioacuten2427 comparado con aquellas que
presentan el alelo normal CYP2C191 Otros alelos como CYP2C193 CYP2C194
CYP2C195 entre otros tambieacuten pueden sufrir eventos tromboacuteticos por una deficiente accioacuten
del faacutermaco1423 Por ello se plantea conocer el perfil farmacogeneacutetico de los pacientes tratados
con clopidogrel para revelar aquellos que presenten polimorfismos de menor respuesta al
faacutermaco14 y ante esta situacioacuten recurrir a alternativas terapeacuteuticas como prasugrel o
ticagrelor24
Interacciones Otra limitacioacuten del clopidogrel es su baja respuesta como antiagregante debido
a interacciones farmacoloacutegicas Se ha visto que este hecho es relevante con faacutermacos que se
metabolizan por las mismas viacuteas que el clopidogrel Claro ejemplo de ello son los inhibidores
de la bomba de protones (IBPs) como el omeprazol o esomeprazol empleados a menudo con
el clopidogrel para evitar complicaciones gastrointestinales2326
Seguacuten el estudio OCLA (Omeprazole Clopidogrel Aspirin) el omeprazol disminuye los niveles
del metabolito activo del clopidogrel29 incluso espaciando 12 horas la toma de ambos
medicamentos30 Ademaacutes el omeprazol y el esomeprazol son inhibidores de la isoforma
CYP2C19 lo que aumenta el riesgo de fracaso en la inhibicioacuten plaquetaria23 y de aparicioacuten de
episodios aterotromboacuteticos2729 No existen datos suficientes que muestren incidencia de nuevos
eventos cardiovasculares en pacientes tratados con clopidogrel y otros inhibidores de la bomba
de protones2326
A pesar de que otras isoformas del citocromo P-450 tambieacuten intervienen en la oxidacioacuten del
faacutermaco parece ser que sus polimorfismos no influyen tanto como los de CYP2C19 Sin
embargo un pequentildeo estudio en pacientes tratados con atorvastatina (faacutermaco inhibidor
competitivo de CYP3A4) y sometidos a intervenciones coronarias percutaacuteneas mostroacute un
menor efecto antiagregante del clopidogrel27 Aunque actualmente se desconoce su
trascendencia en resultados cliacutenicos114
4213 Prasugrel
El prasugrel es una tienopiridina de tercera generacioacuten aprobada por la Agencia Espantildeola del
Medicamento en 2009 bajo prescripcioacuten meacutedica121
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A diferencia del clopidogrel todo el prasugrel absorbido se activa metaboacutelicamente14 Para ello
sufre una hidroacutelisis por carboxiesterasas intestinales27 y posteriormente un solo proceso de
oxidacioacuten por CYP3A42028 CYP2B62028 CYP2C9 y CYP2C1928 El metabolito activo
generado una tiolactona23 conocida como R-13872715 presenta una vida media superior a la
del metabolito activo de la ticlopidina y clopidogrel que inhibe irreversiblemente la agregacioacuten
plaquetaria dependiente del receptor P2Y12119 De esta manera la raacutepida produccioacuten del
metabolito activo16 mejora el perfil farmacocineacutetico y farmacodinaacutemico del prasugrel respecto
a las tienopiridinas de generaciones anteriores
Por ello el efecto del prasugrel es maacutes intenso14 completo y con menor variedad interindividual
de respuesta111619202731 Se consigue a menores dosis que los faacutermacos anteriores en concreto
a dosis de mantenimiento de 10 mg al diacutea20 durante 12 meses28 con dosis bajas de AAS1 En
caso de que se necesite una inhibicioacuten maacutes raacutepida se emplea una dosis de carga de 60 mg92028
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Sus aplicaciones cliacutenicas se centran en la
profilaxis de episodios tromboacuteticos arteriales en pacientes sometidos a una intervencioacuten
coronaria percutaacutenea como consecuencia de siacutendromes coronarios agudos127 y
preferiblemente en ausencia de tratamiento anterior con otras tienopiridinas28 Seguacuten el estudio
TRITON-TIMI-38 (Trial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing
Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction) el perfil de paciente
adecuado para este faacutermaco es aquel que ha sufrido un infarto agudo de miocardio con elevacioacuten
del segmento ST o diabeacuteticos242831
No obstante el prasugrel presenta un mayor riesgo de hemorragias graves comparado con el
clopidogrel1627 sobre todo en pacientes con un peso inferior a 60 kg una edad superior a
75 antildeos24 o que padezcan disfuncioacuten renal debieacutendose utilizar con precaucioacuten y a una dosis de
5 mg1431 en ellos Estaacute contraindicado en individuos con accidente isqueacutemico cerebral
previo924 por su mayor probabilidad de sangrado
422 Antagonistas reversibles del receptor P2Y12 de ADP
4221 Ticagrelor
El ticagrelor es el primer faacutermaco de la familia de las ciclopentiltriazolopirimidinas aprobado
por la Agencia Europea del Medicamento en 2010 y autorizado en Espantildea desde 2011121
Se administra por viacutea oral y presenta una semivida plasmaacutetica de 7-85 horas20 Tiene un inicio
de accioacuten raacutepido y causa una inhibicioacuten de la agregacioacuten plaquetaria mayor maacutes predecible14
y menos variable192028 que los antagonistas irreversibles del receptor P2Y122027
Los faacutermacos ciclopentiltriazolopirimidiacutenicos se diferencian de los tienopiridiacutenicos en que
no son profaacutermacos por lo que no precisan de conversioacuten metaboacutelica15 sino que actuacutean como
antagonistas directos de los receptores P2Y12 de ADP11927 Su efecto es reversible y
no repercute en la vida de las plaquetas recuperaacutendose la agregacioacuten plaquetaria normal tras
3-5 diacuteas en lugar de 7-10 diacuteas como en las tienopiridinas2028
Otra ventaja del ticagrelor es su viacutea de excrecioacuten (no mayoritariamente renal puesto que
tambieacuten se elimina por heces) de manera que no es necesario reducir su dosis en caso de
pacientes con insuficiencia renal1928
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Indicaciones terapeacuteuticas El ticagrelor constituye una nueva opcioacuten en la prevencioacuten de
episodios aterotromboacuteticos en pacientes con siacutendrome coronario agudo116 seguacuten el ensayo
cliacutenico de fase III PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes)272831 a una dosis de
90 mg cada 12 horas y con dosis bajas de AAS hasta un maacuteximo de un antildeo2028
Reacciones adversas Este faacutermaco se asocia con mayor tasa de sangrado (no relacionado con
bypass coronario27 por lo que se desaconseja su uso en pacientes con historia previa de
hemorragia intracraneal) disnea2831 aumento de los valores de creatinina y aacutecido uacuterico
seacutericos27 siacutencope28 y pausas ventriculares superiores o iguales a 3 segundos2728
4222 Cangrelor
El cangrelor es una ciclopentiltriazolopirimidina de uso hospitalario21 cuyo objetivo es
disminuir la incidencia de episodios tromboacuteticos cardiovasculares1 Fue autorizada en Espantildea
en 2018 tras su aprobacioacuten por la Agencia Europea del Medicamento en 201521 Como es un
faacutermaco de administracioacuten intravenosa27 a dosis de 4 μgkgmin no sufre efecto de primer paso
hepaacutetico (conversioacuten metaboacutelica) teniendo que ser activo en el momento que se administra Su
vida media es breve (entre 2 y 5 minutos)2028 al ser raacutepidamente desactivado por
ectonucleotidasas plasmaacuteticas27 y recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria entre 1-2 horas despueacutes
de suspender el goteo intravenoso19
Por su estructura el cangrelor genera una inhibicioacuten plaquetaria elevada potente y reversible
en los receptores P2Y122027 Estaacute indicado en pacientes que necesitan una intervencioacuten
coronaria percutaacutenea en situaciones de raacutepida inhibicioacuten plaquetaria128 en pacientes intubados
o con alteraciones digestivas como eacutemesis frecuente19 Se emplea con AAS a dosis bajas y es
de gran intereacutes en aquellos pacientes sin tratamiento actual con otros antagonistas de los
receptores P2Y12 de ADP o cuando eacutestos no esteacuten disponibles1
4223 Elinogrel
El elinogrel es un faacutermaco que actualmente estaacute en ensayo cliacutenico1 por lo que auacuten no estaacute
autorizado ni comercializado en Espantildea Dentro de los inhibidores directos y reversibles del
receptor P2Y12 se encuadra en la familia de las sulfonilureas32 Se caracteriza por
administrarse a diferencia de los faacutermacos anteriores por viacutea oral o intravenosa siendo su vida
media de 12 a 14 horas y de 50 minutos respectivamente202732 En el caso de la foacutermula
intravenosa las plaquetas recuperan su actividad al cabo de 24 horas32 de modo que podriacutea ser
una nueva alternativa terapeacuteutica en pacientes con enfermedad coronaria estable que responden
mal al clopidogrel27
43 Faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa
La exposicioacuten y activacioacuten de la glicoproteiacutena IIb-IIIa favorece la formacioacuten del agregado
plaquetario independientemente del estiacutemulo por el que se haya iniciado dicha activacioacuten y
bloqueando el uacuteltimo paso del proceso tromboacutetico132 Constituyen una diana terapeacuteutica de
gran intereacutes en siacutendromes coronarios agudos15 o en circunstancias que precisen de una raacutepida
intervencioacuten coronaria percutaacutenea1
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Actualmente los faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa comercializados se
administran por viacutea intravenosa Las formas farmaceacuteuticas orales se encuentran en diversas
etapas de desarrollo cliacutenico9
431 Abciximab
El abciximab es un fragmento Fab de un anticuerpo monoclonal de origen murino y
humanizado814 que actuacutea de forma irreversible sobre el receptor Gp IIb-IIIa plaquetario con
una alta afinidad y baja velocidad de disociacioacuten11 Ademaacutes interfiere en la unioacuten del
fibrinoacutegeno y del factor de von Willebrand32 evitando la formacioacuten del agregado plaquetario13
No presenta especificidad por la integrina αIIbβ31432 por lo que tambieacuten se vincula con el
receptor de vitronectina plaquetario (integrina ανβ3)913 y con otros receptores de ceacutelulas
endoteliales miocitos del muacutesculo liso y gloacutebulos blancos (receptor leucocitario Mac-1)32
Es un faacutermaco intravenoso de uso hospitalario que fue revocado en 2019 y en la actualidad
no estaacute comercializado21 El abciximab sigue una farmacocineacutetica bicompartimental13
la fraccioacuten del faacutermaco no unida al receptor presenta una vida media breve en torno a 15-30
minutos20 mientras que la semivida de la fraccioacuten unida al receptor es superior mantenieacutendose
asiacute la antiagregacioacuten durante 4-6 diacuteas11332 tras interrumpir la infusioacuten intravenosa Debido a
sus caracteriacutesticas farmacocineacuteticas su efecto es difiacutecil de revertir por lo que en situaciones de
hemorragia grave o cirugiacutea de urgencia se recurre a la transfusioacuten de plaquetas131432
Indicaciones terapeacuteuticas El abciximab fue autorizado como antiagregante plaquetario en
intervenciones coronarias percutaacuteneas en pacientes de alto riesgo19 con o sin colocacioacuten de
endoproacutetesis Se emplea en inyeccioacuten en bolo a razoacuten de 025 mgkg seguido de un goteo de
0125 μgkgmin durante 12 horas1420 y en combinacioacuten con AAS y heparina1817 en la
prevencioacuten de obstruccioacuten vascular tras angioplastia1618
Reacciones adversas Se ha observado que un 5 de los pacientes tratados con abciximab han
desarrollado anticuerpos frente al faacutermaco a partir de las 4-6 semanas de su administracioacuten13
debido a su capacidad inmunogeacutenica832
Sin embargo su efecto secundario maacutes destacado es el aumento del riesgo de hemorragia114
siendo necesario un estrecho control de los paraacutemetros plaquetarios1 Al igual que en las
tienopiridinas la trombocitopenia aparece en una proporcioacuten entre 1-5 de los pacientes
tratados con abciximab debido a la aparicioacuten de neoepitopos inducidos por este faacutermaco14
aunque revierte despueacutes de transfusioacuten plaquetaria1315
432 Eptifibatida y Tirofibaacuten
Otros inhibidores del receptor IIb-IIIa son las moleacuteculas intravenosas sinteacuteticas eptifibatida y
tirofibaacuten de uso hospitalario y autorizadas y comercializadas en Espantildea desde 199921 Son
faacutermacos antagonistas de tipo competitivo reversibles y de bajo peso molecular basados en las
secuencias de aminoaacutecidos caracteriacutesticas del fibrinoacutegeno113 Concretamente eptifibatida es un
heptapeacuteptido ciacuteclico anaacutelogo a la cadena δ del fibrinoacutegeno9 que presenta la secuencia KGD
(lisina-glicina-aacutecido aspaacutertico) en lugar de la RGD (arginina-glicina-aacutecido aspaacutertico) del
fibrinoacutegeno131432 En cambio tirofibaacuten es una moleacutecula no peptiacutedica que mimetiza la secuencia
RGD14
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Ambos son faacutermacos especiacuteficos con alta afinidad y elevada velocidad de disociacioacuten de la
glicoproteiacutena IIb-IIIa11 sin afectar al receptor de vitronectina como sucediacutea con el
abciximab914
Presentan una semivida plasmaacutetica de dos horas20 y como sus efectos son dosis-dependientes
es necesaria una perfusioacuten continua viacutea intravenosa32 La inhibicioacuten plaquetaria disminuye tras
interrumpir la administracioacuten del faacutermaco recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria normal a partir
de 4-6 horas Asimismo su efecto es dependiente de la concentracioacuten plasmaacutetica1 y faacutecilmente
reversible tras infusioacuten de plaquetas en pacientes con funcioacuten hepaacutetica y renal normales13
Indicaciones terapeacuteuticas Similares a las del abciximab ya que se emplea en pacientes que
padecen siacutendromes coronarios agudos sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)17 y en
intervencioacuten coronaria percutaacutenea junto con AAS y heparina81416 Eptifibatida se usa a una
dosis de carga de 180 μgkg seguida de una administracioacuten endovenosa lenta de 2 μgkgmin20
hasta un maacuteximo de 96 horas1417 En cambio tirofibaacuten se utiliza inicialmente en un bolo de
04 μgkgmin durante 30 minutos y con una dosis de mantenimiento de 01 mgkgmin20 de
12 a 24 horas tras angioplastia1417
Reacciones adversas Semejantes a las del abciximab salvo la capacidad inmunogeacutenica puesto
que son moleacuteculas sinteacuteticas Son faacutermacos eliminados por viacutea urinaria y a diferencia del
abciximab14 se debe tener precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal ya que disminuye
su aclaramiento renal y aumenta su vida media plasmaacutetica15
44 Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc)
Dentro de los faacutermacos relacionados con el AMPc se encuentran los inhibidores de la enzima
fosfodiesterasa y los moduladores de la ciclasa19
441 Inhibidores de fosfodiesterasas
La enzima fosfodiesterasa (PDE) cataliza la conversioacuten del AMPc y GMPc en sus respectivas
moleacuteculas no ciacuteclicas En las plaquetas se expresan las isoformas PDE-2 PDE-3 y PDE-5 Las
dos primeras actuacutean sobre el AMPc y el GMPc mientras que PDE-5 hidroliza uacutenicamente el
GMPc1
4411 Dipiridamol
El dipiridamol es un derivado pirimidiacutenico oral con propiedades vasodilatadoras a nivel
coronario y con cierto efecto antiagregante plaquetario13
Su mecanismo de accioacuten es muacuteltiple
1 Inhibicioacuten de la enzima fosfodiesterasa cuya consecuencia es un aumento de la
concentracioacuten intracelular de AMPc y GMPc1914
2 Bloqueo de la captacioacuten de adenosina A2 endotelial plaquetaria y eritrociacutetica914
De esta manera se genera un aumento local de la concentracioacuten de adenosina A2 que
estimula la enzima adenilato ciclasa plaquetaria y como resultado produce un aumento
de AMPc11517
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Sea por un mecanismo u otro la elevacioacuten de los niveles de AMPc plaquetario estimula la
siacutentesis de prostaciclina (mediada por la enzima adenilato ciclasa) que interfiere en el proceso
de agregacioacuten plaquetaria13
Indicaciones terapeacuteuticas El dipiridamol no se emplea en monoterapia ya que su efecto
antiagregante se obtiene a altas dosis Por ello en lugar de actuar como inhibidor actuacutea como
modulador de la agregacioacuten plaquetaria en combinacioacuten con otros faacutermacos que intervienen en
la hemostasia11 Se utiliza combinado con AAS a dosis bajas para la prevencioacuten secundaria de
isquemia en accidentes cerebrovasculares891720 Tambieacuten estaacute indicado en la prevencioacuten de
eventos tromboacuteticos en pacientes con proacutetesis valvulares cardiacuteacas o bypass coronarios
(superficies diferentes al endotelio vascular) junto con AAS16 o anticoagulantes orales19141718
Reacciones adversas Se deben principalmente a sus efectos vasodilatadores como la cefalea
generalmente autolimitada811
4412 Cilostazol
El cilostazol es un inhibidor selectivo del subtipo cardiovascular de la fosfodiesterasa III (PDE-
3A)15 Por su mecanismo de accioacuten aumenta los niveles de AMPc disminuye los niveles de
calcio intracelular y favorece la vasodilatacioacuten91617
Se trata de un faacutermaco de diagnoacutestico hospitalario21 desde 2013 como consecuencia de una
serie de reacciones adversas cardiovasculares y hemorraacutegicas recogidas por el Sistema Espantildeol
de Farmacovigilancia1 Es activo por viacutea oral con una semivida de 11 horas y una pauta
posoloacutegica de 100 mg dos veces al diacutea20 Se metaboliza por CYP3A4 y CYP2C19 originando
un metabolito anhidro y el 4rsquo-trans-hidroxi-cilostazol con unas potencias de hasta siete y cinco
veces superior respectivamente en comparacioacuten con el cilostazol23
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Por su efecto vasodilatador mejora la
sintomatologiacutea de las extremidades inferiores de pacientes con claudicacioacuten intermitente191720
Sus reacciones adversas son generalmente infrecuentes aunque destaca la cefalea asociada al
efecto vasodilatador las palpitaciones y la diarrea15
442 Moduladores de ciclasas
La prostaciclina y el oacutexido niacutetrico son moduladores de ciclasas propios del organismo que
catalizan la conversioacuten de ATP y GMP en AMPc y GMPc respectivamente Por ello se han
desarrollado anaacutelogos de prostaciclina con potente efecto vasodilatador1
4421 Epoprostenol
La prostaciclina sinteacutetica I2 conocida como epoprostenol es un faacutermaco intravenoso20 de uso
hospitalario21 que actuacutea sobre los receptores de prostanoides fosfato situados en el endotelio
vascular y en las plaquetas8 estimulando la enzima adenilato ciclasa Como consecuencia se
produce un aumento del AMPc intraplaquetario11 y la consiguiente vasodilatacioacuten e inhibicioacuten
de la agregacioacuten plaquetaria
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Presenta una vida media de tres minutos aproximadamente20 y como en condiciones
fisioloacutegicas es inestable se debe administrar en infusioacuten intravenosa continua8 a una dosis de
2-4 ngkgmin20
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Se emplea principalmente para el
tratamiento de la hipertensioacuten pulmonar Sin embargo es una alternativa a la heparina cuando
estaacute contraindicada para evitar la formacioacuten de trombos durante la hemodiaacutelisis11720 Debido a
su potente efecto vasodilatador puede causar reacciones adversas tales como cefalea
rubefaccioacuten8 eritema18 hipotensioacuten y taquicardia compensadora118
4422 Iloprost
El iloprost es un anaacutelogo de prostaciclina maacutes estable que el epoprostenol1117 pero con el
mismo mecanismo de accioacuten Se utiliza en menor dosis a razoacuten de 05 ngkgmin20 Entre sus
aplicaciones cliacutenicas destaca el tratamiento de la tromboangeitis obliterante (enfermedad de
Buerger) y arteriopatiacutea perifeacuterica en situaciones donde esteacute contraindicada la revascularizacioacuten
en el siacutendrome de Raynaud1617 como sustituto de la heparina en teacutecnicas de depuracioacuten
extrarrenal20 y en la prevencioacuten e incluso curacioacuten de uacutelceras digitales16
5 CONCLUSIONES
El aacutecido acetilsaliciacutelico yo el clopidogrel son los faacutermacos de eleccioacuten en el tratamiento y la
prevencioacuten secundaria de accidentes arteriales tromboacuteticos Sin embargo un porcentaje
destacado de pacientes sufren nuevos eventos cardiovasculares o cerebrovasculares a pesar del
correcto cumplimiento de la terapia pautada por lo que son necesarios nuevos estudios que
permitan acotar el intervalo de pacientes afectados Ante esta situacioacuten de resistencia se recurre
a otras opciones terapeacuteuticas como la combinacioacuten de distintos principios activos o a los nuevos
antagonistas del receptor P2Y12 (prasugrel ticagrelor y cangrelor)
Por ello es preciso realizar ensayos cliacutenicos que comparen la eficacia y seguridad de los nuevos
faacutermacos desarrollados con respecto a sus predecesores asiacute como seguir investigando dianas
farmacoloacutegicas que inhiban selectivamente el proceso de agregacioacuten plaquetaria a menores
dosis efectivas y sin aumentar (o con el miacutenimo) el riesgo de sangrado
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Los antiagregantes plaquetarios a desarrollar se clasifican de la siguiente manera1913
Faacutermacos inhibidores de la siacutentesis de TXA2
- Inhibidores de ciclooxigenasa (COX) aacutecido acetilsaliciacutelico y triflusal
Faacutermacos inhibidores de la agregacioacuten plaquetaria inducida por ADP (antagonistas
del receptor P2Y12 de ADP)
- Antagonistas irreversibles del receptor P2Y12 de ADP ticlopidina clopidogrel y
prasugrel
- Antagonistas reversibles del receptor P2Y12 de ADP ticagrelor cangrelor y
elinogrel
Faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa
- Antagonistas del receptor GP IIb-IIIa intravenosos abciximab eptifibatida
tirofibaacuten
Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc)
- Inhibidores de fosfodiesterasas dipiridamol cilostazol
- Moduladores de ciclasas epoprostenol iloprost
41 Faacutermacos inhibidores de la siacutentesis de TXA2
En el proceso de agregacioacuten plaquetaria (apartado 33) se ha comentado que durante la
activacioacuten se produce un incremento del calcio intracelular Este aumento estimula viacuteas
metaboacutelicas en las que intervienen fosfolipasas que amplifican la activacioacuten plaquetaria y con
ello una mayor adhesioacuten y agregacioacuten12 Es el caso de la fosfolipasa A2 (PLA2) que actuacutea sobre
la fosfatidilcolina liberando aacutecido araquidoacutenico (precursor de prostaglandinas)13 El aacutecido
araquidoacutenico (AA) es metabolizado por la enzima COX formando derivados de
prostaglandinas (PGG2 y PGH2) que por accioacuten de la tromboxano sintasa lleva a la formacioacuten
de TXA2 potente agonista plaquetario con efecto proagregante y vasoconstrictor A partir del
AA tambieacuten se genera PGI2 (con acciones antagoacutenicas al TXA2) que inhibe la agregacioacuten
plaquetaria y es vasodilatador al estimular la adenilciclasa (aumento de AMPc)11213
411 Aacutecido acetilsaliciacutelico
El aacutecido acetilsaliciacutelico (AAS) actuacutea de forma selectiva e irreversible sobre la enzima COX en
concreto sobre la isoforma constitutiva (COX-1) en mayor medida que sobre la inducida
(COX-2) inhibiendo asiacute la conversioacuten del AA en la PGH2 (precursora del TXA2) Esta
inhibicioacuten se debe a la acetilacioacuten de una serina del sitio activo de la enzima (serina 529 para
COX-1 y serina 516 para COX-2)19
Como las plaquetas son elementos formes anucleados dicha inhibicioacuten persiste durante toda la
semivida circulante de la plaqueta (7-10 diacuteas)8131417-20 a diferencia de las celulas endoteliales
que son capaces de sintetizar de novo la enzima13 La recuperacioacuten de la funcioacuten plaquetaria
normal se debe al recambio plaquetario ya que a diario se renuevan entre el 10-15 de las
plaquetas normalizaacutendose la hemostasia a los 2-3 diacuteas de interrumpir el tratamiento20
Se ha demostrado que dicha inhibicioacuten tiene lugar a dosis bajas de faacutermaco (75-325 mgdiacutea)1317
predominando su accioacuten sobre la COX-1 plaquetar y sin alterar la siacutentesis de PGI2 (efecto
antiagregante)814 dependiente de COX-2111
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Este faacutermaco se administra por viacutea oral y se absorbe raacutepidamente a nivel del tracto
gastrointestinal Presenta una vida media de 03 horas ya que raacutepidamente es hidrolizado a aacutecido
saliciacutelico metabolito con cierta accioacuten que compite con el faacutermaco de partida1131920
Indicaciones terapeacuteuticas Faacutermaco de primera eleccioacuten en pacientes de alto riesgo para la
prevencioacuten secundaria de enfermedades isqueacutemicas cardiovasculares cerebrovasculares y
arteriales perifeacutericas113 Autorizado y comercializado en Espantildea como tratamiento de larga
duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21
Reacciones adversas Dosis-dependientes y localizadas principalmente a nivel del tracto
gastrointestinal Debido a su mecanismo de accioacuten se inhibe la siacutentesis de PGI2 que contrarresta
la secrecioacuten aacutecida del estoacutemago causando naacuteuseas pirosis dolor epigaacutestrico uacutelcera
gastroduodenal o hemorragia digestiva1115 Por ello estaacute contraindicado en pacientes que
presenten uacutelcera peacuteptica activa1 asiacute como alergia al principio activo trastornos hemorraacutegicos
o de la coagulacioacuten por riesgo de hemorragia generalizada13 y en pacientes menores de 16 antildeos
en el transcurso de infecciones viacutericas (gripe o varicela) por la posibilidad de sufrir el Siacutendrome
de Reye1 Se debe tomar con precaucioacuten en pacientes con antecedentes de uacutelcera peacuteptica o
dispepsia17 afecciones hepaacuteticas o renales estado de hipovolemia (por el riesgo de toxicidad)15
asmaacuteticos (riesgo de broncoespasmo) y durante el embarazo
Resistencia A pesar de ser el faacutermaco de primera eleccioacuten en siacutendromes coronarios agudos
hay pacientes que incluso a dosis terapeacuteuticas adecuadas sufren episodios coronarios
recurrentes relacionados con una inhibicioacuten antiplaquetaria deficiente24 Este hecho se conoce
como resistencia cliacutenica al AAS y estaacute estrechamente relacionada con la variedad
interindividual25 La prevalencia de este fenoacutemeno no se ha determinado auacuten por completo ya
que se produce entre un 1 y un 60 de los pacientes tratados24 No obstante siacute se ha podido
establecer la correlacioacuten entre la resistencia al AAS y el aumento del riesgo de accidentes
cardiovasculares y cerebrovasculares en comparacioacuten con pacientes que responden
adecuadamente al tratamiento gracias a diversos estudios prospectivos y retrospectivos25
Los mecanismos de resistencia al aacutecido acetilsaliciacutelico son diversos A continuacioacuten se
enumeran en funcioacuten de su relacioacuten con la enzima COX-1222425
- Mecanismos relacionados con COX-1 incumplimiento terapeacuteutico dosis prescritas
inadecuadas baja absorcioacuten uso concomitante de AINEs polimorfismo de la enzima
COX-1
- Mecanismos no relacionados con COX-1 aumento de TXA2 no vinculado a COX-1
niveles elevados de FvW P-selectina o ADP estreacutes disfuncioacuten endotelial inflamacioacuten
polimorfismo de la glicoproteiacutena IIb-IIIa (alelo PIA2) metabolismo acelerado con
aumento de prostaglandinas vasoconstrictoras derivadas del AA (por ejemplo PGF2) y
situaciones cliacutenicas como obesidad hipertensioacuten arterial dislipemia diabetes
insuficiencia cardiaca congestiva o angina inestable
Los pacientes resistentes al AAS tambieacuten se conocen como metabolizadores ultrarraacutepidos Se
caracterizan por tener una actividad enzimaacutetica en la metabolizacioacuten de faacutermacos superior a la
habitual de manera que los niveles plasmaacuteticos de AAS formados son menores de los
requeridos para una adecuada inhibicioacuten de la agregacioacuten plaquetaria26
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Interacciones El riesgo de sangrado y sus complicaciones puede aumentar con el uso
concomitante de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) como el ibuprofeno indometacina
ketoprofeno o naproxeno22 El ibuprofeno es un inhibidor reversible de la COX e interfiere en
la unioacuten del AAS a su diana produciendo una interaccioacuten de tipo farmacodinaacutemico De esta
manera cuando el ibuprofeno se libera la COX ya no puede ser inhibida porque gran parte del
AAS se ha eliminado por su corta vida media siendo menos eficaz como cardioprotector23
Al ser un AINE el ibuprofeno tambieacuten potencia el efecto gastrolesivo del AAS Como
alternativa en pacientes de alto riesgo cardiovascular se deben emplear analgeacutesicos que no
afecten a la agregacion plaquetaria por ejemplo paracetamol
412 Triflusal
El triflusal es un faacutermaco de investigacioacuten espantildeola16 y anaacutelogo del AAS que presenta un grupo
trifluorometano en su estructura1115 Carece de actividad analgeacutesica antiinflamatoria y
antipireacutetica pero al igual que el AAS inhibe selectivamente la COX-1171820 sin afectar al
metabolismo del aacutecido araquidoacutenico en las ceacutelulas endoteliales119 Ademaacutes inhibe la
fosfodiesterasa del adenosinmonofosfato ciacuteclico (AMPc) y del guanosinmonofosfato ciacuteclico
(GMPc) limitando la movilizacioacuten de calcio y la agregacioacuten plaquetaria dependiente de los
mismos15171920 Asimismo el triflusal estimula la enzima oacutexido niacutetrico sintasa que aumenta la
produccioacuten de oacutexido niacutetrico con efecto vasodilatador y antiagregante en mayor proporcioacuten que
el AAS19
El triflusal por su mecanismo de accioacuten muacuteltiple presenta un perfil terapeacuteutico similar al del
AAS pero con un perfil de seguridad maacutes favorable1719 Se administra por viacutea oral con una
biodisponibilidad superior al 80 y una unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticas del 100 Su vida media
es 05 horas ya que se metaboliza raacutepidamente a aacutecido 2-hidroxi-4-trifluorometilbenzoico
(HTB)1115 por desacetilacioacuten El HTB generado es un metabolito activo con accioacuten
antiagregante y semivida superior a las 24 horas que potencia el efecto del triflusal19
mantenieacutendose a partir de los 8-10 diacuteas de tratamiento1
Indicaciones terapeacuteuticas El triflusal se emplea en la prevencioacuten secundaria de enfermedades
isqueacutemicas cardiovasculares cerebrovasculares y arteriales perifeacutericas en situaciones de
resistencia al AAS o en pacientes geriaacutetricos115 y a una dosis de mantenimiento de 300-600
mg al diacutea11718 Ha sido autorizado y comercializado en Espantildea como tratamiento de larga
duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21
Reacciones adversas Similares a las del aacutecido acetilsaliciacutelico y otros AINEs11 Sin embargo
diferentes estudios sentildealan que el triflusal provoca menor incidencia de hemorragia y mayor de
dispepsia113 Algunos autores sentildealan que tambieacuten puede ocasionar fotosensibilidad15
42 Faacutermacos inhibidores de la agregacioacuten plaquetaria inducida por ADP
El segundo grupo de faacutermacos antiplaquetarios se encuentra relacionado con el
adenosindifosfato (ADP) y sus correspondientes receptores P2X P2Y1 y P2Y12 plaquetares1
Los receptores P2Y1 se relacionan con la viacutea de sentildealizacioacuten Gq-PLC-IP3-Ca2+ que inducen
cambios conformacionales en el receptor e inician la agregacioacuten plaquetaria a traveacutes de la
movilizacioacuten del calcio En cambio los receptores P2Y12 tras ser activados por ADP se
acoplan a la proteiacutena G inhibidora (Gi) que inhibe la enzima adenilato ciclasa
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Como consecuencia disminuye la concentracioacuten de AMPc intracelular y se produce una menor
inhibicioacuten de la activacioacuten plaquetaria dependiente del mismo14 Ademaacutes se generan otros
procesos intracelulares como la liberacioacuten del contenido de los graacutenulos siacutentesis de TXA2 y
activacioacuten del receptor de la glucoproteiacutena IIb-IIIa originando una amplificacioacuten de la
agregacioacuten y la estabilizacioacuten del tapoacuten plaquetario27
Seguacuten estudios farmacoloacutegicos la estimulacioacuten de los receptores P2Y1 y P2Y12 es necesaria
para generar la activacioacuten plaquetaria aunque los efectos provocados por el ADP se producen
principalmente sobre los receptores P2Y12 El bloqueo de dicho receptor es fundamental para
inhibir la activacioacuten y agregacioacuten e impedir la formacioacuten del trombo plaquetario27
421 Antagonistas irreversibles del receptor P2Y12 de ADP
4211 Ticlopidina
La ticlopidina pertenece a la familia de las tienopiridinas de primera generacioacuten que inhiben de
manera irreversible la agregacioacuten plaquetaria dependiente del ADP Se administra por viacutea oral
y se caracteriza por una biodisponibilidad elevada14 una unioacuten del 95 a proteiacutenas plasmaacuteticas
entre las que destaca la albuacutemina13 y una semivida breve de 24 a 33 horas20 para la dosis uacutenica
y de hasta 14 diacuteas tras dosis repetidas13 La administracioacuten reiterada del faacutermaco propicia una
disminucioacuten de la expresioacuten de receptores P2Y12 en lugar de una disminucioacuten de la afinidad del
ADP por su receptor11
La ticlopidina es un profaacutermaco que requiere activacioacuten hepaacutetica por el citocromo P-450 dando
lugar a la formacioacuten de su metabolito activo responsable de establecer un puente disulfuro a
traveacutes de su grupo tiol con un residuo libre de cisteiacutena de la regioacuten extracelular del receptor
P2Y121415 Para causar la inhibicioacuten irreversible de dicho receptor se requiere una dosis de
250 mg cada 12 horas Al ser un faacutermaco de comienzo de accioacuten lento (de 3 a 7 diacuteas para
alcanzar su efecto maacuteximo) en ocasiones se emplean dosis iniciales de 500 mg para que su
efecto sea maacutes raacutepido89
Indicaciones terapeacuteuticas Su uso estaacute relacionado con la prevencioacuten secundaria de la
enfermedad cerebrovascular recurrente especialmente en accidente isqueacutemico transitorio
deacuteficit neuroloacutegico isqueacutemico reversible o ictus menor1418 Tambieacuten en la prevencioacuten de
accidentes tromboemboacutelicos coronarios en pacientes con claudicacioacuten intermitente y en
prevencioacuten y correccioacuten de las alteraciones plaquetarias inducidas por hemodiaacutelisis o circuitos
extracorpoacutereos18 Se puede emplear a dosis bajas (100-250 mg diarios) y en combinacioacuten con
AAS en la prevencioacuten de la trombosis de endoproacutetesis coronarias19
Reacciones adversas Debido a sus efectos adversos la ticlopidina es un faacutermaco de
diagnoacutestico hospitalario21 cuyo uso debe limitarse a pacientes que no toleren el AAS o en
quienes haya fracasado el mismo917 Entre sus reacciones adversas destacan los trastornos
hematoloacutegicos como agranulocitosis leucopenia y trombocitopenia lo que ha limitado su uso
A pesar de su baja incidencia (1 caso de cada 1600-4800 pacientes) tras la colocacioacuten de un
stent puede causar siacutendrome hemoliacutetico ureacutemico y puacuterpura trombocitopeacutenica tromboacutetica14 que
revierten tras cesar su administracioacuten Por todo ello la ticlopidina ha sido desbancada por otros
faacutermacos tienopiridiacutenicos181114 aun estando autorizada y comercializada en Espantildea21
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En un 20 de los pacientes causa alteraciones gastrointestinales (naacuteuseas dispepsia y diarrea)
en un 5 hemorragia y en un 1-2 neutropenia grave9111314 Como es un faacutermaco de
eliminacioacuten renal se debe emplear con precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal y por
las alteraciones sanguiacuteneas graves que origina estaacute contraindicado en pacientes con
antecedentes de agranulocitosis leucopenia o trombocitopenia1
4212 Clopidogrel
El clopidogrel es un faacutermaco tienopiridiacutenico de segunda generacioacuten que ha sustituido a la
ticlopidina por ser maacutes potente (8-10 veces) y tener un perfil toxicoloacutegico maacutes seguro
(su incidencia de reacciones adversas sanguiacuteneas es 12 veces menor)11 Ademaacutes presenta una
vida media de aproximadamente 8 horas132028 y un inicio de accioacuten maacutes raacutepido que la
ticlopidina gracias al empleo de una dosis de carga (600-900 mg)2027
El clopidogrel es un profaacutermaco administrado por viacutea oral que se hidroliza por esterasas
intestinales en un 85 El 15 restante sufre un proceso de biotransformacioacuten hepaacutetica por
varias isoformas del citocromo P-4501417 en dos pasos sucesivos destacando la isoforma
CYP2C19 del mismo19 En el primer paso la oxidacioacuten es dependiente de CYP1A2 CYP2B6
y CYP2C19 y en el segundo de CYP2C19 CYP3A4 CYP3A5 y CYP2B626 El metabolito
activo generado (SR 26334) es un derivado carboxiacutelico13 que actuacutea selectivamente sobre el
receptor de ADP plaquetario P2Y12 inhibiendo la agregacioacuten durante toda la vida de la
plaqueta127
Este hecho condiciona que en caso de cirugiacutea programada el paciente deba interrumpir el
tratamiento al menos cinco diacuteas antes de la intervencioacuten1920 Sin embargo en situaciones de
cirugiacutea de urgencia el efecto del faacutermaco se puede revertir mediante transfusioacuten de plaquetas19
Indicaciones terapeacuteuticas Este faacutermaco se emplea en la prevencioacuten secundaria de episodios
vasculares isqueacutemicos como infarto de miocardio ictus o enfermedad arterial perifeacuterica1718 es
decir aplicaciones similares a las del AAS Ha sido autorizado y comercializado en Espantildea
como tratamiento de larga duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21
El clopidogrel se utiliza en monoterapia en accidente cerebrovascular a una dosis de 75 mg
diarios14 como alternativa al AAS en pacientes intolerantes resistentes con episodio vascular
oclusivo previo o enfermedad arterial perifeacuterica sintomaacutetica
Asimismo la combinacioacuten de clopidogrel y AAS estaacute indicada en siacutendrome coronario agudo
sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)9141627 angina inestable1427 tras angioplastia
colocacioacuten de endoproacutetesis coronarias141627 e infarto agudo de miocardio con elevacioacuten del
segmento ST (IAMCEST)927 como muestran varios ensayos cliacutenicos a gran escala141727
Dicha combinacioacuten de faacutermacos se usa inicialmente a una dosis de carga de 300 mg seguida
de una dosis de mantenimiento de 75 mg de clopidogrel19 y dosis bajas de AAS seguacuten las
recomendaciones de julio de 2004 del National Institute for Health Care Excellence (NICE)1
Se emplea en un intervalo miacutenimo de un mes y maacuteximo de un antildeo en pacientes con riesgo
moderado o alto de nuevo episodio cardiovascular114 a expensas de un aumento considerable
del riesgo de hemorragia incluida la gastrointestinal1
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Reacciones adversas Entre otras se encuentran neutropenia y puacuterpura trombocitopeacutenica
tromboacutetica a pesar de ser menos frecuentes que con ticlopidina Tambieacuten se puede producir
diarrea811 exantema8 y rash cutaacuteneo15 Seguacuten el estudio CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin
in Patients at Risk of Ischemic Events) el rash cutaacuteneo aparece en un 026 de pacientes en
tratamiento con clopidogrel frente al 01 en pacientes tratados con AAS15
Resistencia Como sucede con el aacutecido acetilsaliciacutelico la hiporrespuesta al clopidogrel
concierne a varios mecanismos como son baja adherencia al tratamiento dosis inadecuadas
interacciones farmacoloacutegicas factores de riesgo cardiovascular o polimorfismos geneacuteticos24
Una limitacioacuten importante del clopidogrel se basa en su variedad interindividual de respuesta
de manera que la terapia de inhibicioacuten plaquetaria fracasa entre un 5 y un 40 de los pacientes
tratados27 y como consecuencia tiene un mayor riesgo de nuevos episodios cardiovasculares19
Esto se debe a polimorfismos en la isoforma CYP2C19 del citocromo P-450 que interviene en
ambos pasos del proceso de activacioacuten metaboacutelica9 Se da en mayor proporcioacuten en personas
que presentan el alelo CYP2C192 de peacuterdida de funcioacuten2427 comparado con aquellas que
presentan el alelo normal CYP2C191 Otros alelos como CYP2C193 CYP2C194
CYP2C195 entre otros tambieacuten pueden sufrir eventos tromboacuteticos por una deficiente accioacuten
del faacutermaco1423 Por ello se plantea conocer el perfil farmacogeneacutetico de los pacientes tratados
con clopidogrel para revelar aquellos que presenten polimorfismos de menor respuesta al
faacutermaco14 y ante esta situacioacuten recurrir a alternativas terapeacuteuticas como prasugrel o
ticagrelor24
Interacciones Otra limitacioacuten del clopidogrel es su baja respuesta como antiagregante debido
a interacciones farmacoloacutegicas Se ha visto que este hecho es relevante con faacutermacos que se
metabolizan por las mismas viacuteas que el clopidogrel Claro ejemplo de ello son los inhibidores
de la bomba de protones (IBPs) como el omeprazol o esomeprazol empleados a menudo con
el clopidogrel para evitar complicaciones gastrointestinales2326
Seguacuten el estudio OCLA (Omeprazole Clopidogrel Aspirin) el omeprazol disminuye los niveles
del metabolito activo del clopidogrel29 incluso espaciando 12 horas la toma de ambos
medicamentos30 Ademaacutes el omeprazol y el esomeprazol son inhibidores de la isoforma
CYP2C19 lo que aumenta el riesgo de fracaso en la inhibicioacuten plaquetaria23 y de aparicioacuten de
episodios aterotromboacuteticos2729 No existen datos suficientes que muestren incidencia de nuevos
eventos cardiovasculares en pacientes tratados con clopidogrel y otros inhibidores de la bomba
de protones2326
A pesar de que otras isoformas del citocromo P-450 tambieacuten intervienen en la oxidacioacuten del
faacutermaco parece ser que sus polimorfismos no influyen tanto como los de CYP2C19 Sin
embargo un pequentildeo estudio en pacientes tratados con atorvastatina (faacutermaco inhibidor
competitivo de CYP3A4) y sometidos a intervenciones coronarias percutaacuteneas mostroacute un
menor efecto antiagregante del clopidogrel27 Aunque actualmente se desconoce su
trascendencia en resultados cliacutenicos114
4213 Prasugrel
El prasugrel es una tienopiridina de tercera generacioacuten aprobada por la Agencia Espantildeola del
Medicamento en 2009 bajo prescripcioacuten meacutedica121
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A diferencia del clopidogrel todo el prasugrel absorbido se activa metaboacutelicamente14 Para ello
sufre una hidroacutelisis por carboxiesterasas intestinales27 y posteriormente un solo proceso de
oxidacioacuten por CYP3A42028 CYP2B62028 CYP2C9 y CYP2C1928 El metabolito activo
generado una tiolactona23 conocida como R-13872715 presenta una vida media superior a la
del metabolito activo de la ticlopidina y clopidogrel que inhibe irreversiblemente la agregacioacuten
plaquetaria dependiente del receptor P2Y12119 De esta manera la raacutepida produccioacuten del
metabolito activo16 mejora el perfil farmacocineacutetico y farmacodinaacutemico del prasugrel respecto
a las tienopiridinas de generaciones anteriores
Por ello el efecto del prasugrel es maacutes intenso14 completo y con menor variedad interindividual
de respuesta111619202731 Se consigue a menores dosis que los faacutermacos anteriores en concreto
a dosis de mantenimiento de 10 mg al diacutea20 durante 12 meses28 con dosis bajas de AAS1 En
caso de que se necesite una inhibicioacuten maacutes raacutepida se emplea una dosis de carga de 60 mg92028
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Sus aplicaciones cliacutenicas se centran en la
profilaxis de episodios tromboacuteticos arteriales en pacientes sometidos a una intervencioacuten
coronaria percutaacutenea como consecuencia de siacutendromes coronarios agudos127 y
preferiblemente en ausencia de tratamiento anterior con otras tienopiridinas28 Seguacuten el estudio
TRITON-TIMI-38 (Trial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing
Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction) el perfil de paciente
adecuado para este faacutermaco es aquel que ha sufrido un infarto agudo de miocardio con elevacioacuten
del segmento ST o diabeacuteticos242831
No obstante el prasugrel presenta un mayor riesgo de hemorragias graves comparado con el
clopidogrel1627 sobre todo en pacientes con un peso inferior a 60 kg una edad superior a
75 antildeos24 o que padezcan disfuncioacuten renal debieacutendose utilizar con precaucioacuten y a una dosis de
5 mg1431 en ellos Estaacute contraindicado en individuos con accidente isqueacutemico cerebral
previo924 por su mayor probabilidad de sangrado
422 Antagonistas reversibles del receptor P2Y12 de ADP
4221 Ticagrelor
El ticagrelor es el primer faacutermaco de la familia de las ciclopentiltriazolopirimidinas aprobado
por la Agencia Europea del Medicamento en 2010 y autorizado en Espantildea desde 2011121
Se administra por viacutea oral y presenta una semivida plasmaacutetica de 7-85 horas20 Tiene un inicio
de accioacuten raacutepido y causa una inhibicioacuten de la agregacioacuten plaquetaria mayor maacutes predecible14
y menos variable192028 que los antagonistas irreversibles del receptor P2Y122027
Los faacutermacos ciclopentiltriazolopirimidiacutenicos se diferencian de los tienopiridiacutenicos en que
no son profaacutermacos por lo que no precisan de conversioacuten metaboacutelica15 sino que actuacutean como
antagonistas directos de los receptores P2Y12 de ADP11927 Su efecto es reversible y
no repercute en la vida de las plaquetas recuperaacutendose la agregacioacuten plaquetaria normal tras
3-5 diacuteas en lugar de 7-10 diacuteas como en las tienopiridinas2028
Otra ventaja del ticagrelor es su viacutea de excrecioacuten (no mayoritariamente renal puesto que
tambieacuten se elimina por heces) de manera que no es necesario reducir su dosis en caso de
pacientes con insuficiencia renal1928
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Indicaciones terapeacuteuticas El ticagrelor constituye una nueva opcioacuten en la prevencioacuten de
episodios aterotromboacuteticos en pacientes con siacutendrome coronario agudo116 seguacuten el ensayo
cliacutenico de fase III PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes)272831 a una dosis de
90 mg cada 12 horas y con dosis bajas de AAS hasta un maacuteximo de un antildeo2028
Reacciones adversas Este faacutermaco se asocia con mayor tasa de sangrado (no relacionado con
bypass coronario27 por lo que se desaconseja su uso en pacientes con historia previa de
hemorragia intracraneal) disnea2831 aumento de los valores de creatinina y aacutecido uacuterico
seacutericos27 siacutencope28 y pausas ventriculares superiores o iguales a 3 segundos2728
4222 Cangrelor
El cangrelor es una ciclopentiltriazolopirimidina de uso hospitalario21 cuyo objetivo es
disminuir la incidencia de episodios tromboacuteticos cardiovasculares1 Fue autorizada en Espantildea
en 2018 tras su aprobacioacuten por la Agencia Europea del Medicamento en 201521 Como es un
faacutermaco de administracioacuten intravenosa27 a dosis de 4 μgkgmin no sufre efecto de primer paso
hepaacutetico (conversioacuten metaboacutelica) teniendo que ser activo en el momento que se administra Su
vida media es breve (entre 2 y 5 minutos)2028 al ser raacutepidamente desactivado por
ectonucleotidasas plasmaacuteticas27 y recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria entre 1-2 horas despueacutes
de suspender el goteo intravenoso19
Por su estructura el cangrelor genera una inhibicioacuten plaquetaria elevada potente y reversible
en los receptores P2Y122027 Estaacute indicado en pacientes que necesitan una intervencioacuten
coronaria percutaacutenea en situaciones de raacutepida inhibicioacuten plaquetaria128 en pacientes intubados
o con alteraciones digestivas como eacutemesis frecuente19 Se emplea con AAS a dosis bajas y es
de gran intereacutes en aquellos pacientes sin tratamiento actual con otros antagonistas de los
receptores P2Y12 de ADP o cuando eacutestos no esteacuten disponibles1
4223 Elinogrel
El elinogrel es un faacutermaco que actualmente estaacute en ensayo cliacutenico1 por lo que auacuten no estaacute
autorizado ni comercializado en Espantildea Dentro de los inhibidores directos y reversibles del
receptor P2Y12 se encuadra en la familia de las sulfonilureas32 Se caracteriza por
administrarse a diferencia de los faacutermacos anteriores por viacutea oral o intravenosa siendo su vida
media de 12 a 14 horas y de 50 minutos respectivamente202732 En el caso de la foacutermula
intravenosa las plaquetas recuperan su actividad al cabo de 24 horas32 de modo que podriacutea ser
una nueva alternativa terapeacuteutica en pacientes con enfermedad coronaria estable que responden
mal al clopidogrel27
43 Faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa
La exposicioacuten y activacioacuten de la glicoproteiacutena IIb-IIIa favorece la formacioacuten del agregado
plaquetario independientemente del estiacutemulo por el que se haya iniciado dicha activacioacuten y
bloqueando el uacuteltimo paso del proceso tromboacutetico132 Constituyen una diana terapeacuteutica de
gran intereacutes en siacutendromes coronarios agudos15 o en circunstancias que precisen de una raacutepida
intervencioacuten coronaria percutaacutenea1
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Actualmente los faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa comercializados se
administran por viacutea intravenosa Las formas farmaceacuteuticas orales se encuentran en diversas
etapas de desarrollo cliacutenico9
431 Abciximab
El abciximab es un fragmento Fab de un anticuerpo monoclonal de origen murino y
humanizado814 que actuacutea de forma irreversible sobre el receptor Gp IIb-IIIa plaquetario con
una alta afinidad y baja velocidad de disociacioacuten11 Ademaacutes interfiere en la unioacuten del
fibrinoacutegeno y del factor de von Willebrand32 evitando la formacioacuten del agregado plaquetario13
No presenta especificidad por la integrina αIIbβ31432 por lo que tambieacuten se vincula con el
receptor de vitronectina plaquetario (integrina ανβ3)913 y con otros receptores de ceacutelulas
endoteliales miocitos del muacutesculo liso y gloacutebulos blancos (receptor leucocitario Mac-1)32
Es un faacutermaco intravenoso de uso hospitalario que fue revocado en 2019 y en la actualidad
no estaacute comercializado21 El abciximab sigue una farmacocineacutetica bicompartimental13
la fraccioacuten del faacutermaco no unida al receptor presenta una vida media breve en torno a 15-30
minutos20 mientras que la semivida de la fraccioacuten unida al receptor es superior mantenieacutendose
asiacute la antiagregacioacuten durante 4-6 diacuteas11332 tras interrumpir la infusioacuten intravenosa Debido a
sus caracteriacutesticas farmacocineacuteticas su efecto es difiacutecil de revertir por lo que en situaciones de
hemorragia grave o cirugiacutea de urgencia se recurre a la transfusioacuten de plaquetas131432
Indicaciones terapeacuteuticas El abciximab fue autorizado como antiagregante plaquetario en
intervenciones coronarias percutaacuteneas en pacientes de alto riesgo19 con o sin colocacioacuten de
endoproacutetesis Se emplea en inyeccioacuten en bolo a razoacuten de 025 mgkg seguido de un goteo de
0125 μgkgmin durante 12 horas1420 y en combinacioacuten con AAS y heparina1817 en la
prevencioacuten de obstruccioacuten vascular tras angioplastia1618
Reacciones adversas Se ha observado que un 5 de los pacientes tratados con abciximab han
desarrollado anticuerpos frente al faacutermaco a partir de las 4-6 semanas de su administracioacuten13
debido a su capacidad inmunogeacutenica832
Sin embargo su efecto secundario maacutes destacado es el aumento del riesgo de hemorragia114
siendo necesario un estrecho control de los paraacutemetros plaquetarios1 Al igual que en las
tienopiridinas la trombocitopenia aparece en una proporcioacuten entre 1-5 de los pacientes
tratados con abciximab debido a la aparicioacuten de neoepitopos inducidos por este faacutermaco14
aunque revierte despueacutes de transfusioacuten plaquetaria1315
432 Eptifibatida y Tirofibaacuten
Otros inhibidores del receptor IIb-IIIa son las moleacuteculas intravenosas sinteacuteticas eptifibatida y
tirofibaacuten de uso hospitalario y autorizadas y comercializadas en Espantildea desde 199921 Son
faacutermacos antagonistas de tipo competitivo reversibles y de bajo peso molecular basados en las
secuencias de aminoaacutecidos caracteriacutesticas del fibrinoacutegeno113 Concretamente eptifibatida es un
heptapeacuteptido ciacuteclico anaacutelogo a la cadena δ del fibrinoacutegeno9 que presenta la secuencia KGD
(lisina-glicina-aacutecido aspaacutertico) en lugar de la RGD (arginina-glicina-aacutecido aspaacutertico) del
fibrinoacutegeno131432 En cambio tirofibaacuten es una moleacutecula no peptiacutedica que mimetiza la secuencia
RGD14
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Ambos son faacutermacos especiacuteficos con alta afinidad y elevada velocidad de disociacioacuten de la
glicoproteiacutena IIb-IIIa11 sin afectar al receptor de vitronectina como sucediacutea con el
abciximab914
Presentan una semivida plasmaacutetica de dos horas20 y como sus efectos son dosis-dependientes
es necesaria una perfusioacuten continua viacutea intravenosa32 La inhibicioacuten plaquetaria disminuye tras
interrumpir la administracioacuten del faacutermaco recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria normal a partir
de 4-6 horas Asimismo su efecto es dependiente de la concentracioacuten plasmaacutetica1 y faacutecilmente
reversible tras infusioacuten de plaquetas en pacientes con funcioacuten hepaacutetica y renal normales13
Indicaciones terapeacuteuticas Similares a las del abciximab ya que se emplea en pacientes que
padecen siacutendromes coronarios agudos sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)17 y en
intervencioacuten coronaria percutaacutenea junto con AAS y heparina81416 Eptifibatida se usa a una
dosis de carga de 180 μgkg seguida de una administracioacuten endovenosa lenta de 2 μgkgmin20
hasta un maacuteximo de 96 horas1417 En cambio tirofibaacuten se utiliza inicialmente en un bolo de
04 μgkgmin durante 30 minutos y con una dosis de mantenimiento de 01 mgkgmin20 de
12 a 24 horas tras angioplastia1417
Reacciones adversas Semejantes a las del abciximab salvo la capacidad inmunogeacutenica puesto
que son moleacuteculas sinteacuteticas Son faacutermacos eliminados por viacutea urinaria y a diferencia del
abciximab14 se debe tener precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal ya que disminuye
su aclaramiento renal y aumenta su vida media plasmaacutetica15
44 Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc)
Dentro de los faacutermacos relacionados con el AMPc se encuentran los inhibidores de la enzima
fosfodiesterasa y los moduladores de la ciclasa19
441 Inhibidores de fosfodiesterasas
La enzima fosfodiesterasa (PDE) cataliza la conversioacuten del AMPc y GMPc en sus respectivas
moleacuteculas no ciacuteclicas En las plaquetas se expresan las isoformas PDE-2 PDE-3 y PDE-5 Las
dos primeras actuacutean sobre el AMPc y el GMPc mientras que PDE-5 hidroliza uacutenicamente el
GMPc1
4411 Dipiridamol
El dipiridamol es un derivado pirimidiacutenico oral con propiedades vasodilatadoras a nivel
coronario y con cierto efecto antiagregante plaquetario13
Su mecanismo de accioacuten es muacuteltiple
1 Inhibicioacuten de la enzima fosfodiesterasa cuya consecuencia es un aumento de la
concentracioacuten intracelular de AMPc y GMPc1914
2 Bloqueo de la captacioacuten de adenosina A2 endotelial plaquetaria y eritrociacutetica914
De esta manera se genera un aumento local de la concentracioacuten de adenosina A2 que
estimula la enzima adenilato ciclasa plaquetaria y como resultado produce un aumento
de AMPc11517
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Sea por un mecanismo u otro la elevacioacuten de los niveles de AMPc plaquetario estimula la
siacutentesis de prostaciclina (mediada por la enzima adenilato ciclasa) que interfiere en el proceso
de agregacioacuten plaquetaria13
Indicaciones terapeacuteuticas El dipiridamol no se emplea en monoterapia ya que su efecto
antiagregante se obtiene a altas dosis Por ello en lugar de actuar como inhibidor actuacutea como
modulador de la agregacioacuten plaquetaria en combinacioacuten con otros faacutermacos que intervienen en
la hemostasia11 Se utiliza combinado con AAS a dosis bajas para la prevencioacuten secundaria de
isquemia en accidentes cerebrovasculares891720 Tambieacuten estaacute indicado en la prevencioacuten de
eventos tromboacuteticos en pacientes con proacutetesis valvulares cardiacuteacas o bypass coronarios
(superficies diferentes al endotelio vascular) junto con AAS16 o anticoagulantes orales19141718
Reacciones adversas Se deben principalmente a sus efectos vasodilatadores como la cefalea
generalmente autolimitada811
4412 Cilostazol
El cilostazol es un inhibidor selectivo del subtipo cardiovascular de la fosfodiesterasa III (PDE-
3A)15 Por su mecanismo de accioacuten aumenta los niveles de AMPc disminuye los niveles de
calcio intracelular y favorece la vasodilatacioacuten91617
Se trata de un faacutermaco de diagnoacutestico hospitalario21 desde 2013 como consecuencia de una
serie de reacciones adversas cardiovasculares y hemorraacutegicas recogidas por el Sistema Espantildeol
de Farmacovigilancia1 Es activo por viacutea oral con una semivida de 11 horas y una pauta
posoloacutegica de 100 mg dos veces al diacutea20 Se metaboliza por CYP3A4 y CYP2C19 originando
un metabolito anhidro y el 4rsquo-trans-hidroxi-cilostazol con unas potencias de hasta siete y cinco
veces superior respectivamente en comparacioacuten con el cilostazol23
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Por su efecto vasodilatador mejora la
sintomatologiacutea de las extremidades inferiores de pacientes con claudicacioacuten intermitente191720
Sus reacciones adversas son generalmente infrecuentes aunque destaca la cefalea asociada al
efecto vasodilatador las palpitaciones y la diarrea15
442 Moduladores de ciclasas
La prostaciclina y el oacutexido niacutetrico son moduladores de ciclasas propios del organismo que
catalizan la conversioacuten de ATP y GMP en AMPc y GMPc respectivamente Por ello se han
desarrollado anaacutelogos de prostaciclina con potente efecto vasodilatador1
4421 Epoprostenol
La prostaciclina sinteacutetica I2 conocida como epoprostenol es un faacutermaco intravenoso20 de uso
hospitalario21 que actuacutea sobre los receptores de prostanoides fosfato situados en el endotelio
vascular y en las plaquetas8 estimulando la enzima adenilato ciclasa Como consecuencia se
produce un aumento del AMPc intraplaquetario11 y la consiguiente vasodilatacioacuten e inhibicioacuten
de la agregacioacuten plaquetaria
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Presenta una vida media de tres minutos aproximadamente20 y como en condiciones
fisioloacutegicas es inestable se debe administrar en infusioacuten intravenosa continua8 a una dosis de
2-4 ngkgmin20
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Se emplea principalmente para el
tratamiento de la hipertensioacuten pulmonar Sin embargo es una alternativa a la heparina cuando
estaacute contraindicada para evitar la formacioacuten de trombos durante la hemodiaacutelisis11720 Debido a
su potente efecto vasodilatador puede causar reacciones adversas tales como cefalea
rubefaccioacuten8 eritema18 hipotensioacuten y taquicardia compensadora118
4422 Iloprost
El iloprost es un anaacutelogo de prostaciclina maacutes estable que el epoprostenol1117 pero con el
mismo mecanismo de accioacuten Se utiliza en menor dosis a razoacuten de 05 ngkgmin20 Entre sus
aplicaciones cliacutenicas destaca el tratamiento de la tromboangeitis obliterante (enfermedad de
Buerger) y arteriopatiacutea perifeacuterica en situaciones donde esteacute contraindicada la revascularizacioacuten
en el siacutendrome de Raynaud1617 como sustituto de la heparina en teacutecnicas de depuracioacuten
extrarrenal20 y en la prevencioacuten e incluso curacioacuten de uacutelceras digitales16
5 CONCLUSIONES
El aacutecido acetilsaliciacutelico yo el clopidogrel son los faacutermacos de eleccioacuten en el tratamiento y la
prevencioacuten secundaria de accidentes arteriales tromboacuteticos Sin embargo un porcentaje
destacado de pacientes sufren nuevos eventos cardiovasculares o cerebrovasculares a pesar del
correcto cumplimiento de la terapia pautada por lo que son necesarios nuevos estudios que
permitan acotar el intervalo de pacientes afectados Ante esta situacioacuten de resistencia se recurre
a otras opciones terapeacuteuticas como la combinacioacuten de distintos principios activos o a los nuevos
antagonistas del receptor P2Y12 (prasugrel ticagrelor y cangrelor)
Por ello es preciso realizar ensayos cliacutenicos que comparen la eficacia y seguridad de los nuevos
faacutermacos desarrollados con respecto a sus predecesores asiacute como seguir investigando dianas
farmacoloacutegicas que inhiban selectivamente el proceso de agregacioacuten plaquetaria a menores
dosis efectivas y sin aumentar (o con el miacutenimo) el riesgo de sangrado
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Este faacutermaco se administra por viacutea oral y se absorbe raacutepidamente a nivel del tracto
gastrointestinal Presenta una vida media de 03 horas ya que raacutepidamente es hidrolizado a aacutecido
saliciacutelico metabolito con cierta accioacuten que compite con el faacutermaco de partida1131920
Indicaciones terapeacuteuticas Faacutermaco de primera eleccioacuten en pacientes de alto riesgo para la
prevencioacuten secundaria de enfermedades isqueacutemicas cardiovasculares cerebrovasculares y
arteriales perifeacutericas113 Autorizado y comercializado en Espantildea como tratamiento de larga
duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21
Reacciones adversas Dosis-dependientes y localizadas principalmente a nivel del tracto
gastrointestinal Debido a su mecanismo de accioacuten se inhibe la siacutentesis de PGI2 que contrarresta
la secrecioacuten aacutecida del estoacutemago causando naacuteuseas pirosis dolor epigaacutestrico uacutelcera
gastroduodenal o hemorragia digestiva1115 Por ello estaacute contraindicado en pacientes que
presenten uacutelcera peacuteptica activa1 asiacute como alergia al principio activo trastornos hemorraacutegicos
o de la coagulacioacuten por riesgo de hemorragia generalizada13 y en pacientes menores de 16 antildeos
en el transcurso de infecciones viacutericas (gripe o varicela) por la posibilidad de sufrir el Siacutendrome
de Reye1 Se debe tomar con precaucioacuten en pacientes con antecedentes de uacutelcera peacuteptica o
dispepsia17 afecciones hepaacuteticas o renales estado de hipovolemia (por el riesgo de toxicidad)15
asmaacuteticos (riesgo de broncoespasmo) y durante el embarazo
Resistencia A pesar de ser el faacutermaco de primera eleccioacuten en siacutendromes coronarios agudos
hay pacientes que incluso a dosis terapeacuteuticas adecuadas sufren episodios coronarios
recurrentes relacionados con una inhibicioacuten antiplaquetaria deficiente24 Este hecho se conoce
como resistencia cliacutenica al AAS y estaacute estrechamente relacionada con la variedad
interindividual25 La prevalencia de este fenoacutemeno no se ha determinado auacuten por completo ya
que se produce entre un 1 y un 60 de los pacientes tratados24 No obstante siacute se ha podido
establecer la correlacioacuten entre la resistencia al AAS y el aumento del riesgo de accidentes
cardiovasculares y cerebrovasculares en comparacioacuten con pacientes que responden
adecuadamente al tratamiento gracias a diversos estudios prospectivos y retrospectivos25
Los mecanismos de resistencia al aacutecido acetilsaliciacutelico son diversos A continuacioacuten se
enumeran en funcioacuten de su relacioacuten con la enzima COX-1222425
- Mecanismos relacionados con COX-1 incumplimiento terapeacuteutico dosis prescritas
inadecuadas baja absorcioacuten uso concomitante de AINEs polimorfismo de la enzima
COX-1
- Mecanismos no relacionados con COX-1 aumento de TXA2 no vinculado a COX-1
niveles elevados de FvW P-selectina o ADP estreacutes disfuncioacuten endotelial inflamacioacuten
polimorfismo de la glicoproteiacutena IIb-IIIa (alelo PIA2) metabolismo acelerado con
aumento de prostaglandinas vasoconstrictoras derivadas del AA (por ejemplo PGF2) y
situaciones cliacutenicas como obesidad hipertensioacuten arterial dislipemia diabetes
insuficiencia cardiaca congestiva o angina inestable
Los pacientes resistentes al AAS tambieacuten se conocen como metabolizadores ultrarraacutepidos Se
caracterizan por tener una actividad enzimaacutetica en la metabolizacioacuten de faacutermacos superior a la
habitual de manera que los niveles plasmaacuteticos de AAS formados son menores de los
requeridos para una adecuada inhibicioacuten de la agregacioacuten plaquetaria26
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Interacciones El riesgo de sangrado y sus complicaciones puede aumentar con el uso
concomitante de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) como el ibuprofeno indometacina
ketoprofeno o naproxeno22 El ibuprofeno es un inhibidor reversible de la COX e interfiere en
la unioacuten del AAS a su diana produciendo una interaccioacuten de tipo farmacodinaacutemico De esta
manera cuando el ibuprofeno se libera la COX ya no puede ser inhibida porque gran parte del
AAS se ha eliminado por su corta vida media siendo menos eficaz como cardioprotector23
Al ser un AINE el ibuprofeno tambieacuten potencia el efecto gastrolesivo del AAS Como
alternativa en pacientes de alto riesgo cardiovascular se deben emplear analgeacutesicos que no
afecten a la agregacion plaquetaria por ejemplo paracetamol
412 Triflusal
El triflusal es un faacutermaco de investigacioacuten espantildeola16 y anaacutelogo del AAS que presenta un grupo
trifluorometano en su estructura1115 Carece de actividad analgeacutesica antiinflamatoria y
antipireacutetica pero al igual que el AAS inhibe selectivamente la COX-1171820 sin afectar al
metabolismo del aacutecido araquidoacutenico en las ceacutelulas endoteliales119 Ademaacutes inhibe la
fosfodiesterasa del adenosinmonofosfato ciacuteclico (AMPc) y del guanosinmonofosfato ciacuteclico
(GMPc) limitando la movilizacioacuten de calcio y la agregacioacuten plaquetaria dependiente de los
mismos15171920 Asimismo el triflusal estimula la enzima oacutexido niacutetrico sintasa que aumenta la
produccioacuten de oacutexido niacutetrico con efecto vasodilatador y antiagregante en mayor proporcioacuten que
el AAS19
El triflusal por su mecanismo de accioacuten muacuteltiple presenta un perfil terapeacuteutico similar al del
AAS pero con un perfil de seguridad maacutes favorable1719 Se administra por viacutea oral con una
biodisponibilidad superior al 80 y una unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticas del 100 Su vida media
es 05 horas ya que se metaboliza raacutepidamente a aacutecido 2-hidroxi-4-trifluorometilbenzoico
(HTB)1115 por desacetilacioacuten El HTB generado es un metabolito activo con accioacuten
antiagregante y semivida superior a las 24 horas que potencia el efecto del triflusal19
mantenieacutendose a partir de los 8-10 diacuteas de tratamiento1
Indicaciones terapeacuteuticas El triflusal se emplea en la prevencioacuten secundaria de enfermedades
isqueacutemicas cardiovasculares cerebrovasculares y arteriales perifeacutericas en situaciones de
resistencia al AAS o en pacientes geriaacutetricos115 y a una dosis de mantenimiento de 300-600
mg al diacutea11718 Ha sido autorizado y comercializado en Espantildea como tratamiento de larga
duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21
Reacciones adversas Similares a las del aacutecido acetilsaliciacutelico y otros AINEs11 Sin embargo
diferentes estudios sentildealan que el triflusal provoca menor incidencia de hemorragia y mayor de
dispepsia113 Algunos autores sentildealan que tambieacuten puede ocasionar fotosensibilidad15
42 Faacutermacos inhibidores de la agregacioacuten plaquetaria inducida por ADP
El segundo grupo de faacutermacos antiplaquetarios se encuentra relacionado con el
adenosindifosfato (ADP) y sus correspondientes receptores P2X P2Y1 y P2Y12 plaquetares1
Los receptores P2Y1 se relacionan con la viacutea de sentildealizacioacuten Gq-PLC-IP3-Ca2+ que inducen
cambios conformacionales en el receptor e inician la agregacioacuten plaquetaria a traveacutes de la
movilizacioacuten del calcio En cambio los receptores P2Y12 tras ser activados por ADP se
acoplan a la proteiacutena G inhibidora (Gi) que inhibe la enzima adenilato ciclasa
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Como consecuencia disminuye la concentracioacuten de AMPc intracelular y se produce una menor
inhibicioacuten de la activacioacuten plaquetaria dependiente del mismo14 Ademaacutes se generan otros
procesos intracelulares como la liberacioacuten del contenido de los graacutenulos siacutentesis de TXA2 y
activacioacuten del receptor de la glucoproteiacutena IIb-IIIa originando una amplificacioacuten de la
agregacioacuten y la estabilizacioacuten del tapoacuten plaquetario27
Seguacuten estudios farmacoloacutegicos la estimulacioacuten de los receptores P2Y1 y P2Y12 es necesaria
para generar la activacioacuten plaquetaria aunque los efectos provocados por el ADP se producen
principalmente sobre los receptores P2Y12 El bloqueo de dicho receptor es fundamental para
inhibir la activacioacuten y agregacioacuten e impedir la formacioacuten del trombo plaquetario27
421 Antagonistas irreversibles del receptor P2Y12 de ADP
4211 Ticlopidina
La ticlopidina pertenece a la familia de las tienopiridinas de primera generacioacuten que inhiben de
manera irreversible la agregacioacuten plaquetaria dependiente del ADP Se administra por viacutea oral
y se caracteriza por una biodisponibilidad elevada14 una unioacuten del 95 a proteiacutenas plasmaacuteticas
entre las que destaca la albuacutemina13 y una semivida breve de 24 a 33 horas20 para la dosis uacutenica
y de hasta 14 diacuteas tras dosis repetidas13 La administracioacuten reiterada del faacutermaco propicia una
disminucioacuten de la expresioacuten de receptores P2Y12 en lugar de una disminucioacuten de la afinidad del
ADP por su receptor11
La ticlopidina es un profaacutermaco que requiere activacioacuten hepaacutetica por el citocromo P-450 dando
lugar a la formacioacuten de su metabolito activo responsable de establecer un puente disulfuro a
traveacutes de su grupo tiol con un residuo libre de cisteiacutena de la regioacuten extracelular del receptor
P2Y121415 Para causar la inhibicioacuten irreversible de dicho receptor se requiere una dosis de
250 mg cada 12 horas Al ser un faacutermaco de comienzo de accioacuten lento (de 3 a 7 diacuteas para
alcanzar su efecto maacuteximo) en ocasiones se emplean dosis iniciales de 500 mg para que su
efecto sea maacutes raacutepido89
Indicaciones terapeacuteuticas Su uso estaacute relacionado con la prevencioacuten secundaria de la
enfermedad cerebrovascular recurrente especialmente en accidente isqueacutemico transitorio
deacuteficit neuroloacutegico isqueacutemico reversible o ictus menor1418 Tambieacuten en la prevencioacuten de
accidentes tromboemboacutelicos coronarios en pacientes con claudicacioacuten intermitente y en
prevencioacuten y correccioacuten de las alteraciones plaquetarias inducidas por hemodiaacutelisis o circuitos
extracorpoacutereos18 Se puede emplear a dosis bajas (100-250 mg diarios) y en combinacioacuten con
AAS en la prevencioacuten de la trombosis de endoproacutetesis coronarias19
Reacciones adversas Debido a sus efectos adversos la ticlopidina es un faacutermaco de
diagnoacutestico hospitalario21 cuyo uso debe limitarse a pacientes que no toleren el AAS o en
quienes haya fracasado el mismo917 Entre sus reacciones adversas destacan los trastornos
hematoloacutegicos como agranulocitosis leucopenia y trombocitopenia lo que ha limitado su uso
A pesar de su baja incidencia (1 caso de cada 1600-4800 pacientes) tras la colocacioacuten de un
stent puede causar siacutendrome hemoliacutetico ureacutemico y puacuterpura trombocitopeacutenica tromboacutetica14 que
revierten tras cesar su administracioacuten Por todo ello la ticlopidina ha sido desbancada por otros
faacutermacos tienopiridiacutenicos181114 aun estando autorizada y comercializada en Espantildea21
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En un 20 de los pacientes causa alteraciones gastrointestinales (naacuteuseas dispepsia y diarrea)
en un 5 hemorragia y en un 1-2 neutropenia grave9111314 Como es un faacutermaco de
eliminacioacuten renal se debe emplear con precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal y por
las alteraciones sanguiacuteneas graves que origina estaacute contraindicado en pacientes con
antecedentes de agranulocitosis leucopenia o trombocitopenia1
4212 Clopidogrel
El clopidogrel es un faacutermaco tienopiridiacutenico de segunda generacioacuten que ha sustituido a la
ticlopidina por ser maacutes potente (8-10 veces) y tener un perfil toxicoloacutegico maacutes seguro
(su incidencia de reacciones adversas sanguiacuteneas es 12 veces menor)11 Ademaacutes presenta una
vida media de aproximadamente 8 horas132028 y un inicio de accioacuten maacutes raacutepido que la
ticlopidina gracias al empleo de una dosis de carga (600-900 mg)2027
El clopidogrel es un profaacutermaco administrado por viacutea oral que se hidroliza por esterasas
intestinales en un 85 El 15 restante sufre un proceso de biotransformacioacuten hepaacutetica por
varias isoformas del citocromo P-4501417 en dos pasos sucesivos destacando la isoforma
CYP2C19 del mismo19 En el primer paso la oxidacioacuten es dependiente de CYP1A2 CYP2B6
y CYP2C19 y en el segundo de CYP2C19 CYP3A4 CYP3A5 y CYP2B626 El metabolito
activo generado (SR 26334) es un derivado carboxiacutelico13 que actuacutea selectivamente sobre el
receptor de ADP plaquetario P2Y12 inhibiendo la agregacioacuten durante toda la vida de la
plaqueta127
Este hecho condiciona que en caso de cirugiacutea programada el paciente deba interrumpir el
tratamiento al menos cinco diacuteas antes de la intervencioacuten1920 Sin embargo en situaciones de
cirugiacutea de urgencia el efecto del faacutermaco se puede revertir mediante transfusioacuten de plaquetas19
Indicaciones terapeacuteuticas Este faacutermaco se emplea en la prevencioacuten secundaria de episodios
vasculares isqueacutemicos como infarto de miocardio ictus o enfermedad arterial perifeacuterica1718 es
decir aplicaciones similares a las del AAS Ha sido autorizado y comercializado en Espantildea
como tratamiento de larga duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21
El clopidogrel se utiliza en monoterapia en accidente cerebrovascular a una dosis de 75 mg
diarios14 como alternativa al AAS en pacientes intolerantes resistentes con episodio vascular
oclusivo previo o enfermedad arterial perifeacuterica sintomaacutetica
Asimismo la combinacioacuten de clopidogrel y AAS estaacute indicada en siacutendrome coronario agudo
sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)9141627 angina inestable1427 tras angioplastia
colocacioacuten de endoproacutetesis coronarias141627 e infarto agudo de miocardio con elevacioacuten del
segmento ST (IAMCEST)927 como muestran varios ensayos cliacutenicos a gran escala141727
Dicha combinacioacuten de faacutermacos se usa inicialmente a una dosis de carga de 300 mg seguida
de una dosis de mantenimiento de 75 mg de clopidogrel19 y dosis bajas de AAS seguacuten las
recomendaciones de julio de 2004 del National Institute for Health Care Excellence (NICE)1
Se emplea en un intervalo miacutenimo de un mes y maacuteximo de un antildeo en pacientes con riesgo
moderado o alto de nuevo episodio cardiovascular114 a expensas de un aumento considerable
del riesgo de hemorragia incluida la gastrointestinal1
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Reacciones adversas Entre otras se encuentran neutropenia y puacuterpura trombocitopeacutenica
tromboacutetica a pesar de ser menos frecuentes que con ticlopidina Tambieacuten se puede producir
diarrea811 exantema8 y rash cutaacuteneo15 Seguacuten el estudio CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin
in Patients at Risk of Ischemic Events) el rash cutaacuteneo aparece en un 026 de pacientes en
tratamiento con clopidogrel frente al 01 en pacientes tratados con AAS15
Resistencia Como sucede con el aacutecido acetilsaliciacutelico la hiporrespuesta al clopidogrel
concierne a varios mecanismos como son baja adherencia al tratamiento dosis inadecuadas
interacciones farmacoloacutegicas factores de riesgo cardiovascular o polimorfismos geneacuteticos24
Una limitacioacuten importante del clopidogrel se basa en su variedad interindividual de respuesta
de manera que la terapia de inhibicioacuten plaquetaria fracasa entre un 5 y un 40 de los pacientes
tratados27 y como consecuencia tiene un mayor riesgo de nuevos episodios cardiovasculares19
Esto se debe a polimorfismos en la isoforma CYP2C19 del citocromo P-450 que interviene en
ambos pasos del proceso de activacioacuten metaboacutelica9 Se da en mayor proporcioacuten en personas
que presentan el alelo CYP2C192 de peacuterdida de funcioacuten2427 comparado con aquellas que
presentan el alelo normal CYP2C191 Otros alelos como CYP2C193 CYP2C194
CYP2C195 entre otros tambieacuten pueden sufrir eventos tromboacuteticos por una deficiente accioacuten
del faacutermaco1423 Por ello se plantea conocer el perfil farmacogeneacutetico de los pacientes tratados
con clopidogrel para revelar aquellos que presenten polimorfismos de menor respuesta al
faacutermaco14 y ante esta situacioacuten recurrir a alternativas terapeacuteuticas como prasugrel o
ticagrelor24
Interacciones Otra limitacioacuten del clopidogrel es su baja respuesta como antiagregante debido
a interacciones farmacoloacutegicas Se ha visto que este hecho es relevante con faacutermacos que se
metabolizan por las mismas viacuteas que el clopidogrel Claro ejemplo de ello son los inhibidores
de la bomba de protones (IBPs) como el omeprazol o esomeprazol empleados a menudo con
el clopidogrel para evitar complicaciones gastrointestinales2326
Seguacuten el estudio OCLA (Omeprazole Clopidogrel Aspirin) el omeprazol disminuye los niveles
del metabolito activo del clopidogrel29 incluso espaciando 12 horas la toma de ambos
medicamentos30 Ademaacutes el omeprazol y el esomeprazol son inhibidores de la isoforma
CYP2C19 lo que aumenta el riesgo de fracaso en la inhibicioacuten plaquetaria23 y de aparicioacuten de
episodios aterotromboacuteticos2729 No existen datos suficientes que muestren incidencia de nuevos
eventos cardiovasculares en pacientes tratados con clopidogrel y otros inhibidores de la bomba
de protones2326
A pesar de que otras isoformas del citocromo P-450 tambieacuten intervienen en la oxidacioacuten del
faacutermaco parece ser que sus polimorfismos no influyen tanto como los de CYP2C19 Sin
embargo un pequentildeo estudio en pacientes tratados con atorvastatina (faacutermaco inhibidor
competitivo de CYP3A4) y sometidos a intervenciones coronarias percutaacuteneas mostroacute un
menor efecto antiagregante del clopidogrel27 Aunque actualmente se desconoce su
trascendencia en resultados cliacutenicos114
4213 Prasugrel
El prasugrel es una tienopiridina de tercera generacioacuten aprobada por la Agencia Espantildeola del
Medicamento en 2009 bajo prescripcioacuten meacutedica121
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A diferencia del clopidogrel todo el prasugrel absorbido se activa metaboacutelicamente14 Para ello
sufre una hidroacutelisis por carboxiesterasas intestinales27 y posteriormente un solo proceso de
oxidacioacuten por CYP3A42028 CYP2B62028 CYP2C9 y CYP2C1928 El metabolito activo
generado una tiolactona23 conocida como R-13872715 presenta una vida media superior a la
del metabolito activo de la ticlopidina y clopidogrel que inhibe irreversiblemente la agregacioacuten
plaquetaria dependiente del receptor P2Y12119 De esta manera la raacutepida produccioacuten del
metabolito activo16 mejora el perfil farmacocineacutetico y farmacodinaacutemico del prasugrel respecto
a las tienopiridinas de generaciones anteriores
Por ello el efecto del prasugrel es maacutes intenso14 completo y con menor variedad interindividual
de respuesta111619202731 Se consigue a menores dosis que los faacutermacos anteriores en concreto
a dosis de mantenimiento de 10 mg al diacutea20 durante 12 meses28 con dosis bajas de AAS1 En
caso de que se necesite una inhibicioacuten maacutes raacutepida se emplea una dosis de carga de 60 mg92028
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Sus aplicaciones cliacutenicas se centran en la
profilaxis de episodios tromboacuteticos arteriales en pacientes sometidos a una intervencioacuten
coronaria percutaacutenea como consecuencia de siacutendromes coronarios agudos127 y
preferiblemente en ausencia de tratamiento anterior con otras tienopiridinas28 Seguacuten el estudio
TRITON-TIMI-38 (Trial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing
Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction) el perfil de paciente
adecuado para este faacutermaco es aquel que ha sufrido un infarto agudo de miocardio con elevacioacuten
del segmento ST o diabeacuteticos242831
No obstante el prasugrel presenta un mayor riesgo de hemorragias graves comparado con el
clopidogrel1627 sobre todo en pacientes con un peso inferior a 60 kg una edad superior a
75 antildeos24 o que padezcan disfuncioacuten renal debieacutendose utilizar con precaucioacuten y a una dosis de
5 mg1431 en ellos Estaacute contraindicado en individuos con accidente isqueacutemico cerebral
previo924 por su mayor probabilidad de sangrado
422 Antagonistas reversibles del receptor P2Y12 de ADP
4221 Ticagrelor
El ticagrelor es el primer faacutermaco de la familia de las ciclopentiltriazolopirimidinas aprobado
por la Agencia Europea del Medicamento en 2010 y autorizado en Espantildea desde 2011121
Se administra por viacutea oral y presenta una semivida plasmaacutetica de 7-85 horas20 Tiene un inicio
de accioacuten raacutepido y causa una inhibicioacuten de la agregacioacuten plaquetaria mayor maacutes predecible14
y menos variable192028 que los antagonistas irreversibles del receptor P2Y122027
Los faacutermacos ciclopentiltriazolopirimidiacutenicos se diferencian de los tienopiridiacutenicos en que
no son profaacutermacos por lo que no precisan de conversioacuten metaboacutelica15 sino que actuacutean como
antagonistas directos de los receptores P2Y12 de ADP11927 Su efecto es reversible y
no repercute en la vida de las plaquetas recuperaacutendose la agregacioacuten plaquetaria normal tras
3-5 diacuteas en lugar de 7-10 diacuteas como en las tienopiridinas2028
Otra ventaja del ticagrelor es su viacutea de excrecioacuten (no mayoritariamente renal puesto que
tambieacuten se elimina por heces) de manera que no es necesario reducir su dosis en caso de
pacientes con insuficiencia renal1928
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Indicaciones terapeacuteuticas El ticagrelor constituye una nueva opcioacuten en la prevencioacuten de
episodios aterotromboacuteticos en pacientes con siacutendrome coronario agudo116 seguacuten el ensayo
cliacutenico de fase III PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes)272831 a una dosis de
90 mg cada 12 horas y con dosis bajas de AAS hasta un maacuteximo de un antildeo2028
Reacciones adversas Este faacutermaco se asocia con mayor tasa de sangrado (no relacionado con
bypass coronario27 por lo que se desaconseja su uso en pacientes con historia previa de
hemorragia intracraneal) disnea2831 aumento de los valores de creatinina y aacutecido uacuterico
seacutericos27 siacutencope28 y pausas ventriculares superiores o iguales a 3 segundos2728
4222 Cangrelor
El cangrelor es una ciclopentiltriazolopirimidina de uso hospitalario21 cuyo objetivo es
disminuir la incidencia de episodios tromboacuteticos cardiovasculares1 Fue autorizada en Espantildea
en 2018 tras su aprobacioacuten por la Agencia Europea del Medicamento en 201521 Como es un
faacutermaco de administracioacuten intravenosa27 a dosis de 4 μgkgmin no sufre efecto de primer paso
hepaacutetico (conversioacuten metaboacutelica) teniendo que ser activo en el momento que se administra Su
vida media es breve (entre 2 y 5 minutos)2028 al ser raacutepidamente desactivado por
ectonucleotidasas plasmaacuteticas27 y recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria entre 1-2 horas despueacutes
de suspender el goteo intravenoso19
Por su estructura el cangrelor genera una inhibicioacuten plaquetaria elevada potente y reversible
en los receptores P2Y122027 Estaacute indicado en pacientes que necesitan una intervencioacuten
coronaria percutaacutenea en situaciones de raacutepida inhibicioacuten plaquetaria128 en pacientes intubados
o con alteraciones digestivas como eacutemesis frecuente19 Se emplea con AAS a dosis bajas y es
de gran intereacutes en aquellos pacientes sin tratamiento actual con otros antagonistas de los
receptores P2Y12 de ADP o cuando eacutestos no esteacuten disponibles1
4223 Elinogrel
El elinogrel es un faacutermaco que actualmente estaacute en ensayo cliacutenico1 por lo que auacuten no estaacute
autorizado ni comercializado en Espantildea Dentro de los inhibidores directos y reversibles del
receptor P2Y12 se encuadra en la familia de las sulfonilureas32 Se caracteriza por
administrarse a diferencia de los faacutermacos anteriores por viacutea oral o intravenosa siendo su vida
media de 12 a 14 horas y de 50 minutos respectivamente202732 En el caso de la foacutermula
intravenosa las plaquetas recuperan su actividad al cabo de 24 horas32 de modo que podriacutea ser
una nueva alternativa terapeacuteutica en pacientes con enfermedad coronaria estable que responden
mal al clopidogrel27
43 Faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa
La exposicioacuten y activacioacuten de la glicoproteiacutena IIb-IIIa favorece la formacioacuten del agregado
plaquetario independientemente del estiacutemulo por el que se haya iniciado dicha activacioacuten y
bloqueando el uacuteltimo paso del proceso tromboacutetico132 Constituyen una diana terapeacuteutica de
gran intereacutes en siacutendromes coronarios agudos15 o en circunstancias que precisen de una raacutepida
intervencioacuten coronaria percutaacutenea1
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Actualmente los faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa comercializados se
administran por viacutea intravenosa Las formas farmaceacuteuticas orales se encuentran en diversas
etapas de desarrollo cliacutenico9
431 Abciximab
El abciximab es un fragmento Fab de un anticuerpo monoclonal de origen murino y
humanizado814 que actuacutea de forma irreversible sobre el receptor Gp IIb-IIIa plaquetario con
una alta afinidad y baja velocidad de disociacioacuten11 Ademaacutes interfiere en la unioacuten del
fibrinoacutegeno y del factor de von Willebrand32 evitando la formacioacuten del agregado plaquetario13
No presenta especificidad por la integrina αIIbβ31432 por lo que tambieacuten se vincula con el
receptor de vitronectina plaquetario (integrina ανβ3)913 y con otros receptores de ceacutelulas
endoteliales miocitos del muacutesculo liso y gloacutebulos blancos (receptor leucocitario Mac-1)32
Es un faacutermaco intravenoso de uso hospitalario que fue revocado en 2019 y en la actualidad
no estaacute comercializado21 El abciximab sigue una farmacocineacutetica bicompartimental13
la fraccioacuten del faacutermaco no unida al receptor presenta una vida media breve en torno a 15-30
minutos20 mientras que la semivida de la fraccioacuten unida al receptor es superior mantenieacutendose
asiacute la antiagregacioacuten durante 4-6 diacuteas11332 tras interrumpir la infusioacuten intravenosa Debido a
sus caracteriacutesticas farmacocineacuteticas su efecto es difiacutecil de revertir por lo que en situaciones de
hemorragia grave o cirugiacutea de urgencia se recurre a la transfusioacuten de plaquetas131432
Indicaciones terapeacuteuticas El abciximab fue autorizado como antiagregante plaquetario en
intervenciones coronarias percutaacuteneas en pacientes de alto riesgo19 con o sin colocacioacuten de
endoproacutetesis Se emplea en inyeccioacuten en bolo a razoacuten de 025 mgkg seguido de un goteo de
0125 μgkgmin durante 12 horas1420 y en combinacioacuten con AAS y heparina1817 en la
prevencioacuten de obstruccioacuten vascular tras angioplastia1618
Reacciones adversas Se ha observado que un 5 de los pacientes tratados con abciximab han
desarrollado anticuerpos frente al faacutermaco a partir de las 4-6 semanas de su administracioacuten13
debido a su capacidad inmunogeacutenica832
Sin embargo su efecto secundario maacutes destacado es el aumento del riesgo de hemorragia114
siendo necesario un estrecho control de los paraacutemetros plaquetarios1 Al igual que en las
tienopiridinas la trombocitopenia aparece en una proporcioacuten entre 1-5 de los pacientes
tratados con abciximab debido a la aparicioacuten de neoepitopos inducidos por este faacutermaco14
aunque revierte despueacutes de transfusioacuten plaquetaria1315
432 Eptifibatida y Tirofibaacuten
Otros inhibidores del receptor IIb-IIIa son las moleacuteculas intravenosas sinteacuteticas eptifibatida y
tirofibaacuten de uso hospitalario y autorizadas y comercializadas en Espantildea desde 199921 Son
faacutermacos antagonistas de tipo competitivo reversibles y de bajo peso molecular basados en las
secuencias de aminoaacutecidos caracteriacutesticas del fibrinoacutegeno113 Concretamente eptifibatida es un
heptapeacuteptido ciacuteclico anaacutelogo a la cadena δ del fibrinoacutegeno9 que presenta la secuencia KGD
(lisina-glicina-aacutecido aspaacutertico) en lugar de la RGD (arginina-glicina-aacutecido aspaacutertico) del
fibrinoacutegeno131432 En cambio tirofibaacuten es una moleacutecula no peptiacutedica que mimetiza la secuencia
RGD14
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Ambos son faacutermacos especiacuteficos con alta afinidad y elevada velocidad de disociacioacuten de la
glicoproteiacutena IIb-IIIa11 sin afectar al receptor de vitronectina como sucediacutea con el
abciximab914
Presentan una semivida plasmaacutetica de dos horas20 y como sus efectos son dosis-dependientes
es necesaria una perfusioacuten continua viacutea intravenosa32 La inhibicioacuten plaquetaria disminuye tras
interrumpir la administracioacuten del faacutermaco recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria normal a partir
de 4-6 horas Asimismo su efecto es dependiente de la concentracioacuten plasmaacutetica1 y faacutecilmente
reversible tras infusioacuten de plaquetas en pacientes con funcioacuten hepaacutetica y renal normales13
Indicaciones terapeacuteuticas Similares a las del abciximab ya que se emplea en pacientes que
padecen siacutendromes coronarios agudos sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)17 y en
intervencioacuten coronaria percutaacutenea junto con AAS y heparina81416 Eptifibatida se usa a una
dosis de carga de 180 μgkg seguida de una administracioacuten endovenosa lenta de 2 μgkgmin20
hasta un maacuteximo de 96 horas1417 En cambio tirofibaacuten se utiliza inicialmente en un bolo de
04 μgkgmin durante 30 minutos y con una dosis de mantenimiento de 01 mgkgmin20 de
12 a 24 horas tras angioplastia1417
Reacciones adversas Semejantes a las del abciximab salvo la capacidad inmunogeacutenica puesto
que son moleacuteculas sinteacuteticas Son faacutermacos eliminados por viacutea urinaria y a diferencia del
abciximab14 se debe tener precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal ya que disminuye
su aclaramiento renal y aumenta su vida media plasmaacutetica15
44 Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc)
Dentro de los faacutermacos relacionados con el AMPc se encuentran los inhibidores de la enzima
fosfodiesterasa y los moduladores de la ciclasa19
441 Inhibidores de fosfodiesterasas
La enzima fosfodiesterasa (PDE) cataliza la conversioacuten del AMPc y GMPc en sus respectivas
moleacuteculas no ciacuteclicas En las plaquetas se expresan las isoformas PDE-2 PDE-3 y PDE-5 Las
dos primeras actuacutean sobre el AMPc y el GMPc mientras que PDE-5 hidroliza uacutenicamente el
GMPc1
4411 Dipiridamol
El dipiridamol es un derivado pirimidiacutenico oral con propiedades vasodilatadoras a nivel
coronario y con cierto efecto antiagregante plaquetario13
Su mecanismo de accioacuten es muacuteltiple
1 Inhibicioacuten de la enzima fosfodiesterasa cuya consecuencia es un aumento de la
concentracioacuten intracelular de AMPc y GMPc1914
2 Bloqueo de la captacioacuten de adenosina A2 endotelial plaquetaria y eritrociacutetica914
De esta manera se genera un aumento local de la concentracioacuten de adenosina A2 que
estimula la enzima adenilato ciclasa plaquetaria y como resultado produce un aumento
de AMPc11517
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Sea por un mecanismo u otro la elevacioacuten de los niveles de AMPc plaquetario estimula la
siacutentesis de prostaciclina (mediada por la enzima adenilato ciclasa) que interfiere en el proceso
de agregacioacuten plaquetaria13
Indicaciones terapeacuteuticas El dipiridamol no se emplea en monoterapia ya que su efecto
antiagregante se obtiene a altas dosis Por ello en lugar de actuar como inhibidor actuacutea como
modulador de la agregacioacuten plaquetaria en combinacioacuten con otros faacutermacos que intervienen en
la hemostasia11 Se utiliza combinado con AAS a dosis bajas para la prevencioacuten secundaria de
isquemia en accidentes cerebrovasculares891720 Tambieacuten estaacute indicado en la prevencioacuten de
eventos tromboacuteticos en pacientes con proacutetesis valvulares cardiacuteacas o bypass coronarios
(superficies diferentes al endotelio vascular) junto con AAS16 o anticoagulantes orales19141718
Reacciones adversas Se deben principalmente a sus efectos vasodilatadores como la cefalea
generalmente autolimitada811
4412 Cilostazol
El cilostazol es un inhibidor selectivo del subtipo cardiovascular de la fosfodiesterasa III (PDE-
3A)15 Por su mecanismo de accioacuten aumenta los niveles de AMPc disminuye los niveles de
calcio intracelular y favorece la vasodilatacioacuten91617
Se trata de un faacutermaco de diagnoacutestico hospitalario21 desde 2013 como consecuencia de una
serie de reacciones adversas cardiovasculares y hemorraacutegicas recogidas por el Sistema Espantildeol
de Farmacovigilancia1 Es activo por viacutea oral con una semivida de 11 horas y una pauta
posoloacutegica de 100 mg dos veces al diacutea20 Se metaboliza por CYP3A4 y CYP2C19 originando
un metabolito anhidro y el 4rsquo-trans-hidroxi-cilostazol con unas potencias de hasta siete y cinco
veces superior respectivamente en comparacioacuten con el cilostazol23
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Por su efecto vasodilatador mejora la
sintomatologiacutea de las extremidades inferiores de pacientes con claudicacioacuten intermitente191720
Sus reacciones adversas son generalmente infrecuentes aunque destaca la cefalea asociada al
efecto vasodilatador las palpitaciones y la diarrea15
442 Moduladores de ciclasas
La prostaciclina y el oacutexido niacutetrico son moduladores de ciclasas propios del organismo que
catalizan la conversioacuten de ATP y GMP en AMPc y GMPc respectivamente Por ello se han
desarrollado anaacutelogos de prostaciclina con potente efecto vasodilatador1
4421 Epoprostenol
La prostaciclina sinteacutetica I2 conocida como epoprostenol es un faacutermaco intravenoso20 de uso
hospitalario21 que actuacutea sobre los receptores de prostanoides fosfato situados en el endotelio
vascular y en las plaquetas8 estimulando la enzima adenilato ciclasa Como consecuencia se
produce un aumento del AMPc intraplaquetario11 y la consiguiente vasodilatacioacuten e inhibicioacuten
de la agregacioacuten plaquetaria
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Presenta una vida media de tres minutos aproximadamente20 y como en condiciones
fisioloacutegicas es inestable se debe administrar en infusioacuten intravenosa continua8 a una dosis de
2-4 ngkgmin20
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Se emplea principalmente para el
tratamiento de la hipertensioacuten pulmonar Sin embargo es una alternativa a la heparina cuando
estaacute contraindicada para evitar la formacioacuten de trombos durante la hemodiaacutelisis11720 Debido a
su potente efecto vasodilatador puede causar reacciones adversas tales como cefalea
rubefaccioacuten8 eritema18 hipotensioacuten y taquicardia compensadora118
4422 Iloprost
El iloprost es un anaacutelogo de prostaciclina maacutes estable que el epoprostenol1117 pero con el
mismo mecanismo de accioacuten Se utiliza en menor dosis a razoacuten de 05 ngkgmin20 Entre sus
aplicaciones cliacutenicas destaca el tratamiento de la tromboangeitis obliterante (enfermedad de
Buerger) y arteriopatiacutea perifeacuterica en situaciones donde esteacute contraindicada la revascularizacioacuten
en el siacutendrome de Raynaud1617 como sustituto de la heparina en teacutecnicas de depuracioacuten
extrarrenal20 y en la prevencioacuten e incluso curacioacuten de uacutelceras digitales16
5 CONCLUSIONES
El aacutecido acetilsaliciacutelico yo el clopidogrel son los faacutermacos de eleccioacuten en el tratamiento y la
prevencioacuten secundaria de accidentes arteriales tromboacuteticos Sin embargo un porcentaje
destacado de pacientes sufren nuevos eventos cardiovasculares o cerebrovasculares a pesar del
correcto cumplimiento de la terapia pautada por lo que son necesarios nuevos estudios que
permitan acotar el intervalo de pacientes afectados Ante esta situacioacuten de resistencia se recurre
a otras opciones terapeacuteuticas como la combinacioacuten de distintos principios activos o a los nuevos
antagonistas del receptor P2Y12 (prasugrel ticagrelor y cangrelor)
Por ello es preciso realizar ensayos cliacutenicos que comparen la eficacia y seguridad de los nuevos
faacutermacos desarrollados con respecto a sus predecesores asiacute como seguir investigando dianas
farmacoloacutegicas que inhiban selectivamente el proceso de agregacioacuten plaquetaria a menores
dosis efectivas y sin aumentar (o con el miacutenimo) el riesgo de sangrado
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Interacciones El riesgo de sangrado y sus complicaciones puede aumentar con el uso
concomitante de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) como el ibuprofeno indometacina
ketoprofeno o naproxeno22 El ibuprofeno es un inhibidor reversible de la COX e interfiere en
la unioacuten del AAS a su diana produciendo una interaccioacuten de tipo farmacodinaacutemico De esta
manera cuando el ibuprofeno se libera la COX ya no puede ser inhibida porque gran parte del
AAS se ha eliminado por su corta vida media siendo menos eficaz como cardioprotector23
Al ser un AINE el ibuprofeno tambieacuten potencia el efecto gastrolesivo del AAS Como
alternativa en pacientes de alto riesgo cardiovascular se deben emplear analgeacutesicos que no
afecten a la agregacion plaquetaria por ejemplo paracetamol
412 Triflusal
El triflusal es un faacutermaco de investigacioacuten espantildeola16 y anaacutelogo del AAS que presenta un grupo
trifluorometano en su estructura1115 Carece de actividad analgeacutesica antiinflamatoria y
antipireacutetica pero al igual que el AAS inhibe selectivamente la COX-1171820 sin afectar al
metabolismo del aacutecido araquidoacutenico en las ceacutelulas endoteliales119 Ademaacutes inhibe la
fosfodiesterasa del adenosinmonofosfato ciacuteclico (AMPc) y del guanosinmonofosfato ciacuteclico
(GMPc) limitando la movilizacioacuten de calcio y la agregacioacuten plaquetaria dependiente de los
mismos15171920 Asimismo el triflusal estimula la enzima oacutexido niacutetrico sintasa que aumenta la
produccioacuten de oacutexido niacutetrico con efecto vasodilatador y antiagregante en mayor proporcioacuten que
el AAS19
El triflusal por su mecanismo de accioacuten muacuteltiple presenta un perfil terapeacuteutico similar al del
AAS pero con un perfil de seguridad maacutes favorable1719 Se administra por viacutea oral con una
biodisponibilidad superior al 80 y una unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticas del 100 Su vida media
es 05 horas ya que se metaboliza raacutepidamente a aacutecido 2-hidroxi-4-trifluorometilbenzoico
(HTB)1115 por desacetilacioacuten El HTB generado es un metabolito activo con accioacuten
antiagregante y semivida superior a las 24 horas que potencia el efecto del triflusal19
mantenieacutendose a partir de los 8-10 diacuteas de tratamiento1
Indicaciones terapeacuteuticas El triflusal se emplea en la prevencioacuten secundaria de enfermedades
isqueacutemicas cardiovasculares cerebrovasculares y arteriales perifeacutericas en situaciones de
resistencia al AAS o en pacientes geriaacutetricos115 y a una dosis de mantenimiento de 300-600
mg al diacutea11718 Ha sido autorizado y comercializado en Espantildea como tratamiento de larga
duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21
Reacciones adversas Similares a las del aacutecido acetilsaliciacutelico y otros AINEs11 Sin embargo
diferentes estudios sentildealan que el triflusal provoca menor incidencia de hemorragia y mayor de
dispepsia113 Algunos autores sentildealan que tambieacuten puede ocasionar fotosensibilidad15
42 Faacutermacos inhibidores de la agregacioacuten plaquetaria inducida por ADP
El segundo grupo de faacutermacos antiplaquetarios se encuentra relacionado con el
adenosindifosfato (ADP) y sus correspondientes receptores P2X P2Y1 y P2Y12 plaquetares1
Los receptores P2Y1 se relacionan con la viacutea de sentildealizacioacuten Gq-PLC-IP3-Ca2+ que inducen
cambios conformacionales en el receptor e inician la agregacioacuten plaquetaria a traveacutes de la
movilizacioacuten del calcio En cambio los receptores P2Y12 tras ser activados por ADP se
acoplan a la proteiacutena G inhibidora (Gi) que inhibe la enzima adenilato ciclasa
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Como consecuencia disminuye la concentracioacuten de AMPc intracelular y se produce una menor
inhibicioacuten de la activacioacuten plaquetaria dependiente del mismo14 Ademaacutes se generan otros
procesos intracelulares como la liberacioacuten del contenido de los graacutenulos siacutentesis de TXA2 y
activacioacuten del receptor de la glucoproteiacutena IIb-IIIa originando una amplificacioacuten de la
agregacioacuten y la estabilizacioacuten del tapoacuten plaquetario27
Seguacuten estudios farmacoloacutegicos la estimulacioacuten de los receptores P2Y1 y P2Y12 es necesaria
para generar la activacioacuten plaquetaria aunque los efectos provocados por el ADP se producen
principalmente sobre los receptores P2Y12 El bloqueo de dicho receptor es fundamental para
inhibir la activacioacuten y agregacioacuten e impedir la formacioacuten del trombo plaquetario27
421 Antagonistas irreversibles del receptor P2Y12 de ADP
4211 Ticlopidina
La ticlopidina pertenece a la familia de las tienopiridinas de primera generacioacuten que inhiben de
manera irreversible la agregacioacuten plaquetaria dependiente del ADP Se administra por viacutea oral
y se caracteriza por una biodisponibilidad elevada14 una unioacuten del 95 a proteiacutenas plasmaacuteticas
entre las que destaca la albuacutemina13 y una semivida breve de 24 a 33 horas20 para la dosis uacutenica
y de hasta 14 diacuteas tras dosis repetidas13 La administracioacuten reiterada del faacutermaco propicia una
disminucioacuten de la expresioacuten de receptores P2Y12 en lugar de una disminucioacuten de la afinidad del
ADP por su receptor11
La ticlopidina es un profaacutermaco que requiere activacioacuten hepaacutetica por el citocromo P-450 dando
lugar a la formacioacuten de su metabolito activo responsable de establecer un puente disulfuro a
traveacutes de su grupo tiol con un residuo libre de cisteiacutena de la regioacuten extracelular del receptor
P2Y121415 Para causar la inhibicioacuten irreversible de dicho receptor se requiere una dosis de
250 mg cada 12 horas Al ser un faacutermaco de comienzo de accioacuten lento (de 3 a 7 diacuteas para
alcanzar su efecto maacuteximo) en ocasiones se emplean dosis iniciales de 500 mg para que su
efecto sea maacutes raacutepido89
Indicaciones terapeacuteuticas Su uso estaacute relacionado con la prevencioacuten secundaria de la
enfermedad cerebrovascular recurrente especialmente en accidente isqueacutemico transitorio
deacuteficit neuroloacutegico isqueacutemico reversible o ictus menor1418 Tambieacuten en la prevencioacuten de
accidentes tromboemboacutelicos coronarios en pacientes con claudicacioacuten intermitente y en
prevencioacuten y correccioacuten de las alteraciones plaquetarias inducidas por hemodiaacutelisis o circuitos
extracorpoacutereos18 Se puede emplear a dosis bajas (100-250 mg diarios) y en combinacioacuten con
AAS en la prevencioacuten de la trombosis de endoproacutetesis coronarias19
Reacciones adversas Debido a sus efectos adversos la ticlopidina es un faacutermaco de
diagnoacutestico hospitalario21 cuyo uso debe limitarse a pacientes que no toleren el AAS o en
quienes haya fracasado el mismo917 Entre sus reacciones adversas destacan los trastornos
hematoloacutegicos como agranulocitosis leucopenia y trombocitopenia lo que ha limitado su uso
A pesar de su baja incidencia (1 caso de cada 1600-4800 pacientes) tras la colocacioacuten de un
stent puede causar siacutendrome hemoliacutetico ureacutemico y puacuterpura trombocitopeacutenica tromboacutetica14 que
revierten tras cesar su administracioacuten Por todo ello la ticlopidina ha sido desbancada por otros
faacutermacos tienopiridiacutenicos181114 aun estando autorizada y comercializada en Espantildea21
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En un 20 de los pacientes causa alteraciones gastrointestinales (naacuteuseas dispepsia y diarrea)
en un 5 hemorragia y en un 1-2 neutropenia grave9111314 Como es un faacutermaco de
eliminacioacuten renal se debe emplear con precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal y por
las alteraciones sanguiacuteneas graves que origina estaacute contraindicado en pacientes con
antecedentes de agranulocitosis leucopenia o trombocitopenia1
4212 Clopidogrel
El clopidogrel es un faacutermaco tienopiridiacutenico de segunda generacioacuten que ha sustituido a la
ticlopidina por ser maacutes potente (8-10 veces) y tener un perfil toxicoloacutegico maacutes seguro
(su incidencia de reacciones adversas sanguiacuteneas es 12 veces menor)11 Ademaacutes presenta una
vida media de aproximadamente 8 horas132028 y un inicio de accioacuten maacutes raacutepido que la
ticlopidina gracias al empleo de una dosis de carga (600-900 mg)2027
El clopidogrel es un profaacutermaco administrado por viacutea oral que se hidroliza por esterasas
intestinales en un 85 El 15 restante sufre un proceso de biotransformacioacuten hepaacutetica por
varias isoformas del citocromo P-4501417 en dos pasos sucesivos destacando la isoforma
CYP2C19 del mismo19 En el primer paso la oxidacioacuten es dependiente de CYP1A2 CYP2B6
y CYP2C19 y en el segundo de CYP2C19 CYP3A4 CYP3A5 y CYP2B626 El metabolito
activo generado (SR 26334) es un derivado carboxiacutelico13 que actuacutea selectivamente sobre el
receptor de ADP plaquetario P2Y12 inhibiendo la agregacioacuten durante toda la vida de la
plaqueta127
Este hecho condiciona que en caso de cirugiacutea programada el paciente deba interrumpir el
tratamiento al menos cinco diacuteas antes de la intervencioacuten1920 Sin embargo en situaciones de
cirugiacutea de urgencia el efecto del faacutermaco se puede revertir mediante transfusioacuten de plaquetas19
Indicaciones terapeacuteuticas Este faacutermaco se emplea en la prevencioacuten secundaria de episodios
vasculares isqueacutemicos como infarto de miocardio ictus o enfermedad arterial perifeacuterica1718 es
decir aplicaciones similares a las del AAS Ha sido autorizado y comercializado en Espantildea
como tratamiento de larga duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21
El clopidogrel se utiliza en monoterapia en accidente cerebrovascular a una dosis de 75 mg
diarios14 como alternativa al AAS en pacientes intolerantes resistentes con episodio vascular
oclusivo previo o enfermedad arterial perifeacuterica sintomaacutetica
Asimismo la combinacioacuten de clopidogrel y AAS estaacute indicada en siacutendrome coronario agudo
sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)9141627 angina inestable1427 tras angioplastia
colocacioacuten de endoproacutetesis coronarias141627 e infarto agudo de miocardio con elevacioacuten del
segmento ST (IAMCEST)927 como muestran varios ensayos cliacutenicos a gran escala141727
Dicha combinacioacuten de faacutermacos se usa inicialmente a una dosis de carga de 300 mg seguida
de una dosis de mantenimiento de 75 mg de clopidogrel19 y dosis bajas de AAS seguacuten las
recomendaciones de julio de 2004 del National Institute for Health Care Excellence (NICE)1
Se emplea en un intervalo miacutenimo de un mes y maacuteximo de un antildeo en pacientes con riesgo
moderado o alto de nuevo episodio cardiovascular114 a expensas de un aumento considerable
del riesgo de hemorragia incluida la gastrointestinal1
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Reacciones adversas Entre otras se encuentran neutropenia y puacuterpura trombocitopeacutenica
tromboacutetica a pesar de ser menos frecuentes que con ticlopidina Tambieacuten se puede producir
diarrea811 exantema8 y rash cutaacuteneo15 Seguacuten el estudio CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin
in Patients at Risk of Ischemic Events) el rash cutaacuteneo aparece en un 026 de pacientes en
tratamiento con clopidogrel frente al 01 en pacientes tratados con AAS15
Resistencia Como sucede con el aacutecido acetilsaliciacutelico la hiporrespuesta al clopidogrel
concierne a varios mecanismos como son baja adherencia al tratamiento dosis inadecuadas
interacciones farmacoloacutegicas factores de riesgo cardiovascular o polimorfismos geneacuteticos24
Una limitacioacuten importante del clopidogrel se basa en su variedad interindividual de respuesta
de manera que la terapia de inhibicioacuten plaquetaria fracasa entre un 5 y un 40 de los pacientes
tratados27 y como consecuencia tiene un mayor riesgo de nuevos episodios cardiovasculares19
Esto se debe a polimorfismos en la isoforma CYP2C19 del citocromo P-450 que interviene en
ambos pasos del proceso de activacioacuten metaboacutelica9 Se da en mayor proporcioacuten en personas
que presentan el alelo CYP2C192 de peacuterdida de funcioacuten2427 comparado con aquellas que
presentan el alelo normal CYP2C191 Otros alelos como CYP2C193 CYP2C194
CYP2C195 entre otros tambieacuten pueden sufrir eventos tromboacuteticos por una deficiente accioacuten
del faacutermaco1423 Por ello se plantea conocer el perfil farmacogeneacutetico de los pacientes tratados
con clopidogrel para revelar aquellos que presenten polimorfismos de menor respuesta al
faacutermaco14 y ante esta situacioacuten recurrir a alternativas terapeacuteuticas como prasugrel o
ticagrelor24
Interacciones Otra limitacioacuten del clopidogrel es su baja respuesta como antiagregante debido
a interacciones farmacoloacutegicas Se ha visto que este hecho es relevante con faacutermacos que se
metabolizan por las mismas viacuteas que el clopidogrel Claro ejemplo de ello son los inhibidores
de la bomba de protones (IBPs) como el omeprazol o esomeprazol empleados a menudo con
el clopidogrel para evitar complicaciones gastrointestinales2326
Seguacuten el estudio OCLA (Omeprazole Clopidogrel Aspirin) el omeprazol disminuye los niveles
del metabolito activo del clopidogrel29 incluso espaciando 12 horas la toma de ambos
medicamentos30 Ademaacutes el omeprazol y el esomeprazol son inhibidores de la isoforma
CYP2C19 lo que aumenta el riesgo de fracaso en la inhibicioacuten plaquetaria23 y de aparicioacuten de
episodios aterotromboacuteticos2729 No existen datos suficientes que muestren incidencia de nuevos
eventos cardiovasculares en pacientes tratados con clopidogrel y otros inhibidores de la bomba
de protones2326
A pesar de que otras isoformas del citocromo P-450 tambieacuten intervienen en la oxidacioacuten del
faacutermaco parece ser que sus polimorfismos no influyen tanto como los de CYP2C19 Sin
embargo un pequentildeo estudio en pacientes tratados con atorvastatina (faacutermaco inhibidor
competitivo de CYP3A4) y sometidos a intervenciones coronarias percutaacuteneas mostroacute un
menor efecto antiagregante del clopidogrel27 Aunque actualmente se desconoce su
trascendencia en resultados cliacutenicos114
4213 Prasugrel
El prasugrel es una tienopiridina de tercera generacioacuten aprobada por la Agencia Espantildeola del
Medicamento en 2009 bajo prescripcioacuten meacutedica121
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A diferencia del clopidogrel todo el prasugrel absorbido se activa metaboacutelicamente14 Para ello
sufre una hidroacutelisis por carboxiesterasas intestinales27 y posteriormente un solo proceso de
oxidacioacuten por CYP3A42028 CYP2B62028 CYP2C9 y CYP2C1928 El metabolito activo
generado una tiolactona23 conocida como R-13872715 presenta una vida media superior a la
del metabolito activo de la ticlopidina y clopidogrel que inhibe irreversiblemente la agregacioacuten
plaquetaria dependiente del receptor P2Y12119 De esta manera la raacutepida produccioacuten del
metabolito activo16 mejora el perfil farmacocineacutetico y farmacodinaacutemico del prasugrel respecto
a las tienopiridinas de generaciones anteriores
Por ello el efecto del prasugrel es maacutes intenso14 completo y con menor variedad interindividual
de respuesta111619202731 Se consigue a menores dosis que los faacutermacos anteriores en concreto
a dosis de mantenimiento de 10 mg al diacutea20 durante 12 meses28 con dosis bajas de AAS1 En
caso de que se necesite una inhibicioacuten maacutes raacutepida se emplea una dosis de carga de 60 mg92028
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Sus aplicaciones cliacutenicas se centran en la
profilaxis de episodios tromboacuteticos arteriales en pacientes sometidos a una intervencioacuten
coronaria percutaacutenea como consecuencia de siacutendromes coronarios agudos127 y
preferiblemente en ausencia de tratamiento anterior con otras tienopiridinas28 Seguacuten el estudio
TRITON-TIMI-38 (Trial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing
Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction) el perfil de paciente
adecuado para este faacutermaco es aquel que ha sufrido un infarto agudo de miocardio con elevacioacuten
del segmento ST o diabeacuteticos242831
No obstante el prasugrel presenta un mayor riesgo de hemorragias graves comparado con el
clopidogrel1627 sobre todo en pacientes con un peso inferior a 60 kg una edad superior a
75 antildeos24 o que padezcan disfuncioacuten renal debieacutendose utilizar con precaucioacuten y a una dosis de
5 mg1431 en ellos Estaacute contraindicado en individuos con accidente isqueacutemico cerebral
previo924 por su mayor probabilidad de sangrado
422 Antagonistas reversibles del receptor P2Y12 de ADP
4221 Ticagrelor
El ticagrelor es el primer faacutermaco de la familia de las ciclopentiltriazolopirimidinas aprobado
por la Agencia Europea del Medicamento en 2010 y autorizado en Espantildea desde 2011121
Se administra por viacutea oral y presenta una semivida plasmaacutetica de 7-85 horas20 Tiene un inicio
de accioacuten raacutepido y causa una inhibicioacuten de la agregacioacuten plaquetaria mayor maacutes predecible14
y menos variable192028 que los antagonistas irreversibles del receptor P2Y122027
Los faacutermacos ciclopentiltriazolopirimidiacutenicos se diferencian de los tienopiridiacutenicos en que
no son profaacutermacos por lo que no precisan de conversioacuten metaboacutelica15 sino que actuacutean como
antagonistas directos de los receptores P2Y12 de ADP11927 Su efecto es reversible y
no repercute en la vida de las plaquetas recuperaacutendose la agregacioacuten plaquetaria normal tras
3-5 diacuteas en lugar de 7-10 diacuteas como en las tienopiridinas2028
Otra ventaja del ticagrelor es su viacutea de excrecioacuten (no mayoritariamente renal puesto que
tambieacuten se elimina por heces) de manera que no es necesario reducir su dosis en caso de
pacientes con insuficiencia renal1928
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Indicaciones terapeacuteuticas El ticagrelor constituye una nueva opcioacuten en la prevencioacuten de
episodios aterotromboacuteticos en pacientes con siacutendrome coronario agudo116 seguacuten el ensayo
cliacutenico de fase III PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes)272831 a una dosis de
90 mg cada 12 horas y con dosis bajas de AAS hasta un maacuteximo de un antildeo2028
Reacciones adversas Este faacutermaco se asocia con mayor tasa de sangrado (no relacionado con
bypass coronario27 por lo que se desaconseja su uso en pacientes con historia previa de
hemorragia intracraneal) disnea2831 aumento de los valores de creatinina y aacutecido uacuterico
seacutericos27 siacutencope28 y pausas ventriculares superiores o iguales a 3 segundos2728
4222 Cangrelor
El cangrelor es una ciclopentiltriazolopirimidina de uso hospitalario21 cuyo objetivo es
disminuir la incidencia de episodios tromboacuteticos cardiovasculares1 Fue autorizada en Espantildea
en 2018 tras su aprobacioacuten por la Agencia Europea del Medicamento en 201521 Como es un
faacutermaco de administracioacuten intravenosa27 a dosis de 4 μgkgmin no sufre efecto de primer paso
hepaacutetico (conversioacuten metaboacutelica) teniendo que ser activo en el momento que se administra Su
vida media es breve (entre 2 y 5 minutos)2028 al ser raacutepidamente desactivado por
ectonucleotidasas plasmaacuteticas27 y recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria entre 1-2 horas despueacutes
de suspender el goteo intravenoso19
Por su estructura el cangrelor genera una inhibicioacuten plaquetaria elevada potente y reversible
en los receptores P2Y122027 Estaacute indicado en pacientes que necesitan una intervencioacuten
coronaria percutaacutenea en situaciones de raacutepida inhibicioacuten plaquetaria128 en pacientes intubados
o con alteraciones digestivas como eacutemesis frecuente19 Se emplea con AAS a dosis bajas y es
de gran intereacutes en aquellos pacientes sin tratamiento actual con otros antagonistas de los
receptores P2Y12 de ADP o cuando eacutestos no esteacuten disponibles1
4223 Elinogrel
El elinogrel es un faacutermaco que actualmente estaacute en ensayo cliacutenico1 por lo que auacuten no estaacute
autorizado ni comercializado en Espantildea Dentro de los inhibidores directos y reversibles del
receptor P2Y12 se encuadra en la familia de las sulfonilureas32 Se caracteriza por
administrarse a diferencia de los faacutermacos anteriores por viacutea oral o intravenosa siendo su vida
media de 12 a 14 horas y de 50 minutos respectivamente202732 En el caso de la foacutermula
intravenosa las plaquetas recuperan su actividad al cabo de 24 horas32 de modo que podriacutea ser
una nueva alternativa terapeacuteutica en pacientes con enfermedad coronaria estable que responden
mal al clopidogrel27
43 Faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa
La exposicioacuten y activacioacuten de la glicoproteiacutena IIb-IIIa favorece la formacioacuten del agregado
plaquetario independientemente del estiacutemulo por el que se haya iniciado dicha activacioacuten y
bloqueando el uacuteltimo paso del proceso tromboacutetico132 Constituyen una diana terapeacuteutica de
gran intereacutes en siacutendromes coronarios agudos15 o en circunstancias que precisen de una raacutepida
intervencioacuten coronaria percutaacutenea1
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Actualmente los faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa comercializados se
administran por viacutea intravenosa Las formas farmaceacuteuticas orales se encuentran en diversas
etapas de desarrollo cliacutenico9
431 Abciximab
El abciximab es un fragmento Fab de un anticuerpo monoclonal de origen murino y
humanizado814 que actuacutea de forma irreversible sobre el receptor Gp IIb-IIIa plaquetario con
una alta afinidad y baja velocidad de disociacioacuten11 Ademaacutes interfiere en la unioacuten del
fibrinoacutegeno y del factor de von Willebrand32 evitando la formacioacuten del agregado plaquetario13
No presenta especificidad por la integrina αIIbβ31432 por lo que tambieacuten se vincula con el
receptor de vitronectina plaquetario (integrina ανβ3)913 y con otros receptores de ceacutelulas
endoteliales miocitos del muacutesculo liso y gloacutebulos blancos (receptor leucocitario Mac-1)32
Es un faacutermaco intravenoso de uso hospitalario que fue revocado en 2019 y en la actualidad
no estaacute comercializado21 El abciximab sigue una farmacocineacutetica bicompartimental13
la fraccioacuten del faacutermaco no unida al receptor presenta una vida media breve en torno a 15-30
minutos20 mientras que la semivida de la fraccioacuten unida al receptor es superior mantenieacutendose
asiacute la antiagregacioacuten durante 4-6 diacuteas11332 tras interrumpir la infusioacuten intravenosa Debido a
sus caracteriacutesticas farmacocineacuteticas su efecto es difiacutecil de revertir por lo que en situaciones de
hemorragia grave o cirugiacutea de urgencia se recurre a la transfusioacuten de plaquetas131432
Indicaciones terapeacuteuticas El abciximab fue autorizado como antiagregante plaquetario en
intervenciones coronarias percutaacuteneas en pacientes de alto riesgo19 con o sin colocacioacuten de
endoproacutetesis Se emplea en inyeccioacuten en bolo a razoacuten de 025 mgkg seguido de un goteo de
0125 μgkgmin durante 12 horas1420 y en combinacioacuten con AAS y heparina1817 en la
prevencioacuten de obstruccioacuten vascular tras angioplastia1618
Reacciones adversas Se ha observado que un 5 de los pacientes tratados con abciximab han
desarrollado anticuerpos frente al faacutermaco a partir de las 4-6 semanas de su administracioacuten13
debido a su capacidad inmunogeacutenica832
Sin embargo su efecto secundario maacutes destacado es el aumento del riesgo de hemorragia114
siendo necesario un estrecho control de los paraacutemetros plaquetarios1 Al igual que en las
tienopiridinas la trombocitopenia aparece en una proporcioacuten entre 1-5 de los pacientes
tratados con abciximab debido a la aparicioacuten de neoepitopos inducidos por este faacutermaco14
aunque revierte despueacutes de transfusioacuten plaquetaria1315
432 Eptifibatida y Tirofibaacuten
Otros inhibidores del receptor IIb-IIIa son las moleacuteculas intravenosas sinteacuteticas eptifibatida y
tirofibaacuten de uso hospitalario y autorizadas y comercializadas en Espantildea desde 199921 Son
faacutermacos antagonistas de tipo competitivo reversibles y de bajo peso molecular basados en las
secuencias de aminoaacutecidos caracteriacutesticas del fibrinoacutegeno113 Concretamente eptifibatida es un
heptapeacuteptido ciacuteclico anaacutelogo a la cadena δ del fibrinoacutegeno9 que presenta la secuencia KGD
(lisina-glicina-aacutecido aspaacutertico) en lugar de la RGD (arginina-glicina-aacutecido aspaacutertico) del
fibrinoacutegeno131432 En cambio tirofibaacuten es una moleacutecula no peptiacutedica que mimetiza la secuencia
RGD14
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Ambos son faacutermacos especiacuteficos con alta afinidad y elevada velocidad de disociacioacuten de la
glicoproteiacutena IIb-IIIa11 sin afectar al receptor de vitronectina como sucediacutea con el
abciximab914
Presentan una semivida plasmaacutetica de dos horas20 y como sus efectos son dosis-dependientes
es necesaria una perfusioacuten continua viacutea intravenosa32 La inhibicioacuten plaquetaria disminuye tras
interrumpir la administracioacuten del faacutermaco recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria normal a partir
de 4-6 horas Asimismo su efecto es dependiente de la concentracioacuten plasmaacutetica1 y faacutecilmente
reversible tras infusioacuten de plaquetas en pacientes con funcioacuten hepaacutetica y renal normales13
Indicaciones terapeacuteuticas Similares a las del abciximab ya que se emplea en pacientes que
padecen siacutendromes coronarios agudos sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)17 y en
intervencioacuten coronaria percutaacutenea junto con AAS y heparina81416 Eptifibatida se usa a una
dosis de carga de 180 μgkg seguida de una administracioacuten endovenosa lenta de 2 μgkgmin20
hasta un maacuteximo de 96 horas1417 En cambio tirofibaacuten se utiliza inicialmente en un bolo de
04 μgkgmin durante 30 minutos y con una dosis de mantenimiento de 01 mgkgmin20 de
12 a 24 horas tras angioplastia1417
Reacciones adversas Semejantes a las del abciximab salvo la capacidad inmunogeacutenica puesto
que son moleacuteculas sinteacuteticas Son faacutermacos eliminados por viacutea urinaria y a diferencia del
abciximab14 se debe tener precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal ya que disminuye
su aclaramiento renal y aumenta su vida media plasmaacutetica15
44 Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc)
Dentro de los faacutermacos relacionados con el AMPc se encuentran los inhibidores de la enzima
fosfodiesterasa y los moduladores de la ciclasa19
441 Inhibidores de fosfodiesterasas
La enzima fosfodiesterasa (PDE) cataliza la conversioacuten del AMPc y GMPc en sus respectivas
moleacuteculas no ciacuteclicas En las plaquetas se expresan las isoformas PDE-2 PDE-3 y PDE-5 Las
dos primeras actuacutean sobre el AMPc y el GMPc mientras que PDE-5 hidroliza uacutenicamente el
GMPc1
4411 Dipiridamol
El dipiridamol es un derivado pirimidiacutenico oral con propiedades vasodilatadoras a nivel
coronario y con cierto efecto antiagregante plaquetario13
Su mecanismo de accioacuten es muacuteltiple
1 Inhibicioacuten de la enzima fosfodiesterasa cuya consecuencia es un aumento de la
concentracioacuten intracelular de AMPc y GMPc1914
2 Bloqueo de la captacioacuten de adenosina A2 endotelial plaquetaria y eritrociacutetica914
De esta manera se genera un aumento local de la concentracioacuten de adenosina A2 que
estimula la enzima adenilato ciclasa plaquetaria y como resultado produce un aumento
de AMPc11517
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Sea por un mecanismo u otro la elevacioacuten de los niveles de AMPc plaquetario estimula la
siacutentesis de prostaciclina (mediada por la enzima adenilato ciclasa) que interfiere en el proceso
de agregacioacuten plaquetaria13
Indicaciones terapeacuteuticas El dipiridamol no se emplea en monoterapia ya que su efecto
antiagregante se obtiene a altas dosis Por ello en lugar de actuar como inhibidor actuacutea como
modulador de la agregacioacuten plaquetaria en combinacioacuten con otros faacutermacos que intervienen en
la hemostasia11 Se utiliza combinado con AAS a dosis bajas para la prevencioacuten secundaria de
isquemia en accidentes cerebrovasculares891720 Tambieacuten estaacute indicado en la prevencioacuten de
eventos tromboacuteticos en pacientes con proacutetesis valvulares cardiacuteacas o bypass coronarios
(superficies diferentes al endotelio vascular) junto con AAS16 o anticoagulantes orales19141718
Reacciones adversas Se deben principalmente a sus efectos vasodilatadores como la cefalea
generalmente autolimitada811
4412 Cilostazol
El cilostazol es un inhibidor selectivo del subtipo cardiovascular de la fosfodiesterasa III (PDE-
3A)15 Por su mecanismo de accioacuten aumenta los niveles de AMPc disminuye los niveles de
calcio intracelular y favorece la vasodilatacioacuten91617
Se trata de un faacutermaco de diagnoacutestico hospitalario21 desde 2013 como consecuencia de una
serie de reacciones adversas cardiovasculares y hemorraacutegicas recogidas por el Sistema Espantildeol
de Farmacovigilancia1 Es activo por viacutea oral con una semivida de 11 horas y una pauta
posoloacutegica de 100 mg dos veces al diacutea20 Se metaboliza por CYP3A4 y CYP2C19 originando
un metabolito anhidro y el 4rsquo-trans-hidroxi-cilostazol con unas potencias de hasta siete y cinco
veces superior respectivamente en comparacioacuten con el cilostazol23
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Por su efecto vasodilatador mejora la
sintomatologiacutea de las extremidades inferiores de pacientes con claudicacioacuten intermitente191720
Sus reacciones adversas son generalmente infrecuentes aunque destaca la cefalea asociada al
efecto vasodilatador las palpitaciones y la diarrea15
442 Moduladores de ciclasas
La prostaciclina y el oacutexido niacutetrico son moduladores de ciclasas propios del organismo que
catalizan la conversioacuten de ATP y GMP en AMPc y GMPc respectivamente Por ello se han
desarrollado anaacutelogos de prostaciclina con potente efecto vasodilatador1
4421 Epoprostenol
La prostaciclina sinteacutetica I2 conocida como epoprostenol es un faacutermaco intravenoso20 de uso
hospitalario21 que actuacutea sobre los receptores de prostanoides fosfato situados en el endotelio
vascular y en las plaquetas8 estimulando la enzima adenilato ciclasa Como consecuencia se
produce un aumento del AMPc intraplaquetario11 y la consiguiente vasodilatacioacuten e inhibicioacuten
de la agregacioacuten plaquetaria
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Presenta una vida media de tres minutos aproximadamente20 y como en condiciones
fisioloacutegicas es inestable se debe administrar en infusioacuten intravenosa continua8 a una dosis de
2-4 ngkgmin20
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Se emplea principalmente para el
tratamiento de la hipertensioacuten pulmonar Sin embargo es una alternativa a la heparina cuando
estaacute contraindicada para evitar la formacioacuten de trombos durante la hemodiaacutelisis11720 Debido a
su potente efecto vasodilatador puede causar reacciones adversas tales como cefalea
rubefaccioacuten8 eritema18 hipotensioacuten y taquicardia compensadora118
4422 Iloprost
El iloprost es un anaacutelogo de prostaciclina maacutes estable que el epoprostenol1117 pero con el
mismo mecanismo de accioacuten Se utiliza en menor dosis a razoacuten de 05 ngkgmin20 Entre sus
aplicaciones cliacutenicas destaca el tratamiento de la tromboangeitis obliterante (enfermedad de
Buerger) y arteriopatiacutea perifeacuterica en situaciones donde esteacute contraindicada la revascularizacioacuten
en el siacutendrome de Raynaud1617 como sustituto de la heparina en teacutecnicas de depuracioacuten
extrarrenal20 y en la prevencioacuten e incluso curacioacuten de uacutelceras digitales16
5 CONCLUSIONES
El aacutecido acetilsaliciacutelico yo el clopidogrel son los faacutermacos de eleccioacuten en el tratamiento y la
prevencioacuten secundaria de accidentes arteriales tromboacuteticos Sin embargo un porcentaje
destacado de pacientes sufren nuevos eventos cardiovasculares o cerebrovasculares a pesar del
correcto cumplimiento de la terapia pautada por lo que son necesarios nuevos estudios que
permitan acotar el intervalo de pacientes afectados Ante esta situacioacuten de resistencia se recurre
a otras opciones terapeacuteuticas como la combinacioacuten de distintos principios activos o a los nuevos
antagonistas del receptor P2Y12 (prasugrel ticagrelor y cangrelor)
Por ello es preciso realizar ensayos cliacutenicos que comparen la eficacia y seguridad de los nuevos
faacutermacos desarrollados con respecto a sus predecesores asiacute como seguir investigando dianas
farmacoloacutegicas que inhiban selectivamente el proceso de agregacioacuten plaquetaria a menores
dosis efectivas y sin aumentar (o con el miacutenimo) el riesgo de sangrado
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Como consecuencia disminuye la concentracioacuten de AMPc intracelular y se produce una menor
inhibicioacuten de la activacioacuten plaquetaria dependiente del mismo14 Ademaacutes se generan otros
procesos intracelulares como la liberacioacuten del contenido de los graacutenulos siacutentesis de TXA2 y
activacioacuten del receptor de la glucoproteiacutena IIb-IIIa originando una amplificacioacuten de la
agregacioacuten y la estabilizacioacuten del tapoacuten plaquetario27
Seguacuten estudios farmacoloacutegicos la estimulacioacuten de los receptores P2Y1 y P2Y12 es necesaria
para generar la activacioacuten plaquetaria aunque los efectos provocados por el ADP se producen
principalmente sobre los receptores P2Y12 El bloqueo de dicho receptor es fundamental para
inhibir la activacioacuten y agregacioacuten e impedir la formacioacuten del trombo plaquetario27
421 Antagonistas irreversibles del receptor P2Y12 de ADP
4211 Ticlopidina
La ticlopidina pertenece a la familia de las tienopiridinas de primera generacioacuten que inhiben de
manera irreversible la agregacioacuten plaquetaria dependiente del ADP Se administra por viacutea oral
y se caracteriza por una biodisponibilidad elevada14 una unioacuten del 95 a proteiacutenas plasmaacuteticas
entre las que destaca la albuacutemina13 y una semivida breve de 24 a 33 horas20 para la dosis uacutenica
y de hasta 14 diacuteas tras dosis repetidas13 La administracioacuten reiterada del faacutermaco propicia una
disminucioacuten de la expresioacuten de receptores P2Y12 en lugar de una disminucioacuten de la afinidad del
ADP por su receptor11
La ticlopidina es un profaacutermaco que requiere activacioacuten hepaacutetica por el citocromo P-450 dando
lugar a la formacioacuten de su metabolito activo responsable de establecer un puente disulfuro a
traveacutes de su grupo tiol con un residuo libre de cisteiacutena de la regioacuten extracelular del receptor
P2Y121415 Para causar la inhibicioacuten irreversible de dicho receptor se requiere una dosis de
250 mg cada 12 horas Al ser un faacutermaco de comienzo de accioacuten lento (de 3 a 7 diacuteas para
alcanzar su efecto maacuteximo) en ocasiones se emplean dosis iniciales de 500 mg para que su
efecto sea maacutes raacutepido89
Indicaciones terapeacuteuticas Su uso estaacute relacionado con la prevencioacuten secundaria de la
enfermedad cerebrovascular recurrente especialmente en accidente isqueacutemico transitorio
deacuteficit neuroloacutegico isqueacutemico reversible o ictus menor1418 Tambieacuten en la prevencioacuten de
accidentes tromboemboacutelicos coronarios en pacientes con claudicacioacuten intermitente y en
prevencioacuten y correccioacuten de las alteraciones plaquetarias inducidas por hemodiaacutelisis o circuitos
extracorpoacutereos18 Se puede emplear a dosis bajas (100-250 mg diarios) y en combinacioacuten con
AAS en la prevencioacuten de la trombosis de endoproacutetesis coronarias19
Reacciones adversas Debido a sus efectos adversos la ticlopidina es un faacutermaco de
diagnoacutestico hospitalario21 cuyo uso debe limitarse a pacientes que no toleren el AAS o en
quienes haya fracasado el mismo917 Entre sus reacciones adversas destacan los trastornos
hematoloacutegicos como agranulocitosis leucopenia y trombocitopenia lo que ha limitado su uso
A pesar de su baja incidencia (1 caso de cada 1600-4800 pacientes) tras la colocacioacuten de un
stent puede causar siacutendrome hemoliacutetico ureacutemico y puacuterpura trombocitopeacutenica tromboacutetica14 que
revierten tras cesar su administracioacuten Por todo ello la ticlopidina ha sido desbancada por otros
faacutermacos tienopiridiacutenicos181114 aun estando autorizada y comercializada en Espantildea21
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En un 20 de los pacientes causa alteraciones gastrointestinales (naacuteuseas dispepsia y diarrea)
en un 5 hemorragia y en un 1-2 neutropenia grave9111314 Como es un faacutermaco de
eliminacioacuten renal se debe emplear con precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal y por
las alteraciones sanguiacuteneas graves que origina estaacute contraindicado en pacientes con
antecedentes de agranulocitosis leucopenia o trombocitopenia1
4212 Clopidogrel
El clopidogrel es un faacutermaco tienopiridiacutenico de segunda generacioacuten que ha sustituido a la
ticlopidina por ser maacutes potente (8-10 veces) y tener un perfil toxicoloacutegico maacutes seguro
(su incidencia de reacciones adversas sanguiacuteneas es 12 veces menor)11 Ademaacutes presenta una
vida media de aproximadamente 8 horas132028 y un inicio de accioacuten maacutes raacutepido que la
ticlopidina gracias al empleo de una dosis de carga (600-900 mg)2027
El clopidogrel es un profaacutermaco administrado por viacutea oral que se hidroliza por esterasas
intestinales en un 85 El 15 restante sufre un proceso de biotransformacioacuten hepaacutetica por
varias isoformas del citocromo P-4501417 en dos pasos sucesivos destacando la isoforma
CYP2C19 del mismo19 En el primer paso la oxidacioacuten es dependiente de CYP1A2 CYP2B6
y CYP2C19 y en el segundo de CYP2C19 CYP3A4 CYP3A5 y CYP2B626 El metabolito
activo generado (SR 26334) es un derivado carboxiacutelico13 que actuacutea selectivamente sobre el
receptor de ADP plaquetario P2Y12 inhibiendo la agregacioacuten durante toda la vida de la
plaqueta127
Este hecho condiciona que en caso de cirugiacutea programada el paciente deba interrumpir el
tratamiento al menos cinco diacuteas antes de la intervencioacuten1920 Sin embargo en situaciones de
cirugiacutea de urgencia el efecto del faacutermaco se puede revertir mediante transfusioacuten de plaquetas19
Indicaciones terapeacuteuticas Este faacutermaco se emplea en la prevencioacuten secundaria de episodios
vasculares isqueacutemicos como infarto de miocardio ictus o enfermedad arterial perifeacuterica1718 es
decir aplicaciones similares a las del AAS Ha sido autorizado y comercializado en Espantildea
como tratamiento de larga duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21
El clopidogrel se utiliza en monoterapia en accidente cerebrovascular a una dosis de 75 mg
diarios14 como alternativa al AAS en pacientes intolerantes resistentes con episodio vascular
oclusivo previo o enfermedad arterial perifeacuterica sintomaacutetica
Asimismo la combinacioacuten de clopidogrel y AAS estaacute indicada en siacutendrome coronario agudo
sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)9141627 angina inestable1427 tras angioplastia
colocacioacuten de endoproacutetesis coronarias141627 e infarto agudo de miocardio con elevacioacuten del
segmento ST (IAMCEST)927 como muestran varios ensayos cliacutenicos a gran escala141727
Dicha combinacioacuten de faacutermacos se usa inicialmente a una dosis de carga de 300 mg seguida
de una dosis de mantenimiento de 75 mg de clopidogrel19 y dosis bajas de AAS seguacuten las
recomendaciones de julio de 2004 del National Institute for Health Care Excellence (NICE)1
Se emplea en un intervalo miacutenimo de un mes y maacuteximo de un antildeo en pacientes con riesgo
moderado o alto de nuevo episodio cardiovascular114 a expensas de un aumento considerable
del riesgo de hemorragia incluida la gastrointestinal1
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Reacciones adversas Entre otras se encuentran neutropenia y puacuterpura trombocitopeacutenica
tromboacutetica a pesar de ser menos frecuentes que con ticlopidina Tambieacuten se puede producir
diarrea811 exantema8 y rash cutaacuteneo15 Seguacuten el estudio CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin
in Patients at Risk of Ischemic Events) el rash cutaacuteneo aparece en un 026 de pacientes en
tratamiento con clopidogrel frente al 01 en pacientes tratados con AAS15
Resistencia Como sucede con el aacutecido acetilsaliciacutelico la hiporrespuesta al clopidogrel
concierne a varios mecanismos como son baja adherencia al tratamiento dosis inadecuadas
interacciones farmacoloacutegicas factores de riesgo cardiovascular o polimorfismos geneacuteticos24
Una limitacioacuten importante del clopidogrel se basa en su variedad interindividual de respuesta
de manera que la terapia de inhibicioacuten plaquetaria fracasa entre un 5 y un 40 de los pacientes
tratados27 y como consecuencia tiene un mayor riesgo de nuevos episodios cardiovasculares19
Esto se debe a polimorfismos en la isoforma CYP2C19 del citocromo P-450 que interviene en
ambos pasos del proceso de activacioacuten metaboacutelica9 Se da en mayor proporcioacuten en personas
que presentan el alelo CYP2C192 de peacuterdida de funcioacuten2427 comparado con aquellas que
presentan el alelo normal CYP2C191 Otros alelos como CYP2C193 CYP2C194
CYP2C195 entre otros tambieacuten pueden sufrir eventos tromboacuteticos por una deficiente accioacuten
del faacutermaco1423 Por ello se plantea conocer el perfil farmacogeneacutetico de los pacientes tratados
con clopidogrel para revelar aquellos que presenten polimorfismos de menor respuesta al
faacutermaco14 y ante esta situacioacuten recurrir a alternativas terapeacuteuticas como prasugrel o
ticagrelor24
Interacciones Otra limitacioacuten del clopidogrel es su baja respuesta como antiagregante debido
a interacciones farmacoloacutegicas Se ha visto que este hecho es relevante con faacutermacos que se
metabolizan por las mismas viacuteas que el clopidogrel Claro ejemplo de ello son los inhibidores
de la bomba de protones (IBPs) como el omeprazol o esomeprazol empleados a menudo con
el clopidogrel para evitar complicaciones gastrointestinales2326
Seguacuten el estudio OCLA (Omeprazole Clopidogrel Aspirin) el omeprazol disminuye los niveles
del metabolito activo del clopidogrel29 incluso espaciando 12 horas la toma de ambos
medicamentos30 Ademaacutes el omeprazol y el esomeprazol son inhibidores de la isoforma
CYP2C19 lo que aumenta el riesgo de fracaso en la inhibicioacuten plaquetaria23 y de aparicioacuten de
episodios aterotromboacuteticos2729 No existen datos suficientes que muestren incidencia de nuevos
eventos cardiovasculares en pacientes tratados con clopidogrel y otros inhibidores de la bomba
de protones2326
A pesar de que otras isoformas del citocromo P-450 tambieacuten intervienen en la oxidacioacuten del
faacutermaco parece ser que sus polimorfismos no influyen tanto como los de CYP2C19 Sin
embargo un pequentildeo estudio en pacientes tratados con atorvastatina (faacutermaco inhibidor
competitivo de CYP3A4) y sometidos a intervenciones coronarias percutaacuteneas mostroacute un
menor efecto antiagregante del clopidogrel27 Aunque actualmente se desconoce su
trascendencia en resultados cliacutenicos114
4213 Prasugrel
El prasugrel es una tienopiridina de tercera generacioacuten aprobada por la Agencia Espantildeola del
Medicamento en 2009 bajo prescripcioacuten meacutedica121
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A diferencia del clopidogrel todo el prasugrel absorbido se activa metaboacutelicamente14 Para ello
sufre una hidroacutelisis por carboxiesterasas intestinales27 y posteriormente un solo proceso de
oxidacioacuten por CYP3A42028 CYP2B62028 CYP2C9 y CYP2C1928 El metabolito activo
generado una tiolactona23 conocida como R-13872715 presenta una vida media superior a la
del metabolito activo de la ticlopidina y clopidogrel que inhibe irreversiblemente la agregacioacuten
plaquetaria dependiente del receptor P2Y12119 De esta manera la raacutepida produccioacuten del
metabolito activo16 mejora el perfil farmacocineacutetico y farmacodinaacutemico del prasugrel respecto
a las tienopiridinas de generaciones anteriores
Por ello el efecto del prasugrel es maacutes intenso14 completo y con menor variedad interindividual
de respuesta111619202731 Se consigue a menores dosis que los faacutermacos anteriores en concreto
a dosis de mantenimiento de 10 mg al diacutea20 durante 12 meses28 con dosis bajas de AAS1 En
caso de que se necesite una inhibicioacuten maacutes raacutepida se emplea una dosis de carga de 60 mg92028
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Sus aplicaciones cliacutenicas se centran en la
profilaxis de episodios tromboacuteticos arteriales en pacientes sometidos a una intervencioacuten
coronaria percutaacutenea como consecuencia de siacutendromes coronarios agudos127 y
preferiblemente en ausencia de tratamiento anterior con otras tienopiridinas28 Seguacuten el estudio
TRITON-TIMI-38 (Trial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing
Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction) el perfil de paciente
adecuado para este faacutermaco es aquel que ha sufrido un infarto agudo de miocardio con elevacioacuten
del segmento ST o diabeacuteticos242831
No obstante el prasugrel presenta un mayor riesgo de hemorragias graves comparado con el
clopidogrel1627 sobre todo en pacientes con un peso inferior a 60 kg una edad superior a
75 antildeos24 o que padezcan disfuncioacuten renal debieacutendose utilizar con precaucioacuten y a una dosis de
5 mg1431 en ellos Estaacute contraindicado en individuos con accidente isqueacutemico cerebral
previo924 por su mayor probabilidad de sangrado
422 Antagonistas reversibles del receptor P2Y12 de ADP
4221 Ticagrelor
El ticagrelor es el primer faacutermaco de la familia de las ciclopentiltriazolopirimidinas aprobado
por la Agencia Europea del Medicamento en 2010 y autorizado en Espantildea desde 2011121
Se administra por viacutea oral y presenta una semivida plasmaacutetica de 7-85 horas20 Tiene un inicio
de accioacuten raacutepido y causa una inhibicioacuten de la agregacioacuten plaquetaria mayor maacutes predecible14
y menos variable192028 que los antagonistas irreversibles del receptor P2Y122027
Los faacutermacos ciclopentiltriazolopirimidiacutenicos se diferencian de los tienopiridiacutenicos en que
no son profaacutermacos por lo que no precisan de conversioacuten metaboacutelica15 sino que actuacutean como
antagonistas directos de los receptores P2Y12 de ADP11927 Su efecto es reversible y
no repercute en la vida de las plaquetas recuperaacutendose la agregacioacuten plaquetaria normal tras
3-5 diacuteas en lugar de 7-10 diacuteas como en las tienopiridinas2028
Otra ventaja del ticagrelor es su viacutea de excrecioacuten (no mayoritariamente renal puesto que
tambieacuten se elimina por heces) de manera que no es necesario reducir su dosis en caso de
pacientes con insuficiencia renal1928
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Indicaciones terapeacuteuticas El ticagrelor constituye una nueva opcioacuten en la prevencioacuten de
episodios aterotromboacuteticos en pacientes con siacutendrome coronario agudo116 seguacuten el ensayo
cliacutenico de fase III PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes)272831 a una dosis de
90 mg cada 12 horas y con dosis bajas de AAS hasta un maacuteximo de un antildeo2028
Reacciones adversas Este faacutermaco se asocia con mayor tasa de sangrado (no relacionado con
bypass coronario27 por lo que se desaconseja su uso en pacientes con historia previa de
hemorragia intracraneal) disnea2831 aumento de los valores de creatinina y aacutecido uacuterico
seacutericos27 siacutencope28 y pausas ventriculares superiores o iguales a 3 segundos2728
4222 Cangrelor
El cangrelor es una ciclopentiltriazolopirimidina de uso hospitalario21 cuyo objetivo es
disminuir la incidencia de episodios tromboacuteticos cardiovasculares1 Fue autorizada en Espantildea
en 2018 tras su aprobacioacuten por la Agencia Europea del Medicamento en 201521 Como es un
faacutermaco de administracioacuten intravenosa27 a dosis de 4 μgkgmin no sufre efecto de primer paso
hepaacutetico (conversioacuten metaboacutelica) teniendo que ser activo en el momento que se administra Su
vida media es breve (entre 2 y 5 minutos)2028 al ser raacutepidamente desactivado por
ectonucleotidasas plasmaacuteticas27 y recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria entre 1-2 horas despueacutes
de suspender el goteo intravenoso19
Por su estructura el cangrelor genera una inhibicioacuten plaquetaria elevada potente y reversible
en los receptores P2Y122027 Estaacute indicado en pacientes que necesitan una intervencioacuten
coronaria percutaacutenea en situaciones de raacutepida inhibicioacuten plaquetaria128 en pacientes intubados
o con alteraciones digestivas como eacutemesis frecuente19 Se emplea con AAS a dosis bajas y es
de gran intereacutes en aquellos pacientes sin tratamiento actual con otros antagonistas de los
receptores P2Y12 de ADP o cuando eacutestos no esteacuten disponibles1
4223 Elinogrel
El elinogrel es un faacutermaco que actualmente estaacute en ensayo cliacutenico1 por lo que auacuten no estaacute
autorizado ni comercializado en Espantildea Dentro de los inhibidores directos y reversibles del
receptor P2Y12 se encuadra en la familia de las sulfonilureas32 Se caracteriza por
administrarse a diferencia de los faacutermacos anteriores por viacutea oral o intravenosa siendo su vida
media de 12 a 14 horas y de 50 minutos respectivamente202732 En el caso de la foacutermula
intravenosa las plaquetas recuperan su actividad al cabo de 24 horas32 de modo que podriacutea ser
una nueva alternativa terapeacuteutica en pacientes con enfermedad coronaria estable que responden
mal al clopidogrel27
43 Faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa
La exposicioacuten y activacioacuten de la glicoproteiacutena IIb-IIIa favorece la formacioacuten del agregado
plaquetario independientemente del estiacutemulo por el que se haya iniciado dicha activacioacuten y
bloqueando el uacuteltimo paso del proceso tromboacutetico132 Constituyen una diana terapeacuteutica de
gran intereacutes en siacutendromes coronarios agudos15 o en circunstancias que precisen de una raacutepida
intervencioacuten coronaria percutaacutenea1
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Actualmente los faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa comercializados se
administran por viacutea intravenosa Las formas farmaceacuteuticas orales se encuentran en diversas
etapas de desarrollo cliacutenico9
431 Abciximab
El abciximab es un fragmento Fab de un anticuerpo monoclonal de origen murino y
humanizado814 que actuacutea de forma irreversible sobre el receptor Gp IIb-IIIa plaquetario con
una alta afinidad y baja velocidad de disociacioacuten11 Ademaacutes interfiere en la unioacuten del
fibrinoacutegeno y del factor de von Willebrand32 evitando la formacioacuten del agregado plaquetario13
No presenta especificidad por la integrina αIIbβ31432 por lo que tambieacuten se vincula con el
receptor de vitronectina plaquetario (integrina ανβ3)913 y con otros receptores de ceacutelulas
endoteliales miocitos del muacutesculo liso y gloacutebulos blancos (receptor leucocitario Mac-1)32
Es un faacutermaco intravenoso de uso hospitalario que fue revocado en 2019 y en la actualidad
no estaacute comercializado21 El abciximab sigue una farmacocineacutetica bicompartimental13
la fraccioacuten del faacutermaco no unida al receptor presenta una vida media breve en torno a 15-30
minutos20 mientras que la semivida de la fraccioacuten unida al receptor es superior mantenieacutendose
asiacute la antiagregacioacuten durante 4-6 diacuteas11332 tras interrumpir la infusioacuten intravenosa Debido a
sus caracteriacutesticas farmacocineacuteticas su efecto es difiacutecil de revertir por lo que en situaciones de
hemorragia grave o cirugiacutea de urgencia se recurre a la transfusioacuten de plaquetas131432
Indicaciones terapeacuteuticas El abciximab fue autorizado como antiagregante plaquetario en
intervenciones coronarias percutaacuteneas en pacientes de alto riesgo19 con o sin colocacioacuten de
endoproacutetesis Se emplea en inyeccioacuten en bolo a razoacuten de 025 mgkg seguido de un goteo de
0125 μgkgmin durante 12 horas1420 y en combinacioacuten con AAS y heparina1817 en la
prevencioacuten de obstruccioacuten vascular tras angioplastia1618
Reacciones adversas Se ha observado que un 5 de los pacientes tratados con abciximab han
desarrollado anticuerpos frente al faacutermaco a partir de las 4-6 semanas de su administracioacuten13
debido a su capacidad inmunogeacutenica832
Sin embargo su efecto secundario maacutes destacado es el aumento del riesgo de hemorragia114
siendo necesario un estrecho control de los paraacutemetros plaquetarios1 Al igual que en las
tienopiridinas la trombocitopenia aparece en una proporcioacuten entre 1-5 de los pacientes
tratados con abciximab debido a la aparicioacuten de neoepitopos inducidos por este faacutermaco14
aunque revierte despueacutes de transfusioacuten plaquetaria1315
432 Eptifibatida y Tirofibaacuten
Otros inhibidores del receptor IIb-IIIa son las moleacuteculas intravenosas sinteacuteticas eptifibatida y
tirofibaacuten de uso hospitalario y autorizadas y comercializadas en Espantildea desde 199921 Son
faacutermacos antagonistas de tipo competitivo reversibles y de bajo peso molecular basados en las
secuencias de aminoaacutecidos caracteriacutesticas del fibrinoacutegeno113 Concretamente eptifibatida es un
heptapeacuteptido ciacuteclico anaacutelogo a la cadena δ del fibrinoacutegeno9 que presenta la secuencia KGD
(lisina-glicina-aacutecido aspaacutertico) en lugar de la RGD (arginina-glicina-aacutecido aspaacutertico) del
fibrinoacutegeno131432 En cambio tirofibaacuten es una moleacutecula no peptiacutedica que mimetiza la secuencia
RGD14
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Ambos son faacutermacos especiacuteficos con alta afinidad y elevada velocidad de disociacioacuten de la
glicoproteiacutena IIb-IIIa11 sin afectar al receptor de vitronectina como sucediacutea con el
abciximab914
Presentan una semivida plasmaacutetica de dos horas20 y como sus efectos son dosis-dependientes
es necesaria una perfusioacuten continua viacutea intravenosa32 La inhibicioacuten plaquetaria disminuye tras
interrumpir la administracioacuten del faacutermaco recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria normal a partir
de 4-6 horas Asimismo su efecto es dependiente de la concentracioacuten plasmaacutetica1 y faacutecilmente
reversible tras infusioacuten de plaquetas en pacientes con funcioacuten hepaacutetica y renal normales13
Indicaciones terapeacuteuticas Similares a las del abciximab ya que se emplea en pacientes que
padecen siacutendromes coronarios agudos sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)17 y en
intervencioacuten coronaria percutaacutenea junto con AAS y heparina81416 Eptifibatida se usa a una
dosis de carga de 180 μgkg seguida de una administracioacuten endovenosa lenta de 2 μgkgmin20
hasta un maacuteximo de 96 horas1417 En cambio tirofibaacuten se utiliza inicialmente en un bolo de
04 μgkgmin durante 30 minutos y con una dosis de mantenimiento de 01 mgkgmin20 de
12 a 24 horas tras angioplastia1417
Reacciones adversas Semejantes a las del abciximab salvo la capacidad inmunogeacutenica puesto
que son moleacuteculas sinteacuteticas Son faacutermacos eliminados por viacutea urinaria y a diferencia del
abciximab14 se debe tener precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal ya que disminuye
su aclaramiento renal y aumenta su vida media plasmaacutetica15
44 Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc)
Dentro de los faacutermacos relacionados con el AMPc se encuentran los inhibidores de la enzima
fosfodiesterasa y los moduladores de la ciclasa19
441 Inhibidores de fosfodiesterasas
La enzima fosfodiesterasa (PDE) cataliza la conversioacuten del AMPc y GMPc en sus respectivas
moleacuteculas no ciacuteclicas En las plaquetas se expresan las isoformas PDE-2 PDE-3 y PDE-5 Las
dos primeras actuacutean sobre el AMPc y el GMPc mientras que PDE-5 hidroliza uacutenicamente el
GMPc1
4411 Dipiridamol
El dipiridamol es un derivado pirimidiacutenico oral con propiedades vasodilatadoras a nivel
coronario y con cierto efecto antiagregante plaquetario13
Su mecanismo de accioacuten es muacuteltiple
1 Inhibicioacuten de la enzima fosfodiesterasa cuya consecuencia es un aumento de la
concentracioacuten intracelular de AMPc y GMPc1914
2 Bloqueo de la captacioacuten de adenosina A2 endotelial plaquetaria y eritrociacutetica914
De esta manera se genera un aumento local de la concentracioacuten de adenosina A2 que
estimula la enzima adenilato ciclasa plaquetaria y como resultado produce un aumento
de AMPc11517
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Sea por un mecanismo u otro la elevacioacuten de los niveles de AMPc plaquetario estimula la
siacutentesis de prostaciclina (mediada por la enzima adenilato ciclasa) que interfiere en el proceso
de agregacioacuten plaquetaria13
Indicaciones terapeacuteuticas El dipiridamol no se emplea en monoterapia ya que su efecto
antiagregante se obtiene a altas dosis Por ello en lugar de actuar como inhibidor actuacutea como
modulador de la agregacioacuten plaquetaria en combinacioacuten con otros faacutermacos que intervienen en
la hemostasia11 Se utiliza combinado con AAS a dosis bajas para la prevencioacuten secundaria de
isquemia en accidentes cerebrovasculares891720 Tambieacuten estaacute indicado en la prevencioacuten de
eventos tromboacuteticos en pacientes con proacutetesis valvulares cardiacuteacas o bypass coronarios
(superficies diferentes al endotelio vascular) junto con AAS16 o anticoagulantes orales19141718
Reacciones adversas Se deben principalmente a sus efectos vasodilatadores como la cefalea
generalmente autolimitada811
4412 Cilostazol
El cilostazol es un inhibidor selectivo del subtipo cardiovascular de la fosfodiesterasa III (PDE-
3A)15 Por su mecanismo de accioacuten aumenta los niveles de AMPc disminuye los niveles de
calcio intracelular y favorece la vasodilatacioacuten91617
Se trata de un faacutermaco de diagnoacutestico hospitalario21 desde 2013 como consecuencia de una
serie de reacciones adversas cardiovasculares y hemorraacutegicas recogidas por el Sistema Espantildeol
de Farmacovigilancia1 Es activo por viacutea oral con una semivida de 11 horas y una pauta
posoloacutegica de 100 mg dos veces al diacutea20 Se metaboliza por CYP3A4 y CYP2C19 originando
un metabolito anhidro y el 4rsquo-trans-hidroxi-cilostazol con unas potencias de hasta siete y cinco
veces superior respectivamente en comparacioacuten con el cilostazol23
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Por su efecto vasodilatador mejora la
sintomatologiacutea de las extremidades inferiores de pacientes con claudicacioacuten intermitente191720
Sus reacciones adversas son generalmente infrecuentes aunque destaca la cefalea asociada al
efecto vasodilatador las palpitaciones y la diarrea15
442 Moduladores de ciclasas
La prostaciclina y el oacutexido niacutetrico son moduladores de ciclasas propios del organismo que
catalizan la conversioacuten de ATP y GMP en AMPc y GMPc respectivamente Por ello se han
desarrollado anaacutelogos de prostaciclina con potente efecto vasodilatador1
4421 Epoprostenol
La prostaciclina sinteacutetica I2 conocida como epoprostenol es un faacutermaco intravenoso20 de uso
hospitalario21 que actuacutea sobre los receptores de prostanoides fosfato situados en el endotelio
vascular y en las plaquetas8 estimulando la enzima adenilato ciclasa Como consecuencia se
produce un aumento del AMPc intraplaquetario11 y la consiguiente vasodilatacioacuten e inhibicioacuten
de la agregacioacuten plaquetaria
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Presenta una vida media de tres minutos aproximadamente20 y como en condiciones
fisioloacutegicas es inestable se debe administrar en infusioacuten intravenosa continua8 a una dosis de
2-4 ngkgmin20
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Se emplea principalmente para el
tratamiento de la hipertensioacuten pulmonar Sin embargo es una alternativa a la heparina cuando
estaacute contraindicada para evitar la formacioacuten de trombos durante la hemodiaacutelisis11720 Debido a
su potente efecto vasodilatador puede causar reacciones adversas tales como cefalea
rubefaccioacuten8 eritema18 hipotensioacuten y taquicardia compensadora118
4422 Iloprost
El iloprost es un anaacutelogo de prostaciclina maacutes estable que el epoprostenol1117 pero con el
mismo mecanismo de accioacuten Se utiliza en menor dosis a razoacuten de 05 ngkgmin20 Entre sus
aplicaciones cliacutenicas destaca el tratamiento de la tromboangeitis obliterante (enfermedad de
Buerger) y arteriopatiacutea perifeacuterica en situaciones donde esteacute contraindicada la revascularizacioacuten
en el siacutendrome de Raynaud1617 como sustituto de la heparina en teacutecnicas de depuracioacuten
extrarrenal20 y en la prevencioacuten e incluso curacioacuten de uacutelceras digitales16
5 CONCLUSIONES
El aacutecido acetilsaliciacutelico yo el clopidogrel son los faacutermacos de eleccioacuten en el tratamiento y la
prevencioacuten secundaria de accidentes arteriales tromboacuteticos Sin embargo un porcentaje
destacado de pacientes sufren nuevos eventos cardiovasculares o cerebrovasculares a pesar del
correcto cumplimiento de la terapia pautada por lo que son necesarios nuevos estudios que
permitan acotar el intervalo de pacientes afectados Ante esta situacioacuten de resistencia se recurre
a otras opciones terapeacuteuticas como la combinacioacuten de distintos principios activos o a los nuevos
antagonistas del receptor P2Y12 (prasugrel ticagrelor y cangrelor)
Por ello es preciso realizar ensayos cliacutenicos que comparen la eficacia y seguridad de los nuevos
faacutermacos desarrollados con respecto a sus predecesores asiacute como seguir investigando dianas
farmacoloacutegicas que inhiban selectivamente el proceso de agregacioacuten plaquetaria a menores
dosis efectivas y sin aumentar (o con el miacutenimo) el riesgo de sangrado
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En un 20 de los pacientes causa alteraciones gastrointestinales (naacuteuseas dispepsia y diarrea)
en un 5 hemorragia y en un 1-2 neutropenia grave9111314 Como es un faacutermaco de
eliminacioacuten renal se debe emplear con precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal y por
las alteraciones sanguiacuteneas graves que origina estaacute contraindicado en pacientes con
antecedentes de agranulocitosis leucopenia o trombocitopenia1
4212 Clopidogrel
El clopidogrel es un faacutermaco tienopiridiacutenico de segunda generacioacuten que ha sustituido a la
ticlopidina por ser maacutes potente (8-10 veces) y tener un perfil toxicoloacutegico maacutes seguro
(su incidencia de reacciones adversas sanguiacuteneas es 12 veces menor)11 Ademaacutes presenta una
vida media de aproximadamente 8 horas132028 y un inicio de accioacuten maacutes raacutepido que la
ticlopidina gracias al empleo de una dosis de carga (600-900 mg)2027
El clopidogrel es un profaacutermaco administrado por viacutea oral que se hidroliza por esterasas
intestinales en un 85 El 15 restante sufre un proceso de biotransformacioacuten hepaacutetica por
varias isoformas del citocromo P-4501417 en dos pasos sucesivos destacando la isoforma
CYP2C19 del mismo19 En el primer paso la oxidacioacuten es dependiente de CYP1A2 CYP2B6
y CYP2C19 y en el segundo de CYP2C19 CYP3A4 CYP3A5 y CYP2B626 El metabolito
activo generado (SR 26334) es un derivado carboxiacutelico13 que actuacutea selectivamente sobre el
receptor de ADP plaquetario P2Y12 inhibiendo la agregacioacuten durante toda la vida de la
plaqueta127
Este hecho condiciona que en caso de cirugiacutea programada el paciente deba interrumpir el
tratamiento al menos cinco diacuteas antes de la intervencioacuten1920 Sin embargo en situaciones de
cirugiacutea de urgencia el efecto del faacutermaco se puede revertir mediante transfusioacuten de plaquetas19
Indicaciones terapeacuteuticas Este faacutermaco se emplea en la prevencioacuten secundaria de episodios
vasculares isqueacutemicos como infarto de miocardio ictus o enfermedad arterial perifeacuterica1718 es
decir aplicaciones similares a las del AAS Ha sido autorizado y comercializado en Espantildea
como tratamiento de larga duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21
El clopidogrel se utiliza en monoterapia en accidente cerebrovascular a una dosis de 75 mg
diarios14 como alternativa al AAS en pacientes intolerantes resistentes con episodio vascular
oclusivo previo o enfermedad arterial perifeacuterica sintomaacutetica
Asimismo la combinacioacuten de clopidogrel y AAS estaacute indicada en siacutendrome coronario agudo
sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)9141627 angina inestable1427 tras angioplastia
colocacioacuten de endoproacutetesis coronarias141627 e infarto agudo de miocardio con elevacioacuten del
segmento ST (IAMCEST)927 como muestran varios ensayos cliacutenicos a gran escala141727
Dicha combinacioacuten de faacutermacos se usa inicialmente a una dosis de carga de 300 mg seguida
de una dosis de mantenimiento de 75 mg de clopidogrel19 y dosis bajas de AAS seguacuten las
recomendaciones de julio de 2004 del National Institute for Health Care Excellence (NICE)1
Se emplea en un intervalo miacutenimo de un mes y maacuteximo de un antildeo en pacientes con riesgo
moderado o alto de nuevo episodio cardiovascular114 a expensas de un aumento considerable
del riesgo de hemorragia incluida la gastrointestinal1
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Reacciones adversas Entre otras se encuentran neutropenia y puacuterpura trombocitopeacutenica
tromboacutetica a pesar de ser menos frecuentes que con ticlopidina Tambieacuten se puede producir
diarrea811 exantema8 y rash cutaacuteneo15 Seguacuten el estudio CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin
in Patients at Risk of Ischemic Events) el rash cutaacuteneo aparece en un 026 de pacientes en
tratamiento con clopidogrel frente al 01 en pacientes tratados con AAS15
Resistencia Como sucede con el aacutecido acetilsaliciacutelico la hiporrespuesta al clopidogrel
concierne a varios mecanismos como son baja adherencia al tratamiento dosis inadecuadas
interacciones farmacoloacutegicas factores de riesgo cardiovascular o polimorfismos geneacuteticos24
Una limitacioacuten importante del clopidogrel se basa en su variedad interindividual de respuesta
de manera que la terapia de inhibicioacuten plaquetaria fracasa entre un 5 y un 40 de los pacientes
tratados27 y como consecuencia tiene un mayor riesgo de nuevos episodios cardiovasculares19
Esto se debe a polimorfismos en la isoforma CYP2C19 del citocromo P-450 que interviene en
ambos pasos del proceso de activacioacuten metaboacutelica9 Se da en mayor proporcioacuten en personas
que presentan el alelo CYP2C192 de peacuterdida de funcioacuten2427 comparado con aquellas que
presentan el alelo normal CYP2C191 Otros alelos como CYP2C193 CYP2C194
CYP2C195 entre otros tambieacuten pueden sufrir eventos tromboacuteticos por una deficiente accioacuten
del faacutermaco1423 Por ello se plantea conocer el perfil farmacogeneacutetico de los pacientes tratados
con clopidogrel para revelar aquellos que presenten polimorfismos de menor respuesta al
faacutermaco14 y ante esta situacioacuten recurrir a alternativas terapeacuteuticas como prasugrel o
ticagrelor24
Interacciones Otra limitacioacuten del clopidogrel es su baja respuesta como antiagregante debido
a interacciones farmacoloacutegicas Se ha visto que este hecho es relevante con faacutermacos que se
metabolizan por las mismas viacuteas que el clopidogrel Claro ejemplo de ello son los inhibidores
de la bomba de protones (IBPs) como el omeprazol o esomeprazol empleados a menudo con
el clopidogrel para evitar complicaciones gastrointestinales2326
Seguacuten el estudio OCLA (Omeprazole Clopidogrel Aspirin) el omeprazol disminuye los niveles
del metabolito activo del clopidogrel29 incluso espaciando 12 horas la toma de ambos
medicamentos30 Ademaacutes el omeprazol y el esomeprazol son inhibidores de la isoforma
CYP2C19 lo que aumenta el riesgo de fracaso en la inhibicioacuten plaquetaria23 y de aparicioacuten de
episodios aterotromboacuteticos2729 No existen datos suficientes que muestren incidencia de nuevos
eventos cardiovasculares en pacientes tratados con clopidogrel y otros inhibidores de la bomba
de protones2326
A pesar de que otras isoformas del citocromo P-450 tambieacuten intervienen en la oxidacioacuten del
faacutermaco parece ser que sus polimorfismos no influyen tanto como los de CYP2C19 Sin
embargo un pequentildeo estudio en pacientes tratados con atorvastatina (faacutermaco inhibidor
competitivo de CYP3A4) y sometidos a intervenciones coronarias percutaacuteneas mostroacute un
menor efecto antiagregante del clopidogrel27 Aunque actualmente se desconoce su
trascendencia en resultados cliacutenicos114
4213 Prasugrel
El prasugrel es una tienopiridina de tercera generacioacuten aprobada por la Agencia Espantildeola del
Medicamento en 2009 bajo prescripcioacuten meacutedica121
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A diferencia del clopidogrel todo el prasugrel absorbido se activa metaboacutelicamente14 Para ello
sufre una hidroacutelisis por carboxiesterasas intestinales27 y posteriormente un solo proceso de
oxidacioacuten por CYP3A42028 CYP2B62028 CYP2C9 y CYP2C1928 El metabolito activo
generado una tiolactona23 conocida como R-13872715 presenta una vida media superior a la
del metabolito activo de la ticlopidina y clopidogrel que inhibe irreversiblemente la agregacioacuten
plaquetaria dependiente del receptor P2Y12119 De esta manera la raacutepida produccioacuten del
metabolito activo16 mejora el perfil farmacocineacutetico y farmacodinaacutemico del prasugrel respecto
a las tienopiridinas de generaciones anteriores
Por ello el efecto del prasugrel es maacutes intenso14 completo y con menor variedad interindividual
de respuesta111619202731 Se consigue a menores dosis que los faacutermacos anteriores en concreto
a dosis de mantenimiento de 10 mg al diacutea20 durante 12 meses28 con dosis bajas de AAS1 En
caso de que se necesite una inhibicioacuten maacutes raacutepida se emplea una dosis de carga de 60 mg92028
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Sus aplicaciones cliacutenicas se centran en la
profilaxis de episodios tromboacuteticos arteriales en pacientes sometidos a una intervencioacuten
coronaria percutaacutenea como consecuencia de siacutendromes coronarios agudos127 y
preferiblemente en ausencia de tratamiento anterior con otras tienopiridinas28 Seguacuten el estudio
TRITON-TIMI-38 (Trial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing
Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction) el perfil de paciente
adecuado para este faacutermaco es aquel que ha sufrido un infarto agudo de miocardio con elevacioacuten
del segmento ST o diabeacuteticos242831
No obstante el prasugrel presenta un mayor riesgo de hemorragias graves comparado con el
clopidogrel1627 sobre todo en pacientes con un peso inferior a 60 kg una edad superior a
75 antildeos24 o que padezcan disfuncioacuten renal debieacutendose utilizar con precaucioacuten y a una dosis de
5 mg1431 en ellos Estaacute contraindicado en individuos con accidente isqueacutemico cerebral
previo924 por su mayor probabilidad de sangrado
422 Antagonistas reversibles del receptor P2Y12 de ADP
4221 Ticagrelor
El ticagrelor es el primer faacutermaco de la familia de las ciclopentiltriazolopirimidinas aprobado
por la Agencia Europea del Medicamento en 2010 y autorizado en Espantildea desde 2011121
Se administra por viacutea oral y presenta una semivida plasmaacutetica de 7-85 horas20 Tiene un inicio
de accioacuten raacutepido y causa una inhibicioacuten de la agregacioacuten plaquetaria mayor maacutes predecible14
y menos variable192028 que los antagonistas irreversibles del receptor P2Y122027
Los faacutermacos ciclopentiltriazolopirimidiacutenicos se diferencian de los tienopiridiacutenicos en que
no son profaacutermacos por lo que no precisan de conversioacuten metaboacutelica15 sino que actuacutean como
antagonistas directos de los receptores P2Y12 de ADP11927 Su efecto es reversible y
no repercute en la vida de las plaquetas recuperaacutendose la agregacioacuten plaquetaria normal tras
3-5 diacuteas en lugar de 7-10 diacuteas como en las tienopiridinas2028
Otra ventaja del ticagrelor es su viacutea de excrecioacuten (no mayoritariamente renal puesto que
tambieacuten se elimina por heces) de manera que no es necesario reducir su dosis en caso de
pacientes con insuficiencia renal1928
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Indicaciones terapeacuteuticas El ticagrelor constituye una nueva opcioacuten en la prevencioacuten de
episodios aterotromboacuteticos en pacientes con siacutendrome coronario agudo116 seguacuten el ensayo
cliacutenico de fase III PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes)272831 a una dosis de
90 mg cada 12 horas y con dosis bajas de AAS hasta un maacuteximo de un antildeo2028
Reacciones adversas Este faacutermaco se asocia con mayor tasa de sangrado (no relacionado con
bypass coronario27 por lo que se desaconseja su uso en pacientes con historia previa de
hemorragia intracraneal) disnea2831 aumento de los valores de creatinina y aacutecido uacuterico
seacutericos27 siacutencope28 y pausas ventriculares superiores o iguales a 3 segundos2728
4222 Cangrelor
El cangrelor es una ciclopentiltriazolopirimidina de uso hospitalario21 cuyo objetivo es
disminuir la incidencia de episodios tromboacuteticos cardiovasculares1 Fue autorizada en Espantildea
en 2018 tras su aprobacioacuten por la Agencia Europea del Medicamento en 201521 Como es un
faacutermaco de administracioacuten intravenosa27 a dosis de 4 μgkgmin no sufre efecto de primer paso
hepaacutetico (conversioacuten metaboacutelica) teniendo que ser activo en el momento que se administra Su
vida media es breve (entre 2 y 5 minutos)2028 al ser raacutepidamente desactivado por
ectonucleotidasas plasmaacuteticas27 y recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria entre 1-2 horas despueacutes
de suspender el goteo intravenoso19
Por su estructura el cangrelor genera una inhibicioacuten plaquetaria elevada potente y reversible
en los receptores P2Y122027 Estaacute indicado en pacientes que necesitan una intervencioacuten
coronaria percutaacutenea en situaciones de raacutepida inhibicioacuten plaquetaria128 en pacientes intubados
o con alteraciones digestivas como eacutemesis frecuente19 Se emplea con AAS a dosis bajas y es
de gran intereacutes en aquellos pacientes sin tratamiento actual con otros antagonistas de los
receptores P2Y12 de ADP o cuando eacutestos no esteacuten disponibles1
4223 Elinogrel
El elinogrel es un faacutermaco que actualmente estaacute en ensayo cliacutenico1 por lo que auacuten no estaacute
autorizado ni comercializado en Espantildea Dentro de los inhibidores directos y reversibles del
receptor P2Y12 se encuadra en la familia de las sulfonilureas32 Se caracteriza por
administrarse a diferencia de los faacutermacos anteriores por viacutea oral o intravenosa siendo su vida
media de 12 a 14 horas y de 50 minutos respectivamente202732 En el caso de la foacutermula
intravenosa las plaquetas recuperan su actividad al cabo de 24 horas32 de modo que podriacutea ser
una nueva alternativa terapeacuteutica en pacientes con enfermedad coronaria estable que responden
mal al clopidogrel27
43 Faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa
La exposicioacuten y activacioacuten de la glicoproteiacutena IIb-IIIa favorece la formacioacuten del agregado
plaquetario independientemente del estiacutemulo por el que se haya iniciado dicha activacioacuten y
bloqueando el uacuteltimo paso del proceso tromboacutetico132 Constituyen una diana terapeacuteutica de
gran intereacutes en siacutendromes coronarios agudos15 o en circunstancias que precisen de una raacutepida
intervencioacuten coronaria percutaacutenea1
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Actualmente los faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa comercializados se
administran por viacutea intravenosa Las formas farmaceacuteuticas orales se encuentran en diversas
etapas de desarrollo cliacutenico9
431 Abciximab
El abciximab es un fragmento Fab de un anticuerpo monoclonal de origen murino y
humanizado814 que actuacutea de forma irreversible sobre el receptor Gp IIb-IIIa plaquetario con
una alta afinidad y baja velocidad de disociacioacuten11 Ademaacutes interfiere en la unioacuten del
fibrinoacutegeno y del factor de von Willebrand32 evitando la formacioacuten del agregado plaquetario13
No presenta especificidad por la integrina αIIbβ31432 por lo que tambieacuten se vincula con el
receptor de vitronectina plaquetario (integrina ανβ3)913 y con otros receptores de ceacutelulas
endoteliales miocitos del muacutesculo liso y gloacutebulos blancos (receptor leucocitario Mac-1)32
Es un faacutermaco intravenoso de uso hospitalario que fue revocado en 2019 y en la actualidad
no estaacute comercializado21 El abciximab sigue una farmacocineacutetica bicompartimental13
la fraccioacuten del faacutermaco no unida al receptor presenta una vida media breve en torno a 15-30
minutos20 mientras que la semivida de la fraccioacuten unida al receptor es superior mantenieacutendose
asiacute la antiagregacioacuten durante 4-6 diacuteas11332 tras interrumpir la infusioacuten intravenosa Debido a
sus caracteriacutesticas farmacocineacuteticas su efecto es difiacutecil de revertir por lo que en situaciones de
hemorragia grave o cirugiacutea de urgencia se recurre a la transfusioacuten de plaquetas131432
Indicaciones terapeacuteuticas El abciximab fue autorizado como antiagregante plaquetario en
intervenciones coronarias percutaacuteneas en pacientes de alto riesgo19 con o sin colocacioacuten de
endoproacutetesis Se emplea en inyeccioacuten en bolo a razoacuten de 025 mgkg seguido de un goteo de
0125 μgkgmin durante 12 horas1420 y en combinacioacuten con AAS y heparina1817 en la
prevencioacuten de obstruccioacuten vascular tras angioplastia1618
Reacciones adversas Se ha observado que un 5 de los pacientes tratados con abciximab han
desarrollado anticuerpos frente al faacutermaco a partir de las 4-6 semanas de su administracioacuten13
debido a su capacidad inmunogeacutenica832
Sin embargo su efecto secundario maacutes destacado es el aumento del riesgo de hemorragia114
siendo necesario un estrecho control de los paraacutemetros plaquetarios1 Al igual que en las
tienopiridinas la trombocitopenia aparece en una proporcioacuten entre 1-5 de los pacientes
tratados con abciximab debido a la aparicioacuten de neoepitopos inducidos por este faacutermaco14
aunque revierte despueacutes de transfusioacuten plaquetaria1315
432 Eptifibatida y Tirofibaacuten
Otros inhibidores del receptor IIb-IIIa son las moleacuteculas intravenosas sinteacuteticas eptifibatida y
tirofibaacuten de uso hospitalario y autorizadas y comercializadas en Espantildea desde 199921 Son
faacutermacos antagonistas de tipo competitivo reversibles y de bajo peso molecular basados en las
secuencias de aminoaacutecidos caracteriacutesticas del fibrinoacutegeno113 Concretamente eptifibatida es un
heptapeacuteptido ciacuteclico anaacutelogo a la cadena δ del fibrinoacutegeno9 que presenta la secuencia KGD
(lisina-glicina-aacutecido aspaacutertico) en lugar de la RGD (arginina-glicina-aacutecido aspaacutertico) del
fibrinoacutegeno131432 En cambio tirofibaacuten es una moleacutecula no peptiacutedica que mimetiza la secuencia
RGD14
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Ambos son faacutermacos especiacuteficos con alta afinidad y elevada velocidad de disociacioacuten de la
glicoproteiacutena IIb-IIIa11 sin afectar al receptor de vitronectina como sucediacutea con el
abciximab914
Presentan una semivida plasmaacutetica de dos horas20 y como sus efectos son dosis-dependientes
es necesaria una perfusioacuten continua viacutea intravenosa32 La inhibicioacuten plaquetaria disminuye tras
interrumpir la administracioacuten del faacutermaco recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria normal a partir
de 4-6 horas Asimismo su efecto es dependiente de la concentracioacuten plasmaacutetica1 y faacutecilmente
reversible tras infusioacuten de plaquetas en pacientes con funcioacuten hepaacutetica y renal normales13
Indicaciones terapeacuteuticas Similares a las del abciximab ya que se emplea en pacientes que
padecen siacutendromes coronarios agudos sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)17 y en
intervencioacuten coronaria percutaacutenea junto con AAS y heparina81416 Eptifibatida se usa a una
dosis de carga de 180 μgkg seguida de una administracioacuten endovenosa lenta de 2 μgkgmin20
hasta un maacuteximo de 96 horas1417 En cambio tirofibaacuten se utiliza inicialmente en un bolo de
04 μgkgmin durante 30 minutos y con una dosis de mantenimiento de 01 mgkgmin20 de
12 a 24 horas tras angioplastia1417
Reacciones adversas Semejantes a las del abciximab salvo la capacidad inmunogeacutenica puesto
que son moleacuteculas sinteacuteticas Son faacutermacos eliminados por viacutea urinaria y a diferencia del
abciximab14 se debe tener precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal ya que disminuye
su aclaramiento renal y aumenta su vida media plasmaacutetica15
44 Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc)
Dentro de los faacutermacos relacionados con el AMPc se encuentran los inhibidores de la enzima
fosfodiesterasa y los moduladores de la ciclasa19
441 Inhibidores de fosfodiesterasas
La enzima fosfodiesterasa (PDE) cataliza la conversioacuten del AMPc y GMPc en sus respectivas
moleacuteculas no ciacuteclicas En las plaquetas se expresan las isoformas PDE-2 PDE-3 y PDE-5 Las
dos primeras actuacutean sobre el AMPc y el GMPc mientras que PDE-5 hidroliza uacutenicamente el
GMPc1
4411 Dipiridamol
El dipiridamol es un derivado pirimidiacutenico oral con propiedades vasodilatadoras a nivel
coronario y con cierto efecto antiagregante plaquetario13
Su mecanismo de accioacuten es muacuteltiple
1 Inhibicioacuten de la enzima fosfodiesterasa cuya consecuencia es un aumento de la
concentracioacuten intracelular de AMPc y GMPc1914
2 Bloqueo de la captacioacuten de adenosina A2 endotelial plaquetaria y eritrociacutetica914
De esta manera se genera un aumento local de la concentracioacuten de adenosina A2 que
estimula la enzima adenilato ciclasa plaquetaria y como resultado produce un aumento
de AMPc11517
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Sea por un mecanismo u otro la elevacioacuten de los niveles de AMPc plaquetario estimula la
siacutentesis de prostaciclina (mediada por la enzima adenilato ciclasa) que interfiere en el proceso
de agregacioacuten plaquetaria13
Indicaciones terapeacuteuticas El dipiridamol no se emplea en monoterapia ya que su efecto
antiagregante se obtiene a altas dosis Por ello en lugar de actuar como inhibidor actuacutea como
modulador de la agregacioacuten plaquetaria en combinacioacuten con otros faacutermacos que intervienen en
la hemostasia11 Se utiliza combinado con AAS a dosis bajas para la prevencioacuten secundaria de
isquemia en accidentes cerebrovasculares891720 Tambieacuten estaacute indicado en la prevencioacuten de
eventos tromboacuteticos en pacientes con proacutetesis valvulares cardiacuteacas o bypass coronarios
(superficies diferentes al endotelio vascular) junto con AAS16 o anticoagulantes orales19141718
Reacciones adversas Se deben principalmente a sus efectos vasodilatadores como la cefalea
generalmente autolimitada811
4412 Cilostazol
El cilostazol es un inhibidor selectivo del subtipo cardiovascular de la fosfodiesterasa III (PDE-
3A)15 Por su mecanismo de accioacuten aumenta los niveles de AMPc disminuye los niveles de
calcio intracelular y favorece la vasodilatacioacuten91617
Se trata de un faacutermaco de diagnoacutestico hospitalario21 desde 2013 como consecuencia de una
serie de reacciones adversas cardiovasculares y hemorraacutegicas recogidas por el Sistema Espantildeol
de Farmacovigilancia1 Es activo por viacutea oral con una semivida de 11 horas y una pauta
posoloacutegica de 100 mg dos veces al diacutea20 Se metaboliza por CYP3A4 y CYP2C19 originando
un metabolito anhidro y el 4rsquo-trans-hidroxi-cilostazol con unas potencias de hasta siete y cinco
veces superior respectivamente en comparacioacuten con el cilostazol23
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Por su efecto vasodilatador mejora la
sintomatologiacutea de las extremidades inferiores de pacientes con claudicacioacuten intermitente191720
Sus reacciones adversas son generalmente infrecuentes aunque destaca la cefalea asociada al
efecto vasodilatador las palpitaciones y la diarrea15
442 Moduladores de ciclasas
La prostaciclina y el oacutexido niacutetrico son moduladores de ciclasas propios del organismo que
catalizan la conversioacuten de ATP y GMP en AMPc y GMPc respectivamente Por ello se han
desarrollado anaacutelogos de prostaciclina con potente efecto vasodilatador1
4421 Epoprostenol
La prostaciclina sinteacutetica I2 conocida como epoprostenol es un faacutermaco intravenoso20 de uso
hospitalario21 que actuacutea sobre los receptores de prostanoides fosfato situados en el endotelio
vascular y en las plaquetas8 estimulando la enzima adenilato ciclasa Como consecuencia se
produce un aumento del AMPc intraplaquetario11 y la consiguiente vasodilatacioacuten e inhibicioacuten
de la agregacioacuten plaquetaria
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Presenta una vida media de tres minutos aproximadamente20 y como en condiciones
fisioloacutegicas es inestable se debe administrar en infusioacuten intravenosa continua8 a una dosis de
2-4 ngkgmin20
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Se emplea principalmente para el
tratamiento de la hipertensioacuten pulmonar Sin embargo es una alternativa a la heparina cuando
estaacute contraindicada para evitar la formacioacuten de trombos durante la hemodiaacutelisis11720 Debido a
su potente efecto vasodilatador puede causar reacciones adversas tales como cefalea
rubefaccioacuten8 eritema18 hipotensioacuten y taquicardia compensadora118
4422 Iloprost
El iloprost es un anaacutelogo de prostaciclina maacutes estable que el epoprostenol1117 pero con el
mismo mecanismo de accioacuten Se utiliza en menor dosis a razoacuten de 05 ngkgmin20 Entre sus
aplicaciones cliacutenicas destaca el tratamiento de la tromboangeitis obliterante (enfermedad de
Buerger) y arteriopatiacutea perifeacuterica en situaciones donde esteacute contraindicada la revascularizacioacuten
en el siacutendrome de Raynaud1617 como sustituto de la heparina en teacutecnicas de depuracioacuten
extrarrenal20 y en la prevencioacuten e incluso curacioacuten de uacutelceras digitales16
5 CONCLUSIONES
El aacutecido acetilsaliciacutelico yo el clopidogrel son los faacutermacos de eleccioacuten en el tratamiento y la
prevencioacuten secundaria de accidentes arteriales tromboacuteticos Sin embargo un porcentaje
destacado de pacientes sufren nuevos eventos cardiovasculares o cerebrovasculares a pesar del
correcto cumplimiento de la terapia pautada por lo que son necesarios nuevos estudios que
permitan acotar el intervalo de pacientes afectados Ante esta situacioacuten de resistencia se recurre
a otras opciones terapeacuteuticas como la combinacioacuten de distintos principios activos o a los nuevos
antagonistas del receptor P2Y12 (prasugrel ticagrelor y cangrelor)
Por ello es preciso realizar ensayos cliacutenicos que comparen la eficacia y seguridad de los nuevos
faacutermacos desarrollados con respecto a sus predecesores asiacute como seguir investigando dianas
farmacoloacutegicas que inhiban selectivamente el proceso de agregacioacuten plaquetaria a menores
dosis efectivas y sin aumentar (o con el miacutenimo) el riesgo de sangrado
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Reacciones adversas Entre otras se encuentran neutropenia y puacuterpura trombocitopeacutenica
tromboacutetica a pesar de ser menos frecuentes que con ticlopidina Tambieacuten se puede producir
diarrea811 exantema8 y rash cutaacuteneo15 Seguacuten el estudio CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin
in Patients at Risk of Ischemic Events) el rash cutaacuteneo aparece en un 026 de pacientes en
tratamiento con clopidogrel frente al 01 en pacientes tratados con AAS15
Resistencia Como sucede con el aacutecido acetilsaliciacutelico la hiporrespuesta al clopidogrel
concierne a varios mecanismos como son baja adherencia al tratamiento dosis inadecuadas
interacciones farmacoloacutegicas factores de riesgo cardiovascular o polimorfismos geneacuteticos24
Una limitacioacuten importante del clopidogrel se basa en su variedad interindividual de respuesta
de manera que la terapia de inhibicioacuten plaquetaria fracasa entre un 5 y un 40 de los pacientes
tratados27 y como consecuencia tiene un mayor riesgo de nuevos episodios cardiovasculares19
Esto se debe a polimorfismos en la isoforma CYP2C19 del citocromo P-450 que interviene en
ambos pasos del proceso de activacioacuten metaboacutelica9 Se da en mayor proporcioacuten en personas
que presentan el alelo CYP2C192 de peacuterdida de funcioacuten2427 comparado con aquellas que
presentan el alelo normal CYP2C191 Otros alelos como CYP2C193 CYP2C194
CYP2C195 entre otros tambieacuten pueden sufrir eventos tromboacuteticos por una deficiente accioacuten
del faacutermaco1423 Por ello se plantea conocer el perfil farmacogeneacutetico de los pacientes tratados
con clopidogrel para revelar aquellos que presenten polimorfismos de menor respuesta al
faacutermaco14 y ante esta situacioacuten recurrir a alternativas terapeacuteuticas como prasugrel o
ticagrelor24
Interacciones Otra limitacioacuten del clopidogrel es su baja respuesta como antiagregante debido
a interacciones farmacoloacutegicas Se ha visto que este hecho es relevante con faacutermacos que se
metabolizan por las mismas viacuteas que el clopidogrel Claro ejemplo de ello son los inhibidores
de la bomba de protones (IBPs) como el omeprazol o esomeprazol empleados a menudo con
el clopidogrel para evitar complicaciones gastrointestinales2326
Seguacuten el estudio OCLA (Omeprazole Clopidogrel Aspirin) el omeprazol disminuye los niveles
del metabolito activo del clopidogrel29 incluso espaciando 12 horas la toma de ambos
medicamentos30 Ademaacutes el omeprazol y el esomeprazol son inhibidores de la isoforma
CYP2C19 lo que aumenta el riesgo de fracaso en la inhibicioacuten plaquetaria23 y de aparicioacuten de
episodios aterotromboacuteticos2729 No existen datos suficientes que muestren incidencia de nuevos
eventos cardiovasculares en pacientes tratados con clopidogrel y otros inhibidores de la bomba
de protones2326
A pesar de que otras isoformas del citocromo P-450 tambieacuten intervienen en la oxidacioacuten del
faacutermaco parece ser que sus polimorfismos no influyen tanto como los de CYP2C19 Sin
embargo un pequentildeo estudio en pacientes tratados con atorvastatina (faacutermaco inhibidor
competitivo de CYP3A4) y sometidos a intervenciones coronarias percutaacuteneas mostroacute un
menor efecto antiagregante del clopidogrel27 Aunque actualmente se desconoce su
trascendencia en resultados cliacutenicos114
4213 Prasugrel
El prasugrel es una tienopiridina de tercera generacioacuten aprobada por la Agencia Espantildeola del
Medicamento en 2009 bajo prescripcioacuten meacutedica121
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A diferencia del clopidogrel todo el prasugrel absorbido se activa metaboacutelicamente14 Para ello
sufre una hidroacutelisis por carboxiesterasas intestinales27 y posteriormente un solo proceso de
oxidacioacuten por CYP3A42028 CYP2B62028 CYP2C9 y CYP2C1928 El metabolito activo
generado una tiolactona23 conocida como R-13872715 presenta una vida media superior a la
del metabolito activo de la ticlopidina y clopidogrel que inhibe irreversiblemente la agregacioacuten
plaquetaria dependiente del receptor P2Y12119 De esta manera la raacutepida produccioacuten del
metabolito activo16 mejora el perfil farmacocineacutetico y farmacodinaacutemico del prasugrel respecto
a las tienopiridinas de generaciones anteriores
Por ello el efecto del prasugrel es maacutes intenso14 completo y con menor variedad interindividual
de respuesta111619202731 Se consigue a menores dosis que los faacutermacos anteriores en concreto
a dosis de mantenimiento de 10 mg al diacutea20 durante 12 meses28 con dosis bajas de AAS1 En
caso de que se necesite una inhibicioacuten maacutes raacutepida se emplea una dosis de carga de 60 mg92028
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Sus aplicaciones cliacutenicas se centran en la
profilaxis de episodios tromboacuteticos arteriales en pacientes sometidos a una intervencioacuten
coronaria percutaacutenea como consecuencia de siacutendromes coronarios agudos127 y
preferiblemente en ausencia de tratamiento anterior con otras tienopiridinas28 Seguacuten el estudio
TRITON-TIMI-38 (Trial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing
Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction) el perfil de paciente
adecuado para este faacutermaco es aquel que ha sufrido un infarto agudo de miocardio con elevacioacuten
del segmento ST o diabeacuteticos242831
No obstante el prasugrel presenta un mayor riesgo de hemorragias graves comparado con el
clopidogrel1627 sobre todo en pacientes con un peso inferior a 60 kg una edad superior a
75 antildeos24 o que padezcan disfuncioacuten renal debieacutendose utilizar con precaucioacuten y a una dosis de
5 mg1431 en ellos Estaacute contraindicado en individuos con accidente isqueacutemico cerebral
previo924 por su mayor probabilidad de sangrado
422 Antagonistas reversibles del receptor P2Y12 de ADP
4221 Ticagrelor
El ticagrelor es el primer faacutermaco de la familia de las ciclopentiltriazolopirimidinas aprobado
por la Agencia Europea del Medicamento en 2010 y autorizado en Espantildea desde 2011121
Se administra por viacutea oral y presenta una semivida plasmaacutetica de 7-85 horas20 Tiene un inicio
de accioacuten raacutepido y causa una inhibicioacuten de la agregacioacuten plaquetaria mayor maacutes predecible14
y menos variable192028 que los antagonistas irreversibles del receptor P2Y122027
Los faacutermacos ciclopentiltriazolopirimidiacutenicos se diferencian de los tienopiridiacutenicos en que
no son profaacutermacos por lo que no precisan de conversioacuten metaboacutelica15 sino que actuacutean como
antagonistas directos de los receptores P2Y12 de ADP11927 Su efecto es reversible y
no repercute en la vida de las plaquetas recuperaacutendose la agregacioacuten plaquetaria normal tras
3-5 diacuteas en lugar de 7-10 diacuteas como en las tienopiridinas2028
Otra ventaja del ticagrelor es su viacutea de excrecioacuten (no mayoritariamente renal puesto que
tambieacuten se elimina por heces) de manera que no es necesario reducir su dosis en caso de
pacientes con insuficiencia renal1928
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Indicaciones terapeacuteuticas El ticagrelor constituye una nueva opcioacuten en la prevencioacuten de
episodios aterotromboacuteticos en pacientes con siacutendrome coronario agudo116 seguacuten el ensayo
cliacutenico de fase III PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes)272831 a una dosis de
90 mg cada 12 horas y con dosis bajas de AAS hasta un maacuteximo de un antildeo2028
Reacciones adversas Este faacutermaco se asocia con mayor tasa de sangrado (no relacionado con
bypass coronario27 por lo que se desaconseja su uso en pacientes con historia previa de
hemorragia intracraneal) disnea2831 aumento de los valores de creatinina y aacutecido uacuterico
seacutericos27 siacutencope28 y pausas ventriculares superiores o iguales a 3 segundos2728
4222 Cangrelor
El cangrelor es una ciclopentiltriazolopirimidina de uso hospitalario21 cuyo objetivo es
disminuir la incidencia de episodios tromboacuteticos cardiovasculares1 Fue autorizada en Espantildea
en 2018 tras su aprobacioacuten por la Agencia Europea del Medicamento en 201521 Como es un
faacutermaco de administracioacuten intravenosa27 a dosis de 4 μgkgmin no sufre efecto de primer paso
hepaacutetico (conversioacuten metaboacutelica) teniendo que ser activo en el momento que se administra Su
vida media es breve (entre 2 y 5 minutos)2028 al ser raacutepidamente desactivado por
ectonucleotidasas plasmaacuteticas27 y recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria entre 1-2 horas despueacutes
de suspender el goteo intravenoso19
Por su estructura el cangrelor genera una inhibicioacuten plaquetaria elevada potente y reversible
en los receptores P2Y122027 Estaacute indicado en pacientes que necesitan una intervencioacuten
coronaria percutaacutenea en situaciones de raacutepida inhibicioacuten plaquetaria128 en pacientes intubados
o con alteraciones digestivas como eacutemesis frecuente19 Se emplea con AAS a dosis bajas y es
de gran intereacutes en aquellos pacientes sin tratamiento actual con otros antagonistas de los
receptores P2Y12 de ADP o cuando eacutestos no esteacuten disponibles1
4223 Elinogrel
El elinogrel es un faacutermaco que actualmente estaacute en ensayo cliacutenico1 por lo que auacuten no estaacute
autorizado ni comercializado en Espantildea Dentro de los inhibidores directos y reversibles del
receptor P2Y12 se encuadra en la familia de las sulfonilureas32 Se caracteriza por
administrarse a diferencia de los faacutermacos anteriores por viacutea oral o intravenosa siendo su vida
media de 12 a 14 horas y de 50 minutos respectivamente202732 En el caso de la foacutermula
intravenosa las plaquetas recuperan su actividad al cabo de 24 horas32 de modo que podriacutea ser
una nueva alternativa terapeacuteutica en pacientes con enfermedad coronaria estable que responden
mal al clopidogrel27
43 Faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa
La exposicioacuten y activacioacuten de la glicoproteiacutena IIb-IIIa favorece la formacioacuten del agregado
plaquetario independientemente del estiacutemulo por el que se haya iniciado dicha activacioacuten y
bloqueando el uacuteltimo paso del proceso tromboacutetico132 Constituyen una diana terapeacuteutica de
gran intereacutes en siacutendromes coronarios agudos15 o en circunstancias que precisen de una raacutepida
intervencioacuten coronaria percutaacutenea1
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Actualmente los faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa comercializados se
administran por viacutea intravenosa Las formas farmaceacuteuticas orales se encuentran en diversas
etapas de desarrollo cliacutenico9
431 Abciximab
El abciximab es un fragmento Fab de un anticuerpo monoclonal de origen murino y
humanizado814 que actuacutea de forma irreversible sobre el receptor Gp IIb-IIIa plaquetario con
una alta afinidad y baja velocidad de disociacioacuten11 Ademaacutes interfiere en la unioacuten del
fibrinoacutegeno y del factor de von Willebrand32 evitando la formacioacuten del agregado plaquetario13
No presenta especificidad por la integrina αIIbβ31432 por lo que tambieacuten se vincula con el
receptor de vitronectina plaquetario (integrina ανβ3)913 y con otros receptores de ceacutelulas
endoteliales miocitos del muacutesculo liso y gloacutebulos blancos (receptor leucocitario Mac-1)32
Es un faacutermaco intravenoso de uso hospitalario que fue revocado en 2019 y en la actualidad
no estaacute comercializado21 El abciximab sigue una farmacocineacutetica bicompartimental13
la fraccioacuten del faacutermaco no unida al receptor presenta una vida media breve en torno a 15-30
minutos20 mientras que la semivida de la fraccioacuten unida al receptor es superior mantenieacutendose
asiacute la antiagregacioacuten durante 4-6 diacuteas11332 tras interrumpir la infusioacuten intravenosa Debido a
sus caracteriacutesticas farmacocineacuteticas su efecto es difiacutecil de revertir por lo que en situaciones de
hemorragia grave o cirugiacutea de urgencia se recurre a la transfusioacuten de plaquetas131432
Indicaciones terapeacuteuticas El abciximab fue autorizado como antiagregante plaquetario en
intervenciones coronarias percutaacuteneas en pacientes de alto riesgo19 con o sin colocacioacuten de
endoproacutetesis Se emplea en inyeccioacuten en bolo a razoacuten de 025 mgkg seguido de un goteo de
0125 μgkgmin durante 12 horas1420 y en combinacioacuten con AAS y heparina1817 en la
prevencioacuten de obstruccioacuten vascular tras angioplastia1618
Reacciones adversas Se ha observado que un 5 de los pacientes tratados con abciximab han
desarrollado anticuerpos frente al faacutermaco a partir de las 4-6 semanas de su administracioacuten13
debido a su capacidad inmunogeacutenica832
Sin embargo su efecto secundario maacutes destacado es el aumento del riesgo de hemorragia114
siendo necesario un estrecho control de los paraacutemetros plaquetarios1 Al igual que en las
tienopiridinas la trombocitopenia aparece en una proporcioacuten entre 1-5 de los pacientes
tratados con abciximab debido a la aparicioacuten de neoepitopos inducidos por este faacutermaco14
aunque revierte despueacutes de transfusioacuten plaquetaria1315
432 Eptifibatida y Tirofibaacuten
Otros inhibidores del receptor IIb-IIIa son las moleacuteculas intravenosas sinteacuteticas eptifibatida y
tirofibaacuten de uso hospitalario y autorizadas y comercializadas en Espantildea desde 199921 Son
faacutermacos antagonistas de tipo competitivo reversibles y de bajo peso molecular basados en las
secuencias de aminoaacutecidos caracteriacutesticas del fibrinoacutegeno113 Concretamente eptifibatida es un
heptapeacuteptido ciacuteclico anaacutelogo a la cadena δ del fibrinoacutegeno9 que presenta la secuencia KGD
(lisina-glicina-aacutecido aspaacutertico) en lugar de la RGD (arginina-glicina-aacutecido aspaacutertico) del
fibrinoacutegeno131432 En cambio tirofibaacuten es una moleacutecula no peptiacutedica que mimetiza la secuencia
RGD14
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Ambos son faacutermacos especiacuteficos con alta afinidad y elevada velocidad de disociacioacuten de la
glicoproteiacutena IIb-IIIa11 sin afectar al receptor de vitronectina como sucediacutea con el
abciximab914
Presentan una semivida plasmaacutetica de dos horas20 y como sus efectos son dosis-dependientes
es necesaria una perfusioacuten continua viacutea intravenosa32 La inhibicioacuten plaquetaria disminuye tras
interrumpir la administracioacuten del faacutermaco recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria normal a partir
de 4-6 horas Asimismo su efecto es dependiente de la concentracioacuten plasmaacutetica1 y faacutecilmente
reversible tras infusioacuten de plaquetas en pacientes con funcioacuten hepaacutetica y renal normales13
Indicaciones terapeacuteuticas Similares a las del abciximab ya que se emplea en pacientes que
padecen siacutendromes coronarios agudos sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)17 y en
intervencioacuten coronaria percutaacutenea junto con AAS y heparina81416 Eptifibatida se usa a una
dosis de carga de 180 μgkg seguida de una administracioacuten endovenosa lenta de 2 μgkgmin20
hasta un maacuteximo de 96 horas1417 En cambio tirofibaacuten se utiliza inicialmente en un bolo de
04 μgkgmin durante 30 minutos y con una dosis de mantenimiento de 01 mgkgmin20 de
12 a 24 horas tras angioplastia1417
Reacciones adversas Semejantes a las del abciximab salvo la capacidad inmunogeacutenica puesto
que son moleacuteculas sinteacuteticas Son faacutermacos eliminados por viacutea urinaria y a diferencia del
abciximab14 se debe tener precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal ya que disminuye
su aclaramiento renal y aumenta su vida media plasmaacutetica15
44 Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc)
Dentro de los faacutermacos relacionados con el AMPc se encuentran los inhibidores de la enzima
fosfodiesterasa y los moduladores de la ciclasa19
441 Inhibidores de fosfodiesterasas
La enzima fosfodiesterasa (PDE) cataliza la conversioacuten del AMPc y GMPc en sus respectivas
moleacuteculas no ciacuteclicas En las plaquetas se expresan las isoformas PDE-2 PDE-3 y PDE-5 Las
dos primeras actuacutean sobre el AMPc y el GMPc mientras que PDE-5 hidroliza uacutenicamente el
GMPc1
4411 Dipiridamol
El dipiridamol es un derivado pirimidiacutenico oral con propiedades vasodilatadoras a nivel
coronario y con cierto efecto antiagregante plaquetario13
Su mecanismo de accioacuten es muacuteltiple
1 Inhibicioacuten de la enzima fosfodiesterasa cuya consecuencia es un aumento de la
concentracioacuten intracelular de AMPc y GMPc1914
2 Bloqueo de la captacioacuten de adenosina A2 endotelial plaquetaria y eritrociacutetica914
De esta manera se genera un aumento local de la concentracioacuten de adenosina A2 que
estimula la enzima adenilato ciclasa plaquetaria y como resultado produce un aumento
de AMPc11517
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Sea por un mecanismo u otro la elevacioacuten de los niveles de AMPc plaquetario estimula la
siacutentesis de prostaciclina (mediada por la enzima adenilato ciclasa) que interfiere en el proceso
de agregacioacuten plaquetaria13
Indicaciones terapeacuteuticas El dipiridamol no se emplea en monoterapia ya que su efecto
antiagregante se obtiene a altas dosis Por ello en lugar de actuar como inhibidor actuacutea como
modulador de la agregacioacuten plaquetaria en combinacioacuten con otros faacutermacos que intervienen en
la hemostasia11 Se utiliza combinado con AAS a dosis bajas para la prevencioacuten secundaria de
isquemia en accidentes cerebrovasculares891720 Tambieacuten estaacute indicado en la prevencioacuten de
eventos tromboacuteticos en pacientes con proacutetesis valvulares cardiacuteacas o bypass coronarios
(superficies diferentes al endotelio vascular) junto con AAS16 o anticoagulantes orales19141718
Reacciones adversas Se deben principalmente a sus efectos vasodilatadores como la cefalea
generalmente autolimitada811
4412 Cilostazol
El cilostazol es un inhibidor selectivo del subtipo cardiovascular de la fosfodiesterasa III (PDE-
3A)15 Por su mecanismo de accioacuten aumenta los niveles de AMPc disminuye los niveles de
calcio intracelular y favorece la vasodilatacioacuten91617
Se trata de un faacutermaco de diagnoacutestico hospitalario21 desde 2013 como consecuencia de una
serie de reacciones adversas cardiovasculares y hemorraacutegicas recogidas por el Sistema Espantildeol
de Farmacovigilancia1 Es activo por viacutea oral con una semivida de 11 horas y una pauta
posoloacutegica de 100 mg dos veces al diacutea20 Se metaboliza por CYP3A4 y CYP2C19 originando
un metabolito anhidro y el 4rsquo-trans-hidroxi-cilostazol con unas potencias de hasta siete y cinco
veces superior respectivamente en comparacioacuten con el cilostazol23
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Por su efecto vasodilatador mejora la
sintomatologiacutea de las extremidades inferiores de pacientes con claudicacioacuten intermitente191720
Sus reacciones adversas son generalmente infrecuentes aunque destaca la cefalea asociada al
efecto vasodilatador las palpitaciones y la diarrea15
442 Moduladores de ciclasas
La prostaciclina y el oacutexido niacutetrico son moduladores de ciclasas propios del organismo que
catalizan la conversioacuten de ATP y GMP en AMPc y GMPc respectivamente Por ello se han
desarrollado anaacutelogos de prostaciclina con potente efecto vasodilatador1
4421 Epoprostenol
La prostaciclina sinteacutetica I2 conocida como epoprostenol es un faacutermaco intravenoso20 de uso
hospitalario21 que actuacutea sobre los receptores de prostanoides fosfato situados en el endotelio
vascular y en las plaquetas8 estimulando la enzima adenilato ciclasa Como consecuencia se
produce un aumento del AMPc intraplaquetario11 y la consiguiente vasodilatacioacuten e inhibicioacuten
de la agregacioacuten plaquetaria
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Presenta una vida media de tres minutos aproximadamente20 y como en condiciones
fisioloacutegicas es inestable se debe administrar en infusioacuten intravenosa continua8 a una dosis de
2-4 ngkgmin20
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Se emplea principalmente para el
tratamiento de la hipertensioacuten pulmonar Sin embargo es una alternativa a la heparina cuando
estaacute contraindicada para evitar la formacioacuten de trombos durante la hemodiaacutelisis11720 Debido a
su potente efecto vasodilatador puede causar reacciones adversas tales como cefalea
rubefaccioacuten8 eritema18 hipotensioacuten y taquicardia compensadora118
4422 Iloprost
El iloprost es un anaacutelogo de prostaciclina maacutes estable que el epoprostenol1117 pero con el
mismo mecanismo de accioacuten Se utiliza en menor dosis a razoacuten de 05 ngkgmin20 Entre sus
aplicaciones cliacutenicas destaca el tratamiento de la tromboangeitis obliterante (enfermedad de
Buerger) y arteriopatiacutea perifeacuterica en situaciones donde esteacute contraindicada la revascularizacioacuten
en el siacutendrome de Raynaud1617 como sustituto de la heparina en teacutecnicas de depuracioacuten
extrarrenal20 y en la prevencioacuten e incluso curacioacuten de uacutelceras digitales16
5 CONCLUSIONES
El aacutecido acetilsaliciacutelico yo el clopidogrel son los faacutermacos de eleccioacuten en el tratamiento y la
prevencioacuten secundaria de accidentes arteriales tromboacuteticos Sin embargo un porcentaje
destacado de pacientes sufren nuevos eventos cardiovasculares o cerebrovasculares a pesar del
correcto cumplimiento de la terapia pautada por lo que son necesarios nuevos estudios que
permitan acotar el intervalo de pacientes afectados Ante esta situacioacuten de resistencia se recurre
a otras opciones terapeacuteuticas como la combinacioacuten de distintos principios activos o a los nuevos
antagonistas del receptor P2Y12 (prasugrel ticagrelor y cangrelor)
Por ello es preciso realizar ensayos cliacutenicos que comparen la eficacia y seguridad de los nuevos
faacutermacos desarrollados con respecto a sus predecesores asiacute como seguir investigando dianas
farmacoloacutegicas que inhiban selectivamente el proceso de agregacioacuten plaquetaria a menores
dosis efectivas y sin aumentar (o con el miacutenimo) el riesgo de sangrado
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A diferencia del clopidogrel todo el prasugrel absorbido se activa metaboacutelicamente14 Para ello
sufre una hidroacutelisis por carboxiesterasas intestinales27 y posteriormente un solo proceso de
oxidacioacuten por CYP3A42028 CYP2B62028 CYP2C9 y CYP2C1928 El metabolito activo
generado una tiolactona23 conocida como R-13872715 presenta una vida media superior a la
del metabolito activo de la ticlopidina y clopidogrel que inhibe irreversiblemente la agregacioacuten
plaquetaria dependiente del receptor P2Y12119 De esta manera la raacutepida produccioacuten del
metabolito activo16 mejora el perfil farmacocineacutetico y farmacodinaacutemico del prasugrel respecto
a las tienopiridinas de generaciones anteriores
Por ello el efecto del prasugrel es maacutes intenso14 completo y con menor variedad interindividual
de respuesta111619202731 Se consigue a menores dosis que los faacutermacos anteriores en concreto
a dosis de mantenimiento de 10 mg al diacutea20 durante 12 meses28 con dosis bajas de AAS1 En
caso de que se necesite una inhibicioacuten maacutes raacutepida se emplea una dosis de carga de 60 mg92028
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Sus aplicaciones cliacutenicas se centran en la
profilaxis de episodios tromboacuteticos arteriales en pacientes sometidos a una intervencioacuten
coronaria percutaacutenea como consecuencia de siacutendromes coronarios agudos127 y
preferiblemente en ausencia de tratamiento anterior con otras tienopiridinas28 Seguacuten el estudio
TRITON-TIMI-38 (Trial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing
Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction) el perfil de paciente
adecuado para este faacutermaco es aquel que ha sufrido un infarto agudo de miocardio con elevacioacuten
del segmento ST o diabeacuteticos242831
No obstante el prasugrel presenta un mayor riesgo de hemorragias graves comparado con el
clopidogrel1627 sobre todo en pacientes con un peso inferior a 60 kg una edad superior a
75 antildeos24 o que padezcan disfuncioacuten renal debieacutendose utilizar con precaucioacuten y a una dosis de
5 mg1431 en ellos Estaacute contraindicado en individuos con accidente isqueacutemico cerebral
previo924 por su mayor probabilidad de sangrado
422 Antagonistas reversibles del receptor P2Y12 de ADP
4221 Ticagrelor
El ticagrelor es el primer faacutermaco de la familia de las ciclopentiltriazolopirimidinas aprobado
por la Agencia Europea del Medicamento en 2010 y autorizado en Espantildea desde 2011121
Se administra por viacutea oral y presenta una semivida plasmaacutetica de 7-85 horas20 Tiene un inicio
de accioacuten raacutepido y causa una inhibicioacuten de la agregacioacuten plaquetaria mayor maacutes predecible14
y menos variable192028 que los antagonistas irreversibles del receptor P2Y122027
Los faacutermacos ciclopentiltriazolopirimidiacutenicos se diferencian de los tienopiridiacutenicos en que
no son profaacutermacos por lo que no precisan de conversioacuten metaboacutelica15 sino que actuacutean como
antagonistas directos de los receptores P2Y12 de ADP11927 Su efecto es reversible y
no repercute en la vida de las plaquetas recuperaacutendose la agregacioacuten plaquetaria normal tras
3-5 diacuteas en lugar de 7-10 diacuteas como en las tienopiridinas2028
Otra ventaja del ticagrelor es su viacutea de excrecioacuten (no mayoritariamente renal puesto que
tambieacuten se elimina por heces) de manera que no es necesario reducir su dosis en caso de
pacientes con insuficiencia renal1928
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Indicaciones terapeacuteuticas El ticagrelor constituye una nueva opcioacuten en la prevencioacuten de
episodios aterotromboacuteticos en pacientes con siacutendrome coronario agudo116 seguacuten el ensayo
cliacutenico de fase III PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes)272831 a una dosis de
90 mg cada 12 horas y con dosis bajas de AAS hasta un maacuteximo de un antildeo2028
Reacciones adversas Este faacutermaco se asocia con mayor tasa de sangrado (no relacionado con
bypass coronario27 por lo que se desaconseja su uso en pacientes con historia previa de
hemorragia intracraneal) disnea2831 aumento de los valores de creatinina y aacutecido uacuterico
seacutericos27 siacutencope28 y pausas ventriculares superiores o iguales a 3 segundos2728
4222 Cangrelor
El cangrelor es una ciclopentiltriazolopirimidina de uso hospitalario21 cuyo objetivo es
disminuir la incidencia de episodios tromboacuteticos cardiovasculares1 Fue autorizada en Espantildea
en 2018 tras su aprobacioacuten por la Agencia Europea del Medicamento en 201521 Como es un
faacutermaco de administracioacuten intravenosa27 a dosis de 4 μgkgmin no sufre efecto de primer paso
hepaacutetico (conversioacuten metaboacutelica) teniendo que ser activo en el momento que se administra Su
vida media es breve (entre 2 y 5 minutos)2028 al ser raacutepidamente desactivado por
ectonucleotidasas plasmaacuteticas27 y recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria entre 1-2 horas despueacutes
de suspender el goteo intravenoso19
Por su estructura el cangrelor genera una inhibicioacuten plaquetaria elevada potente y reversible
en los receptores P2Y122027 Estaacute indicado en pacientes que necesitan una intervencioacuten
coronaria percutaacutenea en situaciones de raacutepida inhibicioacuten plaquetaria128 en pacientes intubados
o con alteraciones digestivas como eacutemesis frecuente19 Se emplea con AAS a dosis bajas y es
de gran intereacutes en aquellos pacientes sin tratamiento actual con otros antagonistas de los
receptores P2Y12 de ADP o cuando eacutestos no esteacuten disponibles1
4223 Elinogrel
El elinogrel es un faacutermaco que actualmente estaacute en ensayo cliacutenico1 por lo que auacuten no estaacute
autorizado ni comercializado en Espantildea Dentro de los inhibidores directos y reversibles del
receptor P2Y12 se encuadra en la familia de las sulfonilureas32 Se caracteriza por
administrarse a diferencia de los faacutermacos anteriores por viacutea oral o intravenosa siendo su vida
media de 12 a 14 horas y de 50 minutos respectivamente202732 En el caso de la foacutermula
intravenosa las plaquetas recuperan su actividad al cabo de 24 horas32 de modo que podriacutea ser
una nueva alternativa terapeacuteutica en pacientes con enfermedad coronaria estable que responden
mal al clopidogrel27
43 Faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa
La exposicioacuten y activacioacuten de la glicoproteiacutena IIb-IIIa favorece la formacioacuten del agregado
plaquetario independientemente del estiacutemulo por el que se haya iniciado dicha activacioacuten y
bloqueando el uacuteltimo paso del proceso tromboacutetico132 Constituyen una diana terapeacuteutica de
gran intereacutes en siacutendromes coronarios agudos15 o en circunstancias que precisen de una raacutepida
intervencioacuten coronaria percutaacutenea1
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Actualmente los faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa comercializados se
administran por viacutea intravenosa Las formas farmaceacuteuticas orales se encuentran en diversas
etapas de desarrollo cliacutenico9
431 Abciximab
El abciximab es un fragmento Fab de un anticuerpo monoclonal de origen murino y
humanizado814 que actuacutea de forma irreversible sobre el receptor Gp IIb-IIIa plaquetario con
una alta afinidad y baja velocidad de disociacioacuten11 Ademaacutes interfiere en la unioacuten del
fibrinoacutegeno y del factor de von Willebrand32 evitando la formacioacuten del agregado plaquetario13
No presenta especificidad por la integrina αIIbβ31432 por lo que tambieacuten se vincula con el
receptor de vitronectina plaquetario (integrina ανβ3)913 y con otros receptores de ceacutelulas
endoteliales miocitos del muacutesculo liso y gloacutebulos blancos (receptor leucocitario Mac-1)32
Es un faacutermaco intravenoso de uso hospitalario que fue revocado en 2019 y en la actualidad
no estaacute comercializado21 El abciximab sigue una farmacocineacutetica bicompartimental13
la fraccioacuten del faacutermaco no unida al receptor presenta una vida media breve en torno a 15-30
minutos20 mientras que la semivida de la fraccioacuten unida al receptor es superior mantenieacutendose
asiacute la antiagregacioacuten durante 4-6 diacuteas11332 tras interrumpir la infusioacuten intravenosa Debido a
sus caracteriacutesticas farmacocineacuteticas su efecto es difiacutecil de revertir por lo que en situaciones de
hemorragia grave o cirugiacutea de urgencia se recurre a la transfusioacuten de plaquetas131432
Indicaciones terapeacuteuticas El abciximab fue autorizado como antiagregante plaquetario en
intervenciones coronarias percutaacuteneas en pacientes de alto riesgo19 con o sin colocacioacuten de
endoproacutetesis Se emplea en inyeccioacuten en bolo a razoacuten de 025 mgkg seguido de un goteo de
0125 μgkgmin durante 12 horas1420 y en combinacioacuten con AAS y heparina1817 en la
prevencioacuten de obstruccioacuten vascular tras angioplastia1618
Reacciones adversas Se ha observado que un 5 de los pacientes tratados con abciximab han
desarrollado anticuerpos frente al faacutermaco a partir de las 4-6 semanas de su administracioacuten13
debido a su capacidad inmunogeacutenica832
Sin embargo su efecto secundario maacutes destacado es el aumento del riesgo de hemorragia114
siendo necesario un estrecho control de los paraacutemetros plaquetarios1 Al igual que en las
tienopiridinas la trombocitopenia aparece en una proporcioacuten entre 1-5 de los pacientes
tratados con abciximab debido a la aparicioacuten de neoepitopos inducidos por este faacutermaco14
aunque revierte despueacutes de transfusioacuten plaquetaria1315
432 Eptifibatida y Tirofibaacuten
Otros inhibidores del receptor IIb-IIIa son las moleacuteculas intravenosas sinteacuteticas eptifibatida y
tirofibaacuten de uso hospitalario y autorizadas y comercializadas en Espantildea desde 199921 Son
faacutermacos antagonistas de tipo competitivo reversibles y de bajo peso molecular basados en las
secuencias de aminoaacutecidos caracteriacutesticas del fibrinoacutegeno113 Concretamente eptifibatida es un
heptapeacuteptido ciacuteclico anaacutelogo a la cadena δ del fibrinoacutegeno9 que presenta la secuencia KGD
(lisina-glicina-aacutecido aspaacutertico) en lugar de la RGD (arginina-glicina-aacutecido aspaacutertico) del
fibrinoacutegeno131432 En cambio tirofibaacuten es una moleacutecula no peptiacutedica que mimetiza la secuencia
RGD14
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Ambos son faacutermacos especiacuteficos con alta afinidad y elevada velocidad de disociacioacuten de la
glicoproteiacutena IIb-IIIa11 sin afectar al receptor de vitronectina como sucediacutea con el
abciximab914
Presentan una semivida plasmaacutetica de dos horas20 y como sus efectos son dosis-dependientes
es necesaria una perfusioacuten continua viacutea intravenosa32 La inhibicioacuten plaquetaria disminuye tras
interrumpir la administracioacuten del faacutermaco recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria normal a partir
de 4-6 horas Asimismo su efecto es dependiente de la concentracioacuten plasmaacutetica1 y faacutecilmente
reversible tras infusioacuten de plaquetas en pacientes con funcioacuten hepaacutetica y renal normales13
Indicaciones terapeacuteuticas Similares a las del abciximab ya que se emplea en pacientes que
padecen siacutendromes coronarios agudos sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)17 y en
intervencioacuten coronaria percutaacutenea junto con AAS y heparina81416 Eptifibatida se usa a una
dosis de carga de 180 μgkg seguida de una administracioacuten endovenosa lenta de 2 μgkgmin20
hasta un maacuteximo de 96 horas1417 En cambio tirofibaacuten se utiliza inicialmente en un bolo de
04 μgkgmin durante 30 minutos y con una dosis de mantenimiento de 01 mgkgmin20 de
12 a 24 horas tras angioplastia1417
Reacciones adversas Semejantes a las del abciximab salvo la capacidad inmunogeacutenica puesto
que son moleacuteculas sinteacuteticas Son faacutermacos eliminados por viacutea urinaria y a diferencia del
abciximab14 se debe tener precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal ya que disminuye
su aclaramiento renal y aumenta su vida media plasmaacutetica15
44 Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc)
Dentro de los faacutermacos relacionados con el AMPc se encuentran los inhibidores de la enzima
fosfodiesterasa y los moduladores de la ciclasa19
441 Inhibidores de fosfodiesterasas
La enzima fosfodiesterasa (PDE) cataliza la conversioacuten del AMPc y GMPc en sus respectivas
moleacuteculas no ciacuteclicas En las plaquetas se expresan las isoformas PDE-2 PDE-3 y PDE-5 Las
dos primeras actuacutean sobre el AMPc y el GMPc mientras que PDE-5 hidroliza uacutenicamente el
GMPc1
4411 Dipiridamol
El dipiridamol es un derivado pirimidiacutenico oral con propiedades vasodilatadoras a nivel
coronario y con cierto efecto antiagregante plaquetario13
Su mecanismo de accioacuten es muacuteltiple
1 Inhibicioacuten de la enzima fosfodiesterasa cuya consecuencia es un aumento de la
concentracioacuten intracelular de AMPc y GMPc1914
2 Bloqueo de la captacioacuten de adenosina A2 endotelial plaquetaria y eritrociacutetica914
De esta manera se genera un aumento local de la concentracioacuten de adenosina A2 que
estimula la enzima adenilato ciclasa plaquetaria y como resultado produce un aumento
de AMPc11517
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Sea por un mecanismo u otro la elevacioacuten de los niveles de AMPc plaquetario estimula la
siacutentesis de prostaciclina (mediada por la enzima adenilato ciclasa) que interfiere en el proceso
de agregacioacuten plaquetaria13
Indicaciones terapeacuteuticas El dipiridamol no se emplea en monoterapia ya que su efecto
antiagregante se obtiene a altas dosis Por ello en lugar de actuar como inhibidor actuacutea como
modulador de la agregacioacuten plaquetaria en combinacioacuten con otros faacutermacos que intervienen en
la hemostasia11 Se utiliza combinado con AAS a dosis bajas para la prevencioacuten secundaria de
isquemia en accidentes cerebrovasculares891720 Tambieacuten estaacute indicado en la prevencioacuten de
eventos tromboacuteticos en pacientes con proacutetesis valvulares cardiacuteacas o bypass coronarios
(superficies diferentes al endotelio vascular) junto con AAS16 o anticoagulantes orales19141718
Reacciones adversas Se deben principalmente a sus efectos vasodilatadores como la cefalea
generalmente autolimitada811
4412 Cilostazol
El cilostazol es un inhibidor selectivo del subtipo cardiovascular de la fosfodiesterasa III (PDE-
3A)15 Por su mecanismo de accioacuten aumenta los niveles de AMPc disminuye los niveles de
calcio intracelular y favorece la vasodilatacioacuten91617
Se trata de un faacutermaco de diagnoacutestico hospitalario21 desde 2013 como consecuencia de una
serie de reacciones adversas cardiovasculares y hemorraacutegicas recogidas por el Sistema Espantildeol
de Farmacovigilancia1 Es activo por viacutea oral con una semivida de 11 horas y una pauta
posoloacutegica de 100 mg dos veces al diacutea20 Se metaboliza por CYP3A4 y CYP2C19 originando
un metabolito anhidro y el 4rsquo-trans-hidroxi-cilostazol con unas potencias de hasta siete y cinco
veces superior respectivamente en comparacioacuten con el cilostazol23
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Por su efecto vasodilatador mejora la
sintomatologiacutea de las extremidades inferiores de pacientes con claudicacioacuten intermitente191720
Sus reacciones adversas son generalmente infrecuentes aunque destaca la cefalea asociada al
efecto vasodilatador las palpitaciones y la diarrea15
442 Moduladores de ciclasas
La prostaciclina y el oacutexido niacutetrico son moduladores de ciclasas propios del organismo que
catalizan la conversioacuten de ATP y GMP en AMPc y GMPc respectivamente Por ello se han
desarrollado anaacutelogos de prostaciclina con potente efecto vasodilatador1
4421 Epoprostenol
La prostaciclina sinteacutetica I2 conocida como epoprostenol es un faacutermaco intravenoso20 de uso
hospitalario21 que actuacutea sobre los receptores de prostanoides fosfato situados en el endotelio
vascular y en las plaquetas8 estimulando la enzima adenilato ciclasa Como consecuencia se
produce un aumento del AMPc intraplaquetario11 y la consiguiente vasodilatacioacuten e inhibicioacuten
de la agregacioacuten plaquetaria
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Presenta una vida media de tres minutos aproximadamente20 y como en condiciones
fisioloacutegicas es inestable se debe administrar en infusioacuten intravenosa continua8 a una dosis de
2-4 ngkgmin20
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Se emplea principalmente para el
tratamiento de la hipertensioacuten pulmonar Sin embargo es una alternativa a la heparina cuando
estaacute contraindicada para evitar la formacioacuten de trombos durante la hemodiaacutelisis11720 Debido a
su potente efecto vasodilatador puede causar reacciones adversas tales como cefalea
rubefaccioacuten8 eritema18 hipotensioacuten y taquicardia compensadora118
4422 Iloprost
El iloprost es un anaacutelogo de prostaciclina maacutes estable que el epoprostenol1117 pero con el
mismo mecanismo de accioacuten Se utiliza en menor dosis a razoacuten de 05 ngkgmin20 Entre sus
aplicaciones cliacutenicas destaca el tratamiento de la tromboangeitis obliterante (enfermedad de
Buerger) y arteriopatiacutea perifeacuterica en situaciones donde esteacute contraindicada la revascularizacioacuten
en el siacutendrome de Raynaud1617 como sustituto de la heparina en teacutecnicas de depuracioacuten
extrarrenal20 y en la prevencioacuten e incluso curacioacuten de uacutelceras digitales16
5 CONCLUSIONES
El aacutecido acetilsaliciacutelico yo el clopidogrel son los faacutermacos de eleccioacuten en el tratamiento y la
prevencioacuten secundaria de accidentes arteriales tromboacuteticos Sin embargo un porcentaje
destacado de pacientes sufren nuevos eventos cardiovasculares o cerebrovasculares a pesar del
correcto cumplimiento de la terapia pautada por lo que son necesarios nuevos estudios que
permitan acotar el intervalo de pacientes afectados Ante esta situacioacuten de resistencia se recurre
a otras opciones terapeacuteuticas como la combinacioacuten de distintos principios activos o a los nuevos
antagonistas del receptor P2Y12 (prasugrel ticagrelor y cangrelor)
Por ello es preciso realizar ensayos cliacutenicos que comparen la eficacia y seguridad de los nuevos
faacutermacos desarrollados con respecto a sus predecesores asiacute como seguir investigando dianas
farmacoloacutegicas que inhiban selectivamente el proceso de agregacioacuten plaquetaria a menores
dosis efectivas y sin aumentar (o con el miacutenimo) el riesgo de sangrado
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Indicaciones terapeacuteuticas El ticagrelor constituye una nueva opcioacuten en la prevencioacuten de
episodios aterotromboacuteticos en pacientes con siacutendrome coronario agudo116 seguacuten el ensayo
cliacutenico de fase III PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes)272831 a una dosis de
90 mg cada 12 horas y con dosis bajas de AAS hasta un maacuteximo de un antildeo2028
Reacciones adversas Este faacutermaco se asocia con mayor tasa de sangrado (no relacionado con
bypass coronario27 por lo que se desaconseja su uso en pacientes con historia previa de
hemorragia intracraneal) disnea2831 aumento de los valores de creatinina y aacutecido uacuterico
seacutericos27 siacutencope28 y pausas ventriculares superiores o iguales a 3 segundos2728
4222 Cangrelor
El cangrelor es una ciclopentiltriazolopirimidina de uso hospitalario21 cuyo objetivo es
disminuir la incidencia de episodios tromboacuteticos cardiovasculares1 Fue autorizada en Espantildea
en 2018 tras su aprobacioacuten por la Agencia Europea del Medicamento en 201521 Como es un
faacutermaco de administracioacuten intravenosa27 a dosis de 4 μgkgmin no sufre efecto de primer paso
hepaacutetico (conversioacuten metaboacutelica) teniendo que ser activo en el momento que se administra Su
vida media es breve (entre 2 y 5 minutos)2028 al ser raacutepidamente desactivado por
ectonucleotidasas plasmaacuteticas27 y recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria entre 1-2 horas despueacutes
de suspender el goteo intravenoso19
Por su estructura el cangrelor genera una inhibicioacuten plaquetaria elevada potente y reversible
en los receptores P2Y122027 Estaacute indicado en pacientes que necesitan una intervencioacuten
coronaria percutaacutenea en situaciones de raacutepida inhibicioacuten plaquetaria128 en pacientes intubados
o con alteraciones digestivas como eacutemesis frecuente19 Se emplea con AAS a dosis bajas y es
de gran intereacutes en aquellos pacientes sin tratamiento actual con otros antagonistas de los
receptores P2Y12 de ADP o cuando eacutestos no esteacuten disponibles1
4223 Elinogrel
El elinogrel es un faacutermaco que actualmente estaacute en ensayo cliacutenico1 por lo que auacuten no estaacute
autorizado ni comercializado en Espantildea Dentro de los inhibidores directos y reversibles del
receptor P2Y12 se encuadra en la familia de las sulfonilureas32 Se caracteriza por
administrarse a diferencia de los faacutermacos anteriores por viacutea oral o intravenosa siendo su vida
media de 12 a 14 horas y de 50 minutos respectivamente202732 En el caso de la foacutermula
intravenosa las plaquetas recuperan su actividad al cabo de 24 horas32 de modo que podriacutea ser
una nueva alternativa terapeacuteutica en pacientes con enfermedad coronaria estable que responden
mal al clopidogrel27
43 Faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa
La exposicioacuten y activacioacuten de la glicoproteiacutena IIb-IIIa favorece la formacioacuten del agregado
plaquetario independientemente del estiacutemulo por el que se haya iniciado dicha activacioacuten y
bloqueando el uacuteltimo paso del proceso tromboacutetico132 Constituyen una diana terapeacuteutica de
gran intereacutes en siacutendromes coronarios agudos15 o en circunstancias que precisen de una raacutepida
intervencioacuten coronaria percutaacutenea1
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Actualmente los faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa comercializados se
administran por viacutea intravenosa Las formas farmaceacuteuticas orales se encuentran en diversas
etapas de desarrollo cliacutenico9
431 Abciximab
El abciximab es un fragmento Fab de un anticuerpo monoclonal de origen murino y
humanizado814 que actuacutea de forma irreversible sobre el receptor Gp IIb-IIIa plaquetario con
una alta afinidad y baja velocidad de disociacioacuten11 Ademaacutes interfiere en la unioacuten del
fibrinoacutegeno y del factor de von Willebrand32 evitando la formacioacuten del agregado plaquetario13
No presenta especificidad por la integrina αIIbβ31432 por lo que tambieacuten se vincula con el
receptor de vitronectina plaquetario (integrina ανβ3)913 y con otros receptores de ceacutelulas
endoteliales miocitos del muacutesculo liso y gloacutebulos blancos (receptor leucocitario Mac-1)32
Es un faacutermaco intravenoso de uso hospitalario que fue revocado en 2019 y en la actualidad
no estaacute comercializado21 El abciximab sigue una farmacocineacutetica bicompartimental13
la fraccioacuten del faacutermaco no unida al receptor presenta una vida media breve en torno a 15-30
minutos20 mientras que la semivida de la fraccioacuten unida al receptor es superior mantenieacutendose
asiacute la antiagregacioacuten durante 4-6 diacuteas11332 tras interrumpir la infusioacuten intravenosa Debido a
sus caracteriacutesticas farmacocineacuteticas su efecto es difiacutecil de revertir por lo que en situaciones de
hemorragia grave o cirugiacutea de urgencia se recurre a la transfusioacuten de plaquetas131432
Indicaciones terapeacuteuticas El abciximab fue autorizado como antiagregante plaquetario en
intervenciones coronarias percutaacuteneas en pacientes de alto riesgo19 con o sin colocacioacuten de
endoproacutetesis Se emplea en inyeccioacuten en bolo a razoacuten de 025 mgkg seguido de un goteo de
0125 μgkgmin durante 12 horas1420 y en combinacioacuten con AAS y heparina1817 en la
prevencioacuten de obstruccioacuten vascular tras angioplastia1618
Reacciones adversas Se ha observado que un 5 de los pacientes tratados con abciximab han
desarrollado anticuerpos frente al faacutermaco a partir de las 4-6 semanas de su administracioacuten13
debido a su capacidad inmunogeacutenica832
Sin embargo su efecto secundario maacutes destacado es el aumento del riesgo de hemorragia114
siendo necesario un estrecho control de los paraacutemetros plaquetarios1 Al igual que en las
tienopiridinas la trombocitopenia aparece en una proporcioacuten entre 1-5 de los pacientes
tratados con abciximab debido a la aparicioacuten de neoepitopos inducidos por este faacutermaco14
aunque revierte despueacutes de transfusioacuten plaquetaria1315
432 Eptifibatida y Tirofibaacuten
Otros inhibidores del receptor IIb-IIIa son las moleacuteculas intravenosas sinteacuteticas eptifibatida y
tirofibaacuten de uso hospitalario y autorizadas y comercializadas en Espantildea desde 199921 Son
faacutermacos antagonistas de tipo competitivo reversibles y de bajo peso molecular basados en las
secuencias de aminoaacutecidos caracteriacutesticas del fibrinoacutegeno113 Concretamente eptifibatida es un
heptapeacuteptido ciacuteclico anaacutelogo a la cadena δ del fibrinoacutegeno9 que presenta la secuencia KGD
(lisina-glicina-aacutecido aspaacutertico) en lugar de la RGD (arginina-glicina-aacutecido aspaacutertico) del
fibrinoacutegeno131432 En cambio tirofibaacuten es una moleacutecula no peptiacutedica que mimetiza la secuencia
RGD14
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Ambos son faacutermacos especiacuteficos con alta afinidad y elevada velocidad de disociacioacuten de la
glicoproteiacutena IIb-IIIa11 sin afectar al receptor de vitronectina como sucediacutea con el
abciximab914
Presentan una semivida plasmaacutetica de dos horas20 y como sus efectos son dosis-dependientes
es necesaria una perfusioacuten continua viacutea intravenosa32 La inhibicioacuten plaquetaria disminuye tras
interrumpir la administracioacuten del faacutermaco recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria normal a partir
de 4-6 horas Asimismo su efecto es dependiente de la concentracioacuten plasmaacutetica1 y faacutecilmente
reversible tras infusioacuten de plaquetas en pacientes con funcioacuten hepaacutetica y renal normales13
Indicaciones terapeacuteuticas Similares a las del abciximab ya que se emplea en pacientes que
padecen siacutendromes coronarios agudos sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)17 y en
intervencioacuten coronaria percutaacutenea junto con AAS y heparina81416 Eptifibatida se usa a una
dosis de carga de 180 μgkg seguida de una administracioacuten endovenosa lenta de 2 μgkgmin20
hasta un maacuteximo de 96 horas1417 En cambio tirofibaacuten se utiliza inicialmente en un bolo de
04 μgkgmin durante 30 minutos y con una dosis de mantenimiento de 01 mgkgmin20 de
12 a 24 horas tras angioplastia1417
Reacciones adversas Semejantes a las del abciximab salvo la capacidad inmunogeacutenica puesto
que son moleacuteculas sinteacuteticas Son faacutermacos eliminados por viacutea urinaria y a diferencia del
abciximab14 se debe tener precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal ya que disminuye
su aclaramiento renal y aumenta su vida media plasmaacutetica15
44 Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc)
Dentro de los faacutermacos relacionados con el AMPc se encuentran los inhibidores de la enzima
fosfodiesterasa y los moduladores de la ciclasa19
441 Inhibidores de fosfodiesterasas
La enzima fosfodiesterasa (PDE) cataliza la conversioacuten del AMPc y GMPc en sus respectivas
moleacuteculas no ciacuteclicas En las plaquetas se expresan las isoformas PDE-2 PDE-3 y PDE-5 Las
dos primeras actuacutean sobre el AMPc y el GMPc mientras que PDE-5 hidroliza uacutenicamente el
GMPc1
4411 Dipiridamol
El dipiridamol es un derivado pirimidiacutenico oral con propiedades vasodilatadoras a nivel
coronario y con cierto efecto antiagregante plaquetario13
Su mecanismo de accioacuten es muacuteltiple
1 Inhibicioacuten de la enzima fosfodiesterasa cuya consecuencia es un aumento de la
concentracioacuten intracelular de AMPc y GMPc1914
2 Bloqueo de la captacioacuten de adenosina A2 endotelial plaquetaria y eritrociacutetica914
De esta manera se genera un aumento local de la concentracioacuten de adenosina A2 que
estimula la enzima adenilato ciclasa plaquetaria y como resultado produce un aumento
de AMPc11517
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Sea por un mecanismo u otro la elevacioacuten de los niveles de AMPc plaquetario estimula la
siacutentesis de prostaciclina (mediada por la enzima adenilato ciclasa) que interfiere en el proceso
de agregacioacuten plaquetaria13
Indicaciones terapeacuteuticas El dipiridamol no se emplea en monoterapia ya que su efecto
antiagregante se obtiene a altas dosis Por ello en lugar de actuar como inhibidor actuacutea como
modulador de la agregacioacuten plaquetaria en combinacioacuten con otros faacutermacos que intervienen en
la hemostasia11 Se utiliza combinado con AAS a dosis bajas para la prevencioacuten secundaria de
isquemia en accidentes cerebrovasculares891720 Tambieacuten estaacute indicado en la prevencioacuten de
eventos tromboacuteticos en pacientes con proacutetesis valvulares cardiacuteacas o bypass coronarios
(superficies diferentes al endotelio vascular) junto con AAS16 o anticoagulantes orales19141718
Reacciones adversas Se deben principalmente a sus efectos vasodilatadores como la cefalea
generalmente autolimitada811
4412 Cilostazol
El cilostazol es un inhibidor selectivo del subtipo cardiovascular de la fosfodiesterasa III (PDE-
3A)15 Por su mecanismo de accioacuten aumenta los niveles de AMPc disminuye los niveles de
calcio intracelular y favorece la vasodilatacioacuten91617
Se trata de un faacutermaco de diagnoacutestico hospitalario21 desde 2013 como consecuencia de una
serie de reacciones adversas cardiovasculares y hemorraacutegicas recogidas por el Sistema Espantildeol
de Farmacovigilancia1 Es activo por viacutea oral con una semivida de 11 horas y una pauta
posoloacutegica de 100 mg dos veces al diacutea20 Se metaboliza por CYP3A4 y CYP2C19 originando
un metabolito anhidro y el 4rsquo-trans-hidroxi-cilostazol con unas potencias de hasta siete y cinco
veces superior respectivamente en comparacioacuten con el cilostazol23
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Por su efecto vasodilatador mejora la
sintomatologiacutea de las extremidades inferiores de pacientes con claudicacioacuten intermitente191720
Sus reacciones adversas son generalmente infrecuentes aunque destaca la cefalea asociada al
efecto vasodilatador las palpitaciones y la diarrea15
442 Moduladores de ciclasas
La prostaciclina y el oacutexido niacutetrico son moduladores de ciclasas propios del organismo que
catalizan la conversioacuten de ATP y GMP en AMPc y GMPc respectivamente Por ello se han
desarrollado anaacutelogos de prostaciclina con potente efecto vasodilatador1
4421 Epoprostenol
La prostaciclina sinteacutetica I2 conocida como epoprostenol es un faacutermaco intravenoso20 de uso
hospitalario21 que actuacutea sobre los receptores de prostanoides fosfato situados en el endotelio
vascular y en las plaquetas8 estimulando la enzima adenilato ciclasa Como consecuencia se
produce un aumento del AMPc intraplaquetario11 y la consiguiente vasodilatacioacuten e inhibicioacuten
de la agregacioacuten plaquetaria
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Presenta una vida media de tres minutos aproximadamente20 y como en condiciones
fisioloacutegicas es inestable se debe administrar en infusioacuten intravenosa continua8 a una dosis de
2-4 ngkgmin20
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Se emplea principalmente para el
tratamiento de la hipertensioacuten pulmonar Sin embargo es una alternativa a la heparina cuando
estaacute contraindicada para evitar la formacioacuten de trombos durante la hemodiaacutelisis11720 Debido a
su potente efecto vasodilatador puede causar reacciones adversas tales como cefalea
rubefaccioacuten8 eritema18 hipotensioacuten y taquicardia compensadora118
4422 Iloprost
El iloprost es un anaacutelogo de prostaciclina maacutes estable que el epoprostenol1117 pero con el
mismo mecanismo de accioacuten Se utiliza en menor dosis a razoacuten de 05 ngkgmin20 Entre sus
aplicaciones cliacutenicas destaca el tratamiento de la tromboangeitis obliterante (enfermedad de
Buerger) y arteriopatiacutea perifeacuterica en situaciones donde esteacute contraindicada la revascularizacioacuten
en el siacutendrome de Raynaud1617 como sustituto de la heparina en teacutecnicas de depuracioacuten
extrarrenal20 y en la prevencioacuten e incluso curacioacuten de uacutelceras digitales16
5 CONCLUSIONES
El aacutecido acetilsaliciacutelico yo el clopidogrel son los faacutermacos de eleccioacuten en el tratamiento y la
prevencioacuten secundaria de accidentes arteriales tromboacuteticos Sin embargo un porcentaje
destacado de pacientes sufren nuevos eventos cardiovasculares o cerebrovasculares a pesar del
correcto cumplimiento de la terapia pautada por lo que son necesarios nuevos estudios que
permitan acotar el intervalo de pacientes afectados Ante esta situacioacuten de resistencia se recurre
a otras opciones terapeacuteuticas como la combinacioacuten de distintos principios activos o a los nuevos
antagonistas del receptor P2Y12 (prasugrel ticagrelor y cangrelor)
Por ello es preciso realizar ensayos cliacutenicos que comparen la eficacia y seguridad de los nuevos
faacutermacos desarrollados con respecto a sus predecesores asiacute como seguir investigando dianas
farmacoloacutegicas que inhiban selectivamente el proceso de agregacioacuten plaquetaria a menores
dosis efectivas y sin aumentar (o con el miacutenimo) el riesgo de sangrado
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Actualmente los faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa comercializados se
administran por viacutea intravenosa Las formas farmaceacuteuticas orales se encuentran en diversas
etapas de desarrollo cliacutenico9
431 Abciximab
El abciximab es un fragmento Fab de un anticuerpo monoclonal de origen murino y
humanizado814 que actuacutea de forma irreversible sobre el receptor Gp IIb-IIIa plaquetario con
una alta afinidad y baja velocidad de disociacioacuten11 Ademaacutes interfiere en la unioacuten del
fibrinoacutegeno y del factor de von Willebrand32 evitando la formacioacuten del agregado plaquetario13
No presenta especificidad por la integrina αIIbβ31432 por lo que tambieacuten se vincula con el
receptor de vitronectina plaquetario (integrina ανβ3)913 y con otros receptores de ceacutelulas
endoteliales miocitos del muacutesculo liso y gloacutebulos blancos (receptor leucocitario Mac-1)32
Es un faacutermaco intravenoso de uso hospitalario que fue revocado en 2019 y en la actualidad
no estaacute comercializado21 El abciximab sigue una farmacocineacutetica bicompartimental13
la fraccioacuten del faacutermaco no unida al receptor presenta una vida media breve en torno a 15-30
minutos20 mientras que la semivida de la fraccioacuten unida al receptor es superior mantenieacutendose
asiacute la antiagregacioacuten durante 4-6 diacuteas11332 tras interrumpir la infusioacuten intravenosa Debido a
sus caracteriacutesticas farmacocineacuteticas su efecto es difiacutecil de revertir por lo que en situaciones de
hemorragia grave o cirugiacutea de urgencia se recurre a la transfusioacuten de plaquetas131432
Indicaciones terapeacuteuticas El abciximab fue autorizado como antiagregante plaquetario en
intervenciones coronarias percutaacuteneas en pacientes de alto riesgo19 con o sin colocacioacuten de
endoproacutetesis Se emplea en inyeccioacuten en bolo a razoacuten de 025 mgkg seguido de un goteo de
0125 μgkgmin durante 12 horas1420 y en combinacioacuten con AAS y heparina1817 en la
prevencioacuten de obstruccioacuten vascular tras angioplastia1618
Reacciones adversas Se ha observado que un 5 de los pacientes tratados con abciximab han
desarrollado anticuerpos frente al faacutermaco a partir de las 4-6 semanas de su administracioacuten13
debido a su capacidad inmunogeacutenica832
Sin embargo su efecto secundario maacutes destacado es el aumento del riesgo de hemorragia114
siendo necesario un estrecho control de los paraacutemetros plaquetarios1 Al igual que en las
tienopiridinas la trombocitopenia aparece en una proporcioacuten entre 1-5 de los pacientes
tratados con abciximab debido a la aparicioacuten de neoepitopos inducidos por este faacutermaco14
aunque revierte despueacutes de transfusioacuten plaquetaria1315
432 Eptifibatida y Tirofibaacuten
Otros inhibidores del receptor IIb-IIIa son las moleacuteculas intravenosas sinteacuteticas eptifibatida y
tirofibaacuten de uso hospitalario y autorizadas y comercializadas en Espantildea desde 199921 Son
faacutermacos antagonistas de tipo competitivo reversibles y de bajo peso molecular basados en las
secuencias de aminoaacutecidos caracteriacutesticas del fibrinoacutegeno113 Concretamente eptifibatida es un
heptapeacuteptido ciacuteclico anaacutelogo a la cadena δ del fibrinoacutegeno9 que presenta la secuencia KGD
(lisina-glicina-aacutecido aspaacutertico) en lugar de la RGD (arginina-glicina-aacutecido aspaacutertico) del
fibrinoacutegeno131432 En cambio tirofibaacuten es una moleacutecula no peptiacutedica que mimetiza la secuencia
RGD14
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Ambos son faacutermacos especiacuteficos con alta afinidad y elevada velocidad de disociacioacuten de la
glicoproteiacutena IIb-IIIa11 sin afectar al receptor de vitronectina como sucediacutea con el
abciximab914
Presentan una semivida plasmaacutetica de dos horas20 y como sus efectos son dosis-dependientes
es necesaria una perfusioacuten continua viacutea intravenosa32 La inhibicioacuten plaquetaria disminuye tras
interrumpir la administracioacuten del faacutermaco recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria normal a partir
de 4-6 horas Asimismo su efecto es dependiente de la concentracioacuten plasmaacutetica1 y faacutecilmente
reversible tras infusioacuten de plaquetas en pacientes con funcioacuten hepaacutetica y renal normales13
Indicaciones terapeacuteuticas Similares a las del abciximab ya que se emplea en pacientes que
padecen siacutendromes coronarios agudos sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)17 y en
intervencioacuten coronaria percutaacutenea junto con AAS y heparina81416 Eptifibatida se usa a una
dosis de carga de 180 μgkg seguida de una administracioacuten endovenosa lenta de 2 μgkgmin20
hasta un maacuteximo de 96 horas1417 En cambio tirofibaacuten se utiliza inicialmente en un bolo de
04 μgkgmin durante 30 minutos y con una dosis de mantenimiento de 01 mgkgmin20 de
12 a 24 horas tras angioplastia1417
Reacciones adversas Semejantes a las del abciximab salvo la capacidad inmunogeacutenica puesto
que son moleacuteculas sinteacuteticas Son faacutermacos eliminados por viacutea urinaria y a diferencia del
abciximab14 se debe tener precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal ya que disminuye
su aclaramiento renal y aumenta su vida media plasmaacutetica15
44 Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc)
Dentro de los faacutermacos relacionados con el AMPc se encuentran los inhibidores de la enzima
fosfodiesterasa y los moduladores de la ciclasa19
441 Inhibidores de fosfodiesterasas
La enzima fosfodiesterasa (PDE) cataliza la conversioacuten del AMPc y GMPc en sus respectivas
moleacuteculas no ciacuteclicas En las plaquetas se expresan las isoformas PDE-2 PDE-3 y PDE-5 Las
dos primeras actuacutean sobre el AMPc y el GMPc mientras que PDE-5 hidroliza uacutenicamente el
GMPc1
4411 Dipiridamol
El dipiridamol es un derivado pirimidiacutenico oral con propiedades vasodilatadoras a nivel
coronario y con cierto efecto antiagregante plaquetario13
Su mecanismo de accioacuten es muacuteltiple
1 Inhibicioacuten de la enzima fosfodiesterasa cuya consecuencia es un aumento de la
concentracioacuten intracelular de AMPc y GMPc1914
2 Bloqueo de la captacioacuten de adenosina A2 endotelial plaquetaria y eritrociacutetica914
De esta manera se genera un aumento local de la concentracioacuten de adenosina A2 que
estimula la enzima adenilato ciclasa plaquetaria y como resultado produce un aumento
de AMPc11517
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Sea por un mecanismo u otro la elevacioacuten de los niveles de AMPc plaquetario estimula la
siacutentesis de prostaciclina (mediada por la enzima adenilato ciclasa) que interfiere en el proceso
de agregacioacuten plaquetaria13
Indicaciones terapeacuteuticas El dipiridamol no se emplea en monoterapia ya que su efecto
antiagregante se obtiene a altas dosis Por ello en lugar de actuar como inhibidor actuacutea como
modulador de la agregacioacuten plaquetaria en combinacioacuten con otros faacutermacos que intervienen en
la hemostasia11 Se utiliza combinado con AAS a dosis bajas para la prevencioacuten secundaria de
isquemia en accidentes cerebrovasculares891720 Tambieacuten estaacute indicado en la prevencioacuten de
eventos tromboacuteticos en pacientes con proacutetesis valvulares cardiacuteacas o bypass coronarios
(superficies diferentes al endotelio vascular) junto con AAS16 o anticoagulantes orales19141718
Reacciones adversas Se deben principalmente a sus efectos vasodilatadores como la cefalea
generalmente autolimitada811
4412 Cilostazol
El cilostazol es un inhibidor selectivo del subtipo cardiovascular de la fosfodiesterasa III (PDE-
3A)15 Por su mecanismo de accioacuten aumenta los niveles de AMPc disminuye los niveles de
calcio intracelular y favorece la vasodilatacioacuten91617
Se trata de un faacutermaco de diagnoacutestico hospitalario21 desde 2013 como consecuencia de una
serie de reacciones adversas cardiovasculares y hemorraacutegicas recogidas por el Sistema Espantildeol
de Farmacovigilancia1 Es activo por viacutea oral con una semivida de 11 horas y una pauta
posoloacutegica de 100 mg dos veces al diacutea20 Se metaboliza por CYP3A4 y CYP2C19 originando
un metabolito anhidro y el 4rsquo-trans-hidroxi-cilostazol con unas potencias de hasta siete y cinco
veces superior respectivamente en comparacioacuten con el cilostazol23
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Por su efecto vasodilatador mejora la
sintomatologiacutea de las extremidades inferiores de pacientes con claudicacioacuten intermitente191720
Sus reacciones adversas son generalmente infrecuentes aunque destaca la cefalea asociada al
efecto vasodilatador las palpitaciones y la diarrea15
442 Moduladores de ciclasas
La prostaciclina y el oacutexido niacutetrico son moduladores de ciclasas propios del organismo que
catalizan la conversioacuten de ATP y GMP en AMPc y GMPc respectivamente Por ello se han
desarrollado anaacutelogos de prostaciclina con potente efecto vasodilatador1
4421 Epoprostenol
La prostaciclina sinteacutetica I2 conocida como epoprostenol es un faacutermaco intravenoso20 de uso
hospitalario21 que actuacutea sobre los receptores de prostanoides fosfato situados en el endotelio
vascular y en las plaquetas8 estimulando la enzima adenilato ciclasa Como consecuencia se
produce un aumento del AMPc intraplaquetario11 y la consiguiente vasodilatacioacuten e inhibicioacuten
de la agregacioacuten plaquetaria
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Presenta una vida media de tres minutos aproximadamente20 y como en condiciones
fisioloacutegicas es inestable se debe administrar en infusioacuten intravenosa continua8 a una dosis de
2-4 ngkgmin20
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Se emplea principalmente para el
tratamiento de la hipertensioacuten pulmonar Sin embargo es una alternativa a la heparina cuando
estaacute contraindicada para evitar la formacioacuten de trombos durante la hemodiaacutelisis11720 Debido a
su potente efecto vasodilatador puede causar reacciones adversas tales como cefalea
rubefaccioacuten8 eritema18 hipotensioacuten y taquicardia compensadora118
4422 Iloprost
El iloprost es un anaacutelogo de prostaciclina maacutes estable que el epoprostenol1117 pero con el
mismo mecanismo de accioacuten Se utiliza en menor dosis a razoacuten de 05 ngkgmin20 Entre sus
aplicaciones cliacutenicas destaca el tratamiento de la tromboangeitis obliterante (enfermedad de
Buerger) y arteriopatiacutea perifeacuterica en situaciones donde esteacute contraindicada la revascularizacioacuten
en el siacutendrome de Raynaud1617 como sustituto de la heparina en teacutecnicas de depuracioacuten
extrarrenal20 y en la prevencioacuten e incluso curacioacuten de uacutelceras digitales16
5 CONCLUSIONES
El aacutecido acetilsaliciacutelico yo el clopidogrel son los faacutermacos de eleccioacuten en el tratamiento y la
prevencioacuten secundaria de accidentes arteriales tromboacuteticos Sin embargo un porcentaje
destacado de pacientes sufren nuevos eventos cardiovasculares o cerebrovasculares a pesar del
correcto cumplimiento de la terapia pautada por lo que son necesarios nuevos estudios que
permitan acotar el intervalo de pacientes afectados Ante esta situacioacuten de resistencia se recurre
a otras opciones terapeacuteuticas como la combinacioacuten de distintos principios activos o a los nuevos
antagonistas del receptor P2Y12 (prasugrel ticagrelor y cangrelor)
Por ello es preciso realizar ensayos cliacutenicos que comparen la eficacia y seguridad de los nuevos
faacutermacos desarrollados con respecto a sus predecesores asiacute como seguir investigando dianas
farmacoloacutegicas que inhiban selectivamente el proceso de agregacioacuten plaquetaria a menores
dosis efectivas y sin aumentar (o con el miacutenimo) el riesgo de sangrado
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Ambos son faacutermacos especiacuteficos con alta afinidad y elevada velocidad de disociacioacuten de la
glicoproteiacutena IIb-IIIa11 sin afectar al receptor de vitronectina como sucediacutea con el
abciximab914
Presentan una semivida plasmaacutetica de dos horas20 y como sus efectos son dosis-dependientes
es necesaria una perfusioacuten continua viacutea intravenosa32 La inhibicioacuten plaquetaria disminuye tras
interrumpir la administracioacuten del faacutermaco recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria normal a partir
de 4-6 horas Asimismo su efecto es dependiente de la concentracioacuten plasmaacutetica1 y faacutecilmente
reversible tras infusioacuten de plaquetas en pacientes con funcioacuten hepaacutetica y renal normales13
Indicaciones terapeacuteuticas Similares a las del abciximab ya que se emplea en pacientes que
padecen siacutendromes coronarios agudos sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)17 y en
intervencioacuten coronaria percutaacutenea junto con AAS y heparina81416 Eptifibatida se usa a una
dosis de carga de 180 μgkg seguida de una administracioacuten endovenosa lenta de 2 μgkgmin20
hasta un maacuteximo de 96 horas1417 En cambio tirofibaacuten se utiliza inicialmente en un bolo de
04 μgkgmin durante 30 minutos y con una dosis de mantenimiento de 01 mgkgmin20 de
12 a 24 horas tras angioplastia1417
Reacciones adversas Semejantes a las del abciximab salvo la capacidad inmunogeacutenica puesto
que son moleacuteculas sinteacuteticas Son faacutermacos eliminados por viacutea urinaria y a diferencia del
abciximab14 se debe tener precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal ya que disminuye
su aclaramiento renal y aumenta su vida media plasmaacutetica15
44 Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc)
Dentro de los faacutermacos relacionados con el AMPc se encuentran los inhibidores de la enzima
fosfodiesterasa y los moduladores de la ciclasa19
441 Inhibidores de fosfodiesterasas
La enzima fosfodiesterasa (PDE) cataliza la conversioacuten del AMPc y GMPc en sus respectivas
moleacuteculas no ciacuteclicas En las plaquetas se expresan las isoformas PDE-2 PDE-3 y PDE-5 Las
dos primeras actuacutean sobre el AMPc y el GMPc mientras que PDE-5 hidroliza uacutenicamente el
GMPc1
4411 Dipiridamol
El dipiridamol es un derivado pirimidiacutenico oral con propiedades vasodilatadoras a nivel
coronario y con cierto efecto antiagregante plaquetario13
Su mecanismo de accioacuten es muacuteltiple
1 Inhibicioacuten de la enzima fosfodiesterasa cuya consecuencia es un aumento de la
concentracioacuten intracelular de AMPc y GMPc1914
2 Bloqueo de la captacioacuten de adenosina A2 endotelial plaquetaria y eritrociacutetica914
De esta manera se genera un aumento local de la concentracioacuten de adenosina A2 que
estimula la enzima adenilato ciclasa plaquetaria y como resultado produce un aumento
de AMPc11517
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Sea por un mecanismo u otro la elevacioacuten de los niveles de AMPc plaquetario estimula la
siacutentesis de prostaciclina (mediada por la enzima adenilato ciclasa) que interfiere en el proceso
de agregacioacuten plaquetaria13
Indicaciones terapeacuteuticas El dipiridamol no se emplea en monoterapia ya que su efecto
antiagregante se obtiene a altas dosis Por ello en lugar de actuar como inhibidor actuacutea como
modulador de la agregacioacuten plaquetaria en combinacioacuten con otros faacutermacos que intervienen en
la hemostasia11 Se utiliza combinado con AAS a dosis bajas para la prevencioacuten secundaria de
isquemia en accidentes cerebrovasculares891720 Tambieacuten estaacute indicado en la prevencioacuten de
eventos tromboacuteticos en pacientes con proacutetesis valvulares cardiacuteacas o bypass coronarios
(superficies diferentes al endotelio vascular) junto con AAS16 o anticoagulantes orales19141718
Reacciones adversas Se deben principalmente a sus efectos vasodilatadores como la cefalea
generalmente autolimitada811
4412 Cilostazol
El cilostazol es un inhibidor selectivo del subtipo cardiovascular de la fosfodiesterasa III (PDE-
3A)15 Por su mecanismo de accioacuten aumenta los niveles de AMPc disminuye los niveles de
calcio intracelular y favorece la vasodilatacioacuten91617
Se trata de un faacutermaco de diagnoacutestico hospitalario21 desde 2013 como consecuencia de una
serie de reacciones adversas cardiovasculares y hemorraacutegicas recogidas por el Sistema Espantildeol
de Farmacovigilancia1 Es activo por viacutea oral con una semivida de 11 horas y una pauta
posoloacutegica de 100 mg dos veces al diacutea20 Se metaboliza por CYP3A4 y CYP2C19 originando
un metabolito anhidro y el 4rsquo-trans-hidroxi-cilostazol con unas potencias de hasta siete y cinco
veces superior respectivamente en comparacioacuten con el cilostazol23
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Por su efecto vasodilatador mejora la
sintomatologiacutea de las extremidades inferiores de pacientes con claudicacioacuten intermitente191720
Sus reacciones adversas son generalmente infrecuentes aunque destaca la cefalea asociada al
efecto vasodilatador las palpitaciones y la diarrea15
442 Moduladores de ciclasas
La prostaciclina y el oacutexido niacutetrico son moduladores de ciclasas propios del organismo que
catalizan la conversioacuten de ATP y GMP en AMPc y GMPc respectivamente Por ello se han
desarrollado anaacutelogos de prostaciclina con potente efecto vasodilatador1
4421 Epoprostenol
La prostaciclina sinteacutetica I2 conocida como epoprostenol es un faacutermaco intravenoso20 de uso
hospitalario21 que actuacutea sobre los receptores de prostanoides fosfato situados en el endotelio
vascular y en las plaquetas8 estimulando la enzima adenilato ciclasa Como consecuencia se
produce un aumento del AMPc intraplaquetario11 y la consiguiente vasodilatacioacuten e inhibicioacuten
de la agregacioacuten plaquetaria
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Presenta una vida media de tres minutos aproximadamente20 y como en condiciones
fisioloacutegicas es inestable se debe administrar en infusioacuten intravenosa continua8 a una dosis de
2-4 ngkgmin20
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Se emplea principalmente para el
tratamiento de la hipertensioacuten pulmonar Sin embargo es una alternativa a la heparina cuando
estaacute contraindicada para evitar la formacioacuten de trombos durante la hemodiaacutelisis11720 Debido a
su potente efecto vasodilatador puede causar reacciones adversas tales como cefalea
rubefaccioacuten8 eritema18 hipotensioacuten y taquicardia compensadora118
4422 Iloprost
El iloprost es un anaacutelogo de prostaciclina maacutes estable que el epoprostenol1117 pero con el
mismo mecanismo de accioacuten Se utiliza en menor dosis a razoacuten de 05 ngkgmin20 Entre sus
aplicaciones cliacutenicas destaca el tratamiento de la tromboangeitis obliterante (enfermedad de
Buerger) y arteriopatiacutea perifeacuterica en situaciones donde esteacute contraindicada la revascularizacioacuten
en el siacutendrome de Raynaud1617 como sustituto de la heparina en teacutecnicas de depuracioacuten
extrarrenal20 y en la prevencioacuten e incluso curacioacuten de uacutelceras digitales16
5 CONCLUSIONES
El aacutecido acetilsaliciacutelico yo el clopidogrel son los faacutermacos de eleccioacuten en el tratamiento y la
prevencioacuten secundaria de accidentes arteriales tromboacuteticos Sin embargo un porcentaje
destacado de pacientes sufren nuevos eventos cardiovasculares o cerebrovasculares a pesar del
correcto cumplimiento de la terapia pautada por lo que son necesarios nuevos estudios que
permitan acotar el intervalo de pacientes afectados Ante esta situacioacuten de resistencia se recurre
a otras opciones terapeacuteuticas como la combinacioacuten de distintos principios activos o a los nuevos
antagonistas del receptor P2Y12 (prasugrel ticagrelor y cangrelor)
Por ello es preciso realizar ensayos cliacutenicos que comparen la eficacia y seguridad de los nuevos
faacutermacos desarrollados con respecto a sus predecesores asiacute como seguir investigando dianas
farmacoloacutegicas que inhiban selectivamente el proceso de agregacioacuten plaquetaria a menores
dosis efectivas y sin aumentar (o con el miacutenimo) el riesgo de sangrado
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Sea por un mecanismo u otro la elevacioacuten de los niveles de AMPc plaquetario estimula la
siacutentesis de prostaciclina (mediada por la enzima adenilato ciclasa) que interfiere en el proceso
de agregacioacuten plaquetaria13
Indicaciones terapeacuteuticas El dipiridamol no se emplea en monoterapia ya que su efecto
antiagregante se obtiene a altas dosis Por ello en lugar de actuar como inhibidor actuacutea como
modulador de la agregacioacuten plaquetaria en combinacioacuten con otros faacutermacos que intervienen en
la hemostasia11 Se utiliza combinado con AAS a dosis bajas para la prevencioacuten secundaria de
isquemia en accidentes cerebrovasculares891720 Tambieacuten estaacute indicado en la prevencioacuten de
eventos tromboacuteticos en pacientes con proacutetesis valvulares cardiacuteacas o bypass coronarios
(superficies diferentes al endotelio vascular) junto con AAS16 o anticoagulantes orales19141718
Reacciones adversas Se deben principalmente a sus efectos vasodilatadores como la cefalea
generalmente autolimitada811
4412 Cilostazol
El cilostazol es un inhibidor selectivo del subtipo cardiovascular de la fosfodiesterasa III (PDE-
3A)15 Por su mecanismo de accioacuten aumenta los niveles de AMPc disminuye los niveles de
calcio intracelular y favorece la vasodilatacioacuten91617
Se trata de un faacutermaco de diagnoacutestico hospitalario21 desde 2013 como consecuencia de una
serie de reacciones adversas cardiovasculares y hemorraacutegicas recogidas por el Sistema Espantildeol
de Farmacovigilancia1 Es activo por viacutea oral con una semivida de 11 horas y una pauta
posoloacutegica de 100 mg dos veces al diacutea20 Se metaboliza por CYP3A4 y CYP2C19 originando
un metabolito anhidro y el 4rsquo-trans-hidroxi-cilostazol con unas potencias de hasta siete y cinco
veces superior respectivamente en comparacioacuten con el cilostazol23
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Por su efecto vasodilatador mejora la
sintomatologiacutea de las extremidades inferiores de pacientes con claudicacioacuten intermitente191720
Sus reacciones adversas son generalmente infrecuentes aunque destaca la cefalea asociada al
efecto vasodilatador las palpitaciones y la diarrea15
442 Moduladores de ciclasas
La prostaciclina y el oacutexido niacutetrico son moduladores de ciclasas propios del organismo que
catalizan la conversioacuten de ATP y GMP en AMPc y GMPc respectivamente Por ello se han
desarrollado anaacutelogos de prostaciclina con potente efecto vasodilatador1
4421 Epoprostenol
La prostaciclina sinteacutetica I2 conocida como epoprostenol es un faacutermaco intravenoso20 de uso
hospitalario21 que actuacutea sobre los receptores de prostanoides fosfato situados en el endotelio
vascular y en las plaquetas8 estimulando la enzima adenilato ciclasa Como consecuencia se
produce un aumento del AMPc intraplaquetario11 y la consiguiente vasodilatacioacuten e inhibicioacuten
de la agregacioacuten plaquetaria
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Presenta una vida media de tres minutos aproximadamente20 y como en condiciones
fisioloacutegicas es inestable se debe administrar en infusioacuten intravenosa continua8 a una dosis de
2-4 ngkgmin20
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Se emplea principalmente para el
tratamiento de la hipertensioacuten pulmonar Sin embargo es una alternativa a la heparina cuando
estaacute contraindicada para evitar la formacioacuten de trombos durante la hemodiaacutelisis11720 Debido a
su potente efecto vasodilatador puede causar reacciones adversas tales como cefalea
rubefaccioacuten8 eritema18 hipotensioacuten y taquicardia compensadora118
4422 Iloprost
El iloprost es un anaacutelogo de prostaciclina maacutes estable que el epoprostenol1117 pero con el
mismo mecanismo de accioacuten Se utiliza en menor dosis a razoacuten de 05 ngkgmin20 Entre sus
aplicaciones cliacutenicas destaca el tratamiento de la tromboangeitis obliterante (enfermedad de
Buerger) y arteriopatiacutea perifeacuterica en situaciones donde esteacute contraindicada la revascularizacioacuten
en el siacutendrome de Raynaud1617 como sustituto de la heparina en teacutecnicas de depuracioacuten
extrarrenal20 y en la prevencioacuten e incluso curacioacuten de uacutelceras digitales16
5 CONCLUSIONES
El aacutecido acetilsaliciacutelico yo el clopidogrel son los faacutermacos de eleccioacuten en el tratamiento y la
prevencioacuten secundaria de accidentes arteriales tromboacuteticos Sin embargo un porcentaje
destacado de pacientes sufren nuevos eventos cardiovasculares o cerebrovasculares a pesar del
correcto cumplimiento de la terapia pautada por lo que son necesarios nuevos estudios que
permitan acotar el intervalo de pacientes afectados Ante esta situacioacuten de resistencia se recurre
a otras opciones terapeacuteuticas como la combinacioacuten de distintos principios activos o a los nuevos
antagonistas del receptor P2Y12 (prasugrel ticagrelor y cangrelor)
Por ello es preciso realizar ensayos cliacutenicos que comparen la eficacia y seguridad de los nuevos
faacutermacos desarrollados con respecto a sus predecesores asiacute como seguir investigando dianas
farmacoloacutegicas que inhiban selectivamente el proceso de agregacioacuten plaquetaria a menores
dosis efectivas y sin aumentar (o con el miacutenimo) el riesgo de sangrado
6 BIBLIOGRAFIacuteA
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Presenta una vida media de tres minutos aproximadamente20 y como en condiciones
fisioloacutegicas es inestable se debe administrar en infusioacuten intravenosa continua8 a una dosis de
2-4 ngkgmin20
Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Se emplea principalmente para el
tratamiento de la hipertensioacuten pulmonar Sin embargo es una alternativa a la heparina cuando
estaacute contraindicada para evitar la formacioacuten de trombos durante la hemodiaacutelisis11720 Debido a
su potente efecto vasodilatador puede causar reacciones adversas tales como cefalea
rubefaccioacuten8 eritema18 hipotensioacuten y taquicardia compensadora118
4422 Iloprost
El iloprost es un anaacutelogo de prostaciclina maacutes estable que el epoprostenol1117 pero con el
mismo mecanismo de accioacuten Se utiliza en menor dosis a razoacuten de 05 ngkgmin20 Entre sus
aplicaciones cliacutenicas destaca el tratamiento de la tromboangeitis obliterante (enfermedad de
Buerger) y arteriopatiacutea perifeacuterica en situaciones donde esteacute contraindicada la revascularizacioacuten
en el siacutendrome de Raynaud1617 como sustituto de la heparina en teacutecnicas de depuracioacuten
extrarrenal20 y en la prevencioacuten e incluso curacioacuten de uacutelceras digitales16
5 CONCLUSIONES
El aacutecido acetilsaliciacutelico yo el clopidogrel son los faacutermacos de eleccioacuten en el tratamiento y la
prevencioacuten secundaria de accidentes arteriales tromboacuteticos Sin embargo un porcentaje
destacado de pacientes sufren nuevos eventos cardiovasculares o cerebrovasculares a pesar del
correcto cumplimiento de la terapia pautada por lo que son necesarios nuevos estudios que
permitan acotar el intervalo de pacientes afectados Ante esta situacioacuten de resistencia se recurre
a otras opciones terapeacuteuticas como la combinacioacuten de distintos principios activos o a los nuevos
antagonistas del receptor P2Y12 (prasugrel ticagrelor y cangrelor)
Por ello es preciso realizar ensayos cliacutenicos que comparen la eficacia y seguridad de los nuevos
faacutermacos desarrollados con respecto a sus predecesores asiacute como seguir investigando dianas
farmacoloacutegicas que inhiban selectivamente el proceso de agregacioacuten plaquetaria a menores
dosis efectivas y sin aumentar (o con el miacutenimo) el riesgo de sangrado
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12 Fernaacutendez-Tresguerres JA Fisiologiacutea Humana [Internet] 3ordf ed Madrid McGraw-Hill
2005 [citado 27 de marzo de 2020] p 347-362 Disponible en httpsebookcentralproquestcomlibuniversidadcomplutense-ebooksreaderactiondocID=3195143
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13 Paacuteramo Fernaacutendez JA Aranguren Azparren A Peacuterez-Salazar M Cuesta Palomero B
Antiagregantes plaquetarios Medicine [Internet] 2001 [citado 27 de marzo de 2020]
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[citado 27 de marzo de 2020] p 849-876 Disponible en httpwwwingebookcombucmidmoclcorgibNPcdIB_Escritorio_Visualizarcod_primaria=100019
3amplibro=4527
15 Palomo IV Torres CI Moore-Carrasco RE Alarcoacuten MA Maragantildeo PJ Antiagregantes
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Facultad de Quiacutemica Farmaceacuteutica de la Universidad de Antioquia [Internet] 2008
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Profesional [Internet] 2007 [citado 3 de abril de 2020] 21(11)36-42 Disponible en httpswwwelseviereses-revista-farmacia-profesional-3-articulo-el-paciente-tratamiento-con-
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18 Casamitjana i Cucurella N Antiagregantes plaquetarios Aplicaciones cliacutenicas
Farmacia Profesional [Internet] 2002 [citado 3 de abril de 2020] 16(1)62-65
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plaquetarios Revista Espantildeola de Cardiologiacutea [Internet] 2013 [citado 3 de abril de
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20 Sierra P Goacutemez-Luque A LLau JV Ferrandis R Cassinello C Hidalgo F
Recomendaciones de manejo perioperatorio de antiagregantes plaquetarios en cirugiacutea
no cardiacuteaca Revista Espantildeola de Anestesiologiacutea y Reanimacioacuten [Internet] 2019 [citado
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21 Agencia Espantildeola de Medicamentos y Productos Sanitarios [Internet] Madrid CIMA
2017 [citado 23 de abril de 2020] Disponible en httpscimaaempses
22 Garciacutea Cubero MC Rodriacuteguez Morales D Burgoa Alcalaya B Actualizacioacuten en
Medicina de Familia Resistencia al aacutecido acetilsaliciacutelico y sus repercusiones cliacutenicas
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ed Madrid 2013 [citado 24 de abril de 2020] p 185-225 Disponible en httpswwwsefhesbibliotecavirtualinteracc2014InteraccionesFarmacoloigicas_prpdf
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24 Del Castillo Carnevali H Barrios Alonso V Zamorano Goacutemez JL Antiagregacioacuten
resistencia a faacutermacos tradicionales y papel de los nuevos antiplaquetarios Medicina
cliacutenica [Internet] 2014 [citado 15 de abril de 2020] 143(5)222-229 Disponible en httpsdoiorg101016jmedcli201309034
25 Cantildeivano Petrentildeas L Garciacutea Yubero C Resistencia a la aspirina prevalencia
mecanismos de accioacuten y asociacioacuten con eventos tromboemboacutelicos Revisioacuten narrativa
Farmacia Hospitalaria [Internet] 2010 [citado 15 de abril de 2020] 34(1)32-43
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26 Gallego-Fabrega C Krupinski J Fernaacutendez-Cadenas I La resistencia en el tratamiento
secundario del ictus isqueacutemico el componente geneacutetico en la respuesta a aacutecidos
acetilsaliciacutelico y clopidogrel Neurologiacutea [Internet] 2015 [citado 15 de abril de 2020]
30(9)566-573 Disponible en httpsdoiorg101016jnrl201311003
27 Angiolillo DJ Ferreiro JL Inhibicioacuten del receptor plaquetario P2Y12 de adenosina
difosfato plaquetario efectos beneficiosos y limitaciones de las estrategias terapeacuteuticas
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28 Tello-Montoliu A Jover E Valdeacutes M Nuevos antiagregantes plaquetarios en
cardiopatiacutea isqueacutemica Medicina Cliacutenica [Internet] 2014 [citado 3 de abril de 2020]
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30 Nadal Llover M Pellicer Jacomet Agrave Interaccioacuten entre clopidogrel e inhibidores de la
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31 Quiles J Rodriacuteguez-Manteca M Indicaciones y duracioacuten de las combinaciones de
antiagregantes Terapeacuteutica en APS [Internet] 2016 [citado 23 de abril de 2020]
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32 Badimon L Mendieta G Vilahur G Diferencias en los mecanismos de accioacuten de los
nuevos antiagregantes iquestcoacutemo actuacutean Revista Espantildeola de Cardiologiacutea [Internet] 2014
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3 Guyton AC Hall JE Tratado de Fisiologiacutea Meacutedica [Internet] 12ordf ed Barcelona
Elsevier 2011 [citado 23 de marzo de 2020] p 451-461 Disponible en httpswwwelsevierelibraryesproductguyton-y-hall-tratado-de-fisiologa-mdica
4 Barman SM Barrett KE Boitano S Brooks H Ganong Fisiologiacutea Meacutedica [Internet]
24ordf ed Meacutexico DF McGraw Hill Interamericana 2013 [citado 23 de marzo de 2020]
p 555-586 Disponible en httpsebookcentralproquestcomlibuniversidadcomplutense-
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5 Silverthorn DU Fisiologiacutea Humana [Internet] 8ordf ed Madrid Meacutedica Panamericana
2019 [citado 23 de marzo de 2020] p 510-531 Disponible en httpswww-
medicapanamericana-
combucmidmoclcorgVisorEbookV2Ebook9786078546237token=22081b02-65e4-4a2f-b84b-
d84c7f4b4cb6PaginaCoverVistaIndiceBusqueda
6 Ruiz Arguumlelles GJ Ruiz Delgado GJ Fundamentos de Hematologiacutea [Internet] 5ordf ed
Madrid Meacutedica Panamericana 2014 [citado 23 de marzo de 2020] p 257-275
Disponible en httpwwwmedicapanamericanacombucmidmoclcorgVisorEbookV2Ebook9786079356132P
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7 Fox ST Fisiologiacutea Humana [Internet] 13ordf ed Meacutexico DF McGraw-Hill
Interamericana 2014 [citado 23 de marzo de 2020] p 404-449 Disponible en httpwwwingebookcombucmidmoclcorgibNPcdIB_Escritorio_Visualizarcod_primaria=100019
3amplibro=5603
8 Rang HP Dale MM Ritter JM Flower RJ Farmacologiacutea [Internet] 6ordf ed Barcelona
Elsevier 2008 [citado 23 de marzo de 2020] p 331-346 Disponible en httpswwwelsevierelibraryesproductrang-y-dale-farmacologa
9 Katzung BG Masters SB Trevor AJ Farmacologiacutea baacutesica y cliacutenica [Internet] 12ordf ed
Meacutexico DF McGraw Hill Interamericana 2013 [citado 23 de marzo de 2020] p 601-
618 Disponible en httpwwwingebookcombucmidmoclcorgibNPcdIB_Escritorio_Visualizarcod_primaria=100019
3amplibro=5125
10 Hilal-Dandan R Brunton L Goodman and Gilman Manual de Farmacologiacutea y
Terapeacuteutica [Internet] 2ordf ed Meacutexico DF McGraw Hill Interamericana 2015 [citado
23 de marzo de 2020] p 552-574 Disponible en httpwwwingebookcombucmidmoclcorgibNPcdIB_Escritorio_Visualizarcod_primaria=100019
3amplibro=5596
11 Lorenzo P Moreno A Leza JC Lizasoain I Moro MA Portoleacutes A Velaacutezquez Manual
de Farmacologiacutea baacutesica y cliacutenica [Internet] 1ordf ed Madrid Meacutedica Panamericana 2012
[citado 23 de marzo de 2020] p 281-295 Disponible en httpswww-medicapanamericana-
combucmidmoclcorgVisorEbookV2Ebook9788498356991token=bd687983-1fcc-4912-8942-
8e349c882ac6PaginaPortadaVistaIndiceBusqueda
12 Fernaacutendez-Tresguerres JA Fisiologiacutea Humana [Internet] 3ordf ed Madrid McGraw-Hill
2005 [citado 27 de marzo de 2020] p 347-362 Disponible en httpsebookcentralproquestcomlibuniversidadcomplutense-ebooksreaderactiondocID=3195143
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13 Paacuteramo Fernaacutendez JA Aranguren Azparren A Peacuterez-Salazar M Cuesta Palomero B
Antiagregantes plaquetarios Medicine [Internet] 2001 [citado 27 de marzo de 2020]
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14 Brunton L Chabner B Knollman B Goodman and Gilman Las bases farmacoloacutegicas
de la terapeacuteutica [Internet] 12ordf ed Meacutexico DF McGraw Hill Interamericana 2012
[citado 27 de marzo de 2020] p 849-876 Disponible en httpwwwingebookcombucmidmoclcorgibNPcdIB_Escritorio_Visualizarcod_primaria=100019
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15 Palomo IV Torres CI Moore-Carrasco RE Alarcoacuten MA Maragantildeo PJ Antiagregantes
plaquetarios mecanismos de accioacuten y riesgos asociados al uso VITAE Revista de la
Facultad de Quiacutemica Farmaceacuteutica de la Universidad de Antioquia [Internet] 2008
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16 Bot PLUS [Internet] Madrid botpluswebportalfarmacom 2016 [revisado diciembre
de 2016 citado 1 de abril de 2020] Disponible en httpsbotpluswebportalfarmacomdocumentos2016127105265pdf
17 Goacutemez Ayala AE El paciente en tratamiento con antiagregantes plaquetarios Farmacia
Profesional [Internet] 2007 [citado 3 de abril de 2020] 21(11)36-42 Disponible en httpswwwelseviereses-revista-farmacia-profesional-3-articulo-el-paciente-tratamiento-con-
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18 Casamitjana i Cucurella N Antiagregantes plaquetarios Aplicaciones cliacutenicas
Farmacia Profesional [Internet] 2002 [citado 3 de abril de 2020] 16(1)62-65
Disponible en httpswwwelseviereses-revista-farmacia-profesional-3-articulo-antiagregantes-
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19 Badimon L Vilahur G Mecanismos de accioacuten de los diferentes antiagregantes
plaquetarios Revista Espantildeola de Cardiologiacutea [Internet] 2013 [citado 3 de abril de
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Recomendaciones de manejo perioperatorio de antiagregantes plaquetarios en cirugiacutea
no cardiacuteaca Revista Espantildeola de Anestesiologiacutea y Reanimacioacuten [Internet] 2019 [citado
4 de abril de 2020] 66(1)18-36 Disponible en httpsdoiorg101016jredar201807003
21 Agencia Espantildeola de Medicamentos y Productos Sanitarios [Internet] Madrid CIMA
2017 [citado 23 de abril de 2020] Disponible en httpscimaaempses
22 Garciacutea Cubero MC Rodriacuteguez Morales D Burgoa Alcalaya B Actualizacioacuten en
Medicina de Familia Resistencia al aacutecido acetilsaliciacutelico y sus repercusiones cliacutenicas
SEMERGEN [Internet] 2008 [citado 15 de abril de 2020] 34(5)244-248 Disponible
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23 Girona Brumoacutes L et al Introduccioacuten a las interacciones farmacoloacutegicas [Internet] 1ordf
ed Madrid 2013 [citado 24 de abril de 2020] p 185-225 Disponible en httpswwwsefhesbibliotecavirtualinteracc2014InteraccionesFarmacoloigicas_prpdf
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24 Del Castillo Carnevali H Barrios Alonso V Zamorano Goacutemez JL Antiagregacioacuten
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cliacutenica [Internet] 2014 [citado 15 de abril de 2020] 143(5)222-229 Disponible en httpsdoiorg101016jmedcli201309034
25 Cantildeivano Petrentildeas L Garciacutea Yubero C Resistencia a la aspirina prevalencia
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Farmacia Hospitalaria [Internet] 2010 [citado 15 de abril de 2020] 34(1)32-43
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26 Gallego-Fabrega C Krupinski J Fernaacutendez-Cadenas I La resistencia en el tratamiento
secundario del ictus isqueacutemico el componente geneacutetico en la respuesta a aacutecidos
acetilsaliciacutelico y clopidogrel Neurologiacutea [Internet] 2015 [citado 15 de abril de 2020]
30(9)566-573 Disponible en httpsdoiorg101016jnrl201311003
27 Angiolillo DJ Ferreiro JL Inhibicioacuten del receptor plaquetario P2Y12 de adenosina
difosfato plaquetario efectos beneficiosos y limitaciones de las estrategias terapeacuteuticas
actuales y perspectivas futuras Revista Espantildeola de Cardiologiacutea [Internet] 2010 [citado
17 de abril de 2020] 63(1)60-76 Disponible en httpsdoiorg101016S0300-
8932(10)70010-5
28 Tello-Montoliu A Jover E Valdeacutes M Nuevos antiagregantes plaquetarios en
cardiopatiacutea isqueacutemica Medicina Cliacutenica [Internet] 2014 [citado 3 de abril de 2020]
143(11)508-514 Disponible en httpsdoiorg101016jmedcli201312006
29 Castillo F Interaccioacuten de clopidogrel con omeprazol y esomeprazol Revista Offarm
[Internet] 2010 [citado 22 de abril de 2020] 29(4)78-79 Disponible en httpswwwelseviereses-revista-offarm-4-articulo-farmacovigilancia-X0212047X10540753
30 Nadal Llover M Pellicer Jacomet Agrave Interaccioacuten entre clopidogrel e inhibidores de la
bomba de protones Terapeacuteutica en APS [Internet] 2011 [citado 22 de abril de 2020]
18(2)94-100 Disponible en httpsdoiorg101016S1134-2072(11)70034-2
31 Quiles J Rodriacuteguez-Manteca M Indicaciones y duracioacuten de las combinaciones de
antiagregantes Terapeacuteutica en APS [Internet] 2016 [citado 23 de abril de 2020]
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32 Badimon L Mendieta G Vilahur G Diferencias en los mecanismos de accioacuten de los
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[citado 3 de mayo de 2020] 14(A)3-9 Disponible en httpsdoiorg101016S1131-
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Antiagregantes plaquetarios Medicine [Internet] 2001 [citado 27 de marzo de 2020]
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14 Brunton L Chabner B Knollman B Goodman and Gilman Las bases farmacoloacutegicas
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[citado 27 de marzo de 2020] p 849-876 Disponible en httpwwwingebookcombucmidmoclcorgibNPcdIB_Escritorio_Visualizarcod_primaria=100019
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15 Palomo IV Torres CI Moore-Carrasco RE Alarcoacuten MA Maragantildeo PJ Antiagregantes
plaquetarios mecanismos de accioacuten y riesgos asociados al uso VITAE Revista de la
Facultad de Quiacutemica Farmaceacuteutica de la Universidad de Antioquia [Internet] 2008
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16 Bot PLUS [Internet] Madrid botpluswebportalfarmacom 2016 [revisado diciembre
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17 Goacutemez Ayala AE El paciente en tratamiento con antiagregantes plaquetarios Farmacia
Profesional [Internet] 2007 [citado 3 de abril de 2020] 21(11)36-42 Disponible en httpswwwelseviereses-revista-farmacia-profesional-3-articulo-el-paciente-tratamiento-con-
antiagregantes-13114221
18 Casamitjana i Cucurella N Antiagregantes plaquetarios Aplicaciones cliacutenicas
Farmacia Profesional [Internet] 2002 [citado 3 de abril de 2020] 16(1)62-65
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19 Badimon L Vilahur G Mecanismos de accioacuten de los diferentes antiagregantes
plaquetarios Revista Espantildeola de Cardiologiacutea [Internet] 2013 [citado 3 de abril de
2020] 13(B)8-15 Disponible en httpsdoiorg101016S1131-3587(13)70074-8
20 Sierra P Goacutemez-Luque A LLau JV Ferrandis R Cassinello C Hidalgo F
Recomendaciones de manejo perioperatorio de antiagregantes plaquetarios en cirugiacutea
no cardiacuteaca Revista Espantildeola de Anestesiologiacutea y Reanimacioacuten [Internet] 2019 [citado
4 de abril de 2020] 66(1)18-36 Disponible en httpsdoiorg101016jredar201807003
21 Agencia Espantildeola de Medicamentos y Productos Sanitarios [Internet] Madrid CIMA
2017 [citado 23 de abril de 2020] Disponible en httpscimaaempses
22 Garciacutea Cubero MC Rodriacuteguez Morales D Burgoa Alcalaya B Actualizacioacuten en
Medicina de Familia Resistencia al aacutecido acetilsaliciacutelico y sus repercusiones cliacutenicas
SEMERGEN [Internet] 2008 [citado 15 de abril de 2020] 34(5)244-248 Disponible
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23 Girona Brumoacutes L et al Introduccioacuten a las interacciones farmacoloacutegicas [Internet] 1ordf
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resistencia a faacutermacos tradicionales y papel de los nuevos antiplaquetarios Medicina
cliacutenica [Internet] 2014 [citado 15 de abril de 2020] 143(5)222-229 Disponible en httpsdoiorg101016jmedcli201309034
25 Cantildeivano Petrentildeas L Garciacutea Yubero C Resistencia a la aspirina prevalencia
mecanismos de accioacuten y asociacioacuten con eventos tromboemboacutelicos Revisioacuten narrativa
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27 Angiolillo DJ Ferreiro JL Inhibicioacuten del receptor plaquetario P2Y12 de adenosina
difosfato plaquetario efectos beneficiosos y limitaciones de las estrategias terapeacuteuticas
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