tolerancia inmunológica central y periférica · ctl o ltc o cd8 +: linfocitos t citotóxicos...
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Tolerancia Inmunológica Central y Periférica
Dra. Claudia Lützelschwab Depto SAMP
C. M. Lützelschwab, 2016
Sistema inmunitario adaptativo: linfocitos B y T
Los diferentes linfocitos tienen diferentes receptores específicos para el antígeno (generación de diversidad al azar)
Existen mecanismos de eliminación / inactivación de las células B y T que reconozcan componentes propios
Repertorio: múltiples especificidades de los receptores para Ag presentes en los linfocitos El repertorio de células B y T inmaduras pueden reconocer componentes propios y no propios
¿Por qué no atacan tejidos propios?
Tolerancia Inmunológica
Es la ausencia de respuesta immunitaria.
En condiciones fisiológicas se da para la mayoría de los componentes propios.
La tolerancia es específica y de larga duración
En condiciones fisiológicas, el sistema immunitario de un individuo normal tolera sus componentes propios a
lo largo de toda su vida
Inmunógeno: cualquier molécula que sea capaz de inducir una respuesta inmunitaria humoral, celular o ambas. Tolerógeno: cualquier molécula que sea capaz de inducir la tolerancia inmunológica
Una misma sustancia puede ser inmunógena o tolerógena dependiendo de la forma en que es presentado a los linfocitos específicos
Factores que determinan inmunogenicidad o tolerogenicidad
Dosis Óptima (es variable) muy alta o muy baja
Persistencia Corta Prolongada (repetida)
Lugar de entrada Subcutánea, intradérmica intravenosa, oral ausente en órganos linf. Presente en órganos linf.
primarios primarios
Presencia de Ag + adyuv >> estimula Th Ag solo >> no responde Adyuvantes
CPA Expresión elevada de mol. Expresión baja de mol.
coestimulatorias coestimulatorias
Inmunogenicidad Tolerogenicidad
Tolerancia central
Reconocimiento de antígenos propios
Selección NEGATIVA
Prueba de TCR y definición de función (CD4+ o CD8+)
Selección POSITIVA
Pro LT CD4- CD8-
Lóbulo tímico
Corteza
Médula
LT maduros
Timocito CD4+ CD8+
LT inmunocompetentes, no autoreactivos
Selección Tímica de LT
Selección Positiva: • Receptores funcionales
• Definición de la función (colaborador o citotóxico) • Restricción por el MHC
Selección Negativa: • Autotolerancia
C. M. Lützelschwab, 2016
Reconocimiento de Ag propio con alta afinidad
Reconocimiento de Ag propio con baja afinidad
Auto-Ag
LB
Autoreactivo
Auto-Ag
Nueva región variable Apoptosis
Baja expresión de BCRs. Bloqueo de
señalización
Edición del BCR
Deleción clonal
LB con diferente especificidad
LB anérgico
Tolerancia Central: Selección de LB inmaduros
Médula ósea
Periferia
Mecanismos de tolerancia periférica:
Anergia
Muerte celular inducida por la activación
Supresión por LT reguladores/supresores
C. M. Lützelschwab, 2016
CPA
LT
Los PRR detectan señales de peligro e inducen co-etimulación sólo en presencia de infección
ACTIVACIÓN
C. M. Lützelschwab, 2016
CPA
LT
Sin coestimulación a través de B7 se produce ANERGIA
ANERGIA
Muerte celular inducida por la activación (apoptosis)
Receptores de
muerte
Reconocimiento Respuesta
Expresión de FasL/Fas
Apoptosis LT activado
Inducción de apoptosis por agregación celular e interacción con FAS/FASL entre las células activadas
Células T reguladoras o supresoras Reconocimiento Respuesta
Respuesta normal
Supresión
Proliferación y diferenciación de
LT
Inhibición de activación
Inhibición de funciones efectoras
LT efector
LT virgen CPA
LT supresor
Timo
Tolerancia Oral
Es la falta de respuesta inmune fisiológica contra antígenos provenientes del alimento y de la flora normal.
Antígenos solubles administrados oralmente inducen tolerancia específica a nivel sistémico
C. M. Lützelschwab, 2016
Tolerancia Oral: Mecanismos Propuestos
Intestino
Tr1 y Th3 supresores
Th3
Presentación por
cél. Epiteliales Intestinales
sin coestimulación
TGFβ
-
Th
Supresión Anergia
T
CD del Domo
Th
Expresión de FasL/Fas
Eliminación clonal
Reconocimiento sin
coestimulación
Respuesta inmunitaria mediada por células
LTh o CD4+: linfocitos T colaboradores
(cooperadores, de ayuda o “Helper”)
CTL o LTc o CD8+: linfocitos T citotóxicos
Ambos tienen el receptor para Ag (TCR) pero
reconocen péptidos (epitopes secuenciales) en
diferentes moléculas del MHC
Relación CD4+ : CD8+ = 2 : 1
Existen dos poblaciones principales de Linfocitos T (LT)
Inmunidad mediada por células
Intracelulares fagocitados
Intracelulares citoplasmáticos
L Th CTL
Células (LT) Células (LT)
Activan MΦ para la lisis de microrg fagocitados
Matan céls. infectadas y eliminan
la infección
Inmunidad humoral
Localización Microorganismo
Linfocitos involucrados
Mecanismos efectores
Funciones
Extracelular
L B
Secreción de Abs
Suero y otros líquidos
Bloquean y eliminan microrg
extracelulares
L Th
C. M. Lützelschwab, 2016
Pulendran, 2015
Reconocimiento de la
Inmunidad Innata
Diferenciación de Linfocitos
Diferenciación de LT colaboradores
C. M. Lützelschwab, 2016
Los LT CD4+ vírgenes (Th0) dan origen a diferentes sub-poblaciones
Th0
Th1 Th2
Ag + IL-12 Ag + IL-4
LT Colaborador
virgen
Respuesta mediada
por células Respuesta
humoral
Th17
Inflamación Reclutamiento de
neutrófilos
Tfh
Ag + IL-6, TGFβ
IL-21
C. M. Lützelschwab, 2016
La función de los LTh efectores es producir interleuquinas
IL-2 IFN-γ
TNFα/β
IL-4 IL-5
IL-10 IL-13
Activa a Mφ y NK
“Ayuda” a LT CD8+ citotóxicos
“Ayuda” a algunas LB en laproducción de anticuerpos
“Ayudan” a LB en laproducción de anticuerpos
Activan a mastocitos yeosinófilos
Th0
Th1
Th2
C. M. Lützelschwab, 2016
IL-2 TNFα IFN-γ
Linfotoxina
IL-4 IL-5 IL-10 IL-13
Th0
Th1 Th2
Ag + IL-12 Ag + IL-4
Th1 y Th2 se “inhiben” recíprocamente
LT Colaborador
virgen
(-)
C. M. Lützelschwab, 2016
POLARIZACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNITARIA
Inmunidad mediada por células
Intracelulares fagocitados
Intracelulares citoplasmáticos
L Th1 CTL
Células (LT) Células (LT)
Activan MΦ para la lisis de microrg fagocitados
Matan céls. infectadas y eliminan
la infección
Inmunidad humoral
Localización Microorganismo
Linfocitos involucrados
Mecanismos efectores
Funciones
Extracelular
L B
Secreción de Abs
Suero y otros líquidos
Bloquean y eliminan microrg
extracelulares
C. M. Lützelschwab, 2015
Es una forma de respuesta inmunitaria adaptativa mediada por subpoblaciones de LT (I. adaptativa), células NK y macrófagos (I. innata).
Actúa contra de los microorganismos intracelulares y células cancerosas.
Sus funciones efectoras son: La destrucción de microorganismos dentro de
los fagocitos. Inducción de apoptosis de las células infectadas
o tumorales.
Respuesta inmunitaria mediada por células
Adhesión
Endocitosis
RE
Síntesis de proteínas
virales
Liberación
Desen
Traducción a proteínas Ensamblado
Cuáles son los microorganismos intracelulares?
Virus Bacterias Parásitos
C. M. Lützelschwab, 2016
Activación de LT en linfonódulos
Procesamiento y presentación de antígeno
Presentación de antígeno a
CTL (LTc)
Presentación de Ag a
Th0, Th1, Th2, etc
Vía citosólica
Vía endosómica
Microorg. Extracelular
Fagosoma
MHC I MHC II
C. M. Lützelschwab, 2016
Célula Presentadora de Antígeno
C. M. Lützelschwab, 2016
Activación de LTh1 colaborador en el linfonódulo
Patógeno
Activación de cél.
dendríticas
Cél. dendríticas inmaduras (Tejidos)
Cél. dendríticas activadas (Órg. Linf.
Secundarios)
Receptor de citoquinas
RPP
C. M. Lützelschwab, 2016
1º estímulo: Reconocimiento del Ag (mMHC II+péptido) -TCR
2º estímulo Coestimulación mútua,
interacción celular
3º estímulo Producción de
IL-12 y diferenciación a LTh1
Receptor de citoquinas
Activación de LTh1 colaborador en el linfonódulo
C. Lützelschwab, 2015
Los receptores que detectan señales de peligro inducen B7 sólo en presencia de infección
C. Lützelschwab, 2015
Sin coestimulación a través de B7 se produce ANERGIA
C. M. Lützelschwab, 2016
Epitope 1
Epitope 3
I I
Efectores
Th1e
Th1m TCR/CD4
IFN γ Macrófago infectado
Células de memoria
Epitope 2
Th0 Th0
Th0
IL-12
IL-12
Th0
Selección clonal y expansión de LTh1 en Organos linfoides secundario
Activación de Macrófagos
Respuesta de MΦ activados
MΦ con microorganismos en fagolisosomas
Th1 Efector
Lisis de microorganismos
fagocitados
Secreción de ILs (TNF, IL-1, IL-12, quimioquinas)
Aumento de la expresión de MHC II y moléculas
coestimulatorias
C. M. Lützelschwab, 2016
Activación de Macrófagos (MΦ)
La destrucción de las bacterias se consigue por moléculas tóxicas altamente reactivas
Fagolisosoma
Oxidasa
iNOS Arginina
Lisis de microorganismos
fagocitados mediante ROS y NO
Lisis de microorganismos mediante enzimas
lisosomales
C. M. Lützelschwab, 2016
C. M. Lützelschwab, 2014
LT citotóxicos o CTLs (CD8+)
Se activan ante el reconocimiento directo del péptido Ag unido a la mMHC I
Inducen apoptosis de las células infectadas que presentan el Ag
Dos mecanismos de muerte: Perforinas y granzimas Fas-FasL
AMBOS MECANISMOS INDUCEN
APOPTOSIS DE LA CÉLULA INFECTADA
C. M. Lützelschwab, 2016
LT citotóxicos o CTLs (CD8+):
Muerte por apoptosis
Perforinas y granzimas
Célula infectada o
tumoral
C. M. Lützelschwab, 2016
Selección clonal y expansión de LT citotóxicos
Apoptosis
Cél. dendríticas activadas
LT citotóxicos (LT CD8+) o
CTL
Célula infectada
Perforinas y granzimas
Efectores
Células de memoria
Epitope 1
Epitope 2
Epitope 3
LT Th1 “dan autorización” a las cél. dendríticas para activar a los LT CD8+
LT CD4+ aumentan la capacidad de las cél. dendríticas para estimular la diferenciación de LT CD8+ efectores Ambos linfocitos deben reconocer Ag presentado por la misma cél. dendrítica
C. M. Lützelschwab, 2016
mMHC I
mMHC II
IL-2 Muerte de la
célula infectada
Mecanismos de muerte celular: liberación del contenido de gránulos citoplasmáticos
(CTL y NK)
Exocitosis
Entrada de perforinas y granzimas
Activación
de caspasas
Apoptosis
Perforinas Granzimas Serglicina
Cél. Blanco
Endocitosis de granzimas y entrada al
citoplasma via perforinas
Activación apoptosis
Apoptosis de la célula blanco
C. M. Lützelschwab, 2016
Apoptosis mediada por la interacción de Fas y FasL FasL en los CTL interactúa
Con Fas sobre las células blanco
Apoptosis de la célula blanco CTL
Mecanismos de muerte celular: interacción de receptores Fas y FasL
(CTL y NK)
C. M. Lützelschwab, 2016
Bibliografía sugerida:
• Abbas, A. K., Lichman, A. 2008. Inmunología celular y molecular. 6ta Ed. Editorial Elsevier España. ISBN: 9788480863117; y posterior. • Tizard I.R. 2000. Inmunología Veterinaria: 6 ta ed. W.B. Saunders Company. Philadelphia (Pennsylvania), USA. ISBN 0-7216-8218-9; y posteriores • Fainboim, L., Geffner, J. Editores. 2005. Introducción a la Inmunología Humana. 5ª Ed. Editorial Médica Panamericana. ISBN 950-06-0797-2; y posterior • Janeway, Charles A.; Travers, Paul; Walport, Mark; Shlomchik, Mark. 2001. Immunobiology. 5th ed. New York and London: Garland Publishing;. ISBN 0–8153–3642–X (en inglés). • Diapositivas disponibles en: http://www.vet.unicen.edu.ar/html/Areas/Inmunologia/InmunologiaMaterial.html
Bibliografía
C. M. Lützelschwab, 2016
Preguntas para trabajo en clase: Tolerancia e Inmunidad Mediada por células . (29/4/2016)
1. ¿Cuáles son las tres señales que son necesarias para que un LT se active? ¿Cuál es la consecuencia de su activación?
2. ¿Contra qué tipo de microorganismos (intracelulares/extracelulares) está dirigida la respuesta mediada por células?
3. ¿Cuáles son los principales subgrupos de linfocitos T CD4+ cooperadores y con qué tipo de respuesta inmunitaria se relacionan?
4. ¿Cuál es la función de los LT CD8+? ¿Cuál es la molécula implicada en la presentación del antígeno Ag y cuál es la vía de procesamiento involucrada?
5. ¿Qué mecanismo puede destruir bacterias que se multiplican dentro de los fagocitos? Mencione las principales células y moléculas que intervienen.
6. ¿Por qué los LT normalmente no reaccionan contra proteínas propias del animal? Complete el siguiente glosario: LTh0 Activación de macrófagos Selección clonal/expansión clonal Selección positiva de timocitos Selección negativa de timocitos